JP3873057B2 - 光学活性能を有するローズオキサイドの酵素‐化学合成による製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ラセミ体シトロネロールから光学活性能を有するローズオキサイドの右旋性および左旋性異性体を合成する方法に関する。特に、本発明はラセミ体シトロネロールから光学活性能を有する（‐）‐（２Ｓ，４Ｒ）‐ローズオキサイドおよびその異性体である（＋）‐（２Ｒ，４Ｓ）‐ローズオキサイドの合成に関する。
【０００２】
【従来の技術】
天然のローズオキサイドは、ブルガリアのバラやゼラニウム・バーボンオイルの成分で、少量ではあるが嗅覚や感覚器官を刺激する基本的成分であり、主として（‐）‐（２Ｓ，４Ｒ）‐２‐（２‐メチル‐１‐プロペニル）‐４‐メチルテトラヒドロピランからなる。天然のローズオキサイドは、シス異性体を主成分とするシス及びトランス両ローズオキサイドの混合物である。ローズオキサイドは最初にローズオイルから抽出された［Seidel and Stoll, Helv. Chem. Acta. 42, 1830, (1959)］。それは後にゼラニウム・バーボンオイルの基本成分でもあることが判明した［Seidel et al, Helv. Chem. Acta. 44, 598, (1961)］。
【０００３】
ローズオキサイドは通常ジャワ・シトロネラオイル中にあるシトロネロールから製造される。ジャワ・シトロネラは豊富に利用できる原料で、そのオイルは香料として重要な産業的用途を持っている。合成ラセミ体シトロネロールはネロール／ゲラニオールまたはシトラールから水素添加によって造られる。これらのモノテルペンは天然原料から豊富に利用できる。簡単で経済的に容易なラセミ体シトロネロールの合成はジヒドロミルセン（３，７‐ジメチル‐オクタ‐１，６‐ジエン）からスタートする。ジヒドロミルセンは容易に利用できるα‐またはβ‐ピネンから水素添加ついで熱分解により得ることができる。
【０００４】
ローズオキサイドの合成には多くの方法があるが、現在知られているものの殆どは、シトロネロールから種々の方法で生成される（Ｅ）‐３，７‐ジメチル‐５‐オクテン‐１，７‐ジオールを酸触媒によって環化する手順を含んでいる［Ohloff G and Lienhard, Helv. Chem. Acta. 48, 182, (1961)］。Ｏｈｌｏｆｆは、シトロネロールを感光性空気酸化して（Ｅ）‐３，７‐ジメチル‐５‐オクテン‐１，７‐ジオールを生成し、還元によりアルキルハイドロパーオキサイドとし、ついで、酸により環化してシスおよびトランスローズオキサイドの混合物を得た。Ｅｓｃｈｉｎａｓｉは２，６‐ジメチル‐２，３，８‐トリアセトキシオクタンの熱分解で得た（Ｅ）‐８‐アセトキシ‐２，６‐ジメチル‐１，３‐オクタジエンを酸触媒により環化してローズオキサイドの混合物を製造した[Eschinasi E.H., J. Org. Chem. 35, 1097 (1970)]。
【０００５】
１９８４年に、Ｐ．Ａｕｄｉｎ等は学術的興味を呼んだキラル触媒を使用してシスに富む（２Ｓ，４Ｒ）ローズオキサイドの全合成を行っている［Audin, P., Douthean, A., Gore, J., Bull. Soc. Chem. Fr. 1984, 7, D‐２９７‐ＩＩ ３０６］。
【０００６】
ラセミ体シトロネロールから生触媒方法により光学活性能を有するローズオキサイドの右旋性及び左旋性異性体を生成することに関する先行技術は文献にはない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
故に、本発明の主たる目的は、合成の中間ステップで生触媒または微生物を使用して、光学活性能を有する（‐）‐（２Ｓ，４Ｒ）及び（＋）‐（２Ｒ，４Ｓ）‐ローズオキサイドを生成する新しい合成方法を提供するにある。
【０００８】
本発明の他の目的は、豊富に入手できる原材料であるラセミ体シトロネロールから、生触媒または酵素を使用して光学活性能を有するローズオキサイドを合成する新たに開発された経済的且つ環境にやさしい方法を提供するにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
従って、本発明はラセミ体シトロネロールから光学活性能を有する（‐）‐（２Ｓ，４Ｒ）‐ローズオキサイドおよびその異性体である（＋）‐（２Ｒ，４Ｓ）‐ローズオキサイドを合成する方法を提供する。当該方法は、以下のプロセスからなる。ラセミ体シトロネロールを無水アルコール中でハロゲン化剤でハロゲン化しアルコキシハライドを得る、得られたアルコキシハライドの脱ハロゲン化水素反応により対応する３‐オクテン‐８‐オール誘導体を得る、該３‐オクテン‐８‐オール誘導体のアルコール基を塩基の存在のもとにアシル化剤でアシル化し、対応するアシレートを得る。得られたアシレートを粉末酵素シュードモナス属リパーゼまたは粉末酵素カンジダ属ルーゴウサリパーゼを用いて分解反応させ、反応生成物である光学活性能を有する加水分解アルコールと非加水分解アシレート誘導体とからなる混合物を分離し、該混合物から加水分解アルコールと非加水分解アシレートとをそれぞれ分離し、前記光学活性能を有するアシレートを塩基とともに加水分解して光学活性能を有する第１級アルコールとし、該アルコールを酸触媒により環化して右旋性の（２Ｒ，４Ｓ）‐ローズオキサイドを生成する。
前記光学活性能を有する加水分解アルコールは酸触媒で直接環化し左旋性の（２Ｓ，４Ｒ）ローズオキサイドを生成する。
【００１０】
本発明の一実施形態においては、前記アルコキシハライドのアルキル基はメチル基、エチル基、ｎ‐プロピル基およびｎ‐ブチル基からなる群から選択される。本発明の他の実施形態においては、前記ハライドはクロロ‐、ブロモ‐、ヨード‐からなる群から選択される。本発明の他の実施形態においては、前記形成される３‐オクテノールは２‐アルコキシ‐３‐ハロ‐２，６‐ジメチル‐８‐オクテノールである。
【００１１】
本発明の他の実施形態においては、アルコキシハライドの脱ハロゲン化水素反応は強塩基またはアルカリを用いて（E）‐アルコキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オールを生成する。本発明の更なる実施形態においては、（E）‐アルコキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オールをアシル化して（E）‐８‐アシロキシ‐２‐アルコキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテンを得る。
【００１２】
本発明の他の実施形態においては、ラセミ体シトロネロールのハロゲン化はNクロロスクシンイミド、N‐ブロモスクシンイミドおよびN‐ヨードスクシンイミドからなる群から選択されたN‐ハロゲン化スクシンイミドを用いて行われる。本発明の他の実施形態においては、ラセミ体シトロネロールのハロゲン化は臭素およびヨウ素から選択されたハロゲン、または一塩化ヨウ素および沃化カリウムから選択されたハロゲン化塩を用いて行われる。本発明の他の実施形態においては、ラセミ体シトロネロールのハロゲン化はメタノール、エタノールおよびプロパノールからなる群から選択される極性無水アルコール溶媒中で行われる。本発明の更なる実施形態においては、ラセミ体シトロネロールのハロゲン化は０〜５０℃の温度範囲、好ましくは１０〜２０℃の温度範囲で行われる。
【００１３】
本発明の他の実施形態においては、アルコキシハライドの脱ハロゲン化水素反応に用いる塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムからなる群から選択される無機塩基である。本発明の更なる他の実施形態においては、アルコキシハライドの脱ハロゲン化水素反応に用いる塩基はジメチルアミン、トリメチルアミン、１，８‐ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク‐７‐エン及びピリジンからなる群より選択される有機塩基である。
【００１４】
本発明の更なる他の実施形態においては、アシル化剤は酸無水物または塩化アシルから選択される。本発明の更なる実施形態においては、前記酸無水物は無水酢酸、無水プロピオン酸、及び無水酪酸からなる群より選択される。本発明の更なる実施形態においては、前記塩化アシルは、塩化アセチルまたは塩化プロピオニルから選択される。本発明の更なる実施形態においては、アシル化は、ピリジン、４‐ジメチルアミノピリジン及びピペリジン、好ましくはピリジンからなる群より選択される有機塩基の存在のもとに行われる。
【００１５】
本発明の他の実施形態においては、アシル化は、水またはリン酸緩衝溶液中で行われ、水溶液媒体のｐＨは５〜９、好ましくはｐH７に維持される。本発明の他の実施形態においては、酵素反応の温度は１０〜４５℃、好ましくは１５〜２０℃に維持される。
【００１６】
本発明の更なる他の実施形態においては、光学活性能を有する非加水分解アシレートおよび加水分解第１級アルコールの分離はカラムクロマトグラフィまたは分別蒸留により行われる。本発明の更なる他の実施形態においては、光学活性能を有するアシレートから光学的活性能を有するアルコールを生成する脱アセチル化は、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化バリウム、好ましくは水酸化ナトリウムからなる群から選択された塩基のアルコールまたは水溶液を用いて行う。
【００１７】
本発明の更なる他の実施形態においては、光学活性を有する右旋性および左旋性アルコールの環化は、強酸性樹脂または稀釈鉱酸から選択される酸性剤を用いて行う。本発明の更なる実施形態においては、前記稀釈鉱酸は、塩酸、硫酸および燐酸からなる群より選択される。本発明の更なる実施形態においては、環化は、水または水−アルコール溶液中において０〜４０℃の温度の範囲、好ましくは温度１０℃で行う。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明は、ラセミ体シトロネロールから光学活性能を有する（‐）‐（２Ｓ，４Ｒ）‐ローズオキサイドおよびその異性体である（＋）‐（２Ｒ，４Ｓ）‐ローズオキサイドを合成する方法を提供する。本発明の方法は、以下のプロセスからなる。ラセミ体シトロネロールを無水アルコール中でハロゲン化剤を用いてハロゲン化反応を行い、ラセミ体アルコキシハライドを生成する。アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ‐プロピル基およびｎ‐ブチル基のような基の何れかであり、ハロゲン基はクロロ‐、ブロモ‐、ヨード‐である。次に、得られたアルコキシハライドは塩基またはアルカリにより脱ハロゲン化水素反応により、対応する３‐オクテノール誘導体を得る。次に、３‐オクテノール誘導体のアルコール基を塩基の存在のもとにアシル化剤によりアシル化して、対応するアシレートを得る。当該アシレートは、次に、生触媒または酵素と反応させる。この反応性生物は、光学活性能を有する加水分解アルコールと非加水分解アシレート誘導体とからなる混合物である。光学活性能を有するアシレートは塩基により加水分解して光学活性能を有する第１級アルコールとなり、ついで酸触媒で環化して右旋性（２Ｒ，４Ｓ）‐ローズオキサイドを生成する。光学活性能を有する加水分解アルコールは酸触媒により直接環化し左旋性（２R，４S）‐ローズオキサイドを生成する。
【００１９】
ラセミ体シトロネロールのハロゲン化は、Nクロロスクシンイミド、N‐ブロモスクシンイミドおよびN‐ヨードスクシンイミドから選択されたN‐ハロゲン化スクシンイミド、または臭素，沃素、一塩化沃素、沃化カリウム等のハロゲンまたはハロゲン化塩を用いて極性の無水アルコール溶媒中で行われるが、好ましくはＮ‐ハロゲン化スクシンイミドであり、最も好ましいのはＮ‐ブロモスクシンイミドである。極性無水アルコールはメタノール，エタノール、プロパノール等であるが、より好ましいのはメタノールである。ハロゲン化は０〜５０℃、好ましくは１０〜２０℃の温度範囲で行われる。ハロゲン化生成物の脱ハロゲン化水素反応に用いる塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムのような無機塩基から選択してもよいし、またはジメチルアミン、トリメチルアミン、ＤＢＵ（１，８‐ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク‐７‐エン）、ピリジン等の有機塩基から選択してもよい。より好ましくは有機塩基により（Ｅ）‐２‐アルコキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オールを生成することである。
【００２０】
ラセミ体化合物のアシル化は、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸等または塩化アセチル、塩化プロピオニル等から選択される酸無水物または塩化アシルのようなアシル化剤を使用して行われる。好ましくは、ピリジン、４‐ジメチルアミノピリジン、ピペリジン等、より好ましくはピリジン、の有機塩基の存在のもとで無水酢酸により行われる。ラセミ体アシレートは生触媒または加水分解酵素やシュードモナス属リパーゼ（ＰＳＬ）、カンジダ属シリンデラーセリパーゼ（ＣＣＬ）等のリパーゼのような酵素と、水またはリン酸緩衝溶液中で反応する。水媒体はｐＨ５〜９好ましくは７に維持される。酵素反応の間温度は１０〜４５℃、好ましくは１５〜２０℃に維持される。
【００２１】
光学活性能を有する非加水分解アシレートおよび加水分解第１級アルコールのそれぞれの分離は、カラムクロマトグラフィまたは分別蒸留により行われる。光学活性能を有するアシレートから光学的活性能を有するアルコールを生成する脱アセチル化反応は、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化バリウムのような塩基のアルコールまたは水溶液により行われ、より好ましくは、水酸化ナトリウムを用いる。光学活性能を有する右旋性および左旋性アルコールの環化は、強酸性樹脂または塩酸、硫酸、燐酸等の希釈鉱酸などの酸性剤を使用し、より好ましくは、アンバーライトＩＲ‐１２０プラスのような樹脂を水または水‐アルコール溶液中で使用し，温度は０〜４０℃、好ましくは１０℃である。
【００２２】
以下に記載する実施例を参照して本発明を説明する。これらの実施例は本発明の技術範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
【００２３】
実施例１
【００２４】
ステップ１：（±）‐３‐ブロモ‐２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐オクタン‐８‐オールの合成。
【００２５】
Ｎ‐ブロモスクシンイミド（６０．０ｇ、０．３３７ｍｏｌ）を温度計、滴下ロート及び窒素導入口の付いたフラスコ中のメタノール（５００ｍｌ）に溶解した。シトロネロール（５０．０ｇ、０．３２ｍｏｌ）を滴下ロートに入れ、窒素雰囲気中において、温度１５〜２０℃で激しく攪拌しながらゆっくりと添加した。シトロネロールを添加している間温度は１８〜２０℃に維持された。反応が完了した後、反応混合物は分離ロート中の水に注入され、ｎ‐へキサン（３×１００ｍｌ）で抽出した。ｎ‐へキサン抽出物は５％の炭酸ナトリウム溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ついで水（２×２００ｍｌ）で洗浄した。最終的に、溶媒層が無水硫酸ナトリウムで乾燥され、濃縮されて無色の油状の化合物（±）‐３‐ブロモ‐２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐オクタン‐８‐オール（７７．０ｇ、９０％）が得られた。
【００２６】
ステップ２：（±）２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オールの合成。
【００２７】
３‐ブロモ‐２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐オクタン‐８‐オール（５０．０ｇ，０．１８７ｍｏｌ）をコンデンサ付きフラスコ中のメタノール（５００ｍｌ）に溶解した。水酸化ナトリウム（２０ｇ）をフラスコに添加し、反応混合物を水浴中で６時間還流させた。反応が完了した後、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、全容積を四分の一にした。ついで、反応物を分離ロート中の水に注入し、クロロフォルム（３×１００ｍｌ）で抽出した。溶媒層を水（２×１００ｍｌ）で中性のｐＨまで洗浄した。最終的に、クロロフォルム層を無水塩化カルシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、スペクトル分析方法により２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オールと特定された無色の油状物質（３０．１ｇ，８６％）を得た。
【００２８】
ステップ３：（±）８‐アセトキシ‐２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテンの合成。
【００２９】
２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オール（１０ｇ，０．０５３ｍｏｌ）、新たに蒸留した無水酢酸（３０ｍｌ）及び乾燥ピリジン（３ｍｌ）の混合物を８時間室温に放置した。ついで、反応混合物を氷水に注入し、エチルアセテート（３×５０ｍｌ）で抽出した。溶媒層を始めに希塩酸（１０％，１５ｍｌ）で抽出し、ついで水で中性のｐＨまで洗浄し、最終的に、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し，スペクトルデータにより８‐アセトキシ‐２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテンと特定された油状の物質（１１．０ｇ，９０％）を得た。
【００３０】
ステップ４：１‐（‐）‐２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オール及びｄ‐（＋）‐８‐アセトキシ‐２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテンの酵素合成。
【００３１】
８‐アセトキシ‐２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン（１０．０ｇ，４３ｍｏｌ）を丸底フラスコ中のｐＨ７．０〜７．３のリン酸緩衝液（４０ｍｌ）中に懸濁し、これに粉末酵素シュードモナス属リパーゼ（ＰＳＬ）（２００ｍｇ）を加え、２４時間２５０〜３００ｒｐｍで連続的に攪拌した。ついで，反応を停止し、内容物をクロロフォルム（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機溶媒層を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して非加水分解及び加水分解生成物の混合物である油状物質（８．１ｇ）を得た。この混合物をシリカゲル・カラムを用いてヘキサン：エチルアセテート（９５：５〜８０：２０）による勾配溶離によりオイル溶分として分離し、オイル１‐（‐）‐２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オール（５．１ｇ）と他の油状物質ｄ‐（＋）‐８‐アセトキシ‐２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン（２．７ｇ）をそれぞれ得た。これらの物質はスペクトル手段により特定された。
【００３２】
ステップ５：ｄ‐（＋）‐２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オールの合成。
【００３３】
化合物ｄ‐（＋）‐８‐アセトキシ‐２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン（２．６ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、これに水酸化カリ（１．５ｇ）を加え、水浴中で１時間還流した。ついで、メタノールを減圧下で蒸留除去し、反応生成物をエーテル（５０ｍｌ）に溶解し、溶媒層を水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧して蒸発させ、スペクトルデータによりｄ‐（＋）‐２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オールと特定された油状物質（２．０ｇ，９４％）を得た。
【００３４】
ステップ６：１‐（‐）‐ローズオキサイドの合成。
【００３５】
１‐（‐）‐２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オール（５ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中のアセトン（５０ｍｌ）に溶解した。樹脂アンバーライトＩＲ‐１２０プラス（３ｇ）を加え、混合物を室温で８時間攪拌した。反応が完了した後、樹脂を濾過して取り除き、溶媒層を水で洗浄した。溶媒を真空中で取り除いた。かくして得られた粗反応性生物は減圧下で蒸留し、環化生成物１‐（‐）‐ローズオキサイド（３．６ｇ，８６．９％）；［α］26 D−１２°（ｎｅａｔ）；（シス：トランス（８５：１５）グルコースによる）を得た。
【００３６】
ステップ７：ｄ‐（＋）‐ローズオキサイドの合成。
【００３７】
化合物ｄ‐（＋）‐２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オール（２．０ｇ，１０．７５ｍｍｏｌ）を上記ステップ６に記載したように，樹脂アンバーライトＩＲ‐１２０プラス（２．０ｇ）により環化してｄ‐（＋）‐ローズオキサイド（１．４ｇ，８４．８％）；［α］２６Ｄ＋３１°（ｎｅａｔ）；（シス：トランス（８５：１５）グルコースによる）を得た。
【００３８】
実施例２
【００３９】
ステップ１：（±）‐３‐ヨード‐２‐エトキシ‐２，６‐ジメチルオクタン‐８‐オールの合成。
【００４０】
一塩化ヨウ素（５５．０ｇ、０．３４ｍｏｌ）を温度計、滴下ロート及び窒素導入口の付いたフラスコ中のメタノール（５００ｍｌ）中に採取した。シトロネロール（５５．０ｇ、０．３４ｍｏｌ）を滴下ロートに採り、反応フラスコを窒素ガスでパージし、温度１０℃で激しく攪拌しながらゆっくりと添加した。シトロネロールの添加が完了した後、反応混合物を１０〜１５℃近傍で５時間維持した。攪拌を停止し、反応混合物を分離ロート中の水に注入し、ｎ‐へキサン（３×１００ｍｌ）で抽出した。溶媒層を５％の炭酸ナトリウム溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ついで水（２×２５０ｍｌ）で洗浄した。最終的に、溶媒層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、３‐ヨード‐２‐エトキシ‐２，６‐ジメチルオクタン‐８‐オールと特定されたやや明るい褐色のオイル（９０．２ｇ、９４％）が得られた。
【００４１】
ステップ２：（±）２‐エトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オールの合成。
【００４２】
３‐ヨード‐２‐エトキシ‐２，６‐ジメチル‐オクタン‐８‐オール（５０．０ｇ，０．１５ｍｏｌ）をコンデンサ付きフラスコ中のメタノール（５００ｍｌ）に溶解した。トリメチルアミン（１５ｍｌ）をフラスコ中に添加し、反応混合物を水浴中で１０時間還流した。反応が完了した後、減圧下で全容積を四分の一となるまで蒸留して溶媒を除去した。ついで、反応混合物を分離ロート中の希酸溶液（１０％塩酸）に注入し、エチルアセテート（３×１００ｍｌ）で抽出し、溶媒層を水（２×１００ｍｌ）で中性ｐＨになるまで洗浄した。最終的に、溶媒層を無水塩化カルシウムで乾燥し、濃縮して、スペクトル分析法により（±）２‐エトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オールと特定された油状物質（２５．９ｇ，８５％）を得た。
【００４３】
ステップ３：（±）８‐アセトキシ‐２‐エトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテンの合成。
【００４４】
２‐エトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オール（１０ｇ，０．０５ｍｏｌ）、新たに蒸留した無水酢酸（３０ｍｌ）及びヂメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）の混合物を２４時間室温に放置した。ついで、反応混合物を冷水に注入し、希塩酸（１０％）で酸性化し、ｎ‐ヘキサン（３×５０ｍｌ）で抽出した。ヘキサン抽出物を水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮し、（±）８‐アセトキシ‐２‐エトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテンと特定された油状の物質（１１．２ｇ，９２．５％）を得た。
【００４５】
ステップ４：１‐（‐）‐２‐エトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オール及びｄ‐（＋）‐８‐アセトキシ‐２‐エトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテンの酵素合成。
【００４６】
化合物８‐アセトキシ‐２‐エトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン（１０．０ｇ，４１．３ｍｏｌ）を丸底フラスコ中のｎ‐ヘキサン（５０ｍｌ）中に懸濁し、これに粉末酵素カンジダ属ルーゴウサリパーゼ（ＣＲＬ）（２００ｍｇ）を加え、２４時間連続的に攪拌した。ついで，反応混合物を水中に注入し、エーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。エーテル層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し真空中で濃縮して加水分解及び非加水分解生成物の混合物からなるオイル（８．０ｇ）を得た。この混合物をシリカゲル・カラムを用いてヘキサン：エチルアセテート（９５：５〜８０：２０）による勾配溶離により分離し、１‐（‐）‐２‐エトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オール（５．０ｇ）と他の油状物質ｄ‐（＋）‐８‐アセトキシ‐２‐エトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン（２．６ｇ）をそれぞれ得た。これらの物質はスペクトルデータにより特定された。
【００４７】
ステップ５：ｄ‐（＋）‐２‐エトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オールの合成。
【００４８】
化合物ｄ‐（＋）‐８‐アセトキシ‐２‐エトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン（２．６ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、これに水酸化ナトリウム（２．０ｇ）を加え、水浴中で１時間還流した。ついで、メタノールを減圧下で蒸留して除去した。それから、反応生成物をエーテル（５０ｍｌ）に再溶解し、水で中性ｐＨまで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、スペクトルデータによりｄ‐（＋）‐２‐エトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オールと確認された油状物質（２．０ｇ，９４％）を得た。
【００４９】
ステップ６：１‐（‐）‐ローズオキサイドの合成。
【００５０】
化合物１‐（‐）‐２‐エトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オール（５．０ｇ，２５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中のアセトン（１００ｍｌ）に溶解し、これに酢酸：硫酸（９：１，３ｍｌ）混合液を０℃で添加し、この溶液を５時間攪拌した。反応が完了した後、反応性生物を水中に注入し，エーテルで抽出した。ついで溶媒層を水で中性ｐＨとなるまで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で溶媒を除去した。かくして得られた粗生成物は、シリカゲルカラムを使用し、ヘキサン：エチルアセテート（９５：５〜９０：１０）による勾配溶離により溶離成分として精製した。かくして得られた油状物質は、スペクトル分析により１‐（‐）‐ローズオキサイド（３．３５ｇ，８７％）；［α］26 D−３５°（ＣＨＣｌ3ｃ１．０）と特定された。
【００５１】
ステップ７：ｄ‐（＋）‐ローズオキサイドの合成。
【００５２】
化合物ｄ‐（＋）‐２‐エトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オール（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を上記ステップ６に記載したように、酢酸：硫酸（９：１）混合酸により環化してｄ‐（＋）‐ローズオキサイド（１．４５ｇ，８７．８％）；［α］２６Ｄ＋１７°（ＣＨＣｌ3ｃ１．０）を得た。
【００５３】
【発明の効果】
１．本方法は、安価な原材料であるラセミ体のシトロネロールを使用する。
２．本方法は、従来知られていない酵素化学合成方法を提供する。
３．最終製品の総収率が高い。
４．本方法は、他よりも有力なシス‐ローズオキサイドを提供する。
５．本方法は、望みの生成物に高い光学活性度を与える
【産業上の利用分野】
本発明は、ラセミ体シトロネロールから光学活性能を有するローズオキサイドの右旋性および左旋性異性体を合成する方法に関する。特に、本発明はラセミ体シトロネロールから光学活性能を有する（‐）‐（２Ｓ，４Ｒ）‐ローズオキサイドおよびその異性体である（＋）‐（２Ｒ，４Ｓ）‐ローズオキサイドの合成に関する。
【０００２】
【従来の技術】
天然のローズオキサイドは、ブルガリアのバラやゼラニウム・バーボンオイルの成分で、少量ではあるが嗅覚や感覚器官を刺激する基本的成分であり、主として（‐）‐（２Ｓ，４Ｒ）‐２‐（２‐メチル‐１‐プロペニル）‐４‐メチルテトラヒドロピランからなる。天然のローズオキサイドは、シス異性体を主成分とするシス及びトランス両ローズオキサイドの混合物である。ローズオキサイドは最初にローズオイルから抽出された［Seidel and Stoll, Helv. Chem. Acta. 42, 1830, (1959)］。それは後にゼラニウム・バーボンオイルの基本成分でもあることが判明した［Seidel et al, Helv. Chem. Acta. 44, 598, (1961)］。
【０００３】
ローズオキサイドは通常ジャワ・シトロネラオイル中にあるシトロネロールから製造される。ジャワ・シトロネラは豊富に利用できる原料で、そのオイルは香料として重要な産業的用途を持っている。合成ラセミ体シトロネロールはネロール／ゲラニオールまたはシトラールから水素添加によって造られる。これらのモノテルペンは天然原料から豊富に利用できる。簡単で経済的に容易なラセミ体シトロネロールの合成はジヒドロミルセン（３，７‐ジメチル‐オクタ‐１，６‐ジエン）からスタートする。ジヒドロミルセンは容易に利用できるα‐またはβ‐ピネンから水素添加ついで熱分解により得ることができる。
【０００４】
ローズオキサイドの合成には多くの方法があるが、現在知られているものの殆どは、シトロネロールから種々の方法で生成される（Ｅ）‐３，７‐ジメチル‐５‐オクテン‐１，７‐ジオールを酸触媒によって環化する手順を含んでいる［Ohloff G and Lienhard, Helv. Chem. Acta. 48, 182, (1961)］。Ｏｈｌｏｆｆは、シトロネロールを感光性空気酸化して（Ｅ）‐３，７‐ジメチル‐５‐オクテン‐１，７‐ジオールを生成し、還元によりアルキルハイドロパーオキサイドとし、ついで、酸により環化してシスおよびトランスローズオキサイドの混合物を得た。Ｅｓｃｈｉｎａｓｉは２，６‐ジメチル‐２，３，８‐トリアセトキシオクタンの熱分解で得た（Ｅ）‐８‐アセトキシ‐２，６‐ジメチル‐１，３‐オクタジエンを酸触媒により環化してローズオキサイドの混合物を製造した[Eschinasi E.H., J. Org. Chem. 35, 1097 (1970)]。
【０００５】
１９８４年に、Ｐ．Ａｕｄｉｎ等は学術的興味を呼んだキラル触媒を使用してシスに富む（２Ｓ，４Ｒ）ローズオキサイドの全合成を行っている［Audin, P., Douthean, A., Gore, J., Bull. Soc. Chem. Fr. 1984, 7, D‐２９７‐ＩＩ ３０６］。
【０００６】
ラセミ体シトロネロールから生触媒方法により光学活性能を有するローズオキサイドの右旋性及び左旋性異性体を生成することに関する先行技術は文献にはない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
故に、本発明の主たる目的は、合成の中間ステップで生触媒または微生物を使用して、光学活性能を有する（‐）‐（２Ｓ，４Ｒ）及び（＋）‐（２Ｒ，４Ｓ）‐ローズオキサイドを生成する新しい合成方法を提供するにある。
【０００８】
本発明の他の目的は、豊富に入手できる原材料であるラセミ体シトロネロールから、生触媒または酵素を使用して光学活性能を有するローズオキサイドを合成する新たに開発された経済的且つ環境にやさしい方法を提供するにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
従って、本発明はラセミ体シトロネロールから光学活性能を有する（‐）‐（２Ｓ，４Ｒ）‐ローズオキサイドおよびその異性体である（＋）‐（２Ｒ，４Ｓ）‐ローズオキサイドを合成する方法を提供する。当該方法は、以下のプロセスからなる。ラセミ体シトロネロールを無水アルコール中でハロゲン化剤でハロゲン化しアルコキシハライドを得る、得られたアルコキシハライドの脱ハロゲン化水素反応により対応する３‐オクテン‐８‐オール誘導体を得る、該３‐オクテン‐８‐オール誘導体のアルコール基を塩基の存在のもとにアシル化剤でアシル化し、対応するアシレートを得る。得られたアシレートを粉末酵素シュードモナス属リパーゼまたは粉末酵素カンジダ属ルーゴウサリパーゼを用いて分解反応させ、反応生成物である光学活性能を有する加水分解アルコールと非加水分解アシレート誘導体とからなる混合物を分離し、該混合物から加水分解アルコールと非加水分解アシレートとをそれぞれ分離し、前記光学活性能を有するアシレートを塩基とともに加水分解して光学活性能を有する第１級アルコールとし、該アルコールを酸触媒により環化して右旋性の（２Ｒ，４Ｓ）‐ローズオキサイドを生成する。
前記光学活性能を有する加水分解アルコールは酸触媒で直接環化し左旋性の（２Ｓ，４Ｒ）ローズオキサイドを生成する。
【００１０】
本発明の一実施形態においては、前記アルコキシハライドのアルキル基はメチル基、エチル基、ｎ‐プロピル基およびｎ‐ブチル基からなる群から選択される。本発明の他の実施形態においては、前記ハライドはクロロ‐、ブロモ‐、ヨード‐からなる群から選択される。本発明の他の実施形態においては、前記形成される３‐オクテノールは２‐アルコキシ‐３‐ハロ‐２，６‐ジメチル‐８‐オクテノールである。
【００１１】
本発明の他の実施形態においては、アルコキシハライドの脱ハロゲン化水素反応は強塩基またはアルカリを用いて（E）‐アルコキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オールを生成する。本発明の更なる実施形態においては、（E）‐アルコキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オールをアシル化して（E）‐８‐アシロキシ‐２‐アルコキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテンを得る。
【００１２】
本発明の他の実施形態においては、ラセミ体シトロネロールのハロゲン化はNクロロスクシンイミド、N‐ブロモスクシンイミドおよびN‐ヨードスクシンイミドからなる群から選択されたN‐ハロゲン化スクシンイミドを用いて行われる。本発明の他の実施形態においては、ラセミ体シトロネロールのハロゲン化は臭素およびヨウ素から選択されたハロゲン、または一塩化ヨウ素および沃化カリウムから選択されたハロゲン化塩を用いて行われる。本発明の他の実施形態においては、ラセミ体シトロネロールのハロゲン化はメタノール、エタノールおよびプロパノールからなる群から選択される極性無水アルコール溶媒中で行われる。本発明の更なる実施形態においては、ラセミ体シトロネロールのハロゲン化は０〜５０℃の温度範囲、好ましくは１０〜２０℃の温度範囲で行われる。
【００１３】
本発明の他の実施形態においては、アルコキシハライドの脱ハロゲン化水素反応に用いる塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムからなる群から選択される無機塩基である。本発明の更なる他の実施形態においては、アルコキシハライドの脱ハロゲン化水素反応に用いる塩基はジメチルアミン、トリメチルアミン、１，８‐ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク‐７‐エン及びピリジンからなる群より選択される有機塩基である。
【００１４】
本発明の更なる他の実施形態においては、アシル化剤は酸無水物または塩化アシルから選択される。本発明の更なる実施形態においては、前記酸無水物は無水酢酸、無水プロピオン酸、及び無水酪酸からなる群より選択される。本発明の更なる実施形態においては、前記塩化アシルは、塩化アセチルまたは塩化プロピオニルから選択される。本発明の更なる実施形態においては、アシル化は、ピリジン、４‐ジメチルアミノピリジン及びピペリジン、好ましくはピリジンからなる群より選択される有機塩基の存在のもとに行われる。
【００１５】
本発明の他の実施形態においては、アシル化は、水またはリン酸緩衝溶液中で行われ、水溶液媒体のｐＨは５〜９、好ましくはｐH７に維持される。本発明の他の実施形態においては、酵素反応の温度は１０〜４５℃、好ましくは１５〜２０℃に維持される。
【００１６】
本発明の更なる他の実施形態においては、光学活性能を有する非加水分解アシレートおよび加水分解第１級アルコールの分離はカラムクロマトグラフィまたは分別蒸留により行われる。本発明の更なる他の実施形態においては、光学活性能を有するアシレートから光学的活性能を有するアルコールを生成する脱アセチル化は、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化バリウム、好ましくは水酸化ナトリウムからなる群から選択された塩基のアルコールまたは水溶液を用いて行う。
【００１７】
本発明の更なる他の実施形態においては、光学活性を有する右旋性および左旋性アルコールの環化は、強酸性樹脂または稀釈鉱酸から選択される酸性剤を用いて行う。本発明の更なる実施形態においては、前記稀釈鉱酸は、塩酸、硫酸および燐酸からなる群より選択される。本発明の更なる実施形態においては、環化は、水または水−アルコール溶液中において０〜４０℃の温度の範囲、好ましくは温度１０℃で行う。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明は、ラセミ体シトロネロールから光学活性能を有する（‐）‐（２Ｓ，４Ｒ）‐ローズオキサイドおよびその異性体である（＋）‐（２Ｒ，４Ｓ）‐ローズオキサイドを合成する方法を提供する。本発明の方法は、以下のプロセスからなる。ラセミ体シトロネロールを無水アルコール中でハロゲン化剤を用いてハロゲン化反応を行い、ラセミ体アルコキシハライドを生成する。アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ‐プロピル基およびｎ‐ブチル基のような基の何れかであり、ハロゲン基はクロロ‐、ブロモ‐、ヨード‐である。次に、得られたアルコキシハライドは塩基またはアルカリにより脱ハロゲン化水素反応により、対応する３‐オクテノール誘導体を得る。次に、３‐オクテノール誘導体のアルコール基を塩基の存在のもとにアシル化剤によりアシル化して、対応するアシレートを得る。当該アシレートは、次に、生触媒または酵素と反応させる。この反応性生物は、光学活性能を有する加水分解アルコールと非加水分解アシレート誘導体とからなる混合物である。光学活性能を有するアシレートは塩基により加水分解して光学活性能を有する第１級アルコールとなり、ついで酸触媒で環化して右旋性（２Ｒ，４Ｓ）‐ローズオキサイドを生成する。光学活性能を有する加水分解アルコールは酸触媒により直接環化し左旋性（２R，４S）‐ローズオキサイドを生成する。
【００１９】
ラセミ体シトロネロールのハロゲン化は、Nクロロスクシンイミド、N‐ブロモスクシンイミドおよびN‐ヨードスクシンイミドから選択されたN‐ハロゲン化スクシンイミド、または臭素，沃素、一塩化沃素、沃化カリウム等のハロゲンまたはハロゲン化塩を用いて極性の無水アルコール溶媒中で行われるが、好ましくはＮ‐ハロゲン化スクシンイミドであり、最も好ましいのはＮ‐ブロモスクシンイミドである。極性無水アルコールはメタノール，エタノール、プロパノール等であるが、より好ましいのはメタノールである。ハロゲン化は０〜５０℃、好ましくは１０〜２０℃の温度範囲で行われる。ハロゲン化生成物の脱ハロゲン化水素反応に用いる塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムのような無機塩基から選択してもよいし、またはジメチルアミン、トリメチルアミン、ＤＢＵ（１，８‐ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク‐７‐エン）、ピリジン等の有機塩基から選択してもよい。より好ましくは有機塩基により（Ｅ）‐２‐アルコキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オールを生成することである。
【００２０】
ラセミ体化合物のアシル化は、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸等または塩化アセチル、塩化プロピオニル等から選択される酸無水物または塩化アシルのようなアシル化剤を使用して行われる。好ましくは、ピリジン、４‐ジメチルアミノピリジン、ピペリジン等、より好ましくはピリジン、の有機塩基の存在のもとで無水酢酸により行われる。ラセミ体アシレートは生触媒または加水分解酵素やシュードモナス属リパーゼ（ＰＳＬ）、カンジダ属シリンデラーセリパーゼ（ＣＣＬ）等のリパーゼのような酵素と、水またはリン酸緩衝溶液中で反応する。水媒体はｐＨ５〜９好ましくは７に維持される。酵素反応の間温度は１０〜４５℃、好ましくは１５〜２０℃に維持される。
【００２１】
光学活性能を有する非加水分解アシレートおよび加水分解第１級アルコールのそれぞれの分離は、カラムクロマトグラフィまたは分別蒸留により行われる。光学活性能を有するアシレートから光学的活性能を有するアルコールを生成する脱アセチル化反応は、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化バリウムのような塩基のアルコールまたは水溶液により行われ、より好ましくは、水酸化ナトリウムを用いる。光学活性能を有する右旋性および左旋性アルコールの環化は、強酸性樹脂または塩酸、硫酸、燐酸等の希釈鉱酸などの酸性剤を使用し、より好ましくは、アンバーライトＩＲ‐１２０プラスのような樹脂を水または水‐アルコール溶液中で使用し，温度は０〜４０℃、好ましくは１０℃である。
【００２２】
以下に記載する実施例を参照して本発明を説明する。これらの実施例は本発明の技術範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
【００２３】
実施例１
【００２４】
ステップ１：（±）‐３‐ブロモ‐２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐オクタン‐８‐オールの合成。
【００２５】
Ｎ‐ブロモスクシンイミド（６０．０ｇ、０．３３７ｍｏｌ）を温度計、滴下ロート及び窒素導入口の付いたフラスコ中のメタノール（５００ｍｌ）に溶解した。シトロネロール（５０．０ｇ、０．３２ｍｏｌ）を滴下ロートに入れ、窒素雰囲気中において、温度１５〜２０℃で激しく攪拌しながらゆっくりと添加した。シトロネロールを添加している間温度は１８〜２０℃に維持された。反応が完了した後、反応混合物は分離ロート中の水に注入され、ｎ‐へキサン（３×１００ｍｌ）で抽出した。ｎ‐へキサン抽出物は５％の炭酸ナトリウム溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ついで水（２×２００ｍｌ）で洗浄した。最終的に、溶媒層が無水硫酸ナトリウムで乾燥され、濃縮されて無色の油状の化合物（±）‐３‐ブロモ‐２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐オクタン‐８‐オール（７７．０ｇ、９０％）が得られた。
【００２６】
ステップ２：（±）２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オールの合成。
【００２７】
３‐ブロモ‐２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐オクタン‐８‐オール（５０．０ｇ，０．１８７ｍｏｌ）をコンデンサ付きフラスコ中のメタノール（５００ｍｌ）に溶解した。水酸化ナトリウム（２０ｇ）をフラスコに添加し、反応混合物を水浴中で６時間還流させた。反応が完了した後、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、全容積を四分の一にした。ついで、反応物を分離ロート中の水に注入し、クロロフォルム（３×１００ｍｌ）で抽出した。溶媒層を水（２×１００ｍｌ）で中性のｐＨまで洗浄した。最終的に、クロロフォルム層を無水塩化カルシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、スペクトル分析方法により２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オールと特定された無色の油状物質（３０．１ｇ，８６％）を得た。
【００２８】
ステップ３：（±）８‐アセトキシ‐２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテンの合成。
【００２９】
２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オール（１０ｇ，０．０５３ｍｏｌ）、新たに蒸留した無水酢酸（３０ｍｌ）及び乾燥ピリジン（３ｍｌ）の混合物を８時間室温に放置した。ついで、反応混合物を氷水に注入し、エチルアセテート（３×５０ｍｌ）で抽出した。溶媒層を始めに希塩酸（１０％，１５ｍｌ）で抽出し、ついで水で中性のｐＨまで洗浄し、最終的に、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し，スペクトルデータにより８‐アセトキシ‐２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテンと特定された油状の物質（１１．０ｇ，９０％）を得た。
【００３０】
ステップ４：１‐（‐）‐２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オール及びｄ‐（＋）‐８‐アセトキシ‐２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテンの酵素合成。
【００３１】
８‐アセトキシ‐２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン（１０．０ｇ，４３ｍｏｌ）を丸底フラスコ中のｐＨ７．０〜７．３のリン酸緩衝液（４０ｍｌ）中に懸濁し、これに粉末酵素シュードモナス属リパーゼ（ＰＳＬ）（２００ｍｇ）を加え、２４時間２５０〜３００ｒｐｍで連続的に攪拌した。ついで，反応を停止し、内容物をクロロフォルム（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機溶媒層を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して非加水分解及び加水分解生成物の混合物である油状物質（８．１ｇ）を得た。この混合物をシリカゲル・カラムを用いてヘキサン：エチルアセテート（９５：５〜８０：２０）による勾配溶離によりオイル溶分として分離し、オイル１‐（‐）‐２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オール（５．１ｇ）と他の油状物質ｄ‐（＋）‐８‐アセトキシ‐２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン（２．７ｇ）をそれぞれ得た。これらの物質はスペクトル手段により特定された。
【００３２】
ステップ５：ｄ‐（＋）‐２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オールの合成。
【００３３】
化合物ｄ‐（＋）‐８‐アセトキシ‐２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン（２．６ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、これに水酸化カリ（１．５ｇ）を加え、水浴中で１時間還流した。ついで、メタノールを減圧下で蒸留除去し、反応生成物をエーテル（５０ｍｌ）に溶解し、溶媒層を水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧して蒸発させ、スペクトルデータによりｄ‐（＋）‐２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オールと特定された油状物質（２．０ｇ，９４％）を得た。
【００３４】
ステップ６：１‐（‐）‐ローズオキサイドの合成。
【００３５】
１‐（‐）‐２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オール（５ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中のアセトン（５０ｍｌ）に溶解した。樹脂アンバーライトＩＲ‐１２０プラス（３ｇ）を加え、混合物を室温で８時間攪拌した。反応が完了した後、樹脂を濾過して取り除き、溶媒層を水で洗浄した。溶媒を真空中で取り除いた。かくして得られた粗反応性生物は減圧下で蒸留し、環化生成物１‐（‐）‐ローズオキサイド（３．６ｇ，８６．９％）；［α］26 D−１２°（ｎｅａｔ）；（シス：トランス（８５：１５）グルコースによる）を得た。
【００３６】
ステップ７：ｄ‐（＋）‐ローズオキサイドの合成。
【００３７】
化合物ｄ‐（＋）‐２‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オール（２．０ｇ，１０．７５ｍｍｏｌ）を上記ステップ６に記載したように，樹脂アンバーライトＩＲ‐１２０プラス（２．０ｇ）により環化してｄ‐（＋）‐ローズオキサイド（１．４ｇ，８４．８％）；［α］２６Ｄ＋３１°（ｎｅａｔ）；（シス：トランス（８５：１５）グルコースによる）を得た。
【００３８】
実施例２
【００３９】
ステップ１：（±）‐３‐ヨード‐２‐エトキシ‐２，６‐ジメチルオクタン‐８‐オールの合成。
【００４０】
一塩化ヨウ素（５５．０ｇ、０．３４ｍｏｌ）を温度計、滴下ロート及び窒素導入口の付いたフラスコ中のメタノール（５００ｍｌ）中に採取した。シトロネロール（５５．０ｇ、０．３４ｍｏｌ）を滴下ロートに採り、反応フラスコを窒素ガスでパージし、温度１０℃で激しく攪拌しながらゆっくりと添加した。シトロネロールの添加が完了した後、反応混合物を１０〜１５℃近傍で５時間維持した。攪拌を停止し、反応混合物を分離ロート中の水に注入し、ｎ‐へキサン（３×１００ｍｌ）で抽出した。溶媒層を５％の炭酸ナトリウム溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ついで水（２×２５０ｍｌ）で洗浄した。最終的に、溶媒層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、３‐ヨード‐２‐エトキシ‐２，６‐ジメチルオクタン‐８‐オールと特定されたやや明るい褐色のオイル（９０．２ｇ、９４％）が得られた。
【００４１】
ステップ２：（±）２‐エトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オールの合成。
【００４２】
３‐ヨード‐２‐エトキシ‐２，６‐ジメチル‐オクタン‐８‐オール（５０．０ｇ，０．１５ｍｏｌ）をコンデンサ付きフラスコ中のメタノール（５００ｍｌ）に溶解した。トリメチルアミン（１５ｍｌ）をフラスコ中に添加し、反応混合物を水浴中で１０時間還流した。反応が完了した後、減圧下で全容積を四分の一となるまで蒸留して溶媒を除去した。ついで、反応混合物を分離ロート中の希酸溶液（１０％塩酸）に注入し、エチルアセテート（３×１００ｍｌ）で抽出し、溶媒層を水（２×１００ｍｌ）で中性ｐＨになるまで洗浄した。最終的に、溶媒層を無水塩化カルシウムで乾燥し、濃縮して、スペクトル分析法により（±）２‐エトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オールと特定された油状物質（２５．９ｇ，８５％）を得た。
【００４３】
ステップ３：（±）８‐アセトキシ‐２‐エトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテンの合成。
【００４４】
２‐エトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オール（１０ｇ，０．０５ｍｏｌ）、新たに蒸留した無水酢酸（３０ｍｌ）及びヂメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）の混合物を２４時間室温に放置した。ついで、反応混合物を冷水に注入し、希塩酸（１０％）で酸性化し、ｎ‐ヘキサン（３×５０ｍｌ）で抽出した。ヘキサン抽出物を水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮し、（±）８‐アセトキシ‐２‐エトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテンと特定された油状の物質（１１．２ｇ，９２．５％）を得た。
【００４５】
ステップ４：１‐（‐）‐２‐エトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オール及びｄ‐（＋）‐８‐アセトキシ‐２‐エトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテンの酵素合成。
【００４６】
化合物８‐アセトキシ‐２‐エトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン（１０．０ｇ，４１．３ｍｏｌ）を丸底フラスコ中のｎ‐ヘキサン（５０ｍｌ）中に懸濁し、これに粉末酵素カンジダ属ルーゴウサリパーゼ（ＣＲＬ）（２００ｍｇ）を加え、２４時間連続的に攪拌した。ついで，反応混合物を水中に注入し、エーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。エーテル層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し真空中で濃縮して加水分解及び非加水分解生成物の混合物からなるオイル（８．０ｇ）を得た。この混合物をシリカゲル・カラムを用いてヘキサン：エチルアセテート（９５：５〜８０：２０）による勾配溶離により分離し、１‐（‐）‐２‐エトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オール（５．０ｇ）と他の油状物質ｄ‐（＋）‐８‐アセトキシ‐２‐エトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン（２．６ｇ）をそれぞれ得た。これらの物質はスペクトルデータにより特定された。
【００４７】
ステップ５：ｄ‐（＋）‐２‐エトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オールの合成。
【００４８】
化合物ｄ‐（＋）‐８‐アセトキシ‐２‐エトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン（２．６ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、これに水酸化ナトリウム（２．０ｇ）を加え、水浴中で１時間還流した。ついで、メタノールを減圧下で蒸留して除去した。それから、反応生成物をエーテル（５０ｍｌ）に再溶解し、水で中性ｐＨまで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、スペクトルデータによりｄ‐（＋）‐２‐エトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オールと確認された油状物質（２．０ｇ，９４％）を得た。
【００４９】
ステップ６：１‐（‐）‐ローズオキサイドの合成。
【００５０】
化合物１‐（‐）‐２‐エトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オール（５．０ｇ，２５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中のアセトン（１００ｍｌ）に溶解し、これに酢酸：硫酸（９：１，３ｍｌ）混合液を０℃で添加し、この溶液を５時間攪拌した。反応が完了した後、反応性生物を水中に注入し，エーテルで抽出した。ついで溶媒層を水で中性ｐＨとなるまで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で溶媒を除去した。かくして得られた粗生成物は、シリカゲルカラムを使用し、ヘキサン：エチルアセテート（９５：５〜９０：１０）による勾配溶離により溶離成分として精製した。かくして得られた油状物質は、スペクトル分析により１‐（‐）‐ローズオキサイド（３．３５ｇ，８７％）；［α］26 D−３５°（ＣＨＣｌ3ｃ１．０）と特定された。
【００５１】
ステップ７：ｄ‐（＋）‐ローズオキサイドの合成。
【００５２】
化合物ｄ‐（＋）‐２‐エトキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オール（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を上記ステップ６に記載したように、酢酸：硫酸（９：１）混合酸により環化してｄ‐（＋）‐ローズオキサイド（１．４５ｇ，８７．８％）；［α］２６Ｄ＋１７°（ＣＨＣｌ3ｃ１．０）を得た。
【００５３】
【発明の効果】
１．本方法は、安価な原材料であるラセミ体のシトロネロールを使用する。
２．本方法は、従来知られていない酵素化学合成方法を提供する。
３．最終製品の総収率が高い。
４．本方法は、他よりも有力なシス‐ローズオキサイドを提供する。
５．本方法は、望みの生成物に高い光学活性度を与える
Claims (29)
- 光学活性能を有する（‐）‐（２Ｓ，４Ｒ）‐ローズオキサイド及びその異性体（＋）‐（２Ｒ，４Ｓ）‐ローズオキサイドをラセミ体シトロネロールから合成する方法であって、
無水アルコール中でハロゲン化剤によりラセミ体シトロネロールをハロゲン化してアルコキシハライドを得る、
得られたアルコキシハライドの脱ハロゲン化水素反応により対応する３‐オクテン‐８‐オール誘導体を得る、
該３‐オクテン‐８‐オール誘導体のアルコール基を塩基の存在のもとにアシル化剤でアシル化し、対応するアシレートを得る、
得られたアシレートを粉末酵素シュードモナス属リパーゼまたは粉末酵素カンジダ属ルーゴウサリパーゼを用いて分解反応させ、
反応生成物である光学活性能を有する加水分解アルコールと非加水分解アシレート誘導体とからなる混合物を分離し、
該混合物から加水分解アルコールと非加水分解アシレートとをそれぞれ分離し、
前記光学活性能を有するアシレートを塩基とともに加水分解して光学活性能を有する第１級アルコールとし、該アルコールを酸触媒により環化して右旋性の（２Ｒ，４Ｓ）‐ローズオキサイドを生成し、
前記光学活性能を有する加水分解アルコールは酸触媒で直接環化し左旋性の（２Ｓ，４Ｒ）ローズオキサイドを生成する、
上記ステップからなることを特徴とする合成方法。 - 前記アルコキシハライドのアルキル基は、メチル基，エチル基、ｎ‐プロピル基およびｎ‐ブチル基からなる群より選択されることを特徴とする請求項１記載の合成方法。
- 前記アルコキシハライドのハロゲンは、塩素、臭素、ヨウ素からなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の合成方法。
- 前記３‐オクテン‐８‐オール誘導体は、２‐アルコキシ‐３‐ハロ‐２，６‐ジメチル‐オクテン‐８‐オールであることを特徴とする請求項１記載の合成方法。
- 前記アルコキシハライドの脱ハロゲン化水素反応は、強塩基またはアルカリを用いて（Ｅ）‐２‐アルコキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オールを得ることを特徴とする請求項１記載の合成方法。
- 前記（Ｅ）‐２‐アルコキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテン‐８‐オールは、アシル化して（Ｅ）‐２‐アシロキシ‐２‐アルコキシ‐２，６‐ジメチル‐３‐オクテンを得ることを特徴とする請求項５記載の合成方法。
- 前記ラセミ体シトロネロールのハロゲン化は、Ｎ‐クロロスクシンイミド、Ｎ‐ブロロスクシンイミド、Ｎ‐ヨードスクシンイミドからなる群より選択されたＮ‐ハロゲン化スクシンイミドを用いて行われることを特徴とする請求項１記載の合成方法。
- 前記ラセミ体シトロネロールのハロゲン化は、臭素、ヨウ素、または一塩化ヨウ素、ヨウ化カリの何れかのハロゲン化塩から選択されたハロゲンまたはハロゲン化塩を用いて行われることを特徴とする請求項１記載の合成方法。
- 前記ラセミ体シトロネロールのハロゲン化は、メタノール、エタノール及びプロパノールからなる群から選択された極性無水アルコール溶媒中でなされることを特徴とする請求項１記載の合成方法。
- 前記ラセミ体シトロネロールのハロゲン化は、０〜５０℃の温度範囲で行われることを特徴とする請求項１記載の合成方法。
- 前記ラセミ体シトロネロールのハロゲン化は、１０〜２０℃の温度範囲で行われることを特徴とする請求項１０記載の合成方法。
- 前記アルコキシハライドの脱ハロゲン化水素反応に用いる塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化バリウムからなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の合成方法。
- 前記アルコキシハライドの脱ハロゲン化水素反応に用いる塩基は、ジメチルアミン、トリエチルアミン、１，８‐ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク‐７‐エン及びピリジンからなる群より選択される有機塩基であることを特徴とする請求項１記載の合成方法。
- 前記アシル化剤は、酸無水物または塩化アシルから選択されることを特徴とする請求項１記載の合成方法。
- 前記酸無水物は、無水酢酸、無水プロピオン酸、及び無水酪酸からなる群より選択されることを特徴とする請求項１４記載の合成方法。
- 前記塩化アシルは、塩化アセチルまたは塩化プロピオニルから選択されることを特徴とする請求項１４記載の合成方法。
- 前記アシル化は、ピリジン、４‐ジメチルアミノピリジン及びピペリジンからなる群より選択された有機塩基の存在のもとに行われることを特徴とする請求項１記載の合成方法。
- 前記有機塩基は、ピリジンであることを特徴とする請求項１７記載の合成方法。
- 前記アシル化は、水またはリン酸緩衝溶液中で行われ、当該水溶液媒体のｐＨは５〜９に維持されることを特徴とする請求項１記載の合成方法。
- 前記水溶液媒体のｐＨは７であることを特徴とする請求項１９記載の合成方法。
- 前記酵素による反応の温度は、１０〜４５℃に維持されることを特徴とする請求項１記載の合成方法。
- 前記酵素反応の温度は、１５〜２０℃に維持されることを特徴とする請求項２１記載の合成方法。
- 前記光学活性能を有する非加水分解アシレートおよび加水分解第１級アルコールの分離は、カラムクロマトグラフィまたは分別蒸留により行われることを特徴とする請求項１記載の合成方法。
- 前記光学活性能を有するアシレートから光学活性能を有するアルコールを生成する加水分解は、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化バリウムからなる群から選択された塩基のアルコールまたは水溶液を用いて行うことを特徴とする請求項１記載の合成方法。
- 前記塩基は、水酸化ナトリウムであることを特徴とする請求項２４記載の合成方法。
- 前記光学活性能を有する右旋性および左旋性アルコールの環化は、強酸性樹脂または希釈鉱酸から選択される酸性剤を用いて行うことを特徴とする請求項１記載の合成方法。
- 前記希釈鉱酸は、塩酸、硫酸および燐酸からなる群より選択されることを特徴とする請求項２６記載の合成方法。
- 前記環化は、水または水‐アルコール溶液中において０〜４０℃の温度範囲で行うことを特徴とする請求項１記載の合成方法。
- 前記環化は、水または水‐アルコール溶液中において温度１０℃で行うことを特徴とする請求項２８記載の合成方法。
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