JP4097181B2 - 化学センサ、化学センサの作製方法及び検体検出方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、微粒子膜を有する化学センサ、化学センサの作製方法、及び化学センサを用いた検体検出方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、環境中の汚染物質に対して関心が高まっており、特定の化学種を検出するためのモニタリング方法及び／又は分析方法の改善が求められている。従来の分析技術は、種々の物質について、ｐｐｂ若しくはそれ以下の低いレベルで検出することができるものの、このような分析技術では、一般に、現場で試料を採取し、試料を実験室に運び、例えばガスクロマトグラフィや質量分析等によって試料を分析する必要がある。このため、分析には精密機器が必要とされ、また、一般に最終結果が分かるまでに数日かかる。したがって、従来の分析技術では、汚染物質の存在についてリアルタイムの情報を得ることは困難である。
【０００３】
このような分析技術の制約を解決するため、より迅速にフィードバック情報が得られる化学センサの研究開発が行われてきた。
【０００４】
なお、例えば食品製造における品質管理や医学的な治療に際しても、検体のリアルタイムのモニタリングが必要とされる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
ところで、最近、有機物質によって被覆されたナノメートルサイズの導電性微粒子を用いた新型のセンサが開発されている。この導電性微粒子は、絶縁体の薄層によって分離されている。このような微粒子膜の電気抵抗は、化学種の存在によって変化する。したがって、このような微粒子膜を一対の接触電極上に付着させることによって、化学抵抗器として用いることができる。
【０００６】
例えば、Lonerganらは、化学物質に対して感度のあるカーボンブラック／有機ポリマ抵抗器について報告している（M.C.Lonergan et al, Chem. Mater., 1996, 8, 2298-2312）。この抵抗器に用いられるカーボンブラックと有機ポリマとにより構成される複合物は、蒸気に曝されると可逆的に膨張する性質を有する。
【０００７】
化学センサを得るには、カーボンブラック／有機ポリマ複合物の薄膜に２本の金属リード線を取り付ける。検体の蒸気を吸収することによって膜が膨潤すると、膜の抵抗値が変化し、検体の存在が示される。
【０００８】
また、上記センサ素子の列（センサ列）を構成することにより、検体蒸気を識別し分類することができる。ここで、各素子は、何れもカーボンブラックからなる導電相を有するが、絶縁相には異なる有機ポリマが用いられる。
【０００９】
センサ列に用いられる種々のポリマは、気体／固体分配係数が互いに異なるため、抵抗変化のパターンに違いが生じ、検体蒸気やその混合物を分類する際に用いることができる。この種のセンサ列によれば、例えばトルエン中のベンゼンを検出したり、エタノール中のメタノールを検出する等、特定の種類の有機溶媒を検出できるだけではなく、アルコール中から芳香族を検出する等、異なる種類の分子を含む一般的な有機溶媒をも検出することができる（B.J.Doleman et al., Anal.Chem. 1998, 70, 4177- 4190）。
【００１０】
また、Sotzingらは、生物起源のアミンを高感度に検出することができるカーボンブラック／ポリアニリン抵抗器について報告している（G.A.Sotzing et al., Chem. Mater., 2000, 12, 593-595）。ここで、カーボンブラック／ポリアニリン複合物のポリマ相には、導電性ポリアニリンが用いられる。
【００１１】
この複合物のポリマ相に臭気剤が吸着すると、抵抗器の直流電気抵抗が大きくなり、これにより検体の存在が示される。なお、臭気剤としてブチルアミンを用いた場合の抵抗器の反応は、水、アセトン、メタノール、エチルアセテート若しくはブタノールを用いた場合の反応と比較して約６倍大きい。
【００１２】
また、Evansらは、金微粒子を固定化するのにパラ置換チオフェノール誘導体を用いる手法を提案している（S.D.Evans et al., J.Mater.Chem., 2000, 8, 183-188）。置換基の性質によって粒子／粒子相互作用や粒子／溶媒相互作用の相対強度が変わるため、この性質は、これらのシステムの物理特性や化学特性を決定するのに重要である。
【００１３】
この手法では、微小電極の表面に溶媒を蒸着させることにより微粒子薄膜を形成する。なお、この薄膜の室温での導電率は、１０−６〜１０−２（Ω−１ｃｍ−１）である。この薄膜の種々の化合物が曝されると、導電率が変化する。しかし、極性溶媒の蒸気に対する反応は、高い再現性を示すものの、非極性の有機物質を検体として用いた場合の反応は、再現性が低く、時間によって異なる反応を示す。
【００１４】
また、ω官能基の性質に応じて、蒸気となっている検体に対して異なる伝導度測定及び楕円偏光解析反応が示される。
【００１５】
なお、この手法において、金微粒子は、リンカー分子によって相互結合しているのではない。
【００１６】
ここで、ＷＯ９６／０７４８７号の明細書及び図面には、微粒子薄膜を高精度に製造する技術が記載されている。ここで、その薄膜は、２官能性リンカー分子によって結合された金微粒子からなる。薄膜を構成するには、先ず、基板を２官能性リンカー分子で処理して、リンカー分子の第１の反応基を基板と反応させて基板に結合させる。例えば、ガラス基板を使用する場合には、メルカプトアルキルシランをリンカー分子として用いることができる。これにより、基板の表面がチオール基で覆われる。
【００１７】
次に、基板を金微粒子の溶液に浸漬させ、基板表面のチオール基に微粒子を結合させる。これにより、基板表面が金微粒子層で覆われる。その後、基板をアルキルジチオールの溶液に浸漬させる。このアルキルジチオールは、２官能性リンカー分子として働き、チオール基の一方が金粒子の表面に結合する。
【００１８】
この金微粒子溶液の浸漬ステップと２官能性リンカー分子溶液の浸漬ステップとを繰り返すことによって、構成要素の自己組織化により薄膜を形成することができる。
【００１９】
なお、リンカー分子は、直鎖状又は分岐を有する脂肪族からなる炭化水素骨格を有するものであり、リンカー分子の電子的性質を改良するために、多重結合又は他の基を含むものであってもよい。実施例では、１，９−ノナンジチオールがリンカー分子として用いられている。この薄膜は、例えば塩素又はオゾン等の酸化剤を検出するセンサとしての使用が提案されている。
【００２０】
また、Wohltjen及びSnowは、単層固定型金属ナノクラスタ・トランス膜に基づくコロイド状金属−絶縁体−金属の化学センサを提案している（H.Wohltjen and A.W.Snow, Anal.Chem., 1998, 70, 2858-2859）。トランス薄膜は、オクタンチオール単層に封入された２ｎｍの金クラスタからなり、エアブラシ技術により櫛型微小電極上に形成される。有機系の検体蒸気に曝されると、可逆的な反応が見られる。なお、この化学センサは、例えばトルエンやテトラクロロエチレン等の非極性化合物に対しては高感度であるが、１−プロパノールや水に対しては殆ど反応しない。
【００２１】
また、ＷＯ９９／２７３５７号の明細書及び図面には、微粒子膜を堆積させることによる化学センサの製造方法について、さらに詳細に説明されている。
【００２２】
この技術では、先ずメルカプトアルキルシランを基板に結合させることによって、微粒子の結合部位を設ける。そして、その基板を、アルキルチオールの薄いシェルによって固定化された金微粒子を含む溶液に浸漬させる。これにより、基板表面のチオール基は、金微粒子表面に結合したアルキルチオールリガンドの一部と置換され、基板表面に微粒子が結合する。続いて、金微粒子とリンカー分子とを交互に堆積させることにより、薄膜を構成する。
【００２３】
実施例としては、１，８−オクタンジチオールがリンカー分子として用いられている。しかし、特定の検体と選択的に相互作用させるためにリンカー分子を官能化することについては記載されていない。
【００２４】
また、この技術においては、センサの感度を変えるためにリガンドシェルに異なった官能基を導入することが提案されている。これにより、リガンド分子は、２官能性となり、一方の官能基が金属コア表面で結合するとともに、他方の官能基が目標種の吸着に適した相互作用部位となる。なお、種々の官能基を使用することにより、化学センサの選択性を変えることができる。さらに、微粒子の大きさやリガンドシェルの厚さによっても化学感度が変化する。この化学センサは、トルエンに対して最も感度が高く、プロパノールや水等の極性検体に対しては感度が低かった。
【００２５】
また、ＷＯ００／００８０８号の明細書及び図面には、流体中の検体を検出するセンサ列について記載されている。これらのセンサ列は、複数の異なる組成のセンサにより構成されている。ここで、センサは、例えば有機ポリマ等の非導電材料の基質に導電材料が埋め込まれたものである。導電材料としては、コアに結合したリガンド分子により任意に固定化される微粒子を用いることができる。また、リガンド分子は、多同質官能化（polyhomofunctionalized）又は多異質官能化（polyheterofunctionalized）されていてもよい。絶縁材料としては、有機ポリマを用いるのが好ましい。さらに、このセンサ列には、単一絶縁基質としてアルキルチオールリガンドを用いることができる。
【００２６】
また、仏国特許第２７８３０５１号には、さらに別の化学センサについて記載されている。この化学センサは、微粒子膜を有し、少なくとも１つの官能基を用いて微粒子表面に結合するとともに、少なくとも１つの官能基を用いて検体分子と相互作用するようなリガンド分子によって、微粒子が固定化されている。
【００２７】
上述した化学センサによって良好な結果が得られているが、検出する検体に対する選択性をさらに改善する必要があるのみならず、例えば信号安定性やベースライン安定性等のセンサ性能の安定性を改善する必要がある。
【００２８】
本発明は、このような従来の実情に鑑みて提案されたものであり、検体に対して高い選択性を有し、また、高い動作安定性を有する化学センサ、化学センサの作製方法、及び化学センサを用いた検体検出方法を提供することを目的とする。
【００２９】
【課題を解決するための手段】
上述した目的を達成するために、本発明に係る化学センサは、基板と、上記基板上に形成された微粒子膜と、上記微粒子膜の物理特性の変化を検出する検出手段とにより構成され、上記微粒子膜が、微粒子表面に結合できる少なくとも２つのリンカーユニットと、検体分子を可逆的に結合するための結合部位を有し、前記リンカーユニットとは異なる少なくとも１つの選択ユニットとを有するリンカー分子によって相互結合された微粒子により形成された微粒子ネットワークを有することを特徴とするものである。
【００３０】
このような化学センサは、リンカー分子のリンカーユニットによって微粒子が相互結合されて微粒子ネットワークが形成されており、選択ユニットによって、検体分子と可逆的に結合する。
【００３１】
また、上述した目的を達成するために、本発明に係る化学センサの作製方法は、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化学センサを作製する化学センサの作製方法であって、基板表面上に結合基を設けるために基板を官能化する工程と、当該官能化された基板表面上に微粒子層を堆積させる工程と、上記微粒子層上に２官能性若しくは多官能性のリンカー分子を堆積させて、当該リンカー分子を微粒子に結合させる工程と、さらに上記微粒子層を堆積させ、それを上記リンカー分子により第１の層の微粒子と結合させる工程と、均質な膜が得られるまで上記微粒子層と上記リンカー分子とを交互に堆積させる工程とを有することを特徴とするものである。
【００３２】
このような化学センサの作製方法では、基板状に微粒子層とリンカー分子とを交互に各層毎に堆積させることによって、均質な微粒子膜を形成する。
【００３３】
また、上述した目的を達成するために、本発明に係る検体検出方法は、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化学センサを検体に曝し、検出手段によって微粒子膜の物理特性の変化を測定することを特徴とするものである。
【００３４】
ここで、上記物理特性の変化は、伝導度、誘電率、反射率、ルミネセンス、吸光度、質量、体積、密度及び／又は熱容量の変化である。
【００３５】
このような検体検出方法では、本発明に係る化学センサを検体に曝して微粒子膜の物理特性の変化を測定することによって、検体の存在が高感度に検出される。
【００３６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を適用した具体的な実施の形態について、図面を参照しながら詳細に説明する。この実施の形態は、リンカー分子を介して所定の粒子を相互に結合することによって基板上に形成された微粒子膜を用いて、検体分子を検出する化学センサについて説明するものである。また、その化学センサの作製方法とその化学センサを用いた検体検出方法についても、併せて説明する。
【００３７】
ここで、微粒子は、少なくとも１次元方向の最大粒径が０．４ｎｍ乃至数１００ｎｍである種々の形状の粒子である。
【００３８】
従来、空間中の３次元方向全てがほぼ同じ粒径である微粒子のみならず、空間中の１次元方向が特に大きい粒径であるナノワイヤ、ナノファイバ及びナノチューブ、そして空間中の２次元方向が特に大きい粒径であるナノシート等が知られている。本実施の形態では、これらの何れをも化学センサの作製に際して用いることができ、以下では、これらを総称して微粒子と記載する。なお、この微粒子の作製方法については、多数の文献に記載されており、当業者にはよく知られているものである。
【００３９】
この微粒子は、リンカー分子により相互結合される。詳しくは後述するが、リンカー分子は、分子骨格鎖を有しており、少なくとも２官能性を有する。すなわち、リンカー分子は、微粒子の表面に結合する少なくとも２つのリンカーユニットを有する。ここで、リンカーユニットと微粒子とは、例えば共有結合、錯体生成、イオン相互作用又は双極子相互作用によって結合される。この結合は、微粒子ネットワークが確実に形成されるように十分な強度が必要とされる。リンカーユニットは、隣接した微粒子の表面に結合し、微粒子が相互結合して微粒子ネットワークが形成される。このような微粒子の相互結合により、化学センサの機械特性が改善され、ベースラインの変動、信号のゆらぎ、或いは例えば液体溶媒中で化学センサを用いる場合等の機械的劣化といった問題が緩和される。
【００４０】
先ず、微粒子と相互結合することによって微粒子ネットワークを形成するリンカー分子の一般的な構成を図１に示す。なお、図１では、検体分子との選択的な相互作用を可能にする選択ユニットについては、図示を省略しているが、リンカー分子１０は、少なくとも１つの選択ユニットを有するものである。この選択ユニットは、分子構造に基づいて、骨格鎖、接合部及び／又は分岐等の何れかの部分に配置することができる。
【００４１】
リンカー分子１０の最も単純な概念構成を図１（Ａ）に示す。リンカー分子１０は、分子骨格鎖１１を有し、この分子骨格鎖１１の両端にはリンカーユニット１２が配置される。リンカー分子１０は、このリンカーユニット１２が微粒子３０の表面に結合することによって微粒子３０と相互結合し、微粒子ネットワークを形成する。なお、図１（Ａ）に示すリンカー分子１０は、２官能性である。
【００４２】
２官能性に限らず、多官能性のリンカー分子１０であっても微粒子３０と相互結合することができる。このような多官能性のリンカー分子１０の一例を図１（Ｂ）に示す。図１（Ｂ）に示すように、リンカー分子１０の分子骨格鎖１１は、分岐１３を有し、この分岐１３の末端にもリンカーユニット１２が配置されている。ここで、分子骨格鎖１１は、リンカーユニット１２と相互結合した２つの微粒子３０間の最も長い構造部分として形成するのが好ましい。このような多官能性のリンカー分子１０は、複数のリンカーユニット１２によって微粒子３０の表面に結合することができるため、微粒子３０との結合が強固なものとなる。また、複数の微粒子３０と結合することができるため、リンカー分子１０の安定性が向上する。
【００４３】
また、リンカーユニット１２は、末端基に限らず、分子骨格鎖１１内に組み込まれていてもよい。この場合、図１（Ｃ）に示すように、分子骨格鎖１１の分岐の末端には、リンカーユニット１２が配置されず、懸垂（dangling）分岐１４が形成される。また、全ての分岐の末端にリンカーユニット１２が配置される必要はなく、微粒子３０を結合していない懸垂分岐１５を形成することもできる。
【００４４】
続いて、上述した選択ユニット等を含めたリンカー分子１０の概念構成について図２（Ａ）〜（Ｄ）を用いて説明する。ここで、選択ユニット１６は、上述したように、検体分子４０と選択的に相互作用するユニットであり、検体分子４０に対して可逆的に結合若しくは配位する。つまり、選択ユニット１６と検体分子４０との間では、共有結合を形成しないことが好ましい。但し、結合は、選択性を十分に高めるのに必要なだけ強くなければならない。
【００４５】
検体分子４０が選択ユニット１６と共有結合を形成した場合、化学センサの感受性膜が不可逆的に変化してしまい、化学センサは、１度しか検体分子４０の検出に使用することができない。したがって、より幅広い適用性を得るために、選択ユニット１６に対して検体分子４０が可逆的に結合することが好ましい。
【００４６】
図２（Ａ）では、分子骨格鎖１１は、選択ユニット１６のみを有し、これに検体分子４０が結合している。一方、図２（Ｂ）〜（Ｄ）では、さらに調整ユニット１７を有しており、検体分子４０のための第２の相互作用部位を形成することで、検体分子４０と選択ユニット１６との間の相互作用を調整している。なお、選択ユニット１６と調整ユニット１７とは、指示ユニット１８を介して接続される。
【００４７】
リンカー分子１０内の選択ユニット１６及び調整ユニット１７の配置方法は、種々考えられ、例えば図２（Ｂ）に示すように、調整ユニット１７を分子骨格鎖１１の分岐の末端に配置することができる。また、図２（Ｃ）に示すように、調整ユニット１７を分子骨格鎖１１に組み込むことも可能である。さらに、図２（Ｄ）に示すように、調整ユニット１７を分子骨格鎖１１の分岐１９に組み込むことも可能である。
【００４８】
ここで、本実施の形態におけるリンカー分子１０の概念構成の一例を図３（Ａ）に示す。図３（Ａ）に示すように、リンカー分子１０は、２つの微粒子３０と相互結合するための２つのリンカーユニット１２、及び目的の検体分子４０と選択的に相互作用するための１つの選択ユニット１６を有する。この２つのリンカーユニット１２は、分子骨格鎖１１の両端に位置する官能基であり、接続ユニット２０を介して選択ユニット１６と接続されている。
【００４９】
この図３（Ａ）に対応するリンカー分子１０の具体例を図３（Ｂ）に示す。ここで、リンカーユニット１２は、チオール基であり、例えばＡｕ、Ａｇ、Ｐｔ等の種々の金属微粒子や、ＣｄＳｅ、ＣｄＴｄ等の種々の半導体微粒子に結合することができる。
【００５０】
また、選択ユニット１６は、２級アミン基であり、このアミン基によって分子構造に永久双極子モーメントが導入される。さらに、このアミン基は、水素結合の際に塩基として作用する。したがって、この選択ユニット１６によれば、極性を有する検体分子４０、特に水素結合の際に酸として作用できる検体分子４０に対して選択性を示すようになる。
【００５１】
また、チオール基とアミン基とを結合する接続ユニット２０は、−ＣＨ２−ＣＨ２−のフラグメントによって形成される。
【００５２】
次に、１つの選択ユニット１６を含むリンカー分子１０の概念構成を図４（Ａ）に示す。ここで、選択ユニット１６は、上述した図３（Ａ）の構造とは異なり、分子骨格鎖１１の一部を形成しておらず、分子骨格鎖１１に結合している。
【００５３】
この図４（Ａ）に対応するリンカー分子１０の具体例を、図４（Ｂ）に示す。ここで、選択ユニット１６は、ヒドロキシル基によって形成されているため、水素結合を形成できる極性を有する検体分子４０に対して選択性を示す。しかし、図３（Ｂ）とは対照的に、ヒドロキシル基は、アミン基の塩基性を有しているわけではない。
【００５４】
また、図４（Ｂ）において分子骨格鎖１１は、ペンチレン鎖であり、リンカーユニット１２であるチオール基が両端に配置されている。
【００５５】
続いて、２つの選択ユニット１６が分子骨格鎖１１に組み込まれたリンカー分子１０の概念構成を図５（Ａ）に示す。図５（Ａ）に示すように、リンカーユニット１２は、接続ユニット２０を介してリンカー分子１０の両端に配置されている。
【００５６】
この図５（Ａ）に対応するリンカー分子１０の具体例を、図５（Ｂ）に示す。分子骨格鎖１１は、ブチレン基（−(ＣＨ２)４−）で形成されており、選択ユニット１６として機能するアミド基の窒素原子にその両端が接続されている。この選択ユニット１６は、双極子モーメントを有しており、容易に水素結合を形成する。したがって、この選択ユニット１６によれば、極性の親水性物質に対して選択性を示すようになる。
【００５７】
また、図５（Ｂ）において、選択ユニット１６のカルボニル炭素原子は、接続ユニット２０として機能するメチレン基（−ＣＨ２−）を介してリンカーユニット１２に接続されている。
【００５８】
続いて、上述の構造を拡張したリンカー分子１０の概念構成を図６（Ａ）に示す。図６（Ａ）に示すように、調整ユニット１７は、２つの選択ユニット１６の間に挿入されている。また、この選択ユニット１６は、指示ユニット１８を介して調整ユニット１７と接続されている。
【００５９】
この図６（Ａ）に対応したリンカー分子１０の具体例を、図６（Ｂ）に示す。ここで、調整ユニット１７は、指示ユニット１８に組み込まれた窒素原子である。この調整ユニット１７（＝Ｎ−）は、非常に強い塩基性を示し、さらなる双極子モーメントを生じる。したがって、この調整ユニット１７によれば、極性検体、酸性検体又はイオン性検体に対して選択性を示すようになる。また、調整ユニット１７と指示ユニット１８とは、２，６-置換ピリジン環を形成している。
【００６０】
図６（Ｂ）において、選択ユニット１６を形成する置換基は、２つのアミド基である。これらは、カルボニル炭素原子によりピリジン環に接続されている。また、指示ユニット１８は、選択ユニット１６の近傍に調整ユニット１７を有している。これにより、例えば金属カチオンの多座配位結合が可能となる。リンカーユニット１２は、接続ユニット２０である−ＣＨ２−ＣＨ２−フラグメントを介して、アミド窒素原子と接続されている。
【００６１】
続いて、４つの調整ユニット１７が中央の指示ユニット１８に接続されているリンカー分子の概念構成を図７（Ａ）に示す。また、この図７（Ａ）に対応したリンカー分子１０の具体例を、図７（Ｂ）に示す。
【００６２】
ここで、図７（Ｂ）に示すように、指示ユニット１８は、置換ベンゼン環であり、選択ユニット１６と調整ユニット１７とを接近させる。環構造の１，４−位には、窒素原子を介して選択ユニット１６である２つのアミド基が結合されている。また、環構造の２，３−位及び５，６−位には、調整ユニット１７を形成する置換基Ｘ１〜Ｘ４が結合されている。これらの置換基Ｘ１〜Ｘ４は、例えば水素原子、アルキル基、ハロゲン原子又は例えば−ＮＨ２、−ＯＨ等の官能基である。ここで、置換基が例えば分岐アルキル残基のような、かさ高いアルキル基である場合、立体障害により検体分子４０が選択ユニット１６に近付くことが困難となる。このため、立体障害の少ない小さな検体に対して選択性を示すようになる。また、置換基がアミノ基又はヒドロキシ基等である場合には、リンカー分子１０と検体分子４０との間の水素結合がさらに強化される。
【００６３】
続いて、化学的に異なる基によって形成された４つの選択性強化ユニット１６を有するリンカー分子１０の概念構成を図８（Ａ）に示す。図８（Ａ）に示すように、リンカー分子１０は、化学的に異なる２種の選択ユニット１６ａ及び１６ｂを有する。また、リンカー分子１０は、指示ユニット１８と調整ユニット１７とを有する。
【００６４】
この図８（Ａ）に対応したリンカー分子１０の具体例を、図８（Ｂ）に示す。図８（Ｂ）に示すように、この構造は、構成ユニットとして２つのアミノ酸を用いることによって構成することができる。
【００６５】
より詳しくは、構造の中心部は、１つのイソロイシン（Ｉｌｅ）ユニット及び１つのアルギニン（Ａｒｇ）ユニットからなり、これらは、アミド基（ペプチド結合）を形成することによって互いに結合されている。そして、このアミド基によって中心の選択ユニット１６ａが形成される。
【００６６】
アルギニンのカルボン酸基は、さらなるアミド基に変換されて別の選択ユニット１６ａを形成し、接続ユニット２０ａであるＣＨ２−ＣＨ２−フラグメントを介してリンカーユニット１２（チオール基）に接続されている。
【００６７】
また、イソロイシンのアミン基は、さらなるアミド基に変換されて別の選択ユニット１６ａを形成し、別の接続ユニット２０ａである−ＣＨ２−ＣＨ２−フラグメントをリンカー分子１０に結合させるのに用いられている。なお、この分子の末端は、第２のリンカーユニット１２であるチオール基が配置されている。
【００６８】
イソロイシンのα炭素原子は、指示ユニット１８を形成しており、これに分岐アルキル残基が結合して調整ユニット１７を形成している。この調整ユニット１７により立体障害が導入され、検体分子４０と選択ユニット１６との相互作用が調整されている。
【００６９】
アルギニン残基は、さらなる選択ユニット１６ｂとして、非常に強い有機塩基であるグアニジン基を含んでいる。このグアニジン基は、容易にプロトン化されてカチオン部分を形成する。したがって、この選択ユニット１６ｂによれば、アニオン若しくはアニオン部分を含む検体分子、又は水素結合を形成できる極性の酸性検体に対して選択性を示すようになる。なお、このグアニジン基は、接続ユニット１７ｂである−(ＣＨ２)３−フラグメント及びアルギニンのα炭素原子を介してリンカー分子と結合している。
【００７０】
続いて、４つのリンカーユニット１２及び６つの選択ユニット１６を有するリンカー分子１０の概念構成を図９（Ａ）に示す。図９（Ａ）に示すように、リンカー分子１０は、対称的な構造を有している。
【００７１】
この図９（Ａ）に対応したリンカー分子１０の具体例を、図９（Ｂ）に示す。図９（Ｂ）に示すように、リンカー分子１０の中心部は、クラウンエーテル（１８−クラウン−８）構造とされており、選択ユニット１６である６つのエーテル（−Ｏ−）ユニットが金属イオン、特にカリウムイオンと相互作用するように適切に配置されている。なお、接続ユニット２０ａであるエチレン基によってエーテル酸素原子が相互に結合されている。
【００７２】
このクラウンエーテル骨格は、接続ユニット２０ｂである４つのメチレンユニットによって置換されており、メチレンユニットは、リンカーユニット１２であるチオール基に接続されている。環状ポリエーテルの例と関連して、別の分子構造ユニット、例えば、−ＣＯＯ−、−(ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ)−、−(Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ)−、−(Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ)−、−(Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ)＝、−Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯ−)２、クラウンエーテル、クリプテート、ポルフィリン、フタロシアニン等も金属カチオンを結合するために使用することができる。リンカー分子１０に接続された金属カチオンは、それ自体でＨ２Ｓ、ＮＨ３、ＣＯ、Ｏ２、ＮＯｘ、ＳＯｘ等の気体のための選択ユニット１６として機能することができる。
【００７３】
ここで、上述した図３乃至図９では、リンカーユニット１２は、全てチオール基であったが、これに限定されないことは勿論である。つまり、リンカーユニット１２の機能は、リンカー分子１０を少なくとも２つの微粒子３０に結合させることによってそれらを相互結合することであるため、各リンカー分子１０は、少なくとも２つのリンカーユニット１２を含んでいる。そして、これらは、同一の官能基であってもよく、互いに異なる官能基であってもよい。
【００７４】
長期間に亘って特性が劣化することなく使用できる化学センサを得るには、微粒子ネットワークが十分な安定性を有している必要がある。このため、リンカーユニット１２は、微粒子３０の表面に良好に結合するものであることが好ましい。例えば、リンカーユニット１２としては、−ＳＲ、−ＳＳＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＯＳＯ３Ｒ、−ＮＲ２、−ＮＨＣ(ＮＨ)−ＮＨ２、−ＮＣ、−ＰＲ２、−Ｐ(Ｏ)Ｒ２、−ＰＯ３Ｒ２、−ＯＰＯ３Ｒ２、−ＯＨ、−ＣＯＯＲ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２、−Ｓｉ(ＯＲ)３、-Ｃ(Ｓ)ＳＨ、及びこれらのイオン形を用いることができる。
【００７５】
ここで、Ｒは、Ｈ又は末端若しくは非末端の有機残基である。Ｒが非末端残基である場合、このＲは、接続ユニット２０、分子骨格鎖１１の部分、又は分子構造の分岐であり、他の官能性ユニット又は構造ユニットに接続できる。なお、官能性ユニット又は構造ユニットが、他の官能性ユニット又は構造ユニットに直接結合している場合、Ｒは、当該他の官能性ユニット又は構造ユニットを表している。
【００７６】
リンカーユニット１２のうち、リンカー分子１０に結合していない原子価は、水素原子又は例えばメチル基等の１乃至８個の炭素原子を有する小アルキル基を有するようにしてもよい。また、脱プロトン化して、イオンユニットを構成することもできる。また、リンカーユニット１２は、アルキレン鎖に組み込むこともできる。
【００７７】
また、上述した図３乃至図９では、選択ユニット１６として機能する官能性ユニット及び構造ユニットの例を示した。しかし、この例に限定されないことは勿論であり、他の多くの官能性ユニット及び構造ユニットを使用することによっても、リンカー分子１０と検体分子４０との間の誘引的且つ非共有結合的な相互作用を強化することができる。
【００７８】
例えば、選択ユニット１６は、荷電されていてもよく、双極子ユニットであってもよい。また、水素結合を形成することができるものであってもよく、分極性の高い電子系を含むものであってもよい。検体分子４０と選択ユニット１６との間の相互作用は、例えば、２つの荷電基間、荷電基と双極子間、２つの双極子間のクーロン相互作用、又は電荷と誘導双極子間若しくは双極子と誘導双極子間の分極相互作用である。
【００７９】
また、誘導双極子／誘導双極子相互作用により、目的の検体分子４０と選択ユニット１６との間に十分強い相互作用を起こすことができる。但し、本実施の形態の範囲内では、非局在化π電子系を含む分極性の高いユニット以外は、選択ユニット１６として使用されない。例えばアルキレン鎖の分極性は非常に弱いため、目的の検体分子４０に対する選択性を高めるほどに相互作用が強くない。
【００８０】
一例として、荷電ユニット、双極子ユニット、水素結合を形成できるユニット、又は強力な分極性ユニットの例を以下の表１に示す。
【００８１】
【表１】
【００８２】
ここで、表１において、Ｒは、Ｈ又は末端若しくは非末端の有機残基である。Ｒが、非末端残基である場合、Ｒは、接続ユニット２０、分子骨格鎖１１の一部、又は分子構造の分岐であり、他の官能性ユニット又は構造ユニットに接することができる。官能性ユニット又は構造ユニットが他の官能性ユニット又は構造ユニットに直接結合される場合、Ｒは、当該他の官能性ユニット又は構造ユニットを表す。また、Ｘは、ハロゲン原子である。
【００８３】
また、分極性ユニットとしては、他に、ベンゼン、ナフタレン、アズレン、フルオレン、アントラセン、フェナントレン、ピレン、クリセン、ナフタセン、トリフェニレン等、又は例えば−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−等の共役π−電子系から誘導された芳香族π電子系のユニットを用いることができる。
【００８４】
選択ユニット１６は、以下に示すユニットから選択されることが好ましい。なお、式中、Ｘは、ハロゲン原子である。
【００８５】
【化３】
【００８６】
ここで、例えば −ＯＨ、−ＣＮ等の１価の基は、リンカー分子１０の分子骨格鎖１１又は分岐に結合していることが好ましい。
【００８７】
また、例えば−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−等の２価の基は、分子骨格鎖１１又は分岐に組み込むこともでき、また、例えば１乃至８個の炭素原子を有する小アルキル基や５乃至１０個の炭素原子を有するアリール基が一端に配置されていてもよい。また、水素原子を有することもできる。
【００８８】
また、選択ユニット１６は、プロトン化又は脱プロトン化して、カチオン基又はアニオン基を形成することができる。その際、選択ユニット１６は、直接又は結合ユニット、例えば好ましくは１乃至８個の炭素原子を有するアルキレン基を介して、別の価数を有するリンカーユニット１２の分子骨格鎖１１に接続される。
【００８９】
３価又はそれ以上の価数を有する選択ユニット１６は、分子骨格鎖１１内の分岐又はリンカー分子１０の分岐を形成することもでき、また、例えばメチル基等の１乃至８個の炭素原子を有する小アルキル基や５乃至１０個の炭素原子を有するアリール基が一端に配置されていてもよい。また、水素原子を有することもできる。そして、これらの基は、１価及び２価の基と同様に分子骨格鎖１１に接続される。
【００９０】
なお、上述した基の組合せも可能である。また、選択ユニット１６は、複素環基の一部分を構成することもできる。このような基は、例えばピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、フラン、チアゾール等から誘導することができる。また、選択ユニット１６は、アミド基であることが好ましい。
【００９１】
ところで、選択ユニット１６の構造及び化学特性によって、検出する検体分子４０の構造及び化学特性が変わる。例えば、目的の検体分子４０がカチオン若しくはカチオンユニットを含む場合、選択ユニット１６は、電荷−電荷相互作用又は電荷−双極子相互作用が可能な少なくとも１つの官能基を含むことが好ましい。具体的には、選択ユニット１６は、アニオンユニット及び／又は双極子ユニットを含むことが好ましい。
【００９２】
また、検体が金属イオンである場合には、選択ユニット１６は、２座配位性若しくは多座配位性のドナーリガンドとして作用できるユニットであることが特に好ましい。
【００９３】
目的の検体分子４０がアニオン若しくはアニオンユニットを含む場合、選択ユニット１６は、少なくとも１つのカチオンユニット及び／又は双極子ユニットを含むことが好ましい。また、選択ユニット１６は、少なくとも１つのドナーリガンドによりリンカー分子１０に結合する金属カチオンを含むこともできる。また、選択ユニット１６は、金属イオンを結合するための２座配位性又は多座配位性（キレート性）リガンドを含むことが好適である。金属カチオンを含む選択ユニット１６は、アニオン検体との相互作用を強化するためだけに有用なわけではない。キレート化金属イオンは、例えばＨ２Ｓ、ＮＨ３、ＣＯ、Ｏ２、ＮＯｘ、ＳＯｘ等の気体と強く相互作用するので、このような気体に適したセンサの選択性の強化に特に適している。
【００９４】
検体が極性を有する場合、すなわち永久双極子モーメントを有する場合、選択ユニット１６は、双極子／双極子相互作用が可能な少なくとも１つの永久双極子モーメント、及び／又は双極子／電荷相互作用が可能な１つの荷電ユニットを含むことが好ましい。
【００９５】
また、目的の検体分子４０が水素結合を形成するための水素供与基として作用できる場合、選択ユニット１６は、水素受容基として作用できる少なくとも１つの双極子ユニットを含むことが好ましい。反対に、目的の検体分子４０が水素結合を形成するための水素受容基として作用できる場合、選択ユニット１６は、水素供与基として作用できる少なくとも１つのユニットを含むことが好ましい。
【００９６】
また、目的の検体分子４０が、本質的には非極性であるが、例えば非局在化π電子系等の分極性の構造単位を含んでいる場合、選択ユニット１６は、本質的に非極性であり分極性の非局在化π電子系を含むものであることが好ましい。
【００９７】
なお、上述の例と同様に、原則として、それらのユニットを互いに接続する、又はそれらのユニットをリンカー分子１０に接続する若しくは組み込むには、それらのユニットを、例えば−ＣＲ２−、＝ＣＲ−等の小さな接続ユニット２０と組合わせる必要がある。勿論、それらのユニットは、互いに直接接続することもできる。
【００９８】
また、例えば金属カチオンが選択ユニット１６の一部である場合、イオンは、少なくとも１つのドナーリガンドを介してリンカー分子１０と結合される。上述した表１に示した幾つかの官能性ユニット、例えば −Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲ、＝Ｎ−等は、環状ユニット及び可能であれば芳香族構造ユニットに組み込むことができる。
【００９９】
また、上述した図６乃至図８では、調整ユニット１７として機能する官能性ユニット及び構造ユニットの例を示したが、この例に限定されないことは勿論である。つまり、調整ユニット１７の一般的な機能は、選択ユニット１６と検体分子４０との間の相互作用を調整、すなわち強化又は緩和することである。これは、検体分子４０とリンカー分子１０との間にさらなる相互作用、例えば電荷及び永久双極子を含めたクーロン相互作用及び／又は分極相互作用を取り入れることで達成できる。
【０１００】
したがって、調整ユニット１７は、上述した表１に示す選択ユニット１６と同じ官能性ユニット又は構造ユニットによって構成することも可能である。
【０１０１】
調整ユニット１７は、検体分子４０と相互作用し、可逆的に結合する。したがって、調整ユニット１７と検体分子４０との間には、非共有結合的な結合も生じる。
【０１０２】
なお、調整ユニット１７の結合は、選択ユニット１６ほど強くなくてもよい。このため、アルキル基間で生じるファンデルワールス力のような弱い相互作用によっても化学センサの選択性を調整することができる。また、その場合、調整ユニット１７は、１乃至１０個の炭素原子を有するアルキル基であることが好ましい。また、そのアルキル基は、直鎖状であっても分岐していてもよく、置換基を有していてもよい。
【０１０３】
さらに、調整ユニット１７は、立体障害を取り入れることでも調整効果を得ることができる。例えば、非常に小さな検体分子４０のみ選択ユニット１６と相互作用させる場合、調整ユニット１７は、かさ高い有機残基によって立体障害を導入することができる。有機残基としては、例えば分岐アルキル基、ベンジル基若しくは置換ベンジル基等が挙げられ、選択ユニット１６の近傍に配置される。しかし、サイズによる排除効果が適切である場合には、この調整ユニット１７のサイズを小さくするか、又は選択ユニット１６と調整ユニット１７との間の距離を長くすることができる。
【０１０４】
調整ユニット１７は、検体分子４０と相互作用するためのリンカー分子１０の第２の相互作用部位を形成する。ここで、検体分子４０とリンカー分子１０との間の相互作用は、主として選択ユニット１６で起こる。しかし、その近傍において、調整ユニット１７は、検体分子４０との相互作用を調整する官能性ユニット又は構造ユニットとして機能することができる。このため、リンカー分子１０は、第１の相互作用部位である選択ユニット１６及び第２の相互作用部位である調整ユニット１７が協調して検体分子４０と相互作用できるように設計することが好ましい。
【０１０５】
例えば、立体的相互作用による化学選択性の調整が必要な場合、分岐アルキル残基等のかさ高い基を調整ユニット１７として第１の相互作用部位の近傍に配置することができる。
【０１０６】
また、付加的に電子的相互作用が必要な場合、調整ユニット１７は、水素結合を形成できる少なくとも１つの官能基又はハロゲン原子とすることができる。
【０１０７】
また、調整ユニット１７が適当な配置を有する場合、調整ユニット１７としてキラル基を導入することでキラル選択性を与えることができる。
【０１０８】
調整ユニット１７は、非常に多様な構造を有することができ、その構造は検出する検体分子４０によって左右される。検体分子４０と調整ユニット１７との相互作用を水素結合又は双極子相互作用によって安定させるには、選択ユニット１６として上述したような極性基を用いることができる。
【０１０９】
調整ユニット１７は、高度に分極したπ電子系を用いることができ、例えば、いくつかのフェニル環を有する芳香族系は、縮合してさらに拡張されたπ電子系を形成することができる。
【０１１０】
また、幾つかの２重結合又は３重結合を含む共役π電子系を用いて、大きな永久双極子モーメントを有する検体分子４０と非共有結合的に相互作用する、又は荷電することができる分極性ユニットを形成することができる。
【０１１１】
また、弱い分極性基も用いることができる。例としては、直鎖状若しくは分岐したアルキル又はシクロアルキル基であり、好ましくはそれぞれ１乃至２０個又は５乃至２０個の炭素原子を有する。これらの基は、選択ユニット１６をより大きい分子から保護する、かさ高い基として好適である。
【０１１２】
目的の検体分子４０に対するリンカー分子１０の選択性を調節するには、リンカー分子１０の分子構造が検体分子４０と協調して相互作用できるように、第１の相互作用部位（選択ユニット１６）と第２の相互作用部位（調整ユニット１７）とを互いに十分に接近させておくとよい。
【０１１３】
なお、複数の第１及び／又は第２の相互作用部位を同じリンカー分子１０内に配置することができることは勿論である。それらは、同一の検体分子４０又は複数の異なる検体分子４０と相互作用することができる。
【０１１４】
また、上述した図６乃至図８では、指示ユニット１８の例を示したが、この例に限定されないことは勿論である。ここで、指示ユニット１８の機能は、選択ユニット１６と調整ユニット１７とを相互に接続し、密接な空間関係を確保することである。この際、指示ユニット１８は、調整ユニット１７が選択ユニット１６と検体分子４０との間の相互作用を調整できるように、選択ユニット１６及び調整ユニット１７を空間的に配置することが好ましい。
【０１１５】
また、指示ユニット１８は、飽和又は少なくとも一部が不飽和である炭化水素骨格であることが好ましい。より好ましくは、指示ユニット１８は、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン等から誘導される少なくとも１つの環状ユニット、又は、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アズレン、フルオレン、アントラセン、フェナントレン、ピレン、クリセン、ナフタセン、トリフェニレン等から誘導される芳香族ユニットを含む比較的リジッドな部分である。
【０１１６】
また、指示ユニット１８は、例えばＯ、Ｓ及びＮ原子等のヘテロ原子を含んでいてもよい。これらのヘテロ原子は、図６（Ａ）の例で示したように、選択ユニット１６及び／又は調整ユニット１７として機能することができる。このような指示ユニット１８は、例えばチオフェン、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、チアントレン、フラン、ピラン−２Ｈ、ピラン−４Ｈ、イソベンゾフラン、ベンゾフラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インダゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、フタラジン、キノリン、プリン、キノリジン−４Ｈ、フェナジン、アクリジン、カルバゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジンから誘導することができる。
【０１１７】
また、指示ユニット１８は、最も簡単には、選択ユニット１６と調整ユニット１７とを相互に接続している単結合として構成される。
【０１１８】
また、指示ユニット１８は、１乃至１０個の炭素原子を有するアルキレン基であってもよい。ここで、少なくとも１つのＣＨ２基がエテニル基及び／又はエチニル基によって置換されていてもよく、さらに少なくとも２つのエテニル及び／又はエチニル基が共役結合系を構成していてもよい。
【０１１９】
また、指示ユニット１８は、５乃至１０個の炭素原子を有するシクロアルキレン基及び／又は６乃至１８個の炭素原子を有する芳香族基であってもよい。ここで、一部のフェニル環は縮合されていてもよく、さらに、芳香族基が少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくはＮ、Ｏ、Ｓ若しくはＳｉ原子を含んでいてもよい。
【０１２０】
なお、上述した基において、少なくとも１つの水素原子が直鎖状又は分岐した１乃至６個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されていてもよい。
【０１２１】
なお、調整ユニット１７は、微粒子膜の化学選択性を調整する際に、必ずしも選択ユニット１６の近傍にある必要はないが、このような配置が好ましい。
【０１２２】
また、調整ユニット１７によれば、微粒子膜の総合的な化学的性質を調整することが可能である。例えば、調整ユニット１７が、例えばアルキル又はアリール残基等の非極性疎水性残基を含む場合、微粒子膜は、より疎水性になり、疎水性検体に対して選択性を示すようになる。これに対して、調整ユニット１７が極性の官能性ユニットを含む場合、微粒子膜はより親水性になり、親水性検体に対して選択性を示すようになる。
【０１２３】
また、リンカーユニット１２、選択ユニット１６及び調整ユニット１７は、接続ユニット１８を介して接続される。この接続ユニット１８は、アルキレン基、アルケニレン基及び／又はアルキニレン基で構成することができる。
【０１２４】
以上説明した種々の構造ユニットを組み合わせることにより、それぞれの分析上の問題や検出する検体に応じてリンカー分子１０を設計することができる。
【０１２５】
リンカー分子１０をいくつかの異なるユニットに分割して、検体に合わせた構造をもったモデルとして機能させることは、当業者にとって自明のことである。実際には、ユニットの官能基が幾つか重複することがある。例えば、指示ユニット１８の一部は、調整ユニット１７として又は選択ユニット１６として作用することもでき、その逆もあり得る。
【０１２６】
但し、リンカー分子１０が大きすぎると、微粒子を各層毎に堆積させて均質な膜を確実に形成することができず、膜厚を正確に制御することができない。このため、リンカー分子１０は、好ましくは１００乃至２０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは１００乃至１０００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは１００乃至６００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。
【０１２７】
また、化学センサは、指示ユニット１８が、４乃至１８個の炭素原子を含む環構造であり、少なくとも１つの選択性強化ユニットがカルボニル炭素原子、窒素原子又は酸素原子を通して環構造に付くアミド基及び／又はエステル基であり、そして少なくとも１つの調整ユニット１７が、水素原子、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、アミン基、ヒドロキシ基、及びカルボニル酸素原子からなるグループから選択される環構造の置換基であるリンカー分子１０を有することが好ましい。
【０１２８】
ここで、指示ユニット１８の環構造は、芳香族又は非芳香族であり、環構造の４個までの炭素原子を、Ｏ、Ｎ、Ｓといったヘテロ原子によって置換することもできる。
【０１２９】
また、化学センサは、選択ユニット１６がアミド基であり、指示ユニット１８がフェニレン環及び／又はシクロヘキシレン環であり、調整ユニット１７が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、１乃至６個の炭素原子を有するアルコキシ基、及び／又は１乃至６個の炭素原子を有するアルキル基であるリンカー分子１０を有することが、より好ましい。
【０１３０】
さらに、リンカー分子１０は、リンカーユニット１２として、微粒子３０の表面に結合したチオール基を含むことができる。リンカーユニット１２は、１乃至６個の炭素原子を有するアルキレン基によって選択ユニット１６と結合することができる。
【０１３１】
また、リンカー分子１０は、少なくとも１つのアミノ酸若しくはアミノ酸誘導体を含むことが好ましい。なお、リンカー分子１０は、同一又は異なる少なくとも２つのアミノ酸若しくはアミノ酸誘導体を含み、これらは、アミド結合によって互いに結合されていることが好ましい。
【０１３２】
選択ユニット１６を有するリンカー分子１０は、構造ユニットとしてアミノ酸を用いることにより都合よく構成することができる。リンカー分子１０の作製にαアミノ酸を用いることの利点の１つは、多くの異なったアミノ酸が容易に入手できることである。さらに、リンカー分子１０を合成する際には、本来ペプチド合成用に開発されたプロトコルを用いることができる。
【０１３３】
リンカー分子１０は、同一又は異なる残基を有することができる１以上のアミノ酸構造を含むことができる。リンカー分子１０の形成に複数のアミノ酸を用いる場合、それらはアミド（ペプチド）結合により相互に結合されていてもよい。
【０１３４】
なお、異なるアミノ酸構造を組合せることにより、化学選択性の異なる幅広い多様なリンカー分子１０を作製することができる。好ましくは、１つのリンカー分子１０に含まれるアミノ酸構造の数は、１０以下、より好ましくは５以下である。
【０１３５】
好ましくは、以下に示すαアミノ酸を用いることができる。
グリシン（Ｇｌｙ）、アラニン（Ａｌａ）、バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、プロリン（Ｐｒｏ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、システイン（Ｃｙｓ）、チロシン（Ｔｙｒ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、リジン（ｌｙｓ）、アルギニン（Ａｒｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）
また、これらのアミノ酸は、検体との相互作用をさらに調整するため誘導体化することができる。例えば、リンカー分子１０を作製した後に官能基を保護したままにしておくことができる。
【０１３６】
さらに、α−アミノ酸、β−、γ−、・・・、ω−アミノ酸、又は対応するＤ−異性体も、原則としてＬ-異性体と同様に用いることができる。
【０１３７】
また、リンカー分子１０が少なくとも１つの篭状化合物、シクロデキストリン、クラウンエーテル、クリプテートポルフィリン、フタロシアニン及び／又はシクラムを含む場合、微粒子膜の選択性をさらに調節することができる。
【０１３８】
リンカー分子１０は、さらにアゾベンゼン、ロタキサン及び／又はビフェニル基を含むことができる。
【０１３９】
また、リンカー分子１０は、金属及び／又は金属カチオンを含むことが好ましい。
【０１４０】
ここで、リンカー分子１０と相互作用する検体分子４０の配置について、図１０乃至図１２を用いて説明する。ここで、リンカー分子１０の構造は、図７（Ｂ）に示したものに対応している。リンカー分子１０は、指示ユニット１８を有し、これは、置換基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４によって置換できるフェニレン環により形成されている。フェニレン環に結合しているのは、選択ユニット１６である２つのアミド基（第１の相互作用基）である。リンカー分子１０のリンカーユニット１２は、チオール基によって形成されており、これは接続ユニット２０のメチレン基によりアミド基に結合されている。チオール基は、チオレートリンカー基として作用し、微粒子３０の表面に結合する。
【０１４１】
図１０に示すように、ヒドロキシル基を有する検体分子４０とアミド官能化されたリンカー分子１０のカルボニル基との間で水素結合が形成される。
【０１４２】
また、図１１に示すように、ヒドロキシ酸素原子のアミド結合への接近が、立体障害によって妨げられない場合、アミドプロトンも水素結合に関与することができる。
また、図１２に示すように、立体障害があまり厳しくない場合、アセトン等の極性非プロトン性検体分子は、アミドプロトンを介することによってもリンカー分子１０と相互作用することができる。
【０１４３】
続いて、調整ユニット１７（第２の相互作用部位）と検体分子４０との相互作用について、図１３を用いて詳細に説明する。図１３（Ａ）に示すように、調整ユニット１７を形成しているベンゼン環の置換基Ｘは、選択ユニット１６（第１の相互作用部位）の原子Ｚ（例えば、アミド基のカルボニル−Ｏ）に結合している検体分子４０の近傍にある。
【０１４４】
ここで、調整ユニット１７である置換基Ｘがアルキル基の場合、検体分子４０に対する立体的な相互作用が生じ、検体分子４０と原子Ｚとの相互作用が弱まることがある。一方、置換基Ｘがヒドロキシ又はアミノ基である場合、置換基Ｘは、検体分子４０との間で水素結合を形成することができ、検体分子４０は、リンカー分子１０にさらに強固に結合するようになる。
【０１４５】
調整ユニット１７が適当な配置を有する場合、図１３（Ｂ）に示すように、キラル選択性を得ることも可能である。
【０１４６】
また、置換基Ｘを第１の相互作用部位である選択ユニット１６の近傍に位置させるために、ベンゼン環の代わりに、他の構造ユニットを用いることもできる。例えば、第１の相互作用部位に結合したシクロヘキサン環を用いることができる。このシクロヘキサン環は、ベンゼン環と同様に、置換基Ｘで置換することができる。
【０１４７】
ところで、化学センサの化学選択性を試験するために、幾つかのリンカー分子１０を合成した。分子の構造を以下に示す。
【０１４８】
【化４】
【０１４９】
これらのリンカー分子Ａ及びＢは、微粒子３０の表面に結合できる２つのチオール基を有する。さらに、各リンカー分子は、極性検体に対する選択性を高めることができる２つのアミド結合（−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−）を有する。分子の中心部分は、シクロヘキシレン環（分子Ａ）又はフェニレン環（分子Ｂ）の何れかである。これらの中心部分は、置換基Ｘ１〜Ｘ４を有しており、これらが検体分子４０とリンカー分子１０との間の相互作用を調整することで、化学センサの選択性も調整されている。
【０１５０】
リンカー分子Ａ及びＢを修飾するために用いた置換基と、その置換基を有する分子の略称を以下の表２に示す。
【０１５１】
【表２】
【０１５２】
ここで、ＤＭＡＡ−ＣＨは、１，４−ジ−（メルカプトアセトアミド）−シクロヘキサンの略称であり、ＤＭＡＡ−ＤＥＢは、１，４−ジ−（メルカプトアセトアミド）−２，５−ジクロロベンゼンの略称である。また、ＤＭＡＡ−Ｂは、１，４−ジ−（メルカプトアセトアミド）−ベンゼンの略称であり、ＤＭＡＡ−ＤＭＢは、１，４−ジ−（メルカプトアセトアミド）−２，５−ジメチルベンゼンの略称である。
【０１５３】
これらのリンカー分子を用いて、微粒子３０が相互結合され、化学センサの基板上に微粒子膜が形成される。
【０１５４】
ここで、金属、半導体又は絶縁体から作製される微粒子３０は、２つの異なる機能を有する。第１に、微粒子３０によって、化学センサの動作時に測定される複合膜材料の物理特性が大きく左右される。センサの電気伝導度を用いて検知を行う場合、材料の電気伝導度を大幅に高めることから金属微粒子を用いることが好ましい。これにより、例えば電気伝導度の変化をセンサ信号として測定することができる。なお、一般的に、大きい微粒子を使用する場合の方が、小さい微粒子を使用する場合よりも導電性の高い膜が得られる。また、多くの金属及び半導体微粒子が、吸光及びルミネセンスといった光学特性を示し、この光学特性は、検体と膜材料との相互作用によって変化する。
【０１５５】
第２に、微粒子は、２官能性若しくは多官能性リンカー分子を結合するための微小基板として機能する。この点で、微粒子は、微粒子とリンカー分子とからなるネットワークの接合部として捉えることができる。この微粒子ネットワークでは、微粒子の間に空隙を有し、これにより、膜材料中への検体分子の拡散が促進される。
【０１５６】
ここで、化学抵抗器として微粒子膜を使用する際に、微粒子の重要な機能の１つは、十分な導電性を与えることである。したがって、微粒子は、金属微粒子であることが好ましい。微粒子膜の作製に適した金属は、好ましくはＡｕ、Ａｇ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｚｒ、Ｎｂ及びＦｅから選択される。また、微粒子の作製には、これらの金属を組み合わせた合金を使用することもできる。
【０１５７】
また、半導体微粒子（例えば、ＣｄＳ、ＣｄＳｅ、ＣｄＴｅ、ＺｎＯ、ＺｎＳ、ＺｎＳｅ、ＺｎＴｅ、ＨｇＳ、ＨｇＳｅ、ＨｇＴｅ等のＩＩ／ＶＩ半導体、ＧａＡｓ、ＩｎＰ等のＩＩＩ／Ｖ半導体、ＰｂＳ、Ｃｄ３Ｐ２、ＴｉＯ２及び他の遷移金属酸化物等の半導体、又はコア／シェル構造を含むこれらの材料の組合せ）を使用することも可能である。半導体微粒子の導電性を高めるため、これらに例えばＡｓ、Ｓｂ、Ａｌ、Ｂ、Ｐ、Ｉｎ、Ｌｎ又は遷移金属等のドープ処理を施してもよい。
【０１５８】
さらに、金属、半導体及び／又は絶縁体の組合せを微粒子として使用することもできる。
【０１５９】
また、導電性ポリマ等の導電性有機材料から導電性又は半電導性微粒子を得ることも可能である。検知材料の作製には、ここで説明した微粒子を何れの組合せで使用することもできる。
【０１６０】
好ましくは、化学センサは、化学抵抗器として形成され、その際、微粒子膜は、一対の接触電極上に形成されるか、又はその逆も可能である。そして、検体が存在すると、微粒子膜の電気抵抗が変化する。
【０１６１】
そこで、以下では、上述した４種のリンカー分子（ＤＭＡＡ−ＣＨ、ＤＭＡＡ−ＤＥＢ、ＤＭＡＡ−Ｂ、ＤＭＡＡ−ＤＭＢ）を用いて化学抵抗センサを作製した。また、比較のため、選択ユニット１６を含まない１，９−ノナンジチオール（ＮＤＴ）を２官能性のリンカー分子として用いた。
【０１６２】
また、スピン−コーティングにより、ドデシルチオール（ＤＴ）固定化金微粒子を櫛型電極上に堆積させることによって化学センサを作製した。
【０１６３】
以下、具体的な実施例について説明する。先ず、ドデシルアミン固定化金微粒子及びドデシルチオール固定型金微粒子の２種類の金属微粒子を作製した。
【０１６４】
始めに、ドデシルアミン固定化金微粒子は、Leffらによる最近の報告に基づいて作製した（D.V.Leff, L.Brandi, J.R.Heath, Langmuir. 1996, 12, 4723）。
【０１６５】
具体的には、水２０ｍｌに１６０ｍｇのＡｕＣｌ３を入れて急速に撹拌した溶液に対して、トルエン２０ｍｌに６３８ｍｇのテトラオクチルアンモニウムブロマイドを入れた溶液を加えた。そして、有機相が橙色に変化するとともに水相が無色に変化するまで撹拌した。
【０１６６】
この混合溶液に、１１７８ｍｇのドデシルアミンとトルエン１０ｍｌとを加えると、有機相が橙色から赤色に変化した。その後、勢いよく撹拌しながら、水１５ｍｌに２２１ｍｇのＮａＢＨ４を入れて新たに作製した溶液を加えると、溶液の色が直ちに濃紫色に変化した。
【０１６７】
環境条件下で一晩撹拌した後、有機相を分離し、エタノール８０ｍｌを加え、混合溶液を−１８℃の冷凍庫で一晩保存した。
【０１６８】
この混合溶液をナイロン膜（孔径０．４５μｍ）を用いて濾過することにより、析出物を溶液から分離し、トルエン１７．５ｍｌに再度溶解した。この溶液に対して、１）エタノール（５〜２０ｍｌ）を添加し、２）冷凍庫で一晩保存し、３）遠心分離によって析出物を分離する、という３ステップを繰り返すことにより分別析出を行った。
【０１６９】
このようにして、４つのフラクションを得て、これらを化学センサの作製に用いた。なお、ＴＥＭ（Transverse ElectroMagnetic）分析の結果、金微粒子は結晶質であり、直径は、２〜２０ｎｍであった。
【０１７０】
一方、ドデシルチオール固定型金微粒子は、Brustらの手法を用いて作製した(Brust et al. J.Chem.Soc., Chem.Commun. 1994, 801-802)。
【０１７１】
具体的には、水２０ｍｌに２０６ｍｇのＡｕＣｌ３を入れて急速に撹拌した溶液に対して、トルエン２０ｍｌに８４０ｍｇのテトラオクチルアンモニウムブロマイドを入れた溶液を加えた。そして、有機相が橙色に変化するとともに水相が無色に変化するまで撹拌した。
【０１７２】
この混合溶液に、トルエン２０ｍｌ及びドデシルチオール３３ｍｌを加えると、有機相が橙色から赤色に変化した。その後、勢いよく撹拌しながら、水２０ｍｌに２５７ｍｇのＮａＢＨ４を入れて新たに調製した溶液を加えると、溶液の色が直ちに黒色に変化した。
【０１７３】
環境条件下で一晩撹拌した後、有機相を分離し、エタノール４０ｍｌを加え、混合溶液を−３３℃の冷凍庫で７時間保存した。
【０１７４】
この混合溶液をナイロン膜（孔径０．４５μｍ）を用いて濾過することにより、析出物を溶液から分離し、トルエン数ｍｌに再度溶解して第１のフラクションを得た。そして、この濾液にエタノール４０ｍｌを加え、混合溶液を一晩冷凍庫に保存した。同様に第２のフラクションを分離した後に、エタノール４０ｍｌを加え、冷凍庫に一晩保存し、第３のフラクションを分離した。このように分別析出を数回続け、ドデシルチオール固定型金微粒子の６つのフラクションを得た。なお、第３のフラクションについてのＴＥＭ分析の結果、金微粒子の金属コアの直径は、約３〜６ｎｍであった。
【０１７５】
続いて、この金属微粒子を基板上に堆積させて微粒子膜を形成し、化学抵抗センサを作製した。
【０１７６】
ここで、微粒子膜は、Leibowitzらの方法に従って、一括法により形成することもできる（Leibowitz et al., Anal. Chem. 199. 71, 5076-5083）。しかし、高精度で安定な微粒子膜を得るには、微粒子を各層毎に堆積させることにより微粒子膜を作製するのが好ましい。
【０１７７】
微粒子膜は、微粒子３０とリンカー分子１０との自己組織化により形成され、これにより、制御された再現可能な条件下で微粒子膜を形成できる。
【０１７８】
本実施の形態では、以下のａ）〜ｅ）のステップにより、各層毎に微粒子膜が形成される。
ａ）基板を官能基化して基板表面上にリンカーユニットを設ける。
ｂ）官能基化された基板表面上に微粒子層を堆積させる。
ｃ）微粒子層上に２官能性又は多官能性リンカー分子を堆積させ、２官能性又は多官能性リンカー分子を微粒子に結合させる。
ｄ）さらなる微粒子層を堆積させ、その層を２官能性又は多官能性リンカー分子により第１の微粒子層と結合させる。
ｅ）微粒子の均質な膜が得られるまでステップｃ）及びステップｄ）を繰り返す。
【０１７９】
このように微粒子と相互結合できるリンカー分子により、各層毎に形成することで、再現性のある均質な微粒子膜が作製できる。この各層毎に形成された微粒子膜は、約５乃至５００ｎｍと非常に薄く、高い精度で形成することができる。このような微粒子膜は、比較的機械的強度が強く、例えば液体に浸されたときにも剥離しない。このため、化学センサは、気体状の検体分子だけでなく、液体状の検体分子の検出にも使用することができる。
【０１８０】
以下、詳細に説明する。先ず、基板を洗浄し、アミノ官能化した。具体的には、リソグラフィ技術により作製されたそれぞれ３つの櫛型電極構造を有するＢＫ７−ガラス基板上へ金属微粒子膜が形成させた。ここで、電極構造は、９５ｎｍの金層が形成された５ｎｍのチタン接着層により構成されている。これらの電極構造は、幅１０μｍ、間隔１０μｍ、オーバラップ１８００μｍである５０組の線状電極からなる。また、基板上に微粒子を組み込む前に、アセトンとイソプロパノールとで基板を洗浄し、酸素プラズマを３０Ｗ、０．５ｍｂａｒで約４分間照射した。
【０１８１】
トルエン５ｍｌ中に３−アミノプロピルジメチルエトキシシラン５０μｌを入れた溶液に、洗浄した基板を浸漬させ、６０℃で３０分間加熱した。この処理により、ガラス基板は、アミノ基によって官能化される。なお、このアミノ基は、後に微粒子を堆積させる際にリンカーユニット１２として機能する。
【０１８２】
続いて、金微粒子を各層毎に堆積させて化学センサを作製した。具体的には、官能化された基板をトルエンで洗浄した後、基板は、ドデシルアミン安定型金微粒子を含むトルエン溶液に１５分間浸漬された。
【０１８３】
次に、基板を溶媒で洗浄した後、基板は、リンカー溶液に浸漬された。詳しくは、表２に示したアミド官能化リンカー分子を用いた場合、基板は、トルエンとＤＭＦとによって洗浄され、ＤＭＦ５ｍｌ中に１乃至５ｍｇ入れたリンカー分子の溶液に浸漬された。
【０１８４】
一方、１，９−ノナンジチオールリンカー分子を用いた場合、ＤＭＦの代わりに２−プロパノールを用い、リンカー分子約１６０μｌを２−プロパノール４ｍｌに溶解してリンカー溶液を作製した。そして、基板をリンカー溶液中に５分間浸漬後、ＤＭＦ（又は２-プロパノール）とトルエンとで洗浄した。
【０１８５】
その後、堆積した膜の抵抗が十分に低くなるまで、好ましくは１ＭΩ以下になるまで、微粒子溶液とリンカー溶液とに基板を浸漬する処理を繰り返した。
【０１８６】
次に、スピンコーティングによって化学センサを作製した。具体的には、ドデシルチオール固定型金微粒子の溶液を１滴、アミノ官能化基板の電極構造上に滴下した。数秒後、基板にスピンをかけて相互結合してない金微粒子の膜を作成した。
【０１８７】
以上のようにして作製された化学抵抗器について、化学選択性の試験を行った。先ず、Teflon（登録商標）製の試験セルにセンサチップを取り付けた。センサは、電極構造の接点パッドに押圧された金メッキの施されたポーゴーピンにより測定装置に接続されている。
【０１８８】
通常、Keithleyソース測定装置２３６を用いて一定の直流電流を流し、Keithley２００２マルチメータを用いて電極間の電圧変化を測定するとともに、検体蒸気を曝すことによって、化学センサを動作させた。なお、センサ電極の電圧が約０．１Ｖとなるように、各センサの電流を０．３乃至１５０μＡの範囲に調節した。したがって、消費電力は、０．０３乃至１５μＷの範囲であった。
【０１８９】
また、検体蒸気は、市販のガス較正システム(Kalibriersystem MK15/MK5 又は MK15/DDS-RL/MK5, Umwelttechnik MCZ GmbH, Obermorlen. Germany)により発生させた。これらのシステムは、１５〜５０℃の温度範囲で飽和検体蒸気を作るバブラーと凝縮器とにより構成されている。
【０１９０】
また、幾つかのマスフローコントローラを使用して、飽和蒸気をゼロガスで０．５〜６０００ｐｐｍの濃度範囲に希釈した。ゼロガスとしては、市販のゼロガス発生器(Nullgasanlage MD2000-25, Umwelt-technik MCZ)により得られる、清浄及び乾燥を行った空気（露点−７０℃）を用いた。このマスフローシステムは、センサセル内を流れるガスをゼロガスと検体ガスとで切り換えるためのコンピュータ制御弁を具備している。
【０１９１】
また、検体蒸気としては、トルエン、１−プロパノール、アセトンを用いた。セル内における実際の濃度は、アントワーヌ式を用いて算出し、マスフローシステムにより希釈比を調節した。
【０１９２】
また、全ての実験について、テストチャンバ内のマスフローを２ｌ／ｍｉｎに調整し、一定に保った。
【０１９３】
センサを３つの異なる溶媒蒸気に２４００ｐｐｍｖの濃度で３００秒間曝して得た実験結果を以下の表３及び図１４に示す。
【０１９４】
【表３】
【０１９５】
なお、この実験では、典型的な無極性溶媒としてトルエンを用い、典型的なヒドロキシル溶媒として１−プロパノールを用い、典型的な極性非プロトン溶媒としてアセトンを用いた。
【０１９６】
図１４に示すように、１，９−ノナンジチオール（ＮＤＴ）で作製されたセンサＳ１は、非極性のトルエン蒸気に対して顕著な選択性を有することが分かる。この結果は、用いたリンカー分子が、微粒子を結合する２つのチオール基を除いて、全く極性官能基を含まなかったためである。
【０１９７】
また、ドデシルチオール（ＤＴ）固定型金微粒子で作製したセンサＳ６も、トルエン蒸気に対して選択性を示した。この結果は、ドデシル残基で囲まれた粒子の特性が非極性であることによっても説明される。このセンサで得られた結果は、Wohltjon及びSnow （loc. cit.）によって以前に報告された結果と一致している。
【０１９８】
これに対して、アミド官能化リンカー分子で作製したセンサＳ２〜Ｓ４は、極性溶媒のアセトン、特にヒドロキシル溶媒の１-プロパノールに対して顕著な選択性を示した。また、センサＳ５は、１-プロパノールに対して選択性があったが、非極性溶媒のトルエンや非プロトン性溶媒のアセトンに対する応答は、同様であった。図１４に示されたような同じ選択性のパターンは、６０〜２４００ｐｐｍｖの全濃度範囲で定性的に認められた。
【０１９９】
ここで、リンカー分子のアミド官能化は、化学センサの特性に強い影響を与える。図１５（Ａ）は、アミド官能化リンカー分子（例えばＤＭＡＡ−ＣＨ）で作製された化学センサの典型的な応答線を示している。なお、図１５において、上向きの矢印は、空気の注入を示し、下向きの矢印は、検体蒸気の注入を示している。
【０２００】
図１５（Ａ）に示すように、１−プロパノール蒸気に５分曝した後でも、センサ信号はまだ上昇していることがわかる。
【０２０１】
比較のため、１，９−ノナンジチオールで作製されたセンサＳ１の応答曲線を図１５（Ｂ）に示す。図１５（Ｂ）に示すように、化学センサは、非常に迅速に応答し、数秒後には安定な信号に到達している。なお、アミド官能化リンカー分子を含んでいないセンサＳ６であっても、センサＳ１と同様に迅速に応答した。
【０２０２】
アミド官能化センサで見られるやや遅い応答は、極性検体分子とアミド基との相互作用に伴う構造変化によるものである。アミド官能化リンカー分子は、非常にリジッドな分子であるため、構造変化が妨害され、検体分子がセンサＳ１やＳ６に吸着されてアルキレン鎖が配座変化するほど、構造変化が速くないにと考えられる。
【０２０３】
以上の結果から、化学抵抗器の化学的選択性は、アミド官能基の近傍の分子の構造を変化させることによって調整できることが分かった。したがって、分子の中心部分にシクロヘキシル又はベンゼン環を用いることにより、及び／又は置換基Ｘ１〜Ｘ３を変化させることにより、各センサ（Ｓ２〜Ｓ５）の信号比は、明らかに変化する。
【０２０４】
検知素子として微粒子膜を有する化学抵抗器の一例を図１６に示す。櫛型電極６０は、ガラス基板５０の上に形成されている。基板上に微粒子膜７０が堆積して、電極構造を覆っている。電極のリード線８０に電流を流して、検出器（図示せず）により電流の変化を検出することができる。図の拡大部分は、微粒子３０がリンカー分子１０により相互結合して形成された微粒子ネットワークを示している。
【０２０５】
以上説明した化学センサは、物理特性の変化を用いて検体を検出する種々の化学センサに用いることができる。ここで、物理特性の変化とは、例えば、導電率、誘電率、反射率、ルミネセンス、吸光度、質量、体積、密度及び／又は熱容量の変化のことをいう。
【０２０６】
なお、微粒子膜の物理特性が検体分子の存在下で変化するメカニズムは、まだ十分に理解されているわけではない。
【０２０７】
しかし、微粒子膜の導電率に検体分子が影響する理由の１つとしては、リンカー分子の双極子モーメントの変化が考えられる。検体分子が少なくとも１つの選択ユニットに結合することにより、電子的な相互作用が起こり、検体分子４０と選択ユニットの双極子モーメントが変化する。選択ユニットが、例えば膜を通して電流が流れている間、電荷キャリア輸送を行う場合、双極子モーメントが変化することにより、センサ材料の輸送物性に強い影響を与えて装置の抵抗値を変化させている可能性がある。
【０２０８】
また、別の理由としては、隣接したリンカー分子間の相互作用が検体分子の存在下で妨害されるということが考えられる。微粒子ネットワークの隣接したリンカー分子は、選択ユニット及び／又は他の基（例えば、調整ユニット）により互いに相互作用することができる。このような相互作用は、双極子相互作用（ファンデルワールス相互作用を含む）及び／又は水素結合による。
【０２０９】
有機分子間の水素結合による相互作用は、分子が集合することで電子的結合を強化することができることが示されている(s. Sek et al., J. Phys. Chem. B 2000, 104, 5399 - 5402) 。
【０２１０】
検体分子が微粒子膜中に拡散して選択ユニット及び他の基と相互作用する場合、リンカー分子間の相互作用が妨害され、微粒子膜の電子輸送特性に影響が及ぼされる。この影響は、例えば化学抵抗器に微粒子膜を用いた場合に、センサ信号にも及ぼされる。
【０２１１】
選択ユニットは、さらにリンカー分子内で他の基と分子内相互作用することができる。これは、水素結合又は双極子相互作用によるものである。しかし、検体分子が選択ユニットと配位結合すると、例えば微粒子膜の電子輸送特性に影響を及ぼすこれらの分子内相互作用が妨害される。
【０２１２】
上述した化学センサは、例えば化学抵抗器又は化学コンデンサとして動作させることができ、微粒子膜の導電率又は静電容量の変化を測定することができる。
【０２１３】
したがって、化学ダイオードや化学トランジスタ（例えば、化学ＦＥＴ）等の多端子装置の構成に、この微粒子膜を利用することができる。
【０２１４】
また、この化学センサを感質量センサとして使用してもよい。この場合、微粒子膜は、化学検知性の表面弾性波（ＳＡＷ）装置又は水晶結晶板微量天秤（ＱＣＭ）を形成する圧電性材料上の被膜として用いられる。
【０２１５】
また、化学センサは、光学センサとして用いることもでき、センサ信号は、反射率、蛍光、吸光度又は散乱の変化として測定される。例えば、検体と選択性強化ユニットとの間で電荷移動錯体が形成され、センサの光学特性（ＵＶ/可視、及び／又はＩＲ）が変化する。
【０２１６】
好適な材料としては、例えばエレクトロルミネセンス及び／又はフォトルミネセンスを示す半導体微粒子が挙げられる。
【０２１７】
このような化学センサでは、検体分子がリンカー分子に結合すると、ルミネセンス特性が変化する。この変化は、リンカー分子が微粒子の電子構造に対して電子的に結合しており、検体分子−リンカー分子相互作用によってリンカー分子の電子構造（エネルギーレベル）に変化が生じると、微粒子の電子構造が影響を受けるためである。
【０２１８】
微粒子膜を、光ファイバ用の化学感受性被膜（例えばオプトード、干渉計装置）として利用することもできる。
【０２１９】
また、化学センサは、熱や温度の変化に使用できるため、サーミスタや他の熱電式デバイスとして利用される。
【０２２０】
また、微粒子膜は、例えばリトグラフ技術等によって不活性基板上に形成された例えばＡｕ等からなる櫛型電極上に形成されてもよく、或いは、両電極が膜上に形成されてもよい。また、他の構成も可能である。例えば、一方の電極を微粒子膜の下に配置し、もう一方を微粒子膜上に形成することができる。この場合、選択ユニットに検体分子が結合することによって、センサの電子特性が影響を受け、微粒子膜の導電率が変化する。
【０２２１】
また、上述した不活性基板は、化学センサがＩＣ装置に組み込まれている場合、例えばＳｉ／ＳｉＯ２により作製される。さらに好ましい基板としては、ガラス及び／又はセラミックが挙げられる。
【０２２２】
また、微粒子膜に複数の化学センサを配置してセンサ列を構成することもできる。
【０２２３】
また、化学センサは、少なくとも１つの微粒子及び少なくとも２つのリンカー分子、又は少なくとも２つの微粒子及び少なくとも１つのリンカー分子で構成することができる。
【０２２４】
このように、本発明は上述した実施の形態のみに限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲において種々の変更が可能であることは勿論である。
【０２２５】
【発明の効果】
以上詳細に説明したように本発明に係る化学センサは、基板と、上記基板上に形成された微粒子膜と、上記微粒子膜の物理特性の変化を検出する検出手段とにより構成され、上記微粒子膜が、微粒子表面に結合できる少なくとも２つのリンカーユニットと、検体分子を可逆的に結合するための結合部位を有する少なくとも１つの選択ユニットとを有するリンカー分子によって相互結合された微粒子により形成された微粒子ネットワークを有することを特徴とするものである。
【０２２６】
このような化学センサは、リンカー分子のリンカーユニットによって微粒子が相互結合されて微粒子ネットワークが形成されており、選択ユニットによって、検体分子と可逆的に結合する。これにより、化学センサは、検体分子を選択的且つ高精度に検出することができる。
【０２２７】
また、本発明に係る化学センサの作製方法は、請求項１乃至請求項２１のいずれか１項記載の化学センサを作製する化学センサの作製方法であって、基板表面上に結合基を設けるために基板を官能化する工程と、当該官能化された基板表面上に微粒子層を堆積させる工程と、上記微粒子層上に２官能性若しくは多官能性のリンカー分子を堆積させて、当該リンカー分子を微粒子に結合させる工程と、さらに上記微粒子層を堆積させ、それを上記リンカー分子により第１の層の微粒子と結合させる工程と、均質な膜が得られるまで上記微粒子層と上記リンカー分子とを交互に堆積させる工程とを有することを特徴とするものである。
【０２２８】
このような化学センサの作製方法では、基板状に微粒子層とリンカー分子とを交互に各層毎に堆積させることによって、均質な微粒子膜を形成する。この方法によって作製された化学センサは、検体分子を選択的且つ高精度に検出することができる。
【０２２９】
また、本発明に係る検体検出方法は、請求項１乃至請求項２１のいずれか１項記載の化学センサを検体に曝し、検出手段によって微粒子膜の物理特性の変化を測定することを特徴とするものである。
【０２３０】
ここで、上記物理特性の変化は、伝導度、誘電率、反射率、ルミネセンス、吸光度、質量、体積、密度及び／又は熱容量の変化である。
【０２３１】
このような検体検出方法では、本発明に係る化学センサを検体に曝して微粒子膜の物理特性の変化を測定することによって、検体の存在が高感度に検出される。
【図面の簡単な説明】
【図１】本実施の形態におけるリンカー分子１０の概念構成を説明する図であり、同図（Ａ）は、リンカーユニットを両端に有する２置換性のリンカー分子を示し、同図（Ｂ）は、多置換性のリンカー分子を示し、同図（Ｃ）は、リンカーユニットが分子骨格基に組み込まれたリンカー分子を示す。
【図２】選択ユニット等を有するリンカー分子の概念構成を説明する図であり、同図（Ａ）は、選択ユニットのみを有するリンカー分子を示し、同図（Ｂ）は、調整ユニットが分子骨格鎖の分岐の末端に配置されるリンカー分子を示し、同図（Ｃ）は、調整ユニットが分子骨格鎖に組み込まれたリンカー分子を示し、同図（Ｄ）は、調整ユニットが分子骨格鎖の分岐に組み込まれたリンカー分子を示す。
【図３】同リンカー分子について説明する図であり、同図（Ａ）は、リンカー分子の概念構成を示し、同図（Ｂ）は、対応するリンカー分子の具体例を示す。
【図４】同リンカー分子について説明する図であり、同図（Ａ）は、リンカー分子の概念構成を示し、同図（Ｂ）は、対応するリンカー分子の具体例を示す。
【図５】同リンカー分子について説明する図であり、同図（Ａ）は、リンカー分子の概念構成を示し、同図（Ｂ）は、対応するリンカー分子の具体例を示す。
【図６】同リンカー分子について説明する図であり、同図（Ａ）は、リンカー分子の概念構成を示し、同図（Ｂ）は、対応するリンカー分子の具体例を示す。
【図７】同リンカー分子について説明する図であり、同図（Ａ）は、リンカー分子の概念構成を示し、同図（Ｂ）は、対応するリンカー分子の具体例を示す。
【図８】同リンカー分子について説明する図であり、同図（Ａ）は、リンカー分子の概念構成を示し、同図（Ｂ）は、対応するリンカー分子の具体例を示す。
【図９】同リンカー分子について説明する図であり、同図（Ａ）は、リンカー分子の概念構成を示し、同図（Ｂ）は、対応するリンカー分子の具体例を示す。
【図１０】同リンカー分子と相互作用する検体分子の配置を説明する図である。
【図１１】同リンカー分子と相互作用する検体分子の配置を説明する図である。
【図１２】同リンカー分子と相互作用する検体分子の配置を説明する図である。
【図１３】調整ユニットと検体分子との相互作用を説明する図であり、同図（Ａ）は、調整ユニット及び検体分子の配置を示し、同図（Ｂ）は、調整ユニットがキラル選択性を有する例を示す。
【図１４】種々のリンカー分子を用いた化学センサに３つの異なる溶媒蒸気を曝した際の抵抗値変化を説明する図である。
【図１５】化学センサの応答線を説明する図であり、同図（Ａ）は、アミド官能化リンカー分子を用いた例を示し、同図（Ｂ）は、１，９−ノナンジチオールを用いた例を示す。
【図１６】検知素子として微粒子膜を有する化学抵抗器の一例を説明する図である。
【符号の説明】
１０ リンカー分子、１１ 分子骨格鎖、１２ リンカーユニット、１３ 分岐、１４，１５ 懸垂分岐、１６，１６ａ，１６ｂ 選択ユニット、１７ 調整ユニット、１８ 指示ユニット、１９ 分岐、２０，２０ａ，２０ｂ 接続ユニット、３０ 微粒子、４０ 検体分子、５０ ガラス基板、６０ 櫛型電極、７０ 微粒子膜、８０ リード線
【発明の属する技術分野】
本発明は、微粒子膜を有する化学センサ、化学センサの作製方法、及び化学センサを用いた検体検出方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、環境中の汚染物質に対して関心が高まっており、特定の化学種を検出するためのモニタリング方法及び／又は分析方法の改善が求められている。従来の分析技術は、種々の物質について、ｐｐｂ若しくはそれ以下の低いレベルで検出することができるものの、このような分析技術では、一般に、現場で試料を採取し、試料を実験室に運び、例えばガスクロマトグラフィや質量分析等によって試料を分析する必要がある。このため、分析には精密機器が必要とされ、また、一般に最終結果が分かるまでに数日かかる。したがって、従来の分析技術では、汚染物質の存在についてリアルタイムの情報を得ることは困難である。
【０００３】
このような分析技術の制約を解決するため、より迅速にフィードバック情報が得られる化学センサの研究開発が行われてきた。
【０００４】
なお、例えば食品製造における品質管理や医学的な治療に際しても、検体のリアルタイムのモニタリングが必要とされる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
ところで、最近、有機物質によって被覆されたナノメートルサイズの導電性微粒子を用いた新型のセンサが開発されている。この導電性微粒子は、絶縁体の薄層によって分離されている。このような微粒子膜の電気抵抗は、化学種の存在によって変化する。したがって、このような微粒子膜を一対の接触電極上に付着させることによって、化学抵抗器として用いることができる。
【０００６】
例えば、Lonerganらは、化学物質に対して感度のあるカーボンブラック／有機ポリマ抵抗器について報告している（M.C.Lonergan et al, Chem. Mater., 1996, 8, 2298-2312）。この抵抗器に用いられるカーボンブラックと有機ポリマとにより構成される複合物は、蒸気に曝されると可逆的に膨張する性質を有する。
【０００７】
化学センサを得るには、カーボンブラック／有機ポリマ複合物の薄膜に２本の金属リード線を取り付ける。検体の蒸気を吸収することによって膜が膨潤すると、膜の抵抗値が変化し、検体の存在が示される。
【０００８】
また、上記センサ素子の列（センサ列）を構成することにより、検体蒸気を識別し分類することができる。ここで、各素子は、何れもカーボンブラックからなる導電相を有するが、絶縁相には異なる有機ポリマが用いられる。
【０００９】
センサ列に用いられる種々のポリマは、気体／固体分配係数が互いに異なるため、抵抗変化のパターンに違いが生じ、検体蒸気やその混合物を分類する際に用いることができる。この種のセンサ列によれば、例えばトルエン中のベンゼンを検出したり、エタノール中のメタノールを検出する等、特定の種類の有機溶媒を検出できるだけではなく、アルコール中から芳香族を検出する等、異なる種類の分子を含む一般的な有機溶媒をも検出することができる（B.J.Doleman et al., Anal.Chem. 1998, 70, 4177- 4190）。
【００１０】
また、Sotzingらは、生物起源のアミンを高感度に検出することができるカーボンブラック／ポリアニリン抵抗器について報告している（G.A.Sotzing et al., Chem. Mater., 2000, 12, 593-595）。ここで、カーボンブラック／ポリアニリン複合物のポリマ相には、導電性ポリアニリンが用いられる。
【００１１】
この複合物のポリマ相に臭気剤が吸着すると、抵抗器の直流電気抵抗が大きくなり、これにより検体の存在が示される。なお、臭気剤としてブチルアミンを用いた場合の抵抗器の反応は、水、アセトン、メタノール、エチルアセテート若しくはブタノールを用いた場合の反応と比較して約６倍大きい。
【００１２】
また、Evansらは、金微粒子を固定化するのにパラ置換チオフェノール誘導体を用いる手法を提案している（S.D.Evans et al., J.Mater.Chem., 2000, 8, 183-188）。置換基の性質によって粒子／粒子相互作用や粒子／溶媒相互作用の相対強度が変わるため、この性質は、これらのシステムの物理特性や化学特性を決定するのに重要である。
【００１３】
この手法では、微小電極の表面に溶媒を蒸着させることにより微粒子薄膜を形成する。なお、この薄膜の室温での導電率は、１０−６〜１０−２（Ω−１ｃｍ−１）である。この薄膜の種々の化合物が曝されると、導電率が変化する。しかし、極性溶媒の蒸気に対する反応は、高い再現性を示すものの、非極性の有機物質を検体として用いた場合の反応は、再現性が低く、時間によって異なる反応を示す。
【００１４】
また、ω官能基の性質に応じて、蒸気となっている検体に対して異なる伝導度測定及び楕円偏光解析反応が示される。
【００１５】
なお、この手法において、金微粒子は、リンカー分子によって相互結合しているのではない。
【００１６】
ここで、ＷＯ９６／０７４８７号の明細書及び図面には、微粒子薄膜を高精度に製造する技術が記載されている。ここで、その薄膜は、２官能性リンカー分子によって結合された金微粒子からなる。薄膜を構成するには、先ず、基板を２官能性リンカー分子で処理して、リンカー分子の第１の反応基を基板と反応させて基板に結合させる。例えば、ガラス基板を使用する場合には、メルカプトアルキルシランをリンカー分子として用いることができる。これにより、基板の表面がチオール基で覆われる。
【００１７】
次に、基板を金微粒子の溶液に浸漬させ、基板表面のチオール基に微粒子を結合させる。これにより、基板表面が金微粒子層で覆われる。その後、基板をアルキルジチオールの溶液に浸漬させる。このアルキルジチオールは、２官能性リンカー分子として働き、チオール基の一方が金粒子の表面に結合する。
【００１８】
この金微粒子溶液の浸漬ステップと２官能性リンカー分子溶液の浸漬ステップとを繰り返すことによって、構成要素の自己組織化により薄膜を形成することができる。
【００１９】
なお、リンカー分子は、直鎖状又は分岐を有する脂肪族からなる炭化水素骨格を有するものであり、リンカー分子の電子的性質を改良するために、多重結合又は他の基を含むものであってもよい。実施例では、１，９−ノナンジチオールがリンカー分子として用いられている。この薄膜は、例えば塩素又はオゾン等の酸化剤を検出するセンサとしての使用が提案されている。
【００２０】
また、Wohltjen及びSnowは、単層固定型金属ナノクラスタ・トランス膜に基づくコロイド状金属−絶縁体−金属の化学センサを提案している（H.Wohltjen and A.W.Snow, Anal.Chem., 1998, 70, 2858-2859）。トランス薄膜は、オクタンチオール単層に封入された２ｎｍの金クラスタからなり、エアブラシ技術により櫛型微小電極上に形成される。有機系の検体蒸気に曝されると、可逆的な反応が見られる。なお、この化学センサは、例えばトルエンやテトラクロロエチレン等の非極性化合物に対しては高感度であるが、１−プロパノールや水に対しては殆ど反応しない。
【００２１】
また、ＷＯ９９／２７３５７号の明細書及び図面には、微粒子膜を堆積させることによる化学センサの製造方法について、さらに詳細に説明されている。
【００２２】
この技術では、先ずメルカプトアルキルシランを基板に結合させることによって、微粒子の結合部位を設ける。そして、その基板を、アルキルチオールの薄いシェルによって固定化された金微粒子を含む溶液に浸漬させる。これにより、基板表面のチオール基は、金微粒子表面に結合したアルキルチオールリガンドの一部と置換され、基板表面に微粒子が結合する。続いて、金微粒子とリンカー分子とを交互に堆積させることにより、薄膜を構成する。
【００２３】
実施例としては、１，８−オクタンジチオールがリンカー分子として用いられている。しかし、特定の検体と選択的に相互作用させるためにリンカー分子を官能化することについては記載されていない。
【００２４】
また、この技術においては、センサの感度を変えるためにリガンドシェルに異なった官能基を導入することが提案されている。これにより、リガンド分子は、２官能性となり、一方の官能基が金属コア表面で結合するとともに、他方の官能基が目標種の吸着に適した相互作用部位となる。なお、種々の官能基を使用することにより、化学センサの選択性を変えることができる。さらに、微粒子の大きさやリガンドシェルの厚さによっても化学感度が変化する。この化学センサは、トルエンに対して最も感度が高く、プロパノールや水等の極性検体に対しては感度が低かった。
【００２５】
また、ＷＯ００／００８０８号の明細書及び図面には、流体中の検体を検出するセンサ列について記載されている。これらのセンサ列は、複数の異なる組成のセンサにより構成されている。ここで、センサは、例えば有機ポリマ等の非導電材料の基質に導電材料が埋め込まれたものである。導電材料としては、コアに結合したリガンド分子により任意に固定化される微粒子を用いることができる。また、リガンド分子は、多同質官能化（polyhomofunctionalized）又は多異質官能化（polyheterofunctionalized）されていてもよい。絶縁材料としては、有機ポリマを用いるのが好ましい。さらに、このセンサ列には、単一絶縁基質としてアルキルチオールリガンドを用いることができる。
【００２６】
また、仏国特許第２７８３０５１号には、さらに別の化学センサについて記載されている。この化学センサは、微粒子膜を有し、少なくとも１つの官能基を用いて微粒子表面に結合するとともに、少なくとも１つの官能基を用いて検体分子と相互作用するようなリガンド分子によって、微粒子が固定化されている。
【００２７】
上述した化学センサによって良好な結果が得られているが、検出する検体に対する選択性をさらに改善する必要があるのみならず、例えば信号安定性やベースライン安定性等のセンサ性能の安定性を改善する必要がある。
【００２８】
本発明は、このような従来の実情に鑑みて提案されたものであり、検体に対して高い選択性を有し、また、高い動作安定性を有する化学センサ、化学センサの作製方法、及び化学センサを用いた検体検出方法を提供することを目的とする。
【００２９】
【課題を解決するための手段】
上述した目的を達成するために、本発明に係る化学センサは、基板と、上記基板上に形成された微粒子膜と、上記微粒子膜の物理特性の変化を検出する検出手段とにより構成され、上記微粒子膜が、微粒子表面に結合できる少なくとも２つのリンカーユニットと、検体分子を可逆的に結合するための結合部位を有し、前記リンカーユニットとは異なる少なくとも１つの選択ユニットとを有するリンカー分子によって相互結合された微粒子により形成された微粒子ネットワークを有することを特徴とするものである。
【００３０】
このような化学センサは、リンカー分子のリンカーユニットによって微粒子が相互結合されて微粒子ネットワークが形成されており、選択ユニットによって、検体分子と可逆的に結合する。
【００３１】
また、上述した目的を達成するために、本発明に係る化学センサの作製方法は、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化学センサを作製する化学センサの作製方法であって、基板表面上に結合基を設けるために基板を官能化する工程と、当該官能化された基板表面上に微粒子層を堆積させる工程と、上記微粒子層上に２官能性若しくは多官能性のリンカー分子を堆積させて、当該リンカー分子を微粒子に結合させる工程と、さらに上記微粒子層を堆積させ、それを上記リンカー分子により第１の層の微粒子と結合させる工程と、均質な膜が得られるまで上記微粒子層と上記リンカー分子とを交互に堆積させる工程とを有することを特徴とするものである。
【００３２】
このような化学センサの作製方法では、基板状に微粒子層とリンカー分子とを交互に各層毎に堆積させることによって、均質な微粒子膜を形成する。
【００３３】
また、上述した目的を達成するために、本発明に係る検体検出方法は、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化学センサを検体に曝し、検出手段によって微粒子膜の物理特性の変化を測定することを特徴とするものである。
【００３４】
ここで、上記物理特性の変化は、伝導度、誘電率、反射率、ルミネセンス、吸光度、質量、体積、密度及び／又は熱容量の変化である。
【００３５】
このような検体検出方法では、本発明に係る化学センサを検体に曝して微粒子膜の物理特性の変化を測定することによって、検体の存在が高感度に検出される。
【００３６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を適用した具体的な実施の形態について、図面を参照しながら詳細に説明する。この実施の形態は、リンカー分子を介して所定の粒子を相互に結合することによって基板上に形成された微粒子膜を用いて、検体分子を検出する化学センサについて説明するものである。また、その化学センサの作製方法とその化学センサを用いた検体検出方法についても、併せて説明する。
【００３７】
ここで、微粒子は、少なくとも１次元方向の最大粒径が０．４ｎｍ乃至数１００ｎｍである種々の形状の粒子である。
【００３８】
従来、空間中の３次元方向全てがほぼ同じ粒径である微粒子のみならず、空間中の１次元方向が特に大きい粒径であるナノワイヤ、ナノファイバ及びナノチューブ、そして空間中の２次元方向が特に大きい粒径であるナノシート等が知られている。本実施の形態では、これらの何れをも化学センサの作製に際して用いることができ、以下では、これらを総称して微粒子と記載する。なお、この微粒子の作製方法については、多数の文献に記載されており、当業者にはよく知られているものである。
【００３９】
この微粒子は、リンカー分子により相互結合される。詳しくは後述するが、リンカー分子は、分子骨格鎖を有しており、少なくとも２官能性を有する。すなわち、リンカー分子は、微粒子の表面に結合する少なくとも２つのリンカーユニットを有する。ここで、リンカーユニットと微粒子とは、例えば共有結合、錯体生成、イオン相互作用又は双極子相互作用によって結合される。この結合は、微粒子ネットワークが確実に形成されるように十分な強度が必要とされる。リンカーユニットは、隣接した微粒子の表面に結合し、微粒子が相互結合して微粒子ネットワークが形成される。このような微粒子の相互結合により、化学センサの機械特性が改善され、ベースラインの変動、信号のゆらぎ、或いは例えば液体溶媒中で化学センサを用いる場合等の機械的劣化といった問題が緩和される。
【００４０】
先ず、微粒子と相互結合することによって微粒子ネットワークを形成するリンカー分子の一般的な構成を図１に示す。なお、図１では、検体分子との選択的な相互作用を可能にする選択ユニットについては、図示を省略しているが、リンカー分子１０は、少なくとも１つの選択ユニットを有するものである。この選択ユニットは、分子構造に基づいて、骨格鎖、接合部及び／又は分岐等の何れかの部分に配置することができる。
【００４１】
リンカー分子１０の最も単純な概念構成を図１（Ａ）に示す。リンカー分子１０は、分子骨格鎖１１を有し、この分子骨格鎖１１の両端にはリンカーユニット１２が配置される。リンカー分子１０は、このリンカーユニット１２が微粒子３０の表面に結合することによって微粒子３０と相互結合し、微粒子ネットワークを形成する。なお、図１（Ａ）に示すリンカー分子１０は、２官能性である。
【００４２】
２官能性に限らず、多官能性のリンカー分子１０であっても微粒子３０と相互結合することができる。このような多官能性のリンカー分子１０の一例を図１（Ｂ）に示す。図１（Ｂ）に示すように、リンカー分子１０の分子骨格鎖１１は、分岐１３を有し、この分岐１３の末端にもリンカーユニット１２が配置されている。ここで、分子骨格鎖１１は、リンカーユニット１２と相互結合した２つの微粒子３０間の最も長い構造部分として形成するのが好ましい。このような多官能性のリンカー分子１０は、複数のリンカーユニット１２によって微粒子３０の表面に結合することができるため、微粒子３０との結合が強固なものとなる。また、複数の微粒子３０と結合することができるため、リンカー分子１０の安定性が向上する。
【００４３】
また、リンカーユニット１２は、末端基に限らず、分子骨格鎖１１内に組み込まれていてもよい。この場合、図１（Ｃ）に示すように、分子骨格鎖１１の分岐の末端には、リンカーユニット１２が配置されず、懸垂（dangling）分岐１４が形成される。また、全ての分岐の末端にリンカーユニット１２が配置される必要はなく、微粒子３０を結合していない懸垂分岐１５を形成することもできる。
【００４４】
続いて、上述した選択ユニット等を含めたリンカー分子１０の概念構成について図２（Ａ）〜（Ｄ）を用いて説明する。ここで、選択ユニット１６は、上述したように、検体分子４０と選択的に相互作用するユニットであり、検体分子４０に対して可逆的に結合若しくは配位する。つまり、選択ユニット１６と検体分子４０との間では、共有結合を形成しないことが好ましい。但し、結合は、選択性を十分に高めるのに必要なだけ強くなければならない。
【００４５】
検体分子４０が選択ユニット１６と共有結合を形成した場合、化学センサの感受性膜が不可逆的に変化してしまい、化学センサは、１度しか検体分子４０の検出に使用することができない。したがって、より幅広い適用性を得るために、選択ユニット１６に対して検体分子４０が可逆的に結合することが好ましい。
【００４６】
図２（Ａ）では、分子骨格鎖１１は、選択ユニット１６のみを有し、これに検体分子４０が結合している。一方、図２（Ｂ）〜（Ｄ）では、さらに調整ユニット１７を有しており、検体分子４０のための第２の相互作用部位を形成することで、検体分子４０と選択ユニット１６との間の相互作用を調整している。なお、選択ユニット１６と調整ユニット１７とは、指示ユニット１８を介して接続される。
【００４７】
リンカー分子１０内の選択ユニット１６及び調整ユニット１７の配置方法は、種々考えられ、例えば図２（Ｂ）に示すように、調整ユニット１７を分子骨格鎖１１の分岐の末端に配置することができる。また、図２（Ｃ）に示すように、調整ユニット１７を分子骨格鎖１１に組み込むことも可能である。さらに、図２（Ｄ）に示すように、調整ユニット１７を分子骨格鎖１１の分岐１９に組み込むことも可能である。
【００４８】
ここで、本実施の形態におけるリンカー分子１０の概念構成の一例を図３（Ａ）に示す。図３（Ａ）に示すように、リンカー分子１０は、２つの微粒子３０と相互結合するための２つのリンカーユニット１２、及び目的の検体分子４０と選択的に相互作用するための１つの選択ユニット１６を有する。この２つのリンカーユニット１２は、分子骨格鎖１１の両端に位置する官能基であり、接続ユニット２０を介して選択ユニット１６と接続されている。
【００４９】
この図３（Ａ）に対応するリンカー分子１０の具体例を図３（Ｂ）に示す。ここで、リンカーユニット１２は、チオール基であり、例えばＡｕ、Ａｇ、Ｐｔ等の種々の金属微粒子や、ＣｄＳｅ、ＣｄＴｄ等の種々の半導体微粒子に結合することができる。
【００５０】
また、選択ユニット１６は、２級アミン基であり、このアミン基によって分子構造に永久双極子モーメントが導入される。さらに、このアミン基は、水素結合の際に塩基として作用する。したがって、この選択ユニット１６によれば、極性を有する検体分子４０、特に水素結合の際に酸として作用できる検体分子４０に対して選択性を示すようになる。
【００５１】
また、チオール基とアミン基とを結合する接続ユニット２０は、−ＣＨ２−ＣＨ２−のフラグメントによって形成される。
【００５２】
次に、１つの選択ユニット１６を含むリンカー分子１０の概念構成を図４（Ａ）に示す。ここで、選択ユニット１６は、上述した図３（Ａ）の構造とは異なり、分子骨格鎖１１の一部を形成しておらず、分子骨格鎖１１に結合している。
【００５３】
この図４（Ａ）に対応するリンカー分子１０の具体例を、図４（Ｂ）に示す。ここで、選択ユニット１６は、ヒドロキシル基によって形成されているため、水素結合を形成できる極性を有する検体分子４０に対して選択性を示す。しかし、図３（Ｂ）とは対照的に、ヒドロキシル基は、アミン基の塩基性を有しているわけではない。
【００５４】
また、図４（Ｂ）において分子骨格鎖１１は、ペンチレン鎖であり、リンカーユニット１２であるチオール基が両端に配置されている。
【００５５】
続いて、２つの選択ユニット１６が分子骨格鎖１１に組み込まれたリンカー分子１０の概念構成を図５（Ａ）に示す。図５（Ａ）に示すように、リンカーユニット１２は、接続ユニット２０を介してリンカー分子１０の両端に配置されている。
【００５６】
この図５（Ａ）に対応するリンカー分子１０の具体例を、図５（Ｂ）に示す。分子骨格鎖１１は、ブチレン基（−(ＣＨ２)４−）で形成されており、選択ユニット１６として機能するアミド基の窒素原子にその両端が接続されている。この選択ユニット１６は、双極子モーメントを有しており、容易に水素結合を形成する。したがって、この選択ユニット１６によれば、極性の親水性物質に対して選択性を示すようになる。
【００５７】
また、図５（Ｂ）において、選択ユニット１６のカルボニル炭素原子は、接続ユニット２０として機能するメチレン基（−ＣＨ２−）を介してリンカーユニット１２に接続されている。
【００５８】
続いて、上述の構造を拡張したリンカー分子１０の概念構成を図６（Ａ）に示す。図６（Ａ）に示すように、調整ユニット１７は、２つの選択ユニット１６の間に挿入されている。また、この選択ユニット１６は、指示ユニット１８を介して調整ユニット１７と接続されている。
【００５９】
この図６（Ａ）に対応したリンカー分子１０の具体例を、図６（Ｂ）に示す。ここで、調整ユニット１７は、指示ユニット１８に組み込まれた窒素原子である。この調整ユニット１７（＝Ｎ−）は、非常に強い塩基性を示し、さらなる双極子モーメントを生じる。したがって、この調整ユニット１７によれば、極性検体、酸性検体又はイオン性検体に対して選択性を示すようになる。また、調整ユニット１７と指示ユニット１８とは、２，６-置換ピリジン環を形成している。
【００６０】
図６（Ｂ）において、選択ユニット１６を形成する置換基は、２つのアミド基である。これらは、カルボニル炭素原子によりピリジン環に接続されている。また、指示ユニット１８は、選択ユニット１６の近傍に調整ユニット１７を有している。これにより、例えば金属カチオンの多座配位結合が可能となる。リンカーユニット１２は、接続ユニット２０である−ＣＨ２−ＣＨ２−フラグメントを介して、アミド窒素原子と接続されている。
【００６１】
続いて、４つの調整ユニット１７が中央の指示ユニット１８に接続されているリンカー分子の概念構成を図７（Ａ）に示す。また、この図７（Ａ）に対応したリンカー分子１０の具体例を、図７（Ｂ）に示す。
【００６２】
ここで、図７（Ｂ）に示すように、指示ユニット１８は、置換ベンゼン環であり、選択ユニット１６と調整ユニット１７とを接近させる。環構造の１，４−位には、窒素原子を介して選択ユニット１６である２つのアミド基が結合されている。また、環構造の２，３−位及び５，６−位には、調整ユニット１７を形成する置換基Ｘ１〜Ｘ４が結合されている。これらの置換基Ｘ１〜Ｘ４は、例えば水素原子、アルキル基、ハロゲン原子又は例えば−ＮＨ２、−ＯＨ等の官能基である。ここで、置換基が例えば分岐アルキル残基のような、かさ高いアルキル基である場合、立体障害により検体分子４０が選択ユニット１６に近付くことが困難となる。このため、立体障害の少ない小さな検体に対して選択性を示すようになる。また、置換基がアミノ基又はヒドロキシ基等である場合には、リンカー分子１０と検体分子４０との間の水素結合がさらに強化される。
【００６３】
続いて、化学的に異なる基によって形成された４つの選択性強化ユニット１６を有するリンカー分子１０の概念構成を図８（Ａ）に示す。図８（Ａ）に示すように、リンカー分子１０は、化学的に異なる２種の選択ユニット１６ａ及び１６ｂを有する。また、リンカー分子１０は、指示ユニット１８と調整ユニット１７とを有する。
【００６４】
この図８（Ａ）に対応したリンカー分子１０の具体例を、図８（Ｂ）に示す。図８（Ｂ）に示すように、この構造は、構成ユニットとして２つのアミノ酸を用いることによって構成することができる。
【００６５】
より詳しくは、構造の中心部は、１つのイソロイシン（Ｉｌｅ）ユニット及び１つのアルギニン（Ａｒｇ）ユニットからなり、これらは、アミド基（ペプチド結合）を形成することによって互いに結合されている。そして、このアミド基によって中心の選択ユニット１６ａが形成される。
【００６６】
アルギニンのカルボン酸基は、さらなるアミド基に変換されて別の選択ユニット１６ａを形成し、接続ユニット２０ａであるＣＨ２−ＣＨ２−フラグメントを介してリンカーユニット１２（チオール基）に接続されている。
【００６７】
また、イソロイシンのアミン基は、さらなるアミド基に変換されて別の選択ユニット１６ａを形成し、別の接続ユニット２０ａである−ＣＨ２−ＣＨ２−フラグメントをリンカー分子１０に結合させるのに用いられている。なお、この分子の末端は、第２のリンカーユニット１２であるチオール基が配置されている。
【００６８】
イソロイシンのα炭素原子は、指示ユニット１８を形成しており、これに分岐アルキル残基が結合して調整ユニット１７を形成している。この調整ユニット１７により立体障害が導入され、検体分子４０と選択ユニット１６との相互作用が調整されている。
【００６９】
アルギニン残基は、さらなる選択ユニット１６ｂとして、非常に強い有機塩基であるグアニジン基を含んでいる。このグアニジン基は、容易にプロトン化されてカチオン部分を形成する。したがって、この選択ユニット１６ｂによれば、アニオン若しくはアニオン部分を含む検体分子、又は水素結合を形成できる極性の酸性検体に対して選択性を示すようになる。なお、このグアニジン基は、接続ユニット１７ｂである−(ＣＨ２)３−フラグメント及びアルギニンのα炭素原子を介してリンカー分子と結合している。
【００７０】
続いて、４つのリンカーユニット１２及び６つの選択ユニット１６を有するリンカー分子１０の概念構成を図９（Ａ）に示す。図９（Ａ）に示すように、リンカー分子１０は、対称的な構造を有している。
【００７１】
この図９（Ａ）に対応したリンカー分子１０の具体例を、図９（Ｂ）に示す。図９（Ｂ）に示すように、リンカー分子１０の中心部は、クラウンエーテル（１８−クラウン−８）構造とされており、選択ユニット１６である６つのエーテル（−Ｏ−）ユニットが金属イオン、特にカリウムイオンと相互作用するように適切に配置されている。なお、接続ユニット２０ａであるエチレン基によってエーテル酸素原子が相互に結合されている。
【００７２】
このクラウンエーテル骨格は、接続ユニット２０ｂである４つのメチレンユニットによって置換されており、メチレンユニットは、リンカーユニット１２であるチオール基に接続されている。環状ポリエーテルの例と関連して、別の分子構造ユニット、例えば、−ＣＯＯ−、−(ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ)−、−(Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ)−、−(Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ)−、−(Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ)＝、−Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯ−)２、クラウンエーテル、クリプテート、ポルフィリン、フタロシアニン等も金属カチオンを結合するために使用することができる。リンカー分子１０に接続された金属カチオンは、それ自体でＨ２Ｓ、ＮＨ３、ＣＯ、Ｏ２、ＮＯｘ、ＳＯｘ等の気体のための選択ユニット１６として機能することができる。
【００７３】
ここで、上述した図３乃至図９では、リンカーユニット１２は、全てチオール基であったが、これに限定されないことは勿論である。つまり、リンカーユニット１２の機能は、リンカー分子１０を少なくとも２つの微粒子３０に結合させることによってそれらを相互結合することであるため、各リンカー分子１０は、少なくとも２つのリンカーユニット１２を含んでいる。そして、これらは、同一の官能基であってもよく、互いに異なる官能基であってもよい。
【００７４】
長期間に亘って特性が劣化することなく使用できる化学センサを得るには、微粒子ネットワークが十分な安定性を有している必要がある。このため、リンカーユニット１２は、微粒子３０の表面に良好に結合するものであることが好ましい。例えば、リンカーユニット１２としては、−ＳＲ、−ＳＳＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＯＳＯ３Ｒ、−ＮＲ２、−ＮＨＣ(ＮＨ)−ＮＨ２、−ＮＣ、−ＰＲ２、−Ｐ(Ｏ)Ｒ２、−ＰＯ３Ｒ２、−ＯＰＯ３Ｒ２、−ＯＨ、−ＣＯＯＲ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２、−Ｓｉ(ＯＲ)３、-Ｃ(Ｓ)ＳＨ、及びこれらのイオン形を用いることができる。
【００７５】
ここで、Ｒは、Ｈ又は末端若しくは非末端の有機残基である。Ｒが非末端残基である場合、このＲは、接続ユニット２０、分子骨格鎖１１の部分、又は分子構造の分岐であり、他の官能性ユニット又は構造ユニットに接続できる。なお、官能性ユニット又は構造ユニットが、他の官能性ユニット又は構造ユニットに直接結合している場合、Ｒは、当該他の官能性ユニット又は構造ユニットを表している。
【００７６】
リンカーユニット１２のうち、リンカー分子１０に結合していない原子価は、水素原子又は例えばメチル基等の１乃至８個の炭素原子を有する小アルキル基を有するようにしてもよい。また、脱プロトン化して、イオンユニットを構成することもできる。また、リンカーユニット１２は、アルキレン鎖に組み込むこともできる。
【００７７】
また、上述した図３乃至図９では、選択ユニット１６として機能する官能性ユニット及び構造ユニットの例を示した。しかし、この例に限定されないことは勿論であり、他の多くの官能性ユニット及び構造ユニットを使用することによっても、リンカー分子１０と検体分子４０との間の誘引的且つ非共有結合的な相互作用を強化することができる。
【００７８】
例えば、選択ユニット１６は、荷電されていてもよく、双極子ユニットであってもよい。また、水素結合を形成することができるものであってもよく、分極性の高い電子系を含むものであってもよい。検体分子４０と選択ユニット１６との間の相互作用は、例えば、２つの荷電基間、荷電基と双極子間、２つの双極子間のクーロン相互作用、又は電荷と誘導双極子間若しくは双極子と誘導双極子間の分極相互作用である。
【００７９】
また、誘導双極子／誘導双極子相互作用により、目的の検体分子４０と選択ユニット１６との間に十分強い相互作用を起こすことができる。但し、本実施の形態の範囲内では、非局在化π電子系を含む分極性の高いユニット以外は、選択ユニット１６として使用されない。例えばアルキレン鎖の分極性は非常に弱いため、目的の検体分子４０に対する選択性を高めるほどに相互作用が強くない。
【００８０】
一例として、荷電ユニット、双極子ユニット、水素結合を形成できるユニット、又は強力な分極性ユニットの例を以下の表１に示す。
【００８１】
【表１】
ここで、表１において、Ｒは、Ｈ又は末端若しくは非末端の有機残基である。Ｒが、非末端残基である場合、Ｒは、接続ユニット２０、分子骨格鎖１１の一部、又は分子構造の分岐であり、他の官能性ユニット又は構造ユニットに接することができる。官能性ユニット又は構造ユニットが他の官能性ユニット又は構造ユニットに直接結合される場合、Ｒは、当該他の官能性ユニット又は構造ユニットを表す。また、Ｘは、ハロゲン原子である。
【００８３】
また、分極性ユニットとしては、他に、ベンゼン、ナフタレン、アズレン、フルオレン、アントラセン、フェナントレン、ピレン、クリセン、ナフタセン、トリフェニレン等、又は例えば−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−等の共役π−電子系から誘導された芳香族π電子系のユニットを用いることができる。
【００８４】
選択ユニット１６は、以下に示すユニットから選択されることが好ましい。なお、式中、Ｘは、ハロゲン原子である。
【００８５】
【化３】
ここで、例えば −ＯＨ、−ＣＮ等の１価の基は、リンカー分子１０の分子骨格鎖１１又は分岐に結合していることが好ましい。
【００８７】
また、例えば−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−等の２価の基は、分子骨格鎖１１又は分岐に組み込むこともでき、また、例えば１乃至８個の炭素原子を有する小アルキル基や５乃至１０個の炭素原子を有するアリール基が一端に配置されていてもよい。また、水素原子を有することもできる。
【００８８】
また、選択ユニット１６は、プロトン化又は脱プロトン化して、カチオン基又はアニオン基を形成することができる。その際、選択ユニット１６は、直接又は結合ユニット、例えば好ましくは１乃至８個の炭素原子を有するアルキレン基を介して、別の価数を有するリンカーユニット１２の分子骨格鎖１１に接続される。
【００８９】
３価又はそれ以上の価数を有する選択ユニット１６は、分子骨格鎖１１内の分岐又はリンカー分子１０の分岐を形成することもでき、また、例えばメチル基等の１乃至８個の炭素原子を有する小アルキル基や５乃至１０個の炭素原子を有するアリール基が一端に配置されていてもよい。また、水素原子を有することもできる。そして、これらの基は、１価及び２価の基と同様に分子骨格鎖１１に接続される。
【００９０】
なお、上述した基の組合せも可能である。また、選択ユニット１６は、複素環基の一部分を構成することもできる。このような基は、例えばピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、フラン、チアゾール等から誘導することができる。また、選択ユニット１６は、アミド基であることが好ましい。
【００９１】
ところで、選択ユニット１６の構造及び化学特性によって、検出する検体分子４０の構造及び化学特性が変わる。例えば、目的の検体分子４０がカチオン若しくはカチオンユニットを含む場合、選択ユニット１６は、電荷−電荷相互作用又は電荷−双極子相互作用が可能な少なくとも１つの官能基を含むことが好ましい。具体的には、選択ユニット１６は、アニオンユニット及び／又は双極子ユニットを含むことが好ましい。
【００９２】
また、検体が金属イオンである場合には、選択ユニット１６は、２座配位性若しくは多座配位性のドナーリガンドとして作用できるユニットであることが特に好ましい。
【００９３】
目的の検体分子４０がアニオン若しくはアニオンユニットを含む場合、選択ユニット１６は、少なくとも１つのカチオンユニット及び／又は双極子ユニットを含むことが好ましい。また、選択ユニット１６は、少なくとも１つのドナーリガンドによりリンカー分子１０に結合する金属カチオンを含むこともできる。また、選択ユニット１６は、金属イオンを結合するための２座配位性又は多座配位性（キレート性）リガンドを含むことが好適である。金属カチオンを含む選択ユニット１６は、アニオン検体との相互作用を強化するためだけに有用なわけではない。キレート化金属イオンは、例えばＨ２Ｓ、ＮＨ３、ＣＯ、Ｏ２、ＮＯｘ、ＳＯｘ等の気体と強く相互作用するので、このような気体に適したセンサの選択性の強化に特に適している。
【００９４】
検体が極性を有する場合、すなわち永久双極子モーメントを有する場合、選択ユニット１６は、双極子／双極子相互作用が可能な少なくとも１つの永久双極子モーメント、及び／又は双極子／電荷相互作用が可能な１つの荷電ユニットを含むことが好ましい。
【００９５】
また、目的の検体分子４０が水素結合を形成するための水素供与基として作用できる場合、選択ユニット１６は、水素受容基として作用できる少なくとも１つの双極子ユニットを含むことが好ましい。反対に、目的の検体分子４０が水素結合を形成するための水素受容基として作用できる場合、選択ユニット１６は、水素供与基として作用できる少なくとも１つのユニットを含むことが好ましい。
【００９６】
また、目的の検体分子４０が、本質的には非極性であるが、例えば非局在化π電子系等の分極性の構造単位を含んでいる場合、選択ユニット１６は、本質的に非極性であり分極性の非局在化π電子系を含むものであることが好ましい。
【００９７】
なお、上述の例と同様に、原則として、それらのユニットを互いに接続する、又はそれらのユニットをリンカー分子１０に接続する若しくは組み込むには、それらのユニットを、例えば−ＣＲ２−、＝ＣＲ−等の小さな接続ユニット２０と組合わせる必要がある。勿論、それらのユニットは、互いに直接接続することもできる。
【００９８】
また、例えば金属カチオンが選択ユニット１６の一部である場合、イオンは、少なくとも１つのドナーリガンドを介してリンカー分子１０と結合される。上述した表１に示した幾つかの官能性ユニット、例えば −Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲ、＝Ｎ−等は、環状ユニット及び可能であれば芳香族構造ユニットに組み込むことができる。
【００９９】
また、上述した図６乃至図８では、調整ユニット１７として機能する官能性ユニット及び構造ユニットの例を示したが、この例に限定されないことは勿論である。つまり、調整ユニット１７の一般的な機能は、選択ユニット１６と検体分子４０との間の相互作用を調整、すなわち強化又は緩和することである。これは、検体分子４０とリンカー分子１０との間にさらなる相互作用、例えば電荷及び永久双極子を含めたクーロン相互作用及び／又は分極相互作用を取り入れることで達成できる。
【０１００】
したがって、調整ユニット１７は、上述した表１に示す選択ユニット１６と同じ官能性ユニット又は構造ユニットによって構成することも可能である。
【０１０１】
調整ユニット１７は、検体分子４０と相互作用し、可逆的に結合する。したがって、調整ユニット１７と検体分子４０との間には、非共有結合的な結合も生じる。
【０１０２】
なお、調整ユニット１７の結合は、選択ユニット１６ほど強くなくてもよい。このため、アルキル基間で生じるファンデルワールス力のような弱い相互作用によっても化学センサの選択性を調整することができる。また、その場合、調整ユニット１７は、１乃至１０個の炭素原子を有するアルキル基であることが好ましい。また、そのアルキル基は、直鎖状であっても分岐していてもよく、置換基を有していてもよい。
【０１０３】
さらに、調整ユニット１７は、立体障害を取り入れることでも調整効果を得ることができる。例えば、非常に小さな検体分子４０のみ選択ユニット１６と相互作用させる場合、調整ユニット１７は、かさ高い有機残基によって立体障害を導入することができる。有機残基としては、例えば分岐アルキル基、ベンジル基若しくは置換ベンジル基等が挙げられ、選択ユニット１６の近傍に配置される。しかし、サイズによる排除効果が適切である場合には、この調整ユニット１７のサイズを小さくするか、又は選択ユニット１６と調整ユニット１７との間の距離を長くすることができる。
【０１０４】
調整ユニット１７は、検体分子４０と相互作用するためのリンカー分子１０の第２の相互作用部位を形成する。ここで、検体分子４０とリンカー分子１０との間の相互作用は、主として選択ユニット１６で起こる。しかし、その近傍において、調整ユニット１７は、検体分子４０との相互作用を調整する官能性ユニット又は構造ユニットとして機能することができる。このため、リンカー分子１０は、第１の相互作用部位である選択ユニット１６及び第２の相互作用部位である調整ユニット１７が協調して検体分子４０と相互作用できるように設計することが好ましい。
【０１０５】
例えば、立体的相互作用による化学選択性の調整が必要な場合、分岐アルキル残基等のかさ高い基を調整ユニット１７として第１の相互作用部位の近傍に配置することができる。
【０１０６】
また、付加的に電子的相互作用が必要な場合、調整ユニット１７は、水素結合を形成できる少なくとも１つの官能基又はハロゲン原子とすることができる。
【０１０７】
また、調整ユニット１７が適当な配置を有する場合、調整ユニット１７としてキラル基を導入することでキラル選択性を与えることができる。
【０１０８】
調整ユニット１７は、非常に多様な構造を有することができ、その構造は検出する検体分子４０によって左右される。検体分子４０と調整ユニット１７との相互作用を水素結合又は双極子相互作用によって安定させるには、選択ユニット１６として上述したような極性基を用いることができる。
【０１０９】
調整ユニット１７は、高度に分極したπ電子系を用いることができ、例えば、いくつかのフェニル環を有する芳香族系は、縮合してさらに拡張されたπ電子系を形成することができる。
【０１１０】
また、幾つかの２重結合又は３重結合を含む共役π電子系を用いて、大きな永久双極子モーメントを有する検体分子４０と非共有結合的に相互作用する、又は荷電することができる分極性ユニットを形成することができる。
【０１１１】
また、弱い分極性基も用いることができる。例としては、直鎖状若しくは分岐したアルキル又はシクロアルキル基であり、好ましくはそれぞれ１乃至２０個又は５乃至２０個の炭素原子を有する。これらの基は、選択ユニット１６をより大きい分子から保護する、かさ高い基として好適である。
【０１１２】
目的の検体分子４０に対するリンカー分子１０の選択性を調節するには、リンカー分子１０の分子構造が検体分子４０と協調して相互作用できるように、第１の相互作用部位（選択ユニット１６）と第２の相互作用部位（調整ユニット１７）とを互いに十分に接近させておくとよい。
【０１１３】
なお、複数の第１及び／又は第２の相互作用部位を同じリンカー分子１０内に配置することができることは勿論である。それらは、同一の検体分子４０又は複数の異なる検体分子４０と相互作用することができる。
【０１１４】
また、上述した図６乃至図８では、指示ユニット１８の例を示したが、この例に限定されないことは勿論である。ここで、指示ユニット１８の機能は、選択ユニット１６と調整ユニット１７とを相互に接続し、密接な空間関係を確保することである。この際、指示ユニット１８は、調整ユニット１７が選択ユニット１６と検体分子４０との間の相互作用を調整できるように、選択ユニット１６及び調整ユニット１７を空間的に配置することが好ましい。
【０１１５】
また、指示ユニット１８は、飽和又は少なくとも一部が不飽和である炭化水素骨格であることが好ましい。より好ましくは、指示ユニット１８は、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン等から誘導される少なくとも１つの環状ユニット、又は、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アズレン、フルオレン、アントラセン、フェナントレン、ピレン、クリセン、ナフタセン、トリフェニレン等から誘導される芳香族ユニットを含む比較的リジッドな部分である。
【０１１６】
また、指示ユニット１８は、例えばＯ、Ｓ及びＮ原子等のヘテロ原子を含んでいてもよい。これらのヘテロ原子は、図６（Ａ）の例で示したように、選択ユニット１６及び／又は調整ユニット１７として機能することができる。このような指示ユニット１８は、例えばチオフェン、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、チアントレン、フラン、ピラン−２Ｈ、ピラン−４Ｈ、イソベンゾフラン、ベンゾフラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インダゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、フタラジン、キノリン、プリン、キノリジン−４Ｈ、フェナジン、アクリジン、カルバゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジンから誘導することができる。
【０１１７】
また、指示ユニット１８は、最も簡単には、選択ユニット１６と調整ユニット１７とを相互に接続している単結合として構成される。
【０１１８】
また、指示ユニット１８は、１乃至１０個の炭素原子を有するアルキレン基であってもよい。ここで、少なくとも１つのＣＨ２基がエテニル基及び／又はエチニル基によって置換されていてもよく、さらに少なくとも２つのエテニル及び／又はエチニル基が共役結合系を構成していてもよい。
【０１１９】
また、指示ユニット１８は、５乃至１０個の炭素原子を有するシクロアルキレン基及び／又は６乃至１８個の炭素原子を有する芳香族基であってもよい。ここで、一部のフェニル環は縮合されていてもよく、さらに、芳香族基が少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくはＮ、Ｏ、Ｓ若しくはＳｉ原子を含んでいてもよい。
【０１２０】
なお、上述した基において、少なくとも１つの水素原子が直鎖状又は分岐した１乃至６個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されていてもよい。
【０１２１】
なお、調整ユニット１７は、微粒子膜の化学選択性を調整する際に、必ずしも選択ユニット１６の近傍にある必要はないが、このような配置が好ましい。
【０１２２】
また、調整ユニット１７によれば、微粒子膜の総合的な化学的性質を調整することが可能である。例えば、調整ユニット１７が、例えばアルキル又はアリール残基等の非極性疎水性残基を含む場合、微粒子膜は、より疎水性になり、疎水性検体に対して選択性を示すようになる。これに対して、調整ユニット１７が極性の官能性ユニットを含む場合、微粒子膜はより親水性になり、親水性検体に対して選択性を示すようになる。
【０１２３】
また、リンカーユニット１２、選択ユニット１６及び調整ユニット１７は、接続ユニット１８を介して接続される。この接続ユニット１８は、アルキレン基、アルケニレン基及び／又はアルキニレン基で構成することができる。
【０１２４】
以上説明した種々の構造ユニットを組み合わせることにより、それぞれの分析上の問題や検出する検体に応じてリンカー分子１０を設計することができる。
【０１２５】
リンカー分子１０をいくつかの異なるユニットに分割して、検体に合わせた構造をもったモデルとして機能させることは、当業者にとって自明のことである。実際には、ユニットの官能基が幾つか重複することがある。例えば、指示ユニット１８の一部は、調整ユニット１７として又は選択ユニット１６として作用することもでき、その逆もあり得る。
【０１２６】
但し、リンカー分子１０が大きすぎると、微粒子を各層毎に堆積させて均質な膜を確実に形成することができず、膜厚を正確に制御することができない。このため、リンカー分子１０は、好ましくは１００乃至２０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは１００乃至１０００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは１００乃至６００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。
【０１２７】
また、化学センサは、指示ユニット１８が、４乃至１８個の炭素原子を含む環構造であり、少なくとも１つの選択性強化ユニットがカルボニル炭素原子、窒素原子又は酸素原子を通して環構造に付くアミド基及び／又はエステル基であり、そして少なくとも１つの調整ユニット１７が、水素原子、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、アミン基、ヒドロキシ基、及びカルボニル酸素原子からなるグループから選択される環構造の置換基であるリンカー分子１０を有することが好ましい。
【０１２８】
ここで、指示ユニット１８の環構造は、芳香族又は非芳香族であり、環構造の４個までの炭素原子を、Ｏ、Ｎ、Ｓといったヘテロ原子によって置換することもできる。
【０１２９】
また、化学センサは、選択ユニット１６がアミド基であり、指示ユニット１８がフェニレン環及び／又はシクロヘキシレン環であり、調整ユニット１７が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、１乃至６個の炭素原子を有するアルコキシ基、及び／又は１乃至６個の炭素原子を有するアルキル基であるリンカー分子１０を有することが、より好ましい。
【０１３０】
さらに、リンカー分子１０は、リンカーユニット１２として、微粒子３０の表面に結合したチオール基を含むことができる。リンカーユニット１２は、１乃至６個の炭素原子を有するアルキレン基によって選択ユニット１６と結合することができる。
【０１３１】
また、リンカー分子１０は、少なくとも１つのアミノ酸若しくはアミノ酸誘導体を含むことが好ましい。なお、リンカー分子１０は、同一又は異なる少なくとも２つのアミノ酸若しくはアミノ酸誘導体を含み、これらは、アミド結合によって互いに結合されていることが好ましい。
【０１３２】
選択ユニット１６を有するリンカー分子１０は、構造ユニットとしてアミノ酸を用いることにより都合よく構成することができる。リンカー分子１０の作製にαアミノ酸を用いることの利点の１つは、多くの異なったアミノ酸が容易に入手できることである。さらに、リンカー分子１０を合成する際には、本来ペプチド合成用に開発されたプロトコルを用いることができる。
【０１３３】
リンカー分子１０は、同一又は異なる残基を有することができる１以上のアミノ酸構造を含むことができる。リンカー分子１０の形成に複数のアミノ酸を用いる場合、それらはアミド（ペプチド）結合により相互に結合されていてもよい。
【０１３４】
なお、異なるアミノ酸構造を組合せることにより、化学選択性の異なる幅広い多様なリンカー分子１０を作製することができる。好ましくは、１つのリンカー分子１０に含まれるアミノ酸構造の数は、１０以下、より好ましくは５以下である。
【０１３５】
好ましくは、以下に示すαアミノ酸を用いることができる。
グリシン（Ｇｌｙ）、アラニン（Ａｌａ）、バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、プロリン（Ｐｒｏ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、システイン（Ｃｙｓ）、チロシン（Ｔｙｒ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、リジン（ｌｙｓ）、アルギニン（Ａｒｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）
また、これらのアミノ酸は、検体との相互作用をさらに調整するため誘導体化することができる。例えば、リンカー分子１０を作製した後に官能基を保護したままにしておくことができる。
【０１３６】
さらに、α−アミノ酸、β−、γ−、・・・、ω−アミノ酸、又は対応するＤ−異性体も、原則としてＬ-異性体と同様に用いることができる。
【０１３７】
また、リンカー分子１０が少なくとも１つの篭状化合物、シクロデキストリン、クラウンエーテル、クリプテートポルフィリン、フタロシアニン及び／又はシクラムを含む場合、微粒子膜の選択性をさらに調節することができる。
【０１３８】
リンカー分子１０は、さらにアゾベンゼン、ロタキサン及び／又はビフェニル基を含むことができる。
【０１３９】
また、リンカー分子１０は、金属及び／又は金属カチオンを含むことが好ましい。
【０１４０】
ここで、リンカー分子１０と相互作用する検体分子４０の配置について、図１０乃至図１２を用いて説明する。ここで、リンカー分子１０の構造は、図７（Ｂ）に示したものに対応している。リンカー分子１０は、指示ユニット１８を有し、これは、置換基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４によって置換できるフェニレン環により形成されている。フェニレン環に結合しているのは、選択ユニット１６である２つのアミド基（第１の相互作用基）である。リンカー分子１０のリンカーユニット１２は、チオール基によって形成されており、これは接続ユニット２０のメチレン基によりアミド基に結合されている。チオール基は、チオレートリンカー基として作用し、微粒子３０の表面に結合する。
【０１４１】
図１０に示すように、ヒドロキシル基を有する検体分子４０とアミド官能化されたリンカー分子１０のカルボニル基との間で水素結合が形成される。
【０１４２】
また、図１１に示すように、ヒドロキシ酸素原子のアミド結合への接近が、立体障害によって妨げられない場合、アミドプロトンも水素結合に関与することができる。
また、図１２に示すように、立体障害があまり厳しくない場合、アセトン等の極性非プロトン性検体分子は、アミドプロトンを介することによってもリンカー分子１０と相互作用することができる。
【０１４３】
続いて、調整ユニット１７（第２の相互作用部位）と検体分子４０との相互作用について、図１３を用いて詳細に説明する。図１３（Ａ）に示すように、調整ユニット１７を形成しているベンゼン環の置換基Ｘは、選択ユニット１６（第１の相互作用部位）の原子Ｚ（例えば、アミド基のカルボニル−Ｏ）に結合している検体分子４０の近傍にある。
【０１４４】
ここで、調整ユニット１７である置換基Ｘがアルキル基の場合、検体分子４０に対する立体的な相互作用が生じ、検体分子４０と原子Ｚとの相互作用が弱まることがある。一方、置換基Ｘがヒドロキシ又はアミノ基である場合、置換基Ｘは、検体分子４０との間で水素結合を形成することができ、検体分子４０は、リンカー分子１０にさらに強固に結合するようになる。
【０１４５】
調整ユニット１７が適当な配置を有する場合、図１３（Ｂ）に示すように、キラル選択性を得ることも可能である。
【０１４６】
また、置換基Ｘを第１の相互作用部位である選択ユニット１６の近傍に位置させるために、ベンゼン環の代わりに、他の構造ユニットを用いることもできる。例えば、第１の相互作用部位に結合したシクロヘキサン環を用いることができる。このシクロヘキサン環は、ベンゼン環と同様に、置換基Ｘで置換することができる。
【０１４７】
ところで、化学センサの化学選択性を試験するために、幾つかのリンカー分子１０を合成した。分子の構造を以下に示す。
【０１４８】
【化４】
これらのリンカー分子Ａ及びＢは、微粒子３０の表面に結合できる２つのチオール基を有する。さらに、各リンカー分子は、極性検体に対する選択性を高めることができる２つのアミド結合（−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−）を有する。分子の中心部分は、シクロヘキシレン環（分子Ａ）又はフェニレン環（分子Ｂ）の何れかである。これらの中心部分は、置換基Ｘ１〜Ｘ４を有しており、これらが検体分子４０とリンカー分子１０との間の相互作用を調整することで、化学センサの選択性も調整されている。
【０１５０】
リンカー分子Ａ及びＢを修飾するために用いた置換基と、その置換基を有する分子の略称を以下の表２に示す。
【０１５１】
【表２】
ここで、ＤＭＡＡ−ＣＨは、１，４−ジ−（メルカプトアセトアミド）−シクロヘキサンの略称であり、ＤＭＡＡ−ＤＥＢは、１，４−ジ−（メルカプトアセトアミド）−２，５−ジクロロベンゼンの略称である。また、ＤＭＡＡ−Ｂは、１，４−ジ−（メルカプトアセトアミド）−ベンゼンの略称であり、ＤＭＡＡ−ＤＭＢは、１，４−ジ−（メルカプトアセトアミド）−２，５−ジメチルベンゼンの略称である。
【０１５３】
これらのリンカー分子を用いて、微粒子３０が相互結合され、化学センサの基板上に微粒子膜が形成される。
【０１５４】
ここで、金属、半導体又は絶縁体から作製される微粒子３０は、２つの異なる機能を有する。第１に、微粒子３０によって、化学センサの動作時に測定される複合膜材料の物理特性が大きく左右される。センサの電気伝導度を用いて検知を行う場合、材料の電気伝導度を大幅に高めることから金属微粒子を用いることが好ましい。これにより、例えば電気伝導度の変化をセンサ信号として測定することができる。なお、一般的に、大きい微粒子を使用する場合の方が、小さい微粒子を使用する場合よりも導電性の高い膜が得られる。また、多くの金属及び半導体微粒子が、吸光及びルミネセンスといった光学特性を示し、この光学特性は、検体と膜材料との相互作用によって変化する。
【０１５５】
第２に、微粒子は、２官能性若しくは多官能性リンカー分子を結合するための微小基板として機能する。この点で、微粒子は、微粒子とリンカー分子とからなるネットワークの接合部として捉えることができる。この微粒子ネットワークでは、微粒子の間に空隙を有し、これにより、膜材料中への検体分子の拡散が促進される。
【０１５６】
ここで、化学抵抗器として微粒子膜を使用する際に、微粒子の重要な機能の１つは、十分な導電性を与えることである。したがって、微粒子は、金属微粒子であることが好ましい。微粒子膜の作製に適した金属は、好ましくはＡｕ、Ａｇ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｚｒ、Ｎｂ及びＦｅから選択される。また、微粒子の作製には、これらの金属を組み合わせた合金を使用することもできる。
【０１５７】
また、半導体微粒子（例えば、ＣｄＳ、ＣｄＳｅ、ＣｄＴｅ、ＺｎＯ、ＺｎＳ、ＺｎＳｅ、ＺｎＴｅ、ＨｇＳ、ＨｇＳｅ、ＨｇＴｅ等のＩＩ／ＶＩ半導体、ＧａＡｓ、ＩｎＰ等のＩＩＩ／Ｖ半導体、ＰｂＳ、Ｃｄ３Ｐ２、ＴｉＯ２及び他の遷移金属酸化物等の半導体、又はコア／シェル構造を含むこれらの材料の組合せ）を使用することも可能である。半導体微粒子の導電性を高めるため、これらに例えばＡｓ、Ｓｂ、Ａｌ、Ｂ、Ｐ、Ｉｎ、Ｌｎ又は遷移金属等のドープ処理を施してもよい。
【０１５８】
さらに、金属、半導体及び／又は絶縁体の組合せを微粒子として使用することもできる。
【０１５９】
また、導電性ポリマ等の導電性有機材料から導電性又は半電導性微粒子を得ることも可能である。検知材料の作製には、ここで説明した微粒子を何れの組合せで使用することもできる。
【０１６０】
好ましくは、化学センサは、化学抵抗器として形成され、その際、微粒子膜は、一対の接触電極上に形成されるか、又はその逆も可能である。そして、検体が存在すると、微粒子膜の電気抵抗が変化する。
【０１６１】
そこで、以下では、上述した４種のリンカー分子（ＤＭＡＡ−ＣＨ、ＤＭＡＡ−ＤＥＢ、ＤＭＡＡ−Ｂ、ＤＭＡＡ−ＤＭＢ）を用いて化学抵抗センサを作製した。また、比較のため、選択ユニット１６を含まない１，９−ノナンジチオール（ＮＤＴ）を２官能性のリンカー分子として用いた。
【０１６２】
また、スピン−コーティングにより、ドデシルチオール（ＤＴ）固定化金微粒子を櫛型電極上に堆積させることによって化学センサを作製した。
【０１６３】
以下、具体的な実施例について説明する。先ず、ドデシルアミン固定化金微粒子及びドデシルチオール固定型金微粒子の２種類の金属微粒子を作製した。
【０１６４】
始めに、ドデシルアミン固定化金微粒子は、Leffらによる最近の報告に基づいて作製した（D.V.Leff, L.Brandi, J.R.Heath, Langmuir. 1996, 12, 4723）。
【０１６５】
具体的には、水２０ｍｌに１６０ｍｇのＡｕＣｌ３を入れて急速に撹拌した溶液に対して、トルエン２０ｍｌに６３８ｍｇのテトラオクチルアンモニウムブロマイドを入れた溶液を加えた。そして、有機相が橙色に変化するとともに水相が無色に変化するまで撹拌した。
【０１６６】
この混合溶液に、１１７８ｍｇのドデシルアミンとトルエン１０ｍｌとを加えると、有機相が橙色から赤色に変化した。その後、勢いよく撹拌しながら、水１５ｍｌに２２１ｍｇのＮａＢＨ４を入れて新たに作製した溶液を加えると、溶液の色が直ちに濃紫色に変化した。
【０１６７】
環境条件下で一晩撹拌した後、有機相を分離し、エタノール８０ｍｌを加え、混合溶液を−１８℃の冷凍庫で一晩保存した。
【０１６８】
この混合溶液をナイロン膜（孔径０．４５μｍ）を用いて濾過することにより、析出物を溶液から分離し、トルエン１７．５ｍｌに再度溶解した。この溶液に対して、１）エタノール（５〜２０ｍｌ）を添加し、２）冷凍庫で一晩保存し、３）遠心分離によって析出物を分離する、という３ステップを繰り返すことにより分別析出を行った。
【０１６９】
このようにして、４つのフラクションを得て、これらを化学センサの作製に用いた。なお、ＴＥＭ（Transverse ElectroMagnetic）分析の結果、金微粒子は結晶質であり、直径は、２〜２０ｎｍであった。
【０１７０】
一方、ドデシルチオール固定型金微粒子は、Brustらの手法を用いて作製した(Brust et al. J.Chem.Soc., Chem.Commun. 1994, 801-802)。
【０１７１】
具体的には、水２０ｍｌに２０６ｍｇのＡｕＣｌ３を入れて急速に撹拌した溶液に対して、トルエン２０ｍｌに８４０ｍｇのテトラオクチルアンモニウムブロマイドを入れた溶液を加えた。そして、有機相が橙色に変化するとともに水相が無色に変化するまで撹拌した。
【０１７２】
この混合溶液に、トルエン２０ｍｌ及びドデシルチオール３３ｍｌを加えると、有機相が橙色から赤色に変化した。その後、勢いよく撹拌しながら、水２０ｍｌに２５７ｍｇのＮａＢＨ４を入れて新たに調製した溶液を加えると、溶液の色が直ちに黒色に変化した。
【０１７３】
環境条件下で一晩撹拌した後、有機相を分離し、エタノール４０ｍｌを加え、混合溶液を−３３℃の冷凍庫で７時間保存した。
【０１７４】
この混合溶液をナイロン膜（孔径０．４５μｍ）を用いて濾過することにより、析出物を溶液から分離し、トルエン数ｍｌに再度溶解して第１のフラクションを得た。そして、この濾液にエタノール４０ｍｌを加え、混合溶液を一晩冷凍庫に保存した。同様に第２のフラクションを分離した後に、エタノール４０ｍｌを加え、冷凍庫に一晩保存し、第３のフラクションを分離した。このように分別析出を数回続け、ドデシルチオール固定型金微粒子の６つのフラクションを得た。なお、第３のフラクションについてのＴＥＭ分析の結果、金微粒子の金属コアの直径は、約３〜６ｎｍであった。
【０１７５】
続いて、この金属微粒子を基板上に堆積させて微粒子膜を形成し、化学抵抗センサを作製した。
【０１７６】
ここで、微粒子膜は、Leibowitzらの方法に従って、一括法により形成することもできる（Leibowitz et al., Anal. Chem. 199. 71, 5076-5083）。しかし、高精度で安定な微粒子膜を得るには、微粒子を各層毎に堆積させることにより微粒子膜を作製するのが好ましい。
【０１７７】
微粒子膜は、微粒子３０とリンカー分子１０との自己組織化により形成され、これにより、制御された再現可能な条件下で微粒子膜を形成できる。
【０１７８】
本実施の形態では、以下のａ）〜ｅ）のステップにより、各層毎に微粒子膜が形成される。
ａ）基板を官能基化して基板表面上にリンカーユニットを設ける。
ｂ）官能基化された基板表面上に微粒子層を堆積させる。
ｃ）微粒子層上に２官能性又は多官能性リンカー分子を堆積させ、２官能性又は多官能性リンカー分子を微粒子に結合させる。
ｄ）さらなる微粒子層を堆積させ、その層を２官能性又は多官能性リンカー分子により第１の微粒子層と結合させる。
ｅ）微粒子の均質な膜が得られるまでステップｃ）及びステップｄ）を繰り返す。
【０１７９】
このように微粒子と相互結合できるリンカー分子により、各層毎に形成することで、再現性のある均質な微粒子膜が作製できる。この各層毎に形成された微粒子膜は、約５乃至５００ｎｍと非常に薄く、高い精度で形成することができる。このような微粒子膜は、比較的機械的強度が強く、例えば液体に浸されたときにも剥離しない。このため、化学センサは、気体状の検体分子だけでなく、液体状の検体分子の検出にも使用することができる。
【０１８０】
以下、詳細に説明する。先ず、基板を洗浄し、アミノ官能化した。具体的には、リソグラフィ技術により作製されたそれぞれ３つの櫛型電極構造を有するＢＫ７−ガラス基板上へ金属微粒子膜が形成させた。ここで、電極構造は、９５ｎｍの金層が形成された５ｎｍのチタン接着層により構成されている。これらの電極構造は、幅１０μｍ、間隔１０μｍ、オーバラップ１８００μｍである５０組の線状電極からなる。また、基板上に微粒子を組み込む前に、アセトンとイソプロパノールとで基板を洗浄し、酸素プラズマを３０Ｗ、０．５ｍｂａｒで約４分間照射した。
【０１８１】
トルエン５ｍｌ中に３−アミノプロピルジメチルエトキシシラン５０μｌを入れた溶液に、洗浄した基板を浸漬させ、６０℃で３０分間加熱した。この処理により、ガラス基板は、アミノ基によって官能化される。なお、このアミノ基は、後に微粒子を堆積させる際にリンカーユニット１２として機能する。
【０１８２】
続いて、金微粒子を各層毎に堆積させて化学センサを作製した。具体的には、官能化された基板をトルエンで洗浄した後、基板は、ドデシルアミン安定型金微粒子を含むトルエン溶液に１５分間浸漬された。
【０１８３】
次に、基板を溶媒で洗浄した後、基板は、リンカー溶液に浸漬された。詳しくは、表２に示したアミド官能化リンカー分子を用いた場合、基板は、トルエンとＤＭＦとによって洗浄され、ＤＭＦ５ｍｌ中に１乃至５ｍｇ入れたリンカー分子の溶液に浸漬された。
【０１８４】
一方、１，９−ノナンジチオールリンカー分子を用いた場合、ＤＭＦの代わりに２−プロパノールを用い、リンカー分子約１６０μｌを２−プロパノール４ｍｌに溶解してリンカー溶液を作製した。そして、基板をリンカー溶液中に５分間浸漬後、ＤＭＦ（又は２-プロパノール）とトルエンとで洗浄した。
【０１８５】
その後、堆積した膜の抵抗が十分に低くなるまで、好ましくは１ＭΩ以下になるまで、微粒子溶液とリンカー溶液とに基板を浸漬する処理を繰り返した。
【０１８６】
次に、スピンコーティングによって化学センサを作製した。具体的には、ドデシルチオール固定型金微粒子の溶液を１滴、アミノ官能化基板の電極構造上に滴下した。数秒後、基板にスピンをかけて相互結合してない金微粒子の膜を作成した。
【０１８７】
以上のようにして作製された化学抵抗器について、化学選択性の試験を行った。先ず、Teflon（登録商標）製の試験セルにセンサチップを取り付けた。センサは、電極構造の接点パッドに押圧された金メッキの施されたポーゴーピンにより測定装置に接続されている。
【０１８８】
通常、Keithleyソース測定装置２３６を用いて一定の直流電流を流し、Keithley２００２マルチメータを用いて電極間の電圧変化を測定するとともに、検体蒸気を曝すことによって、化学センサを動作させた。なお、センサ電極の電圧が約０．１Ｖとなるように、各センサの電流を０．３乃至１５０μＡの範囲に調節した。したがって、消費電力は、０．０３乃至１５μＷの範囲であった。
【０１８９】
また、検体蒸気は、市販のガス較正システム(Kalibriersystem MK15/MK5 又は MK15/DDS-RL/MK5, Umwelttechnik MCZ GmbH, Obermorlen. Germany)により発生させた。これらのシステムは、１５〜５０℃の温度範囲で飽和検体蒸気を作るバブラーと凝縮器とにより構成されている。
【０１９０】
また、幾つかのマスフローコントローラを使用して、飽和蒸気をゼロガスで０．５〜６０００ｐｐｍの濃度範囲に希釈した。ゼロガスとしては、市販のゼロガス発生器(Nullgasanlage MD2000-25, Umwelt-technik MCZ)により得られる、清浄及び乾燥を行った空気（露点−７０℃）を用いた。このマスフローシステムは、センサセル内を流れるガスをゼロガスと検体ガスとで切り換えるためのコンピュータ制御弁を具備している。
【０１９１】
また、検体蒸気としては、トルエン、１−プロパノール、アセトンを用いた。セル内における実際の濃度は、アントワーヌ式を用いて算出し、マスフローシステムにより希釈比を調節した。
【０１９２】
また、全ての実験について、テストチャンバ内のマスフローを２ｌ／ｍｉｎに調整し、一定に保った。
【０１９３】
センサを３つの異なる溶媒蒸気に２４００ｐｐｍｖの濃度で３００秒間曝して得た実験結果を以下の表３及び図１４に示す。
【０１９４】
【表３】
なお、この実験では、典型的な無極性溶媒としてトルエンを用い、典型的なヒドロキシル溶媒として１−プロパノールを用い、典型的な極性非プロトン溶媒としてアセトンを用いた。
【０１９６】
図１４に示すように、１，９−ノナンジチオール（ＮＤＴ）で作製されたセンサＳ１は、非極性のトルエン蒸気に対して顕著な選択性を有することが分かる。この結果は、用いたリンカー分子が、微粒子を結合する２つのチオール基を除いて、全く極性官能基を含まなかったためである。
【０１９７】
また、ドデシルチオール（ＤＴ）固定型金微粒子で作製したセンサＳ６も、トルエン蒸気に対して選択性を示した。この結果は、ドデシル残基で囲まれた粒子の特性が非極性であることによっても説明される。このセンサで得られた結果は、Wohltjon及びSnow （loc. cit.）によって以前に報告された結果と一致している。
【０１９８】
これに対して、アミド官能化リンカー分子で作製したセンサＳ２〜Ｓ４は、極性溶媒のアセトン、特にヒドロキシル溶媒の１-プロパノールに対して顕著な選択性を示した。また、センサＳ５は、１-プロパノールに対して選択性があったが、非極性溶媒のトルエンや非プロトン性溶媒のアセトンに対する応答は、同様であった。図１４に示されたような同じ選択性のパターンは、６０〜２４００ｐｐｍｖの全濃度範囲で定性的に認められた。
【０１９９】
ここで、リンカー分子のアミド官能化は、化学センサの特性に強い影響を与える。図１５（Ａ）は、アミド官能化リンカー分子（例えばＤＭＡＡ−ＣＨ）で作製された化学センサの典型的な応答線を示している。なお、図１５において、上向きの矢印は、空気の注入を示し、下向きの矢印は、検体蒸気の注入を示している。
【０２００】
図１５（Ａ）に示すように、１−プロパノール蒸気に５分曝した後でも、センサ信号はまだ上昇していることがわかる。
【０２０１】
比較のため、１，９−ノナンジチオールで作製されたセンサＳ１の応答曲線を図１５（Ｂ）に示す。図１５（Ｂ）に示すように、化学センサは、非常に迅速に応答し、数秒後には安定な信号に到達している。なお、アミド官能化リンカー分子を含んでいないセンサＳ６であっても、センサＳ１と同様に迅速に応答した。
【０２０２】
アミド官能化センサで見られるやや遅い応答は、極性検体分子とアミド基との相互作用に伴う構造変化によるものである。アミド官能化リンカー分子は、非常にリジッドな分子であるため、構造変化が妨害され、検体分子がセンサＳ１やＳ６に吸着されてアルキレン鎖が配座変化するほど、構造変化が速くないにと考えられる。
【０２０３】
以上の結果から、化学抵抗器の化学的選択性は、アミド官能基の近傍の分子の構造を変化させることによって調整できることが分かった。したがって、分子の中心部分にシクロヘキシル又はベンゼン環を用いることにより、及び／又は置換基Ｘ１〜Ｘ３を変化させることにより、各センサ（Ｓ２〜Ｓ５）の信号比は、明らかに変化する。
【０２０４】
検知素子として微粒子膜を有する化学抵抗器の一例を図１６に示す。櫛型電極６０は、ガラス基板５０の上に形成されている。基板上に微粒子膜７０が堆積して、電極構造を覆っている。電極のリード線８０に電流を流して、検出器（図示せず）により電流の変化を検出することができる。図の拡大部分は、微粒子３０がリンカー分子１０により相互結合して形成された微粒子ネットワークを示している。
【０２０５】
以上説明した化学センサは、物理特性の変化を用いて検体を検出する種々の化学センサに用いることができる。ここで、物理特性の変化とは、例えば、導電率、誘電率、反射率、ルミネセンス、吸光度、質量、体積、密度及び／又は熱容量の変化のことをいう。
【０２０６】
なお、微粒子膜の物理特性が検体分子の存在下で変化するメカニズムは、まだ十分に理解されているわけではない。
【０２０７】
しかし、微粒子膜の導電率に検体分子が影響する理由の１つとしては、リンカー分子の双極子モーメントの変化が考えられる。検体分子が少なくとも１つの選択ユニットに結合することにより、電子的な相互作用が起こり、検体分子４０と選択ユニットの双極子モーメントが変化する。選択ユニットが、例えば膜を通して電流が流れている間、電荷キャリア輸送を行う場合、双極子モーメントが変化することにより、センサ材料の輸送物性に強い影響を与えて装置の抵抗値を変化させている可能性がある。
【０２０８】
また、別の理由としては、隣接したリンカー分子間の相互作用が検体分子の存在下で妨害されるということが考えられる。微粒子ネットワークの隣接したリンカー分子は、選択ユニット及び／又は他の基（例えば、調整ユニット）により互いに相互作用することができる。このような相互作用は、双極子相互作用（ファンデルワールス相互作用を含む）及び／又は水素結合による。
【０２０９】
有機分子間の水素結合による相互作用は、分子が集合することで電子的結合を強化することができることが示されている(s. Sek et al., J. Phys. Chem. B 2000, 104, 5399 - 5402) 。
【０２１０】
検体分子が微粒子膜中に拡散して選択ユニット及び他の基と相互作用する場合、リンカー分子間の相互作用が妨害され、微粒子膜の電子輸送特性に影響が及ぼされる。この影響は、例えば化学抵抗器に微粒子膜を用いた場合に、センサ信号にも及ぼされる。
【０２１１】
選択ユニットは、さらにリンカー分子内で他の基と分子内相互作用することができる。これは、水素結合又は双極子相互作用によるものである。しかし、検体分子が選択ユニットと配位結合すると、例えば微粒子膜の電子輸送特性に影響を及ぼすこれらの分子内相互作用が妨害される。
【０２１２】
上述した化学センサは、例えば化学抵抗器又は化学コンデンサとして動作させることができ、微粒子膜の導電率又は静電容量の変化を測定することができる。
【０２１３】
したがって、化学ダイオードや化学トランジスタ（例えば、化学ＦＥＴ）等の多端子装置の構成に、この微粒子膜を利用することができる。
【０２１４】
また、この化学センサを感質量センサとして使用してもよい。この場合、微粒子膜は、化学検知性の表面弾性波（ＳＡＷ）装置又は水晶結晶板微量天秤（ＱＣＭ）を形成する圧電性材料上の被膜として用いられる。
【０２１５】
また、化学センサは、光学センサとして用いることもでき、センサ信号は、反射率、蛍光、吸光度又は散乱の変化として測定される。例えば、検体と選択性強化ユニットとの間で電荷移動錯体が形成され、センサの光学特性（ＵＶ/可視、及び／又はＩＲ）が変化する。
【０２１６】
好適な材料としては、例えばエレクトロルミネセンス及び／又はフォトルミネセンスを示す半導体微粒子が挙げられる。
【０２１７】
このような化学センサでは、検体分子がリンカー分子に結合すると、ルミネセンス特性が変化する。この変化は、リンカー分子が微粒子の電子構造に対して電子的に結合しており、検体分子−リンカー分子相互作用によってリンカー分子の電子構造（エネルギーレベル）に変化が生じると、微粒子の電子構造が影響を受けるためである。
【０２１８】
微粒子膜を、光ファイバ用の化学感受性被膜（例えばオプトード、干渉計装置）として利用することもできる。
【０２１９】
また、化学センサは、熱や温度の変化に使用できるため、サーミスタや他の熱電式デバイスとして利用される。
【０２２０】
また、微粒子膜は、例えばリトグラフ技術等によって不活性基板上に形成された例えばＡｕ等からなる櫛型電極上に形成されてもよく、或いは、両電極が膜上に形成されてもよい。また、他の構成も可能である。例えば、一方の電極を微粒子膜の下に配置し、もう一方を微粒子膜上に形成することができる。この場合、選択ユニットに検体分子が結合することによって、センサの電子特性が影響を受け、微粒子膜の導電率が変化する。
【０２２１】
また、上述した不活性基板は、化学センサがＩＣ装置に組み込まれている場合、例えばＳｉ／ＳｉＯ２により作製される。さらに好ましい基板としては、ガラス及び／又はセラミックが挙げられる。
【０２２２】
また、微粒子膜に複数の化学センサを配置してセンサ列を構成することもできる。
【０２２３】
また、化学センサは、少なくとも１つの微粒子及び少なくとも２つのリンカー分子、又は少なくとも２つの微粒子及び少なくとも１つのリンカー分子で構成することができる。
【０２２４】
このように、本発明は上述した実施の形態のみに限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲において種々の変更が可能であることは勿論である。
【０２２５】
【発明の効果】
以上詳細に説明したように本発明に係る化学センサは、基板と、上記基板上に形成された微粒子膜と、上記微粒子膜の物理特性の変化を検出する検出手段とにより構成され、上記微粒子膜が、微粒子表面に結合できる少なくとも２つのリンカーユニットと、検体分子を可逆的に結合するための結合部位を有する少なくとも１つの選択ユニットとを有するリンカー分子によって相互結合された微粒子により形成された微粒子ネットワークを有することを特徴とするものである。
【０２２６】
このような化学センサは、リンカー分子のリンカーユニットによって微粒子が相互結合されて微粒子ネットワークが形成されており、選択ユニットによって、検体分子と可逆的に結合する。これにより、化学センサは、検体分子を選択的且つ高精度に検出することができる。
【０２２７】
また、本発明に係る化学センサの作製方法は、請求項１乃至請求項２１のいずれか１項記載の化学センサを作製する化学センサの作製方法であって、基板表面上に結合基を設けるために基板を官能化する工程と、当該官能化された基板表面上に微粒子層を堆積させる工程と、上記微粒子層上に２官能性若しくは多官能性のリンカー分子を堆積させて、当該リンカー分子を微粒子に結合させる工程と、さらに上記微粒子層を堆積させ、それを上記リンカー分子により第１の層の微粒子と結合させる工程と、均質な膜が得られるまで上記微粒子層と上記リンカー分子とを交互に堆積させる工程とを有することを特徴とするものである。
【０２２８】
このような化学センサの作製方法では、基板状に微粒子層とリンカー分子とを交互に各層毎に堆積させることによって、均質な微粒子膜を形成する。この方法によって作製された化学センサは、検体分子を選択的且つ高精度に検出することができる。
【０２２９】
また、本発明に係る検体検出方法は、請求項１乃至請求項２１のいずれか１項記載の化学センサを検体に曝し、検出手段によって微粒子膜の物理特性の変化を測定することを特徴とするものである。
【０２３０】
ここで、上記物理特性の変化は、伝導度、誘電率、反射率、ルミネセンス、吸光度、質量、体積、密度及び／又は熱容量の変化である。
【０２３１】
このような検体検出方法では、本発明に係る化学センサを検体に曝して微粒子膜の物理特性の変化を測定することによって、検体の存在が高感度に検出される。
【図面の簡単な説明】
【図１】本実施の形態におけるリンカー分子１０の概念構成を説明する図であり、同図（Ａ）は、リンカーユニットを両端に有する２置換性のリンカー分子を示し、同図（Ｂ）は、多置換性のリンカー分子を示し、同図（Ｃ）は、リンカーユニットが分子骨格基に組み込まれたリンカー分子を示す。
【図２】選択ユニット等を有するリンカー分子の概念構成を説明する図であり、同図（Ａ）は、選択ユニットのみを有するリンカー分子を示し、同図（Ｂ）は、調整ユニットが分子骨格鎖の分岐の末端に配置されるリンカー分子を示し、同図（Ｃ）は、調整ユニットが分子骨格鎖に組み込まれたリンカー分子を示し、同図（Ｄ）は、調整ユニットが分子骨格鎖の分岐に組み込まれたリンカー分子を示す。
【図３】同リンカー分子について説明する図であり、同図（Ａ）は、リンカー分子の概念構成を示し、同図（Ｂ）は、対応するリンカー分子の具体例を示す。
【図４】同リンカー分子について説明する図であり、同図（Ａ）は、リンカー分子の概念構成を示し、同図（Ｂ）は、対応するリンカー分子の具体例を示す。
【図５】同リンカー分子について説明する図であり、同図（Ａ）は、リンカー分子の概念構成を示し、同図（Ｂ）は、対応するリンカー分子の具体例を示す。
【図６】同リンカー分子について説明する図であり、同図（Ａ）は、リンカー分子の概念構成を示し、同図（Ｂ）は、対応するリンカー分子の具体例を示す。
【図７】同リンカー分子について説明する図であり、同図（Ａ）は、リンカー分子の概念構成を示し、同図（Ｂ）は、対応するリンカー分子の具体例を示す。
【図８】同リンカー分子について説明する図であり、同図（Ａ）は、リンカー分子の概念構成を示し、同図（Ｂ）は、対応するリンカー分子の具体例を示す。
【図９】同リンカー分子について説明する図であり、同図（Ａ）は、リンカー分子の概念構成を示し、同図（Ｂ）は、対応するリンカー分子の具体例を示す。
【図１０】同リンカー分子と相互作用する検体分子の配置を説明する図である。
【図１１】同リンカー分子と相互作用する検体分子の配置を説明する図である。
【図１２】同リンカー分子と相互作用する検体分子の配置を説明する図である。
【図１３】調整ユニットと検体分子との相互作用を説明する図であり、同図（Ａ）は、調整ユニット及び検体分子の配置を示し、同図（Ｂ）は、調整ユニットがキラル選択性を有する例を示す。
【図１４】種々のリンカー分子を用いた化学センサに３つの異なる溶媒蒸気を曝した際の抵抗値変化を説明する図である。
【図１５】化学センサの応答線を説明する図であり、同図（Ａ）は、アミド官能化リンカー分子を用いた例を示し、同図（Ｂ）は、１，９−ノナンジチオールを用いた例を示す。
【図１６】検知素子として微粒子膜を有する化学抵抗器の一例を説明する図である。
【符号の説明】
１０ リンカー分子、１１ 分子骨格鎖、１２ リンカーユニット、１３ 分岐、１４，１５ 懸垂分岐、１６，１６ａ，１６ｂ 選択ユニット、１７ 調整ユニット、１８ 指示ユニット、１９ 分岐、２０，２０ａ，２０ｂ 接続ユニット、３０ 微粒子、４０ 検体分子、５０ ガラス基板、６０ 櫛型電極、７０ 微粒子膜、８０ リード線
Claims (24)
- 基板と、
上記基板上に形成された微粒子膜と、
上記微粒子膜の物理特性の変化を検出する検出手段とにより構成され、
上記微粒子膜が、微粒子表面に結合できる少なくとも２つのリンカーユニットと、検体分子と可逆的に結合するための結合部位を有し、前記リンカーユニットとは異なる少なくとも１つの選択ユニットとを有するリンカー分子によって相互結合された微粒子により形成された微粒子ネットワークを有すること
を特徴とする化学センサ。 - 上記選択ユニットは、上記検体分子と可逆的に結合できることを特徴とする請求項１記載の化学センサ。
- 上記選択ユニットの結合部位は、クーロン相互作用及び／又は分極相互作用により上記検体分子と結合することを特徴とする請求項１又は請求項２記載の化学センサ。
- 上記選択ユニットの結合部位は、上記検体分子に対して水素結合を形成できる水素結合供与基又は水素結合受容基であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の化学センサ。
- 上記選択ユニットは、以下の化学基（但し、Ｘはハロゲン原子。）のうちの少なくとも１つであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の化学センサ。
- 上記選択ユニットは、アミド基であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の化学センサ。
- 上記リンカーユニットは、末端基であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載の化学センサ。
- 上記リンカーユニットは、以下の化学基のうちの少なくとも２つであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の化学センサ。
- 上記リンカー分子は、上記選択ユニットに結合した上記検体分子と相互作用するように上記選択ユニットの近傍に配置された少なくとも１つの調整ユニットを有することを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項記載の化学センサ。
- 上記リンカー分子は、上記選択ユニットと上記調整ユニットとを接続する少なくとも１つの指示ユニットを有し、
上記調整ユニットは、上記指示ユニットによって上記選択ユニットに結合した上記検体分子と相互作用するように上記選択ユニットの近傍に配置されていることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項記載の化学センサ。 - 上記指示ユニットは、単結合、１〜１０個の炭素原子を有するアルキレン基、５〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキレン基、及び／又は６〜１８個の炭素原子を有する芳香族基のうちの少なくとも１つであり、
上記アルキレン基の少なくとも１つのＣＨ２基は、エテニル基及び／又はエチニル基によって置換されていてもよく、
少なくとも２つの上記エテニル及び／又はエチニル基は、共役結合系を構成することができ、
上記芳香族基のフェニル環は、縮合されていてもよく、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＳｉ原子を含む少なくとも１つのヘテロ原子を含むことができ、
上記基は、少なくとも１つの水素原子が、１〜５個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐したアルキル基によって置換されていてもよい
ことを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項記載の化学センサ。 - 上記選択ユニットは、アミド基であり、
上記調整ユニットは、水素原子、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシ基、アミン基及び／又は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基であり、
上記接続ユニットは、フェニレン基及び／又はシクロヘキシレン基であること
を特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項記載の化学センサ。 - 上記リンカー分子は、少なくとも１つのアミノ酸若しくはアミノ酸誘導体を含むことを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項記載の化学センサ。
- 上記リンカー分子は、篭状化合物、シクロデキストリン、クラウンエーテル、クリプテート、ポルフィリン、フタロシアニン又はシクラムのうちの少なくとも１つであることを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１項記載の化学センサ。
- 上記リンカー分子は、金属及び／又は金属カチオンを含むことを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１項記載の化学センサ。
- 上記微粒子は、金属微粒子であることを特徴とする請求項１〜１５のいずれか１項記載の化学センサ。
- 上記金属微粒子は、Ａｕ、Ａｇ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｚｒ、Ｎｂ、Ｆｅ又はそれらの組合せのうちの少なくとも１つを含むことを特徴とする請求項１６記載の化学センサ。
- 上記微粒子は、半導体微粒子であることを特徴とする請求項１〜１５のいずれか１項記載の化学センサ。
- 上記半導体微粒子は、ＩＩ／ＶＩ半導体又はＩＩＩ／Ｖ半導体を含むことを特徴とする請求項１８記載の化学センサ。
- 上記微粒子は、絶縁体微粒子であることを特徴とする請求項１〜１５のいずれか１項記載の化学センサ。
- 少なくとも１つの微粒子及び少なくとも２つのリンカー分子、又は少なくとも２つの微粒子及び少なくとも１つのリンカー分子からなることを特徴とする請求項１〜２０のいずれか１項記載の化学センサ。
- 請求項１〜２１のいずれか１項記載の化学センサを作製する化学センサの作製方法であって、
基板表面上に結合基を設けるために基板を官能化する工程と、
当該官能化された基板表面上に微粒子層を堆積させる工程と、
上記微粒子層上に２官能性若しくは多官能性のリンカー分子を堆積させて、当該リンカー分子を微粒子に結合させる工程と、
さらに上記微粒子層を堆積させ、それを上記リンカー分子により第１の層の微粒子と結合させる工程と、
均質な膜が得られるまで上記微粒子層と上記リンカー分子とを交互に堆積させる工程と
を有することを特徴とする化学センサの作製方法。 - 請求項１〜２１のいずれか１項記載の化学センサを検体に曝し、検出手段によって微粒子膜の物理特性の変化を測定することを特徴とする検体検出方法。
- 上記物理特性の変化は、伝導度、誘電率、反射率、ルミネセンス、吸光度、質量、体積、密度及び／又は熱容量の変化であることを特徴とする請求項２３記載の検体検出方法。
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