JP3601898B2 - Drug dependence Inhibitor - Google Patents

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俊隆 鍋島
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Description

【0001】 [0001]
【発明の属する技術分野】 BACKGROUND OF THE INVENTION
本発明は、新規な薬物依存形成抑制剤に関し、特に薬物依存形成を抑制するために用いられて且つホスホジエステラーゼ(PDE)の酵素作用を阻害する活性を有する化合物を有効成分として含む薬物依存形成抑制剤に関する。 The present invention relates to novel relates drug dependence Inhibitor, particularly drug dependence formation inhibitor comprising as an active ingredient a compound having the activity of inhibiting the enzymatic action of and phosphodiesterase be used to inhibit drug dependent formation (PDE) on.
【0002】 [0002]
特に、本発明の薬物依存形成抑制剤は、麻薬性薬物、例えばモルヒネの連続投与、すなわち連投により誘導された薬物依存形成を示す退薬症状(withdrawal syndrome;離脱症状とも言う)の発現を抑制又は軽減するのに有用である。 In particular, drug dependence formation inhibitor of the present invention, narcotic drugs, for example, sequential administration of morphine, i.e. withdrawal symptoms indicating the induced drug dependence formed by Rento; inhibit the expression of (withdrawal syndrome also referred to as withdrawal symptoms) or it is useful to alleviate. ここで、退薬症状の発現とは、薬物依存形成の一つに分類される身体依存の形成として、薬物の連続投与後に断薬又は減量を行うことにより、身体内の薬物濃度がある程度より以下に薬物が消退していく過程で明らかな身体的症状を伴った病的状態が出現することを指す。 Here, the expression of withdrawal, as the formation of physical dependence, which is classified into one of the drug-dependent formation, by performing Dan'yaku or weight loss after continuous administration of the drug, the drug concentration in the body following somewhat more morbidity drug accompanied by clear physical symptoms in the course of blanchable in refers to the appearance.
【0003】 [0003]
【従来の技術】 BACKGROUND OF THE INVENTION
連続投与により薬物依存形成を誘導できる薬物の代表例としては、モルヒネが知られる。 Representative examples of drugs that can induce drug dependence formed by sequential administration are known morphine. モルヒネは麻薬性鎮痛薬として古来より医療上有用な薬剤であり、局所的に痛覚求心路を選択的に遮断して強い鎮痛作用を現わすとともに、大脳皮質に作用して疼痛感受野の閾値を上昇させる。 Morphine is a medically useful drugs since ancient times as a narcotic analgesic, together with a locally reveal the selectively block to strong analgesic effect of pain afferents, the threshold of pain sensitive field acts on the cerebral cortex increase. また、大脳辺縁系に作用し、情動反応に影響を与える。 Further, acts on the limbic system, it affects the emotional response. 鎮痛薬としてモルヒネは現在でもこれに代わる薬剤がなく、ほとんどすべての疼痛に著効を示す。 Morphine has no drug alternative to this even today as an analgesic, shows remarkable effects in almost all of the pain. 特に、術後疼痛、末期癌の疼痛、心筋梗塞的疼痛に用いられ、また急性肺水腫や急性左室不全に伴う呼吸困難に用いると劇的にその症状は改善される。 In particular, post-operative pain, of terminal cancer pain, used in myocardial infarction pain, also dramatically its symptoms when dyspnea used due to acute pulmonary edema and acute left ventricular failure is improved.
【0004】 [0004]
しかしながら、モルヒネを連続投与すると、薬物依存形成の現象が生じ、それ故に、法規上で「麻薬」として取り扱われている。 However, for continuous administration of morphine, it causes the phenomenon of drug dependence formation, therefore, are treated as "drugs" in the rules. 薬物依存には、強化効果を伴う精神依存と、退薬時の病的な身体症状が出現する身体依存と、耐性の発現との三つの面があるが、モルヒネは前記の三つの面で依存を引き起こすことが知られている(「Science」 242巻,715〜723頁(1988)のKoobとBloomの論文参照)。 Drug dependence, and psychological dependence accompanied by strengthening effect, and physical dependence that morbid physical symptoms appear during withdrawal, there are three aspects of the development of resistance, morphine dependence in three aspects of the it is known that the cause (see paper of Koob and Bloom of "Science" 242, pp. 715-723 (1988)).
【0005】 [0005]
一般的に、モルヒネによる身体依存の形成時には、モルヒネ投与を中止した後に約8〜20時間で退薬症状が出現する。 Generally, during the formation of physical dependence by morphine withdrawal symptoms by about 8 to 20 hours after stopping morphine appears. 退薬症状としては、発汗、流涙、鼻漏、血圧上昇、頻脈などの交感神経系の過興奮の状態と、嘔吐、下痢、腹痛などの副交感神経系の過興奮の状態とが出現する。 The withdrawal, sweating, lacrimation, rhinorrhoea, increased blood pressure, and hyperexcitability state of the sympathetic nervous system, such as tachycardia, vomiting, diarrhea, and the hyperexcitability state of the parasympathetic nervous system, such as abdominal pain appears . また不安感、焦燥感、不眠などの精神症状の発現も認められる。 The anxiety, irritability, expression of psychiatric symptoms, such as insomnia are also observed. この場合、退薬症状の程度は投与した薬量に比例すると言われる。 In this case, the degree of withdrawal is said to be proportional to the dose administered. また、モルヒネ依存者は上述した退薬症状による苦痛と恐怖から、モルヒネを入手するために反社会的行動をとることが少なくなく、犯罪などを起こして、社会問題となることが多い。 In addition, morphine addicts from fear and pain caused by withdrawal symptoms described above, morphine no less likely to take the anti-social behavior in order to obtain, causing the crime, often becomes a social problem. 他方、耐性とは、連続投与により薬剤の効果が減弱することをさし、モルヒネにおいては鎮痛効果の減弱も疼痛の治療を要する臨床上の問題とされている。 On the other hand, the resistance refers to attenuate the effect of the drug by continuous administration, the morphine is a clinical problem requiring treatment of pain also diminished analgesic effect.
【0006】 [0006]
上述のように、モルヒネは臨床上有用な薬剤であるが、モルヒネによる薬物依存性形成の発現の問題は未だ解決されていない。 As mentioned above, morphine is a clinically useful drugs, problems in the expression of drug-dependent formation by morphine has not yet been resolved.
【0007】 [0007]
また、前記のモルヒネの他に、薬物依存形成を誘導できる薬物としては、バルビツール系麻酔薬、LSD−25(催幻覚薬)、コカイン、大麻、アンフェタミン類、カンナビンス類、ベンゾジアゼピン系化合物(鎮静薬、催眠薬、抗不安薬)が知られる。 Further, in addition to the morphine, the drug can induce drug dependence formation, barbiturates anesthetics, LSD-25 (hallucinogens), cocaine, marijuana, amphetamines, Kan'nabinsu acids, benzodiazepine compounds (sedatives , hypnotics, anti-anxiety drugs) are known.
【0008】 [0008]
なお、覚醒剤およびヘロイン(heroin)による薬物依存の患者の治療法として、ドーパミン系神経路の神経伝達阻害剤として作用すると考えられるα−メチル−p−チロシンおよびフザリン酸(5−butylpicolinic acid)を投与すると、薬物に 対する患者の摂取渇望を緩和できると報告されている(「向精神薬ハンドブック」改訂第2版、112頁、南江堂1989年発行」)。 Incidentally, as a treatment for patients with drug dependence due stimulant and heroin (heroin), is believed to act as a neurotransmitter inhibitor of the dopamine system tracts α- methyl -p- tyrosine and fusaric acid (5-butylpicolinic acid) administration Then, against the drug it has been reported to be able to mitigate the intake craving of patients ( "psychotropic drugs Handbook" revised second edition, 112 pages, Nankodo 1989 "). しかし、薬物依存形成を直接に抑制又は軽減できる作用を有すると報告された化合物は未だない。 However, the reported compounds have an effect directly on the can suppress or reduce drug dependence formation is not yet.
【0009】 [0009]
【発明が解決しようとする課題】 [Problems that the Invention is to Solve
本発明の目的は、モルヒネの如き各種の依存性薬物の薬物連投により引き起こされる薬物依存形成を抑制又は軽減できる新規な医薬を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a novel pharmaceutical which can suppress or reduce drug dependence formation caused by drug Rento-described various drugs of abuse morphine.
【0010】 [0010]
他方、モルヒネの鎮痛作用と連続投与による薬物依存形成の現象とは、ヒトの場合と同様、マウスのような実験動物でも認められ、その機序などについて長年研究が行われてきている。 On the other hand, the phenomenon of drug dependence formation by sequential administration with morphine analgesia, as in the case of human, also observed in laboratory animals such as mice, studied for many years have been made for such the mechanism. それら研究によると、モルヒネは脳内のオピオイド受容体に作用し、アデニールシクラーゼ活性に影響を与え、モルヒネの単回投与では、脳内の細胞内のcAMP(環状アデノシン−3′,5′−一リン酸)量を減少させ、また退薬症候の発現時には、cAMPの量を増加させると言われている(「Proc. Nat. Acad. Sci. USA」72巻、3号、3092−3096頁(1975)のSharmaらの論文「Dual regulation of adenylate cyclase accounts for narcotic dependence and tolerance」参照)が、そのcAMP量の変動の機序は、未だ不明な部 分が多い。 According to their studies, morphine acts on opioid receptors in the brain affects the adenylyl cyclase activity, in a single dose of morphine, cAMP within cells in the brain (cyclic adenosine-3 ', 5'- reduces monophosphate) content, also at the time of expression of the withdrawal symptoms, said the is (to increase the amount of cAMP "Proc. Nat. Acad. Sci. USA" Vol. 72, No. 3, pp. 3092-3096 (1975) paper "Dual regulation of adenylate cyclase accounts for narcotic dependence and tolerance" of Sharma et al.) is, the mechanism of the change of the cAMP amount, still there are many unknown part minute.
【0011】 [0011]
モルヒネにより薬物依存形成を起こした動物にPDE非選択的阻害剤であるテオフィリン(Theofylline)又はcAMPを投与すると、モルヒネに対する耐性及びモルヒネによる薬物依存形成を増強することから、耐性及び依存形成にcAMPの関与の可能性が報告されている(「Life Sciences」16巻、1895−1900頁(1975)のHoらの論文「Effect of cyclic nucleotides and phosphodiesterase inhibition on morphine tolerance and physical dependence」参照)。 Administration of theophylline (Theofylline) or cAMP is PDE nonselective inhibitors to animals caused a drug dependence formed by morphine, since it enhances the drug dependence formation by tolerance and morphine to morphine, the cAMP in tolerance and dependence formed it has been reported the possibility of involvement (see "Life Sciences" Vol. 16, Ho et al., "Effect of cyclic nucleotides and phosphodiesterase inhibition on morphine tolerance and physical dependence" on pages 1895-1900 (1975)). 一方、モルヒネにより薬物依存形成を起こした動物に対してアデノシン拮抗作用を有するPDE阻害剤であるメチルキサンチン誘導体を投与すると、退薬症状が増強されることから、モルヒネの退薬症状の発現に内因性のアデノシンの関与の可能性も示唆されている(「Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. Suppl.」18巻、55頁(1991))。 On the other hand, administration of methylxanthine derivatives are PDE inhibitors with adenosine antagonism against animals caused a drug dependence formed by morphine, since the withdrawal is enhanced endogenous to expression of withdrawal symptoms of morphine the possibility of involvement of sex adenosine has been suggested ( "Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. Suppl.", Volume 18, page 55 (1991)).
【0012】 [0012]
一般的に、脳内細胞中のcAMPレベルを調整する機構には、その主な作用因子にcAMPの合成酵素であるアデニールシクラーゼと、cAMPなどの環状ヌクレオタイドを分解する酵素であるPDEとがある。 In general, the mechanism for adjusting the cAMP levels in brain cells, that the adenylate cyclase is a major cAMP synthase in the agent, and the PDE is an enzyme that degrades cyclic Nukureotaido such cAMP is there. PDEには、それの酵素活性制御因子や基質特異性から、少なくとも五つのサブタイプ(I、II、III、IV、V)のPDEがあることが知られている。 The PDE, then the enzyme activity regulator and substrate specificity, are at least five subtypes (I, II, III, IV, V) that there is a PDE of known. PDE I、PDE II、PDE IIIは cAMPとcGMP(環状グアノシン−3′,5′−一リン酸)をほぼ同程度に (非選択的に)加水分解するが、PDE IVはcAMPに対する阻害活性の選択性 が高く、PDE VはcGMPに選択性が高いことが知られている。 PDE I, PDE II, PDE III is cAMP and cGMP (cyclic guanosine 3 ', 5'-monophosphate) (non-selective) almost as a hydrolyze, PDE IV is the inhibitory activity against cAMP high selectivity, PDE V is known to be highly selective in cGMP.
【0013】 [0013]
また、ロリプラム(Rolipram:(±)−4−〔3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル〕−2−ピロリジノン)は、PDEの酵素活性を阻害する化合物、すなわちPDE阻害剤の一つであり、特にPDE IVに対する酵素阻 害活性の選択性が高く、脳血管障害による痴呆の治療薬として有効であることが知られている(米国特許第5,059,612号、欧州特許出願公開第 0 432 856号及び日本特開平3−181418号明細書参照)。 Further, rolipram (Rolipram: (±) -4- [3- (cyclopentyloxy) -4-methoxyphenyl] -2-pyrrolidinone), a compound that inhibits the enzymatic activity of PDE, i.e. be one of PDE inhibitors particularly high selectivity of the enzyme inhibition activity against PDE IV, is known to be effective for the treatment of dementia caused by cerebrovascular disorders (U.S. Pat. No. 5,059,612, European Patent application Publication No. 0 432 reference 856 and Japan Hei 3-181418 Pat).
【0014】 [0014]
本発明の別の目的は、薬物の連続投与により誘導される薬物依存形成、特に身体依存形成を起し得る各種の薬物による薬物依存形成を抑制又は軽減するのに有用であり且つPDEに対する酵素阻害活性を有する化合物を有効成分として含有する新規な薬物依存形成の抑制剤又は軽減剤を提供するにある。 Another object of the present invention, drug dependence formation induced by continuous administration of the drug, especially enzyme inhibition against and PDE is useful for inhibiting or alleviating drug dependence formation by various drugs that can cause physical dependence formation containing a compound having an activity as an active ingredient to provide a inhibitor or agent for reducing a novel drug dependence formation.
【0015】 [0015]
【課題を解決するための手段】 In order to solve the problems]
今回、本発明者らは、モルヒネの連投による薬物依存形成時に脳内cAMP量の変動が前記のとおり起きていたことに注目し、またcAMPを分解するPDEに対する阻害剤であるロリプラムの酵素阻害作用とロリプラムの脳内移行性とに注目して、モルヒネの連続投与時にロリプラムを並行的に投与、併用すると、モルヒネによる薬物依存形成、特に退薬症状の発現に表わされる身体依存形成を抑制又は軽減できると期待した。 This time, the present inventors have noted that fluctuations in brain cAMP amount when drug dependence formed by Rento morphine had occurred as described above, also inhibiting activity of rolipram, an inhibitor for decomposing PDE and cAMP attention to the intracerebral transitivity of rolipram and, concurrently administered rolipram during continuous administration of morphine, when combined, inhibit or alleviate physical dependence formation represented in the expression of drug dependence formation by morphine, especially withdrawal symptoms It was expected to. この期待の下に、モルヒネを連続投与されるマウスに対して、モルヒネと並行的にロリプラムを連続投与する動物実験を重ね、またモルヒネの連続投与により誘導された退薬症状の発現と、モルヒネと並行的に投与されたロリプラムが退薬症状発現に対して示す抑制作用との関連性を調べる研究を重ねた。 Under this expectation, to mice which are administered sequentially morphine, morphine and parallel superimposed animal testing for continuous administration of rolipram, also the expression of withdrawal symptoms induced by sequential administration of morphine, morphine parallel-administered rolipram was repeated research to investigate the relationship between inhibition indicate to withdrawal expression. その結果、ロリプラムの並行的投与は、モルヒネによるマウスの身体依存形成を抑制できること及びモルヒネに対する耐性(鎮痛効果の減弱)の発現を抑制又は遅延できることを知見した。 As a result, concurrent administration of Rolipram was found that could suppress or retard the development of resistance to and morphine can be suppressed physical dependence formation of mice with morphine (attenuation of analgesic effect).
【0016】 [0016]
更に別の一連の動物実験からみて、ロリプラムと同様に、PDEに対して酵素阻害活性を有して且つ脳内移行性を有する化合物として、一般に、 (±) −4−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−(C 1 〜C 4 )アルコキシフェニル−2−ピロリジノンは、各種の依存性薬物と並行的に投与する場合に、依存性薬物の連続投与で起こされる薬物依存形成と、薬物依存形成を示すところの退薬症状の発現とを一般に抑制又は軽減できると予測し得た。 Additionally seen from the experimental another series of animals, like the Rolipram, a compound and having enzyme inhibitory activity having the transition brain against PDE, generally, (±) -4- [3- (cyclopentyloxy ) -4- (C 1 ~C 4) alkoxyphenyl-2-pyrrolidinone, in the case of parallel administered with various drugs of abuse, and drug dependence formation caused by sequential administration of drugs of abuse, chemical dependencies form We were able to predict and can generally suppress or reduce the expression of withdrawal that exhibit.
【0017】 [0017]
従って、本発明の要旨とするところは、ホスホジエステラーゼに対する酵素阻害活性を有する(±) −4−(3−シクロペンチルオキシ)−4−(C 1 〜C 4 )アルコキシフェニル−2−ピロリジノンを有効成分とすることを特徴とする、 モルヒネ、LSD、コカイン、大麻、アンフェタミン類、カンナビンス類、覚醒剤またはヘロインの連続投与により誘導された薬物依存形成を抑制する薬物依存形成抑制剤が提供される。 Accordingly, it is an aspect of the present invention, a have enzyme inhibitory activity against phosphodiesterase (±) -4- (3- cyclopentyloxy) -4- (C 1 ~C 4) alkoxy active ingredient phenyl-2-pyrrolidinone characterized by, morphine, LSD, cocaine, marijuana, amphetamines, Kan'nabinsu acids, inhibit drug dependent inhibitor induced drug dependence formed by sequential administration of stimulants or heroin are provided.
【0018】 [0018]
本発明の抑制剤において有効成分として用いる化合物はPDE IVに対する特異的な酵素阻害活性を有し、血液−脳関門を通過できる脳内移行性を有することを必要とする。 Compound used as effective component Te inhibitor odor of the present invention have specific inhibitory activity against PDE IV, blood - required to have a brain migration to the brain barrier can pass.
【0019】 [0019]
本発明の抑制剤は、薬物依存形成を示す現象のうち、退薬症状の発現を抑制するのに特に有用である。 Inhibitor of the present invention, among the symptoms indicating the drug dependence formation is especially useful for inhibiting the expression of withdrawal. 本発明で有効成分として用いられる化合物は(±)−4−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−2−ピロリジノン、即ち一般名ロリプラムとして知られる化合物であるのが好ましいが、ロリプラムを含めて次の一般名(I): Compounds used as active ingredients in the present invention (±) -4- [3- (cyclopentyloxy) -4-methoxyphenyl] -2-pyrrolidinone, i.e. preferably a compound known as a general name Rolipram, the following general name including the rolipram (I):
(式中、R 1は炭素数1〜4の低級アルキル基であり、R 2はシクロペンチル基である)で示される4−[3−(シクロペンチルオキ )−4− (C 1 〜C 4 アルコキシフェニル]−2−ピロリジノンである (In the formula, R 1 is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R 2 is cyclopentyl) 4- [3- (cyclopentyloxy Oki sheet) represented by-4-(C 1 -C 4) alkoxyalkyl phenyl] -2-pyrrolidinone.
【0020】 [0020]
なお 、本発明の抑制剤において有効成分として用いられるものに含まれないが、 PDE阻害活性の化合物は、プロペントフィリン〔Propentofylline;メルク・インデックス11版のコード番号7823,化学物質名は3,7−ジヒドロ−3−メチル−1−(5−オキソヘキシル)−7−プロピル−1H−プリン−2,6−ジオン〕、デンブフィリン〔Denbufylline;化学物質名は7−(2−オキソプロピル)−1,3−ジ−n−ブチルキサンチン〕、Ro 20−1724〔Journal of Medicinal Chemistry,34巻1号,291−298頁 (1991年)参照〕、ビンポセチン(Vinpocetine;メルク・インデックス11版のコード番号9894,化学物質名はエバーナメニン−14−カルボン酸エチルエステル)、及びIBMX(化学物質名は3−イソブチル−1−メチルキサンチン) がある。 Although not included in those used as active ingredients in the inhibitor of the present invention, the compounds of the PDE inhibitory activity, propentofylline [Propentofylline; Merck Index 11th edition code number 7823, chemicals name is 3, 7-dihydro-3-methyl-1- (5-oxo-hexyl) -7-propyl -1H- purine-2,6-dione], denbufylline [denbufylline; chemical name 7- (2-oxopropyl) -1 , 3-di -n- butyl xanthine], Ro 20-1724 [Journal of Medicinal Chemistry, 34 vol. No. 1, pp. 291-298 (1991)], the vinpocetine (vinpocetine; Merck index 11th edition code number 9894 , chemical name is Ebanamenin 14-carboxylic acid ethyl ester), and IBMX (chemical name is 3-isobutyl-1-methylxanthine).
【0021】 [0021]
上記の有効成分化合物を含む本発明の薬物依存形成抑制剤は、医薬で常用される固体又は液体状の担体を有効成分と混和して含有した医薬組成物として種々の剤型で製剤できる。 Drug dependence formation inhibitor of the present invention containing the above active ingredient compound may be formulated in various dosage forms as pharmaceutical compositions containing solid or liquid carriers commonly used in pharmaceutical by mixing an active ingredient. また、モルヒネ又はその他の依存性薬物との合剤の形で製剤化できる。 Also, it is formulated in the form of a fixed combination of morphine or other drugs of abuse.
【0022】 [0022]
本発明の薬物依存形成抑制剤の成人への投与量は、経口投与の場合に1日当りに有効成分化合物に換算して0.001〜1000mgの範囲である。 Dosage for the drug dependence Inhibitor adult present invention is in the range of 0.001~1000mg in terms of active ingredient compound per day for oral administration.
【0023】 [0023]
本発明の抑制剤で用いるPDE阻害活性を有する有効成分化合物を、医薬組成物として製剤化するには、製剤の技術分野における通常の方法により行われる。 The active ingredient compound having a PDE inhibitory activity for use in the inhibitors of the present invention, the formulated as pharmaceutical compositions is carried out by conventional methods in the art of formulation. 経口投与の場合の剤形は特に限定されるものではないが、例えば錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。 Dosage forms for oral administration is not particularly limited, for example, tablets, granules, powders, can be a capsule or the like. 即ち、有効成分に賦形剤、更に必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等に製剤することができる。 That is, excipients to the active ingredient, if necessary, binders, disintegrants, lubricants, after addition of a coloring agent, into tablet, coated tablets, granules, powders, capsules, etc. it can be formulated. また、本発明の抑制剤は非経口的投与の場合、有効成分化合物をとかした溶液又は分散した懸濁液の形の注射剤として投与できる。 Moreover, inhibitors of the present invention in the case of parenteral administration, can be administered in the form of injectable preparations suspensions solution or dispersion was dissolved active ingredient compound.
【0024】 [0024]
前記の固体又は液体状の担体として製薬学的に許容されるものが選ばれ、その種類は投与経路や投与方法によって決まる。 As it is pharmaceutically acceptable is selected as the solid or liquid carriers, the type is determined by the administration route and administration method. 例えば、液状担体として水、アルコールもしくは大豆油、ミネラル油、ゴマ油などの動植物油、または合成油などが用いられる。 For example, water as a liquid carrier, alcohols or soybean oil, mineral oil, animal and vegetable oils such as sesame oil, or synthetic oils may be used. 固体担体としてはマルトース、シュークロースなどの糖類、リジンなどのアミノ酸類、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、シクロデキストリンなどの多糖類、ステアリン酸マグネシウムなどの有機酸塩類などが使用される。 Maltose Solid carriers include sugars such as sucrose, amino acids such as lysine, a cellulose derivative such as hydroxypropylmethyl cellulose, polysaccharides such as cyclodextrin, organic acid salts such as magnesium stearate. 注射剤として製剤化する場合には、液状担体は一般に生理食塩水、各種緩衝液、グルコース、イノシトール、マンニトールなどの糖類溶液、エチレングリコール、ポリエチレングリコールなどのグリコール類であることができる。 When formulated as an injection, the liquid carrier is typically saline, various buffers, glucose, inositol, sugars solution such as mannitol, ethylene glycol, glycols such as polyethylene glycol. また、イノシトール、マンニトール、グルコース、マンノース、マルトース、シュークロースなどの糖類、フェニルアラニンなどのアミノ酸類などの賦形剤と共に凍結乾燥製剤として製剤化して、それを投与時に注射用の適当な溶剤、例えば滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、電解質溶液、アミノ酸などの静脈投与用液体に溶解又は懸濁して使用できる。 Moreover, inositol, mannitol, glucose, mannose, maltose, sugars such as sucrose, formulated as a lyophilized formulation with excipients such as amino acids such as phenylalanine, a suitable solvent for injection at the time of administering it, for example, sterile water, physiological saline, glucose solution, electrolyte solution, dissolved or suspended in intravenous administration for liquids such as amino acids can be used. その有効成分化合物の溶解を助けるために、可溶化剤として適当な表面活性剤を添加できる。 To aid dissolution of the active ingredient compound, it can be added a suitable surfactant as a solubilizing agent.
【0025】 [0025]
本発明の抑制剤の製剤化された医薬組成物中における有効成分の含量は製剤型により種々異なるが、通常は、0.001〜95重量%、好ましくは0.01〜90重量%で ある。 The content of the active ingredient in the pharmaceutical composition formulated inhibitors of the present invention is different but the formulation type, is usually 0.001% by weight, preferably 0.01 to 90 wt%. 例えば注射液の場合には、通常、0.01〜5重量%の含量で有効成分化合物を含むようにすることがよい。 For example in the case of injection solutions are, typically, it is possible to include the active ingredient compound in an amount of 0.01 to 5 wt%. 経口投与の場合には、前記固体担体もしくは液状担体と共に錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、液剤、シロップ剤などの形態で用いられる。 For oral administration, tablets together with the solid carrier or liquid carrier, capsules, powders, granules, dry syrups, solutions, used in the form of syrups. カプセル、錠剤、顆粒、粉剤の場合、一般に、有効成分化合物の含量は0.01〜95重量%、好ましくは0.02〜90重量%であり、残部は担体である。 Capsules, tablets, granules, in the case of powder, generally, content from 0.01 to 95% by weight of the active ingredient compound is preferably 0.02 to 90 wt%, the remainder being carrier.
【0026】 [0026]
さらに、本発明で用いる有効成分の投与量は、一般的には、患者の年令、体重、症状、治療目的などにより決定される。 Furthermore, the dose of the active ingredient used in the present invention are generally determined patient age, weight, symptoms, and the like for therapeutic purposes. しかし、その最適な投与量は動物試験の結果などの種々の状況を勘案して総投与量が一定量を越えない範囲で、連続的又は間欠的に投与できる。 However, the optimum dosage is in the range of total dose in consideration of various conditions such as the results of animal studies does not exceed a certain amount, can be administered continuously or intermittently. 一定条件下における投与の適量と投与回数は、専門医の決定によって定められる。 Qs and administration frequency of administration in certain conditions is determined by decision of a specialist.
【0027】 [0027]
なお、本発明において好ましく使用できる有効成分化合物はロリプラムであり、ロリプラムはcAMPに特異的なPDEに対する選択的阻害剤であり、動物実験でラット脳内のcAMP濃度を上昇させることが知られている〔「Journal of Medicinal Chemistry」34巻1号,291〜293頁(1991年)参照〕。 Note that preferably the active ingredient compounds which can be used in the present invention is Rolipram, rolipram is a selective inhibitor against PDE specific to cAMP, it has been known to raise the cAMP concentration in rat brain in experimental animals [ "Journal of Medicinal Chemistry," Vol. 34 No. 1, pp. 291-293 (1991)].
【0028】 [0028]
次に、ラットにおけるロリプラムの急性毒性を試験した場合のLD 50値を示す。 Next, the LD 50 values in the case of testing the acute toxicity of rolipram in rats.
これから明らかなように、ロリプラムは毒性がきわめて小さい化合物である。 As is obvious from, rolipram toxicity is very small compound.
【0029】 [0029]
【発明の実施の形態】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
次に、本発明の薬物依存形成抑制剤の効果を試験例について説明する。 Next, the effect of a drug-dependent formation inhibitor of the present invention test example for.
試験例1 Test Example 1
本例は、文献「J. Pharmacol. Exp. Ther.」72巻 74−79頁(1941年発行)に示されるD'Amour, FEらの方法に準じて、マウスに皮下投与されたモルヒネの鎮痛 効果を加熱振尾反射試験法(heat tail−flick reflection method)により測定さ れた疼痛反応潜時(秒)〔振尾反応の遅延長さ秒;(Tail−flick latency,秒)として表わされる〕で評価し、また疼痛反応潜時(秒)の測定により、モルヒネの連投中と連投後に起るモルヒネの鎮痛効果の減弱、すなわち耐性の発現を評価し、且つこれと比較しながら、ロリプラムの並列的な腹腔内投与を伴うモルヒネの連投中と連投後に起るモルヒネの鎮痛効果の減弱を評価する試験を示す。 This example, the document "J. Pharmacol. Exp. Ther.," 72, pp. 74-79 D'shown in (published 1941) Amour, according to the FE's method, analgesic morphine administered subcutaneously in mice effect heating Huo reflection test method (heat tail-flick reflection method) when the pain response latency as measured by seconds [delay length Huo reaction sec; (tail-flick latency, seconds) is expressed as] in evaluated, and by measuring the time of the pain response latency (in seconds), attenuation of the analgesic effect of morphine occurring during and after Rento morphine and Rento, namely to evaluate the development of resistance, and in comparison with this, parallel rolipram the evaluation test the attenuation of analgesic effect of specific intraperitoneal morphine occurring during the Rento after Rento morphine involving administration.
【0030】 [0030]
本試験では、先づ、生理食塩水10ml当りに塩酸モルヒネ10mgを溶かしたモルヒネ溶液を調製した。 In this test, the previously Dzu, morphine solution of morphine hydrochloride 10mg per saline 10ml was prepared. さらに2%ジメチルスルホキシド(DMSO)を含む生理食塩水に種々の濃度でロリプラムを溶かした数種のロリプラム溶液を調製した。 Further to prepare several Rolipram solution of Rolipram at various concentrations in saline containing 2% dimethyl sulfoxide (DMSO). また、ブランク試験用の注射液として、生理食塩水よりなる第1のブランク試料と、2%DMSOを含む生理食塩水よりなる第2のブランク試料を用意した。 Further, as an injectable solution for blank test was prepared and the first blank sample consisting of physiological saline, the second blank sample consisting of physiological saline containing 2% DMSO.
【0031】 [0031]
ddY系雄性マウスの第1群(一群6匹)に、マウスの体重10gあたりに上記の第1のブランク試料(生理食塩水)の 0.1mlを1日2回(午前と午後)、5日間連続して皮下注射で投与し、また第2のブランク試料(2%DMSO含有生理食塩水)を、第1のブランク試料の投与量と同じ容量で、第1のブランク試料の投与30分前ごとに腹腔内に投与した(無処理対照群)。 The ddY strain first group of male mice (group 6 mice), the 0.1ml of the first blank sample (saline) twice a day per mice weighing 10g (morning and afternoon), 5 days continuously administered subcutaneously, and the second blank sample (2% DMSO-containing physiological saline), with the same capacity as the dose of the first blank sample, every 30 minutes before administration of the first blank sample was administered intraperitoneally (untreated control group).
【0032】 [0032]
同じddY系雄性マウスの第2群(一群10匹)にマウスの体重10gあたり上記のモルヒネ溶液の 0.1mlを、1回、10mg/kgのモルヒネ投与量で1日2回(午前と午後)、5日間連続して皮下注射で投与し、また第2のブランク試料(2%DMSO含有生理食塩水)を、モルヒネ溶液の投与量と同じ容量で、モルヒネ投与の30分前ごとに腹腔内に投与した(10mg/kgモルヒネ単独投与群)。 The second group of the same Male ddY mice 0.1ml of (group 10 mice) in mice weighing 10g per above morphine solution, once, twice daily morphine doses of 10 mg / kg (AM and PM) , continuously administered subcutaneously for 5 days and the second blank sample (2% DMSO-containing physiological saline), with the same capacity as the dose of morphine solution intraperitoneally every 30 minutes before administration of morphine It was administered (10 mg / kg morphine alone administration group).
【0033】 [0033]
同種のマウスの第3群(1群10匹)に、上記のモルヒネ溶液を、1回、10mg/kgのモルヒネ投与量で1日2回、5日間連続して皮下注射で投与し、またそのモルヒネ投与の度ごとにモルヒネ投与30分前に上記のロリプラム溶液を1回、0.01mg/kgのロリプラム投与量で腹腔内投与した(10mg/kgモルヒネ+0.01mg/kgロリプラム併用投与群)。 Third group of mice of the same type (10 per group), the morphine solution, administered once, twice daily morphine doses of 10 mg / kg, in consecutive subcutaneous injections for 5 days and its morphine in degrees once said rolipram solution morphine 30 minutes prior to each was administered intraperitoneally rolipram dose of 0.01mg / kg (10mg / kg morphine + 0.01 mg / kg rolipram combination administration group).
【0034】 [0034]
同種のマウスの第4群(1群10匹)に上記のモルヒネ溶液を1回、10mg/kgのモルヒネ投与量で1日2回、5日間連続して皮下注射で投与し、またそのモルヒネ投与の度ごとにモルヒネ投与30分前に上記のロリプラム溶液を1回、0.03mg/kgのロリプラム投与量で腹腔内投与した(10mg/kgモルヒネ+0.03mg/kgロリプラム併用投与群)。 The fourth group of mice of the same type (1 group of 10 mice) once the morphine solution, twice daily morphine doses of 10 mg / kg, for 5 consecutive days were administered subcutaneously and the administration of morphine in degrees once said rolipram solution morphine 30 minutes prior to each was administered intraperitoneally rolipram dose of 0.03mg / kg (10mg / kg morphine + 0.03 mg / kg rolipram combination administration group).
【0035】 [0035]
同種のマウスの第5群(1群10匹)に上記と同様にモルヒネ溶液を1回、10mg/kgのモルヒネ投与量で1日2回、5日間連続して皮下注射し、またそのモルヒネの投与の度ごとにモルヒネ投与30分前に上記のロリプラム溶液を1回、 0.1mg/kgのロリプラム投与量で腹腔内投与した(10mg/kgモルヒネ+ 0.1mg/kgロリ プラム併用投与群)。 The fifth group of mice of the same type (1 group of 10 mice) in the and one morphine solution similarly, twice daily morphine doses of 10 mg / kg, continuously injected subcutaneously for 5 days, and the morphine degrees once said rolipram solution morphine 30 minutes prior to each administration, were administered intraperitoneally rolipram dose of 0.1mg / kg (10mg / kg morphine + 0.1 mg / kg Lori plum combination administration group) . 以下同様にして、同種のマウスの第6群(1群10匹)に10 mg/kgのモルヒネ投与量及び 0.3mg/kgのロリプラム投与量でモルヒネとロリプラムを併用投与した(10mg/kgモルヒネ+ 0.3mg/kgロリプラム併用投与群)。 Hereinafter similarly, morphine and rolipram coadministered with Rolipram dose of morphine dose and 0.3 mg / kg of the sixth group (10 animals per group) to 10 mg / kg of the same type of mouse (10 mg / kg of morphine + 0.3 mg / kg rolipram combination administration group). また同種のマウスの第7群(1群10匹)に10mg/kgのモルヒネ投与量及び1mg/kgのロリプラム投与量でモルヒネとロリプラムを併用投与した(10mg/kgモルヒネ+1mg/kgロリプラム併用投与群)。 The morphine and rolipram coadministered with Rolipram dose of morphine dose and 1 mg / kg of the seventh group (10 animals per group) to 10 mg / kg in mice of the same type (10 mg / kg morphine + 1 mg / kg rolipram combination arm ).
【0036】 [0036]
なお、上記で腹腔内投与されたロリプラム溶液は、マウスの体重10gあたりにロリプラム溶液 0.1mlを注射することにより前記した所定のロリプラム投与量を与えるように調整されたロリプラム濃度を有したものである。 Incidentally, Rolipram was administered intraperitoneally in the solution, those having an adjusted rolipram concentration to provide a predetermined rolipram dose mentioned above by injecting rolipram solution 0.1ml per mice weighing 10g is there.
上記のモルヒネ投与前の試験0日目と、投与開始後の試験1日目、3日目および5日目の午前中(11時00分)に行われたモルヒネ投与から60分後に、各群のマウスを加熱振尾反射試験法にかけて、疼痛反応潜時(秒)を測定し、そして各測定時での平均値±標準誤差(SEM)を算定した。 The morphine administration before testing day 0, test 1 day after the start of administration, after 60 minutes from the administration of morphine made during morning days 3 and 5 (11:00), each group toward the mouse heating Huo reflection test method, when the pain response latency (in seconds) was measured and calculated the average value ± standard error at the time of each measurement (SEM).
【0037】 [0037]
モルヒネを投与されたマウスで耐性形成によりモルヒネの鎮痛効果が減弱された場合には、試験1日目のモルヒネ単独投与群のマウスの示す疼痛反応潜時(秒)に比べて有意に短い疼痛反応潜時(秒)を示すのが通例である。 When the morphine analgesic effect of the development of tolerance morphine in mice administered is attenuated significantly shorter pain response than that in the pain response latency indicated by the mouse of morphine alone administration group of 1 day test (in seconds) it is customary showing time in seconds latency.
得られた試験結果を次の表1に要約して示す。 The obtained test results are summarized in the following table 1.
【0038】 [0038]
【表1】 [Table 1]
表1の結果から明らかなように、試験0日目の疼痛反応潜時(秒)は、モルヒネ投与がないので当然に鎮痛効果がなく、2.9〜3.2秒台であるが、これに比べて、試験1日目には、モルヒネ投与を受けた各試験マウス群の疼痛反応潜時(秒)はモルヒネの鎮痛効果の発揮により有意に延長されているのが認められる。 Table 1 As is apparent from the results, the test day 0 when pain response latency (in seconds) is naturally no analgesic effect because there is no morphine, is a 2.9 to 3.2-second range, which compared to, in the first test day, when the pain response latency for each test group of mice that received morphine (s) are permitted that are significantly extended by exertion of analgesic effect of morphine. モルヒネ投与による疼痛反応潜時の延長作用(モルヒネの鎮痛作用)に対して、1mg/kgロリプラムの併用投与群(第7群)では、試験3日目のみにロリプラムによる鎮痛増強効果があると認められたが、その他の測定日では、モルヒネによる疼痛反応潜時の延長作用に対してロリプラムはほとんど影響しない。 Admitted to the extension action during pain response latency by morphine (morphine analgesia), the combined administration group of 1 mg / kg rolipram (Group 7), there is pain enhancing effects of rolipram alone on day 3 test but was, in other measurement date, rolipram have little effect on the prolongation effect when the pain response latency with morphine. また、ロリプラムのその他の併用用量では、モルヒネ単独投与群(第2群)と比べて変化が認められない。 Further, in the other combination doses of Rolipram, it is not observed change in comparison with morphine alone administration group (group 2). 従って、ロリプラムの併用はモルヒネの鎮痛作用を著るしく増強または減弱させないと認められる。 Therefore, the combination of rolipram is deemed not to Silurian properly enhance or attenuate the analgesic effect of morphine.
【0039】 [0039]
他方、モルヒネ単独投与群では、試験1日目に比べると試験5日目の疼痛反応潜時の長さは著るしく短かくなり、モルヒネによる鎮痛効果が連投により減弱した、すなわち耐性が発現したことが認められる。 On the other hand, the morphine alone administration group, the length of time of the test day 5 of pain response latency compared to day 1 test Silurian be properly short, analgesic effect by morphine attenuated by Rento, i.e. resistance was expressed it will be appreciated. これに対して、モルヒネ+1mg/kgロリプラム併用投与の各試験群では、試験1日目に比べての試験5日目の疼痛反応潜時の長さの差は、モルヒネ単独投与群の場合に見られた差よりも有意に小さい。 In contrast, in each test group of morphine + 1 mg / kg rolipram combined administration, the difference in the length of time of the test day 5 of pain response latencies as compared to day 1 test is observed in the case of morphine alone administration group It was significantly less than the difference. 従って、1mg/kgのロリプラム併用投与は、モルヒネ連投による鎮痛効果の減弱、すなわち耐性の発現を遅延又は抑制できる効果を有すると認められる。 Therefore, rolipram combined administration of 1 mg / kg, the attenuation of the analgesic effect of morphine Rento, namely recognized as having an effect of delaying or suppressing the expression of tolerance.
【0040】 [0040]
試験例2 Test Example 2
本例は、文献「Neuropharmacology」33巻,189−192頁(1994年発行)に示されるMajeed, NHらの方法及び文献「Science」251巻,85−87頁(1991年発行)に示され るTruillo, KAらの方法に準じて、モルヒネの連投時で誘導された退薬症状の発 現を評価する試験を示すものである。 This example, Ru indicated literature "Neuropharmacology" Vol. 33, Majeed shown in pp 189-192 (published 1994), NH's method and article "Science" 251, pp. Pp. 85-87 (1991) Truillo, according to the method of KA et al., shows a study evaluating the expression of withdrawal symptoms induced by time Rento morphine.
モルヒネに対する完全競合型の拮抗剤として知られるナロキソンは、慢性モルヒネ中毒者に与えると直ちに禁断症状を誘発する薬剤である(「最新薬理学」106−107頁、藤野澄子ら編、講談社サイエンティフィク、1988年発行)。 Naloxone, which is known as an antagonist of the full competitive for morphine, a drug to immediately induce withdrawal symptoms and give to chronic morphine addicts ( "latest pharmacology" 106-107 pages, Sumiko Fujino et al., Eds., Kodansha Scientific , issued in 1988). 先づ、生理食塩水10mlあたりにナロキサン5mgを溶かしたナロキサン溶液を用意した。 Previously Dzu was prepared naloxone solution of naloxone 5mg per saline 10 ml. 試験例1で供試された各試験群のマウスに、試験6日目にモルヒネを再投与してから120分後の時点で、前記のナロキサン溶液を5mg/kgのナロキサン投与量 で腹腔内投与した。 Mice of each test group were tried subjected in Test Example 1, at the point of 120 minutes after the re-administration of morphine on day 6 tests, intraperitoneal administration of said naloxone solution naloxone dose of 5 mg / kg did. ナロキサン溶液の投与液量が、マウス体重10gあたり 0.1mlになるように溶液中のナロキサン濃度を調整した。 Administration liquid volume of naloxone solution was adjusted naloxone concentration in solution to a mouse weight 10g per 0.1 ml.
【0041】 [0041]
ナロキサンの投与後15分間にわたり、マウスのモルヒネ退薬症状の指標となる行動として、マウスの跳躍行動(jumping)、立ち上り行動(rearing)及び前肢振戦(forepaw tremor)の回数の変化を観察して記録した。 For 15 minutes after administration of naloxone, as an action indicative of mice of morphine withdrawal jumping behavior in mice (jumping), by observing the change in the number of rising behavior (rearing) and forelimb tremor (forepaw tremor) It was recorded.
得られた試験結果を次の表2に要約して示す。 The obtained test results are summarized in Table 2 below.
【0042】 [0042]
【表2】 [Table 2]
表2の結果から明らかなように、10mg/kgモルヒネ単独投与群に比べて、10 mg/kgのモルヒネと0.01mg/kg〜1mg/kgのロリプラムとを併用投与された試験群では、マウスの跳躍、立ち上り及び前肢振戦の各行動の回数が有意に小さいから、モルヒネの連投と並行的に行うロリプラムの併用投与は、モルヒネの連投後に起る退薬症状の発現頻度を明らかに抑制することが認められた。 As is apparent from the results shown in Table 2, as compared to 10 mg / kg morphine alone administration group, the 10 mg / kg of morphine and 0.01 mg / kg to 1 mg / kg rolipram and the combination administered test group of mice jumping, since rising and significantly smaller number of each behavior forelimb tremor, concomitant administration of rolipram to parallel perform the Rento morphine, clearly inhibits the incidence of withdrawal symptoms occurring after Rento morphine it was observed.
【0043】 [0043]
以上の試験例1及び2でのマウスを用いた実験結果から、ロリプラムはモルヒネと並行的に投与することにより、モルヒネの鎮痛作用を減弱することなく、モルヒネ連投時に起こる退薬症状の発現を抑制することが明らかとなった。 From the above Test Examples 1 and experimental results using the mice with 2, rolipram by concurrently administered with morphine, without attenuating the analgesic effect of morphine, suppressing the expression of withdrawal symptoms that occur during morphine Rento it became clear that to. それ故、ロリプラムはモルヒネ連投による薬物依存形成を抑制できる作用を有することが確認された。 Therefore, rolipram have an effect capable of suppressing drug dependence formation with morphine Rento was confirmed.
【0044】 [0044]
【発明の効果】 【Effect of the invention】
本発明で有効成分として用いられるPDE阻害活性をもつ前記の一般式(I)の化合物は、依存性薬物の連投時に起こる薬物依存形成を抑制する、例えばモルヒネと併用利用することによりモルヒネ連投時に起こる身体依存形成と耐性の発現を抑制するために有効である。 The compounds of the general formula with a PDE inhibitory activity used as an active ingredient in the present invention (I) can inhibit drug dependent formation which occurs during Rento drug of abuse occurs when morphine Rento By combining utilized, for example morphine it is effective for suppressing the expression of physical dependence formation and resistance.

Claims (4)

  1. ホスホジエステラーゼに対する酵素阻害活性を有する(±) −4−(3−シクロペンチルオキシ)−4−(C 1 〜C 4 )アルコキシフェニル−2−ピロリジノンを有効成分とすることを特徴とする、 モルヒネ、LSD、コカイン、大麻、アンフェタミン類、カンナビンス類、覚醒剤またはヘロインの連続投与により誘導された薬物依存形成を抑制する薬物依存形成抑制剤。 Characterized by a having an enzyme inhibitory activity (±) -4- (3- cyclopentyloxy) -4- (C 1 ~C 4) alkoxyphenyl-2-pyrrolidinone as an active ingredient for the phosphodiesterase, morphine, LSD, cocaine, marijuana, amphetamines, Kan'nabinsu acids, inhibit drug dependent inhibitor drug dependent formation induced by sequential administration of stimulants or heroin.
  2. (±) −4−[3−(シクロペンチルオキシ)―4−メトキシフェニル]−2−ピロリジノン、すなわちロリプラムが有効成分である、請求項1に記載の抑制剤。 (±) -4- [3- (cyclopentyloxy) -4-methoxyphenyl] -2-pyrrolidinone, i.e. rolipram is an active ingredient, an inhibitor of claim 1.
  3. 物依存形成を示す退薬症状の発現を抑制する、請求項1に記載の抑制剤。 It inhibits the expression of withdrawal symptoms indicating the drug was dependent formation inhibitor according to claim 1.
  4. モルヒネの連続投与により誘導された薬物依存形成を示す退薬症状の発現及び耐性の発現を抑制する、請求項1に記載の抑制剤。 It suppresses the expression of the expression and tolerance of withdrawal symptoms indicating the drug-dependent formation induced by sequential administration of morphine, inhibitor according to claim 1.
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