JP3747328B2 - Process for producing 7-amino-3-chloromethyl-3-cephem derivative - Google Patents

Description

【０００３】
本発明で製造される一般式（６）で示される７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体は、各種セファロスポリン系抗生物質の合成中間体となり得る重要な既知の化合物である。該化合物は、現在第三世代及び第四世代の抗生物質と呼ばれているセファロスポリン系抗生物質の原料と成りうる構造を持つものである。例えば、７位アミノ基をアシル化し、３位のクロロメチル基をチオール誘導体に、あるいは４級アミン誘導体、あるいはＷｉｔｔｉｇ反応を経由して二重結合を持った化合物へと変え、４位のカルボン酸の保護基をはずすことで種々のセファロスポリン系抗生物質へ容易に誘導することができる。
【０００４】
【従来の技術】
本発明に係る一般式（６）を合成する場合の閉環反応としては、鳥居滋らの特開昭５８−７４６８９号公報の反応式Ａルート及び阪中治らの特開平５−５１３６１号公報、特開平５−７８３７１号公報および特開平５−７８３７３号公報による反応式Ｂ及び反応式Ｃのルートなどが挙げられる。
【０００５】
【化８】

【０００６】
【化９】

【０００７】
【化１０】

【０００８】
しかしながら、反応式Ａは、反応途中で製造される化合物（８）は、７位のアミノ基が保護されており、本発明の化合物（６）にするためには、更に脱保護反応が必要である。
また、反応式Ｂにおいては、化合物（５）から（６）へ至る閉環反応は本発明の閉環反応と同じ方法であるが、その中間生成物において各々の化合物の単離精製が必要なであり、本発明とは異なる複雑な反応ルートである。
反応式Ｃは、化合物（１２）から（５）へ至る塩素化に際して、７位のアミノ基の保護工程が必要であり、また塩素化後その脱保護基反応が必要となり、工業的に有利ではない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、上記事実に鑑み、上記一般式（６）で表される７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を高収率で製造する方法を鋭意研究を行った結果、一般式（１）で表されるアゼチジノン誘導体に有機溶媒中、塩化水素捕集剤の存在下五塩化リンと反応させて得られる一般式（２）で表されるイミノクロル体が、その反応液のままの状態で塩素化剤と反応し、高収率で塩素化イミノクロル体を生成すること、更には、その反応液にアルコ−ルを反応させ、生成する塩素化イミノエ−テル体を加水分解させ、次いで有機溶媒中で、塩基と反応させることにより、簡便な連続操作で高収率で７-アミノ-３-クロロメチル-３-セフェム誘導体を製造することができることを知見し、本発明を完成させた。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明は、下記の一般式（１）
【００１１】
【化１１】

【００１２】
（式中、Ｒ¹ は、置換又は置換基を有しないアリ−ル基、アリ−ルメチル基又はアリ−ルオキシメチル基を示し、Ｒ² はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ³ は置換又は置換基を有しないアリール基を示す）で表されるアゼチジノン誘導体を有機溶媒中塩化水素捕集剤の存在下、五塩化リンと反応させて、下記の一般式（２）
【００１３】
【化１２】

【００１４】
（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は前記と同義である。）で表されるイミノクロル体を生成させる第一工程、次いで該イミノクロル体を塩素化剤と反応させて、下記の一般式（３）
【００１５】
【化１３】

【００１６】
（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は前記と同義である。）で表される塩素化イミノクロル体を生成させる第二工程、次いで該生成物にアルコ−ルを反応させて下記一般式（４）
【００１７】
【化１４】

【００１８】
（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は前記と同義、Ｒ⁴ はアルキル基、１又は複数のヒドロキシル基を有するアルキル基を示す。）で表される塩素化イミノエ−テル体を生成させる第三工程、次いで該塩素化イミノエ−テル体を加水分解させて下記一般式（５）
【００１９】
【化１５】

【００２０】
（式中、Ｒ² 、Ｒ³ は前記と同義である。）で表される３−アミノアゼチジノン誘導体及びその塩を生成させる第四工程、次いで該３−アミノアゼチジノン誘導体を有機溶媒中、塩基と反応させる第五工程よりなることを特徴とする下記一般式（６）
【００２１】
【化１６】

【００２２】
（式中、Ｒ² は前記と同義である。）で表される７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の新規製造法に関するものである。
【００２３】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に係る一般式（６）で表される７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製造法は、上記のように基本的には、五つの反応工程からなる。その特徴とするところは、反応式上では４つの工程を経るも、各反応ごとの生成物を単離精製することなく、脱アシル化と塩素化をした後、さらに閉環反応を連続的に行うことにある。
本発明において出発原料として用いられる一般式（１）のアゼチジノン誘導体は、例えば特開昭５０−１２９５９０号公報、特開昭５９−１６４７７１号公報及び特開平５−５１３６１号公報に示され、各種セファロスポリン系抗生物質の重要な合成中間体として既に既知の化合物である。
【００２４】
本発明において、一般式（１）に示す化合物のうちＲ¹ の具体例としては、例えばフェニル基、トリル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基等の置換もしくは置換基を有しないアリ−ル基、ベンジル基、トリルメチル基、ナフチルメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、フェニルジクロロメチル基等の置換もしくは置換基を有しないアリ−ルメチル基、フェノキシメチル基、ｐ−クロロフェノキシメチル基、ｐ−ニトロフェノキシメチル基等の置換もしくは置換基を有しないアリ−ルオキシメチル基を挙げることができる。
【００２５】
Ｒ² のカルボン酸保護基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、tert- ブチル基、2、2、2-トリクロロエチル基、２−クロロエチル基等のハロゲンを含むことのある低級アルキル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、3、4、5-トリメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基等の置換もしくは置換基を有しないアリ−ルメチル基、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基等の置換もしくは置換基を有しないアリ−ル基を挙げることができる。
【００２６】
Ｒ³ の具体例としては、例えばフェニル基、トリル基、キシリル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基等の置換もしくは置換基を有しないアリ−ル基を挙げることができる。
第一工程は、一般式（１）で表されるアゼチジノン誘導体を有機溶媒中塩化水素捕集剤の存在下、五塩化リンと反応させて、一般式（２）で表されるイミノクロル体を生成させる工程である。
【００２７】
この工程で使用される有機溶媒は低級ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、ジ低級アルキルエーテル、環状エーテル、低級ジアルコキシエタン、脂肪族アミド等が挙げられ、これらの中から選ばれる１種叉は２種以上の混合溶媒として用いられる。例えばクロロホルム、ジクロルメタン、ジクロルエタン、四塩化炭素等の低級ハロゲン化炭化水素、ベンゼン、クロルベンゼン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル等のジ低級アルキルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル、1、2ージメトキシエタン、1、2ージエトキシエタン、1、2ージブトキシエタン、1、2ージベンジルオキシエタン等の低級ジアルコキシエタン、ジメチルホルムアミド等の脂肪族アミド等が挙げられる。
塩化水素捕集剤としては、例えばピリジン、ピコリン、トリエチルアミン等の第三級アミン、プロピレンオキサイド、ブチレンオキサイド等のエポキシド類、炭酸ソ−ダ、炭酸カルシウム、重炭酸ソ−ダ等のアルカリ金属の炭酸塩等が挙げられる。
【００２８】
第一工程における反応条件は、原料の物性、溶媒の種類および塩化水素捕集剤によって異なるが、反応温度は通常−３０〜１０℃、好ましくは−２〜４℃であり、反応時間は通常０.５〜１０時間、好ましくは１〜３時間である。
化合物（１）のアゼチジノン誘導体に対する五塩化リンと塩化水素捕集剤の使用量は特に制限されないが、通常化合物（１）に対して五塩化リンが１〜５倍モル、好ましくは１〜３倍モル、塩化水素捕集剤が１〜１０倍モル、好ましくは１〜３倍モルが適当である。
【００２９】
次に、第二工程は、上記で得られたイミノクロル体の反応液を有機溶媒中塩素化剤を反応させて一般式（３）で示される塩素化イミノクロル体を生成させる工程である。
塩素化剤としては、例えば塩素ガス、ｔ−ＢｕＯＣｌ、Ｃｌ₂Ｏ等を挙げることができる。塩素ガスは、ガス状または不活性有機溶媒、例えば四塩化炭素、ジクロルメタン、クロロホルム等の低級ハロゲン化炭化水素の溶液として反応させることもできる。
塩素化剤の使用量は特に制限されないが、通常化合物（１）に対して１〜５倍モル、好ましくは１〜２倍モルが適当である。
なお、本工程の塩素化は一般式（２）のメチル基を上記塩素化剤で塩素化するものであるが、前工程で使用している五塩化リンではこの塩素化が進まない。
【００３０】
この第二工程では、有機溶媒を用いることにより一般式（２）に示されるイミノクロル体を更に塩化水素捕集剤を用いることなく、容易に塩素化を行うことができ、また低温下で反応を行わせることにより一般式（３）に示される塩素化イミノクロル体を高収率で得ることができる。
この工程で使用される有機溶媒は前記で挙げたものと同様であるが、低級ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、ジ低級アルキルエーテル、環状エーテル、低級ジアルコキシエタン、脂肪族アミドからなる群から選ばれる１種叉は２種以上の有機溶媒が好ましく、通常ジクロルメタン１（Ｖ）に対してジオキサン１〜３（Ｖ）、好ましくはジオキサン２（Ｖ）の混合溶媒が最適である。
【００３１】
この工程での反応温度は通常−１５〜−４０℃、好ましくは−２０℃以下である。反応温度が−２０℃以上では一般式（３）で示される目的化合物の生成以外に他のクロル体が副生し易い。例えば、Ｒ¹ がアリールメチル基の場合では、更に塩素化が進み、３位のメチル基が塩素化された下記一般式(１３)、(１４)
【００３２】
【化１７】

【００３３】
【化１８】

【００３４】
（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は前記と同義である。）で表される副生成物等が主に生成され易くなる。もっとも、一般式（１３）及び（１４）で表される化合物であっても、後のアルコール処理及び加水分解により一般式（５）で表される３−アミノアゼチジノン誘導体及びその塩にすることも可能である。
【００３５】
次に、第三工程は、上記で得られた塩素化イミノクロル体の反応液とアルコ−ルを反応させて下記一般式（４）で表される塩素化イミノエ−テル体を生成させる反応である。
使用するアルコ−ルとしては、例えばメタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル等の低級アルコ−ル、エチレングリコ−ル、プロピレングリコ−ル、グリセリン等の多価アルコ−ル等が挙げられる。
反応条件は、アルコ−ルの種類によって異なるが、反応温度は通常−５０〜５０℃、好ましくは−３０〜２０℃であり、反応時間は通常０.５〜２４時間、好ましくは０.５〜１０時間である。アルコ−ルの使用量は特に制限されないが、通常化合物（１）に対して１０〜１００Ｖ／Ｗ 、好ましくは１０〜５０Ｖ／Ｗが適当である。
【００３６】
次に、第四工程は、前工程で得られた一般式（４）で表される塩素化イミノエ−テル体反応液を加水分解させて、３−アミノアゼチジノン誘導体及びその塩を得る工程である。
反応生成物は、前工程で得られた反応液に水を反応させることにより得ることができる。反応時間は通常０.５〜５時間、好ましくは０.５〜１時間である。
反応温度は室温以下であればよいが、生成物の分解を抑えるためになるべく低温で反応させることが好ましい。
反応終了後、疎水性溶媒、例えばジクロルメタン、1、2-ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、クロルベンゼン、酢酸エチル、ギ酸エチル、ジクロルエタン、エトキシアセテート等の抽出溶媒を加えて抽出した有機層を水層と分離する。
【００３７】
次に、第五工程は、上記で得られた３−アミノアジチノン誘導体およびその塩を有機溶媒中で、塩基と作用させることにより、本発明に係る目的物である７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を得る工程である。
使用する有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類が挙げられるが、それらの混合溶媒でも良い。
また、塩基としては、例えばアンモニア水、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸金属塩、トリエチルアミン、ピリジン等の有機第３級アミン類等が好ましい。
使用する塩基の使用量は特に制限されるものではないが、通常一般式（５）に対して１〜１０倍モル、好ましくは１〜３倍モルである。
反応温度は、通常−５０〜０℃、好ましくは−４０〜−１０℃、反応時間は３０分以内であればよい。
このようにして製造される本発明の化合物は、通常の分離精製手段により容易に単離精製することができる。
【００３８】
【作用】
本発明に係る製造方法は、前記したように、以下の反応式Ｄの製造ルートによる。
【００３９】
【化１９】

【００４０】
（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は前記と同義である。）
本発明の製造法によれば、７-アミノ-３-クロロメチル-３-セフェム誘導体を簡便な操作で連続的に高収率で得ることができ、その特徴とするところは、第四工程までの各反応ごとの生成物を単離精製することなく、脱アシル化と塩素化をした後、さらに閉環反応を連続的に行うことにあり、工業的に有利である。
【００４１】
【発明の実施の形態】
以下に本発明の実施の形態を、実施例により詳細に説明する。
実施例１
［ｐ−メトキシベンジル−７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ｐ−トルエンスルホン酸塩］の製造
（第一工程）
撹拌器付き０.５リットル容の４つ口フラスコを窒素置換して、五塩化リン１５ｇ（０.０７２Ｍ）とジクロルメタン１００ｍｌを仕込み、３０〜３５℃で十分に溶解後、−２〜−５℃まで冷却し、ピリジン５.８７ｇ（０.０７３Ｍ）をゆっくり滴下する。−２〜−５℃で約２０分間反応後、ｐ−メトキシベンジル−２−（３−フェニルアセトアミド−４−ベンゼンスルホニルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）−３−メチル−３−ブテノエート２０ｇ（０.０３３Ｍ）を加える。反応はほぼ２時間（１〜２時間）で完結し、イミノクロル体を得た。
【００４２】
（第二工程）
上記で得られたイミノクロル体反応溶液を−２０℃まで冷却し、ジオキサン２００ｍｌを加え、−２０℃以下の温度で７.９％塩素含有ジクロルメタン３６ｇ（塩素含有量２.８６ｇ＝０.０４Ｍ）を滴下後、−２０℃以下の温度で０.５時間撹拌反応し、塩素化イミノクロル体を得た。
【００４３】
（第三工程）
別に用意した撹拌器付き１リットル容の４つ口フラスコを窒素置換して、脱水メタノール４００ｍｌを仕込み、−２０℃まで冷却後、上記で得られた塩素化イミノクロル体反応液を一気に加え、０℃で約１〜２時間反応し、塩素化イミノエーテル体を得た。
【００４４】
（第四工程）
得られた塩素化イミノエーテル反応液を−１０℃まで冷却し、水１４０ｍｌを加え、−１０〜０℃の温度で約２０分間反応後、ジクロルメタン４００ｍｌで抽出した。更に、その有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、濃縮し、３−アミノアゼチジノンの淡黄色混合液を得た。
【００４５】
（第五工程）
得られた淡黄色混合液を１００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してから−３０℃に冷却する。これに１０.８ｍｌの２８％アンモニア水を１０分間で添加する。その温度で２０分反応し、２００ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解させた後、２００ｍｌの水を加えて抽出分離する。分離した有機層を同量の水次いで５％食塩水で順次洗浄する。次いで、該有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、約２０ｍｌに濃縮する。その濃縮した溶液を−２０℃まで冷却し、１００ｍｌの酢酸エチルを添加する。更に、該溶液に予めｐ−トルエンスルホン酸１水和物５.４ｇを２０ｍｌのメタノールに溶かした溶液を加えて、同温度で５時間撹拌する。析出した白色結晶をガラスフィルターで濾過し、冷却した酢酸エチルで洗浄した後、乾燥し本発明の目的物であるｐ−メトキシベンジル−７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物Ａ）を１１.９ｇを得た。収率は６７％であった。化合物Ａの構造式を以下に示す。
【００４６】
【化２０】

【００４７】
得られた目的物をＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲで確認した結果を以下に示す。
(1)400 MHz ¹H-NMR (DMSO:CDCl₃=1:1)
2.33(S、3H、CH₃-Ar)
3.67(d、1H、-S-CH₂-、J=20.0Hz)/3.76(d、1H、-S-CH₂-、J=20.0Hz)
3.78(S、3H、OMe)
4.46(d、1H、-CH₂C1、J=12.0Hz)/4.58(d、1H、-CH₂C1、J=12.0Hz)
5.17(d、1H、ラクタム、J=4.0Hz)
5.18(d、1H、-OCH₂-、J=16.0Hz)/5.24(d、1H、-OCH₂-、J=16.0Hz)
5.24(d、1H、ラクタム、J=4.0Hz)
6.89(d、2H、J=8.0Hz)/7.35(d、2H、J=8.0Hz)
7.12(d、2H、J=8.0Hz)/7.61(d、2H、J=8.0Hz)
9.17(br、2H、NH₂)
(2)ＭＳ（ＦＡＢ）：３６９ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺
(3)ＩＲ（ＫＢｒ）：ν3450、2940、2650、1780、1730、1610、1545、1515、
1390、1295、1240、1170、1120、1033、1008、818、680、565 cm^-1
【００４８】
実施例２
［ｐ−メトキシベンジル−７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ｐ−トルエンスルホン酸塩］の製造
第一工程から第四工程までは実施例１と同様に行い、２−アミノアゼチジノンの淡黄色混合液を得た。
【００４９】
（第五工程）
得られた淡黄色混合液を１００ｍｌのメタノールに溶解してから−３０℃に冷却する。これに１０.８ｇの２８％ナトリウムメチラートのメタノール溶液を１０分間で添加する。その温度で２０分反応後、希塩酸にて中和する。該反応液を減圧下で濃縮後、３００ｍｌの酢酸エチルを加え、水洗する。分離した有機層を５％食塩水溶液で洗浄する。次いで、該有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、−１８℃まで冷却し、該溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物５.４ｇを２０ｍｌのメタノールに溶解した溶液を加え、同温度で５時間撹拌する。抽出した白色結晶をガラスフィルターで濾過し、冷却した酢酸エチルで洗浄後、乾燥し本発明の目的物であるｐ−メトキシベンジル−７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物Ａ）を９.０７ｇ得た。
【００５０】
実施例３
［ｐ−メトキシベンジル−７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・塩酸塩］の製造
第一工程から第四工程までは実施例１と同様に行い、２−アミノアゼチジノンの淡黄色混合液を得た。
【００５１】
（第五工程）
得られた淡黄色混合液を１００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してから−３０℃に冷却する。これに１０.８ｍｌの２８％アンモニア水を１０分間で添加する。その温度で２０分反応し、その混合液に２００ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解させた後、２００ｍｌの水を加えて抽出分離する。分離した有機層を同量の水次いで５％食塩水で順次洗浄する。次いで、該有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、約２０ｍｌに濃縮する。その濃縮した溶液を−２４℃まで冷却し、３００ｍｌのイソプロピルアルコールを添加し溶解させた。更に、該溶液に３.３ｇの３５％塩化水素水溶液を２０ｍｌのメタノールに溶かした溶液を加えて、同温度で５時間撹拌する。析出した白色結晶をガラスフィルターで濾過し、冷却したイソプロピルアルコールで洗浄した後、乾燥し本発明の目的物であるｐ−メトキシベンジル−７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・塩酸塩（化合物Ｂ）を７.８ｇ得た。以下に化合物Ｂの構造式を示す。
【００５２】
【化２１】

【００５３】
得られた目的物をＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲで確認した結果を以下に示す。
(1)400 MHz ¹H-NMR (DMSO:CDCl₃=1)
3.70(d、1H、-S-CH₂-、J=18.0Hz)/3.75(d、1H、-S-CH₂-、J=18.0Hz)
3.79(S、3H、OMe)
4.48(d、1H、-CH₂C1、J=12.0Hz)/4.59(d、1H、-CH₂C1、J=12.0Hz)
5.16(d、1H、ラクタム、J=4.0Hz)
5.19(d、1H、-OCH₂-、J=10.5Hz)/5.24(d、1H、-OCH₂-、J=10.5Hz)
5.22(d、1H、ラクタム、J=4.0Hz)
6.90(d、2H、J=8.0Hz)/7.35(d、2H、J=8.0Hz)
9.36(br、2H、NH₂)
(2)ＭＳ（ＦＡＢ）：３６９ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺
(3)ＩＲ（ＫＢｒ）：ν3450、2850、2620、1790、1725、1615、1520、1500、
1395、1305、1235、1140、1035、955、835 cm^-1
【００５４】
実施例４
［ｐ−メトキシベンジル−７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・硫酸塩］の製造
第一工程から第四工程までは実施例１と同様に行い、２−アミノアゼチジノンの淡黄色混合液を得た。
【００５５】
（第五工程）
得られた淡黄色混合液を１００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してから−３０℃に冷却する。これに１０.８ｍｌの２８％アンモニア水を１０分間で添加する。その温度で２０分間反応し、その混合液に３００ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解させた後、３００ｍｌの水を加えて抽出分離する。分離した有機層を同量の水、次いで５％食塩水で順次洗浄する。次いで、該有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、約２０ｍｌに濃縮する。その濃縮した溶液を−２５℃まで冷却し、３００ｍｌのイソプロピルアルコールを添加し溶解させた。更に、該溶液に２.９ｇの９８％硫酸を２０ｍｌのメタノールに溶かした溶液を加えて、同温度で５時間撹拌する。析出した白色結晶をガラスフィルターで濾過し、冷却したイソプロピルアルコールで洗浄した後、乾燥し本発明の目的物であるｐ−メトキシベンジル−７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・硫酸塩（化合物Ｃ）を１０.０ｇ得た。
【００５６】
【化２２】

【００５７】
得られた目的物をＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲで確認した結果を以下に示す。
(1)400 MHz ¹H-NMR (DMSO:CDCl₃=1)
3.68(d、1H、-S-CH₂-、J=18.0Hz)/3.76(d、1H、-S-CH₂-、J=18.0Hz)
3.80(S、3H、OMe)
4.47(d、1H、-CH₂C1、J=12.0Hz)/4.58(d、1H、-CH₂C1、J=12.0Hz)
5.16(d、1H、ラクタム、J=4.0Hz)
5.20(d、1H、-OCH₂-、J=12.0Hz)/5.23(d、1H、-OCH₂-、J=12.0Hz)
5.24(d、1H、ラクタム、J=4.0Hz)
6.89(d、2H、J=8.0Hz)/7.34(d、2H、J=8.0Hz)
(2)ＭＳ（ＦＡＢ）：３６９ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺
(3)ＩＲ（ＫＢｒ）：ν3400、2930、2860、1790、1725、1610、1520、1440、
1390、1305、1245、1180、1110、1025、825、585 cm^-1
【００５８】
【発明の効果】
以上詳述したように、本発明の製造法によれば、７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を簡便な操作で連続的に高収率で得ることができる。
その特徴とするところは、第四工程までの各反応ごとの生成物を単離精製することなく、脱アシル化と塩素化をした後、さらに閉環を連続的に行うことにあり、工業的に有利である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel process for producing a 7-amino-3-chloromethyl-3-cephem derivative represented by the following general formula (6).
[0002]
[Chemical 7]

[0003]
The 7-amino-3-chloromethyl-3-cephem derivative represented by the general formula (6) produced in the present invention is an important known compound that can be a synthetic intermediate of various cephalosporin antibiotics. The compound has a structure that can be a raw material for cephalosporin antibiotics, which are currently called third and fourth generation antibiotics. For example, the 7-position amino group is acylated, the 3-position chloromethyl group is changed to a thiol derivative, a quaternary amine derivative, or a compound having a double bond via a Wittig reaction. By removing the protective group, it can be easily induced to various cephalosporin antibiotics.
[0004]
[Prior art]
The ring closure reaction in the case of synthesizing the general formula (6) according to the present invention includes the reaction formula A route of Shigeru Torii et al., JP-A-58-74689, and Osamu Hannaka et al. Examples include the route of Reaction Formula B and Reaction Formula C according to Kaihei 5-78371 and JP-A-5-78373.
[0005]
[Chemical 8]

[0006]
[Chemical 9]

[0007]
[Chemical Formula 10]

[0008]
However, in reaction formula A, compound (8) produced in the middle of the reaction has the amino group at the 7-position protected, and further deprotection reaction is required to obtain compound (6) of the present invention. is there.
In reaction formula B, the ring closure reaction from compound (5) to (6) is the same method as the ring closure reaction of the present invention, but isolation and purification of each compound is necessary in the intermediate product. This is a complicated reaction route different from the present invention.
In the reaction formula C, the chlorination from the compound (12) to the compound (5) requires an amino group protection step at the 7-position, and after the chlorination, the deprotection group reaction is required, which is industrially advantageous. Absent.
[0009]
[Problems to be solved by the invention]
In light of the above facts, the present inventors conducted extensive research on a method for producing a 7-amino-3-chloromethyl-3-cephem derivative represented by the general formula (6) in a high yield, The iminochlor compound represented by the general formula (2) obtained by reacting the azetidinone derivative represented by the general formula (1) with phosphorus pentachloride in an organic solvent in the presence of a hydrogen chloride scavenger is the reaction solution. It reacts with the chlorinating agent as it is to produce a chlorinated iminochlor compound in high yield, and further, the reaction solution is reacted with alcohol to hydrolyze the produced chlorinated imino ether compound. Then, it was found that by reacting with a base in an organic solvent, a 7-amino-3-chloromethyl-3-cephem derivative can be produced in a high yield with a simple continuous operation, and the present invention was completed. I let you.
[0010]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention provides the following general formula (1)
[0011]
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[0012]
(In the formula, R ¹ represents an aryl group, an arylmethyl group or an aryloxymethyl group having no substituent or a substituent, R ² represents a protecting group for a carboxyl group, and R ³ represents a substituted or a substituent. An azetidinone derivative represented by formula (2) is reacted with phosphorus pentachloride in the presence of a hydrogen chloride scavenger in an organic solvent.
[0013]
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[0014]
(Wherein R ¹ , R ² and R ³ have the same meanings as described above), the first step of producing the iminochlor body represented by the following formula, the iminochlor body is then reacted with a chlorinating agent, and the following general formula (3)
[0015]
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[0016]
(Wherein R ¹ , R ² and R ³ have the same meanings as described above), a second step of producing a chlorinated iminochlor compound represented by the following formula, and then reacting the product with alcohol to give the following general formula (4)
[0017]
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[0018]
(Wherein R ¹ , R ² , and R ³ are as defined above, and R ⁴ represents an alkyl group and an alkyl group having one or more hydroxyl groups). In the third step, the chlorinated imino ether is then hydrolyzed to give the following general formula (5)
[0019]
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[0020]
(Wherein R ² and R ³ have the same meanings as described above), a fourth step of producing a 3-aminoazetidinone derivative and a salt thereof, and then the 3-aminoazetidinone derivative in an organic solvent, The following general formula (6), which comprises the fifth step of reacting with a base
[0021]
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[0022]
(Wherein R ² has the same meaning as described above), and relates to a novel process for producing a 7-amino-3-chloromethyl-3-cephem derivative.
[0023]
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The production method of the 7-amino-3-chloromethyl-3-cephem derivative represented by the general formula (6) according to the present invention basically includes five reaction steps as described above. It is characterized by four steps in the reaction formula, but after the acylation and chlorination without isolating and purifying the product of each reaction, the ring-closing reaction is continuously performed. There is.
Examples of the azetidinone derivative of the general formula (1) used as a starting material in the present invention are shown in, for example, JP-A-50-129590, JP-A-59-164771, and JP-A-5-51361. It is already known as an important synthetic intermediate for sporin antibiotics.
[0024]
In the present invention, specific examples of R ^{1 in} the compound represented by the general formula (1) include substitution or substitution of phenyl group, tolyl group, p-chlorophenyl group, p-nitrophenyl group, p-methoxyphenyl group and the like. An aryl group having no substituent, an benzyl group, a tolylmethyl group, a naphthylmethyl group, a p-methoxybenzyl group, a p-nitrobenzyl group, a phenyldichloromethyl group, or an arylmethyl group having no substituent or a substituent, phenoxy Examples thereof include an aryloxymethyl group having no substituent or a substituent such as a methyl group, a p-chlorophenoxymethyl group, and a p-nitrophenoxymethyl group.
[0025]
Examples of the carboxylic acid protecting group for R ² may include halogens such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a tert-butyl group, a 2,2,2-trichloroethyl group, and a 2-chloroethyl group. A lower alkyl group, a benzyl group, a p-nitrobenzyl group, a p-methoxybenzyl group, a 3,4,5-trimethoxybenzyl group, a diphenylmethyl group or a substituted or unsubstituted arylmethyl group, a phenyl group, Examples include substituted or unsubstituted aryl groups such as a p-methoxyphenyl group.
[0026]
Specific examples of R ³ include substituted or unsubstituted aryl groups such as phenyl group, tolyl group, xylyl group, p-methoxyphenyl group, p-nitrophenyl group, and p-chlorophenyl group. Can do.
In the first step, an azetidinone derivative represented by the general formula (1) is reacted with phosphorus pentachloride in the presence of a hydrogen chloride scavenger in an organic solvent to produce an iminochlor form represented by the general formula (2). It is a process to make.
[0027]
Examples of the organic solvent used in this step include lower halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, di-lower alkyl ethers, cyclic ethers, lower dialkoxyethanes, aliphatic amides, and the like. Is used as a mixed solvent of two or more. For example, lower halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane, carbon tetrachloride, aromatic hydrocarbons such as benzene and chlorobenzene, di-lower alkyl ethers such as diethyl ether and dimethyl ether, cyclic ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, 1, Examples thereof include lower dialkoxyethanes such as 2-dimethoxyethane, 1,2-diethoxyethane, 1,2-dibutoxyethane, and 1,2-dibenzyloxyethane, and aliphatic amides such as dimethylformamide.
Examples of the hydrogen chloride scavenger include tertiary amines such as pyridine, picoline and triethylamine, epoxides such as propylene oxide and butylene oxide, carbonates of alkali metals such as soda carbonate, calcium carbonate and soda bicarbonate. Examples include salts.
[0028]
The reaction conditions in the first step vary depending on the physical properties of the raw materials, the type of solvent and the hydrogen chloride scavenger, but the reaction temperature is usually −30 to 10 ° C., preferably −2 to 4 ° C., and the reaction time is usually 0. 0.5 to 10 hours, preferably 1 to 3 hours.
Although the usage-amount of phosphorus pentachloride and a hydrogen chloride scavenger with respect to the azetidinone derivative of compound (1) is not particularly limited, phosphorus pentachloride is usually 1 to 5 times mol, preferably 1 to 3 times mol of compound (1). The molar amount of the hydrogen chloride scavenger is 1 to 10 times, preferably 1 to 3 times.
[0029]
Next, the second step is a step of producing a chlorinated iminochlor body represented by the general formula (3) by reacting the iminochlor body reaction liquid obtained above with a chlorinating agent in an organic solvent.
Examples of the chlorinating agent include chlorine gas, t-BuOCl, Cl ₂ O, and the like. Chlorine gas can also be reacted as a solution in a gaseous or inert organic solvent, for example, a lower halogenated hydrocarbon such as carbon tetrachloride, dichloromethane or chloroform.
The amount of the chlorinating agent is not particularly limited, but is usually 1 to 5 times mol, preferably 1 to 2 times mol for the compound (1).
The chlorination in this step is to chlorinate the methyl group of the general formula (2) with the chlorinating agent, but this chlorination does not proceed with phosphorus pentachloride used in the previous step.
[0030]
In this second step, by using an organic solvent, the iminochlor compound represented by the general formula (2) can be easily chlorinated without using a hydrogen chloride scavenger, and the reaction can be performed at a low temperature. By carrying out, a chlorinated iminochlor compound represented by the general formula (3) can be obtained in high yield.
The organic solvent used in this step is the same as that mentioned above, but the group consisting of lower halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, di-lower alkyl ethers, cyclic ethers, lower dialkoxyethanes, aliphatic amides. 1 type or 2 or more types of organic solvents selected from the above are preferred, and a mixed solvent of dioxane 1 to 3 (V), preferably dioxane 2 (V) is usually optimum with respect to dichloromethane 1 (V).
[0031]
The reaction temperature in this step is usually −15 to −40 ° C., preferably −20 ° C. or lower. When the reaction temperature is −20 ° C. or higher, other chloro compounds are easily produced as a by-product in addition to the production of the target compound represented by the general formula (3). For example, in the case where R ¹ is an arylmethyl group, chlorination further proceeds and the methyl group at the 3-position is chlorinated and the following general formulas (13) and (14)
[0032]
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[0033]
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[0034]
(In the formula, R ¹ , R ² and R ³ have the same meanings as described above.) However, even the compounds represented by the general formulas (13) and (14) should be converted into the 3-aminoazetidinone derivative represented by the general formula (5) and a salt thereof by the subsequent alcohol treatment and hydrolysis. Is also possible.
[0035]
Next, the third step is a reaction in which the chlorinated iminochlor form reaction solution obtained above is reacted with an alcohol to produce a chlorinated imino ether form represented by the following general formula (4). .
Examples of the alcohol used include lower alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol and n-butanol, and polyvalent polyols such as ethylene glycol, propylene glycol and glycerin. Examples include alcohol.
The reaction conditions vary depending on the type of alcohol, but the reaction temperature is usually -50 to 50 ° C, preferably -30 to 20 ° C, and the reaction time is usually 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 0.5 hours. 10 hours. The amount of alcohol used is not particularly limited, but is usually 10 to 100 V / W, preferably 10 to 50 V / W, relative to compound (1).
[0036]
Next, the fourth step is a step of hydrolyzing the chlorinated imino ether reaction liquid represented by the general formula (4) obtained in the previous step to obtain a 3-aminoazetidinone derivative and a salt thereof. is there.
The reaction product can be obtained by reacting water with the reaction solution obtained in the previous step. The reaction time is usually 0.5 to 5 hours, preferably 0.5 to 1 hour.
The reaction temperature may be room temperature or lower, but the reaction is preferably performed at a temperature as low as possible in order to suppress decomposition of the product.
After completion of the reaction, the organic layer extracted by adding an extraction solvent such as a hydrophobic solvent such as dichloromethane, 1,2-dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, benzene, chlorobenzene, ethyl acetate, ethyl formate, dichloroethane, ethoxyacetate, etc. Separate from the aqueous layer.
[0037]
Next, in the fifth step, the 3-aminoazitinone derivative obtained above and a salt thereof are reacted with a base in an organic solvent, whereby 7-amino-3-chloro, which is the object of the present invention, is obtained. This is a step of obtaining a methyl-3-cephem derivative.
Examples of the organic solvent to be used include alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol, nitriles such as acetonitrile and butyronitrile, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, and amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide. A mixed solvent thereof may be used.
Examples of the base include metal alcohols such as aqueous ammonia, sodium methylate and sodium ethylate, metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, metal carboxylates such as sodium acetate and potassium acetate, triethylamine, Organic tertiary amines such as pyridine are preferred.
Although the usage-amount of the base to be used is not specifically limited, Usually, it is 1-10 times mole with respect to General formula (5), Preferably it is 1-3 times mole.
The reaction temperature is usually −50 to 0 ° C., preferably −40 to −10 ° C., and the reaction time may be within 30 minutes.
The compound of the present invention thus produced can be easily isolated and purified by ordinary separation and purification means.
[0038]
[Action]
The production method according to the present invention is based on the production route of the following reaction formula D as described above.
[0039]
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[0040]
(In the formula, R ¹ , R ² and R ³ are as defined above.)
According to the production method of the present invention, a 7-amino-3-chloromethyl-3-cephem derivative can be obtained continuously and with a high yield by a simple operation. It is industrially advantageous because the product of each reaction is subjected to deacylation and chlorination without isolating and purifying the product, and then the ring closure reaction is continuously carried out.
[0041]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail with reference to examples.
Example 1
Production of [p-methoxybenzyl-7-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate / p-toluenesulfonate] (first step)
A 0.5-liter four-necked flask equipped with a stirrer was purged with nitrogen, charged with 15 g (0.072 M) of phosphorus pentachloride and 100 ml of dichloromethane, dissolved sufficiently at 30 to 35 ° C., and then −2 to −5 ° C. Then, 5.87 g (0.073 M) of pyridine is slowly added dropwise. After reaction at −2 to −5 ° C. for about 20 minutes, 20 g of p-methoxybenzyl-2- (3-phenylacetamido-4-benzenesulfonylthio-2-azetidinone-1-yl) -3-methyl-3-butenoate ( 0.033M). The reaction was completed in about 2 hours (1-2 hours) to obtain an iminochlor form.
[0042]
(Second step)
The iminochlor reaction solution obtained above was cooled to −20 ° C., 200 ml of dioxane was added, and 36 g of 7.9% chlorine-containing dichloromethane (chlorine content 2.86 g = 0.04 M) was added at a temperature of −20 ° C. or lower. After the dropwise addition, the mixture was reacted with stirring at a temperature of −20 ° C. or lower for 0.5 hours to obtain a chlorinated iminochlor.
[0043]
(Third process)
Separately, a 1-liter four-necked flask equipped with a stirrer was purged with nitrogen, charged with 400 ml of dehydrated methanol, cooled to −20 ° C., and then the chlorinated iminochlor reaction solution obtained above was added all at once. For about 1 to 2 hours to obtain a chlorinated imino ether.
[0044]
(Fourth process)
The obtained chlorinated imino ether reaction liquid was cooled to −10 ° C., 140 ml of water was added, and the reaction was carried out at a temperature of −10 to 0 ° C. for about 20 minutes, followed by extraction with 400 ml of dichloromethane. Further, the organic layer was dehydrated with anhydrous sodium sulfate and then concentrated to obtain a pale yellow mixed solution of 3-aminoazetidinone.
[0045]
(Fifth process)
The resulting pale yellow mixture is dissolved in 100 ml of dimethylformamide and then cooled to -30 ° C. To this is added 10.8 ml of 28% aqueous ammonia over 10 minutes. The reaction is carried out at that temperature for 20 minutes, 200 ml of ethyl acetate is added and dissolved, and then 200 ml of water is added for extraction and separation. The separated organic layer is washed successively with the same amount of water and then with 5% brine. The organic layer is then dehydrated with anhydrous sodium sulfate and concentrated to about 20 ml. The concentrated solution is cooled to −20 ° C. and 100 ml of ethyl acetate is added. Further, a solution prepared by previously dissolving 5.4 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate in 20 ml of methanol is added to the solution and stirred at the same temperature for 5 hours. The precipitated white crystals are filtered through a glass filter, washed with cooled ethyl acetate, and then dried, p-methoxybenzyl-7-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxy which is the target product of the present invention. 11.9 g of rate-p-toluenesulfonate (compound A) was obtained. The yield was 67%. The structural formula of Compound A is shown below.
[0046]
Embedded image

[0047]
The result of having confirmed the obtained target object by NMR, MS, and IR is shown below.
(1) 400 MHz ¹ H-NMR (DMSO: CDCl ₃ = 1: 1)
2.33 (S, 3H, CH ₃ -Ar)
3.67 (d, 1H, -S- CH 2 -, J = 20.0Hz) /3.76 (d, 1H, -S-CH 2 -, J = 20.0Hz)
3.78 (S, 3H, OMe)
_{4.46 (d, 1H, -CH 2} C1, J = 12.0Hz) /4.58 (d, 1H, -CH 2 C1, J = 12.0Hz)
5.17 (d, 1H, lactam, J = 4.0Hz)
_{5.18 (d, 1H, -OCH 2} -, J = 16.0Hz) /5.24 (d, 1H, -OCH 2 -, J = 16.0Hz)
5.24 (d, 1H, lactam, J = 4.0Hz)
6.89 (d, 2H, J = 8.0Hz) /7.35 (d, 2H, J = 8.0Hz)
7.12 (d, 2H, J = 8.0Hz) /7.61 (d, 2H, J = 8.0Hz)
_{9.17 (br, 2H, NH 2} )
(2) MS (FAB): 369 m / z (M + H) ⁺
(3) IR (KBr): ν 3450, 2940, 2650, 1780, 1730, 1610, 1545, 1515,
1390, 1295, 1240, 1170, 1120, 1033, 1008, 818, 680, 565 cm ^-1
[0048]
Example 2
Production of [p-methoxybenzyl-7-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate / p-toluenesulfonate] The first to fourth steps were carried out in the same manner as in Example 1. A pale yellow mixture of 2-aminoazetidinone was obtained.
[0049]
(Fifth process)
The resulting pale yellow mixture is dissolved in 100 ml of methanol and then cooled to −30 ° C. To this is added 10.8 g of 28% sodium methylate in methanol over 10 minutes. After reacting at that temperature for 20 minutes, neutralize with dilute hydrochloric acid. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, 300 ml of ethyl acetate is added, and the mixture is washed with water. The separated organic layer is washed with 5% saline solution. Next, the organic layer was dehydrated with anhydrous sodium sulfate, cooled to −18 ° C., and a solution of 5.4 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate dissolved in 20 ml of methanol was added to the solution, and the same temperature was applied. Stir for 5 hours. The extracted white crystals are filtered through a glass filter, washed with cooled ethyl acetate, dried, and p-methoxybenzyl-7-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate, which is the object of the present invention. -9.07g of p-toluenesulfonic acid salt (compound A) was obtained.
[0050]
Example 3
Production of [p-methoxybenzyl-7-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate / hydrochloride] The first to fourth steps were carried out in the same manner as in Example 1, and 2-aminoazeti A pale yellow mixture of dinone was obtained.
[0051]
(Fifth process)
The resulting pale yellow mixture is dissolved in 100 ml of dimethylformamide and then cooled to -30 ° C. To this is added 10.8 ml of 28% aqueous ammonia over 10 minutes. The mixture is reacted at that temperature for 20 minutes, and 200 ml of ethyl acetate is added to the mixed solution to dissolve it. Then, 200 ml of water is added to extract and separate. The separated organic layer is washed successively with the same amount of water and then with 5% brine. The organic layer is then dehydrated with anhydrous sodium sulfate and concentrated to about 20 ml. The concentrated solution was cooled to −24 ° C. and 300 ml of isopropyl alcohol was added and dissolved. Further, a solution of 3.3 g of 35% aqueous hydrogen chloride solution in 20 ml of methanol is added to the solution and stirred at the same temperature for 5 hours. Precipitated white crystals were filtered through a glass filter, washed with cooled isopropyl alcohol, dried, and then dried, p-methoxybenzyl-7-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxy which is the object of the present invention. 7.8 g of rate hydrochloride (compound B) was obtained. The structural formula of Compound B is shown below.
[0052]
Embedded image

[0053]
The result of having confirmed the obtained target object by NMR, MS, and IR is shown below.
(1) 400 MHz ¹ H-NMR (DMSO: CDCl ₃ = 1)
3.70 (d, 1H, -S- CH 2 -, J = 18.0Hz) /3.75 (d, 1H, -S-CH 2 -, J = 18.0Hz)
3.79 (S, 3H, OMe)
_{4.48 (d, 1H, -CH 2} C1, J = 12.0Hz) /4.59 (d, 1H, -CH 2 C1, J = 12.0Hz)
5.16 (d, 1H, lactam, J = 4.0Hz)
_{5.19 (d, 1H, -OCH 2} -, J = 10.5Hz) /5.24 (d, 1H, -OCH 2 -, J = 10.5Hz)
5.22 (d, 1H, lactam, J = 4.0Hz)
6.90 (d, 2H, J = 8.0Hz) /7.35 (d, 2H, J = 8.0Hz)
_{9.36 (br, 2H, NH 2} )
(2) MS (FAB): 369 m / z (M + H) ⁺
(3) IR (KBr): ν 3450, 2850, 2620, 1790, 1725, 1615, 1520, 1500,
1395, 1305, 1235, 1140, 1035, 955, 835 cm ^-1
[0054]
Example 4
Production of [p-methoxybenzyl-7-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate / sulfate] The first to fourth steps were carried out in the same manner as in Example 1, and 2-aminoazeti A pale yellow mixture of dinone was obtained.
[0055]
(Fifth process)
The resulting pale yellow mixture is dissolved in 100 ml of dimethylformamide and then cooled to -30 ° C. To this is added 10.8 ml of 28% aqueous ammonia over 10 minutes. The mixture is reacted at that temperature for 20 minutes, 300 ml of ethyl acetate is added to the mixture and dissolved, and then 300 ml of water is added to extract and separate. The separated organic layer is washed sequentially with the same amount of water and then with 5% brine. The organic layer is then dehydrated with anhydrous sodium sulfate and concentrated to about 20 ml. The concentrated solution was cooled to −25 ° C., and 300 ml of isopropyl alcohol was added and dissolved. Further, a solution of 2.9 g of 98% sulfuric acid dissolved in 20 ml of methanol is added to the solution and stirred at the same temperature for 5 hours. Precipitated white crystals were filtered through a glass filter, washed with cooled isopropyl alcohol, dried, and then dried, p-methoxybenzyl-7-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxy which is the object of the present invention. 10.0 g of rate sulfate (compound C) was obtained.
[0056]
Embedded image

[0057]
The result of having confirmed the obtained target object by NMR, MS, and IR is shown below.
(1) 400 MHz ¹ H-NMR (DMSO: CDCl ₃ = 1)
3.68 (d, 1H, -S- CH 2 -, J = 18.0Hz) /3.76 (d, 1H, -S-CH 2 -, J = 18.0Hz)
3.80 (S, 3H, OMe)
_{4.47 (d, 1H, -CH 2} C1, J = 12.0Hz) /4.58 (d, 1H, -CH 2 C1, J = 12.0Hz)
5.16 (d, 1H, lactam, J = 4.0Hz)
_{5.20 (d, 1H, -OCH 2} -, J = 12.0Hz) /5.23 (d, 1H, -OCH 2 -, J = 12.0Hz)
5.24 (d, 1H, lactam, J = 4.0Hz)
6.89 (d, 2H, J = 8.0Hz) /7.34 (d, 2H, J = 8.0Hz)
(2) MS (FAB): 369 m / z (M + H) ⁺
(3) IR (KBr): ν3400, 2930, 2860, 1790, 1725, 1610, 1520, 1440,
1390, 1305, 1245, 1180, 1110, 1025, 825, 585 cm ^-1
[0058]
【The invention's effect】
As described above in detail, according to the production method of the present invention, a 7-amino-3-chloromethyl-3-cephem derivative can be continuously obtained in a high yield by a simple operation.
The characteristic feature is that the product after each reaction up to the fourth step is subjected to deacylation and chlorination without further isolation and purification, followed by continuous ring closure. It is advantageous.

Claims (1)

The following general formula (1)

(In the formula, R ¹ represents an aryl group, an arylmethyl group or an aryloxymethyl group having no substituent or a substituent, R ² represents a protecting group for a carboxyl group, and R ³ represents a substituted or a substituent. The azetidinone derivative represented by the following general formula (2) is reacted with phosphorus pentachloride in the presence of a hydrogen chloride scavenger in an organic solvent.

(Wherein R ¹ , R ² and R ³ have the same meanings as described above), the first step of producing the iminochlor body represented by the following formula, the iminochlor body is then reacted with a chlorinating agent, and the following general formula (3)

(Wherein R ¹ , R ² and R ³ have the same meanings as described above), a second step of producing a chlorinated iminochlor compound represented by the following formula, and then reacting the product with alcohol to give the following general formula (4)

(Wherein R ¹ , R ² , and R ³ are as defined above, and R ⁴ represents an alkyl group and an alkyl group having one or more hydroxyl groups). In the third step, the chlorinated imino ether is then hydrolyzed to give the following general formula (5)

(Wherein R ² and R ³ have the same meanings as described above), a fourth step of producing a 3-aminoazetidinone derivative and a salt thereof, and then the 3-aminoazetidinone derivative in an organic solvent, The following general formula (6), which comprises the fifth step of reacting with a base

(Wherein R ² has the same meaning as described above), and a method for producing a 7-amino-3-chloromethyl-3-cephem derivative.