JP3531880B2 - 新規ネコ免疫不全ウイルス株及びその外被膜蛋白質遺伝子rnaに対応するdna並びにネコ免疫不全ウイルスワクチン - Google Patents
新規ネコ免疫不全ウイルス株及びその外被膜蛋白質遺伝子rnaに対応するdna並びにネコ免疫不全ウイルスワクチンInfo
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Description
と異なっているネコ免疫不全ウイルス(feline
immunodeficiency virus、FI
V)静岡株とそれらより作製されたワクチン、またそれ
らの外被膜(envelope membrane、e
nv)遺伝子RNAに対応するDNA、それらのDNA
の遺伝子組み換えにより作製された発現ベクター、それ
らベクターを含む菌あるいは動物の細胞等を培養するこ
とにより得られる外被膜蛋白質、それらを用いて作製さ
れた遺伝子組み換え型ワクチンに関する。
免疫不全症候群(エイズ)が猛威をふるい、現代のペス
トと言われるほどの脅威となっている。この病気はヒト
免疫不全ウイルス(HIV)によって伝染され、未だに
有効な治療法やワクチンが開発されていない。一方、1
986年アメリカ、カリフォルニア州ペタルマにおいて
免疫不全症の病状を持ったネコからHIVとよく似たウ
イルスがPedersenらにより発見されて(Sce
ience、235巻、p790、1987)大きな話
題となった。
IV)と命名され、それ以降日本も含めて世界中で多数
の報告例を見るに至った。その後ネコ免疫不全ウイルス
の全塩基配列が決定されて(Talbottら、Pr
o、N.A.S、86巻、p5743、1989)HI
Vの遺伝子構成と良く類似していることが示された。ま
た感染を受けたネコの病状の経過観察などから、この病
気は基本的にはヒトのエイズに相当するものであること
が判明し、ヒトエイズの動物実験モデルとして有用であ
ると考えられている。
策となるワクチンの開発等に関してはどの様な状況であ
るかというと、ヒトの場合にはワクチンを作製しても逃
避変異株がすぐ生ずるためにワクチンが効かなくなると
考えられており、ワクチン開発の大きな障害となってい
る。また、ワクチンの有効性を確認するための適切で簡
便な実験系が存在しない。
合においても同様と考えられる実験成績がすでにSie
belinkらにより報告されているが(J.viro
l.、67巻、p2202、1993)、ネコの場合に
おいては感染実験を簡単に行うことができるので試作さ
れたワクチンが有効か否かを実験によって検証すること
が可能という非常に有利な側面を持っている。
感染に対する防御効果を調べた研究に関してはYama
motoらにより報告されている(J.virol、6
7巻、p601、1993)。この報告によれば、ペタ
ルマ株を使用して作製されたワクチンで免疫されたネコ
は、ペタルマ株のウイルスやウイルス感染の成立に直接
関与していると考えられている外被膜蛋白質のアミノ酸
配列の相違度が約10%程度のウイルス株を感染させた
場合、ペタルマ株ワクチンの投与により感染防御効果を
示したという結果が得られている。
て作製したペタルマ株ワクチンが、アミノ酸配列の相違
度において、約20%異なった静岡株ウイルスの感染に
対しては防御できないという実験結果を得ており、従っ
て、新たなネコ免疫不全ウイルスワクチンの開発が望ま
れている。
ワクチンを使用する場合は、天然痘、麻疹等のように単
一のウイルス株で作製されたワクチンでは不充分である
と考えられた。ワクチンの作製法はむしろ現行のインフ
ルエンザワクチンのように複数ウイルス株の混合された
ものの方が適当であると思われる。この場合混合される
べきウイルス株は感染に関与する外被膜蛋白質のアミノ
酸配列の相違性が大きいものを含むほどより広範な有効
性を持つものとなる。
疫不全ウイルスの塩基配列に関しては槙らにより報告さ
れたTM2株の塩基配列しか決定されておらず(Arc
h、Virol、123巻、p29、1992)、この
株は上記した米国のペタルマ株に代表される欧米タイプ
の外被膜蛋白質アミノ酸配列とは20%以上異なってい
る。
おいて分離された10株近くのネコ免疫不全ウイルスの
外被膜遺伝子塩基配列を決定して解析を行った。その結
果TM2株、あるいはまたペタルマ株等の欧米タイプと
もアミノ酸配列が20%以上異なるネコ免疫不全ウイル
ス株が存在することが明らかとなった。このような結果
と前記した試験結果より我が国で有効なワクチンを作製
しようとするならば静岡株、ペタルマ株、TM2株等を
混合した多価ワクチンにすることが望ましい。
スワクチンを調製するに当たっては、先ず日本国内で分
離された多数のネコ免疫不全ウイルス株の外皮膜遺伝子
の塩基配列を決定する必要がある。そのための手段とし
てDNAを増幅する有力な方法であるポリメレース連鎖
反応(PCR)と自動塩基配列決定機が使用される。
幅が行われる。ネコ免疫不全ウイルスは、青森、静岡、
仙台、福岡、旭川、横浜、名古屋、等の地域で飼育され
ているネコから分離した。ネコ免疫不全ウイルスのウイ
ルス粒子に含まれている遺伝子は1本鎖RNAである
が、ウイルスが感染している細胞中で増殖する過程にお
いては2本鎖DNAとなって染色体DNAに結合された
状態になる。
するレトロウイルス科レンチウイルス亜科に共通する性
質である。ネコ免疫不全ウイルスはTリンパ球を加えれ
ば培養することが可能である。また、このウイルスの感
染を受けたネコから採取された血液中のTリンパ球の染
色体DNAにはウイルスの遺伝子が含まれている。本発
明においてはこれらの染色体DNA中に含まれたネコ免
疫不全ウイルス遺伝子を利用して実験が行われる。
たネコの血液よりTリンパ球を遠心分離で沈殿として採
取した後、細胞溶解用緩衝液(トリス塩酸(pH8.
3)10mM、NaCl 150mM、KCL 50m
M、MgCl2 2mM,NP40 0.45%,ツイー
ン20 0.45%、プロテネースK 60μg/ml)に
分散して、インキュベートし、フェノール抽出、クロロ
フォルム抽出後、エタノールを加えて染色体DNAを沈
殿させ、少量の水を加えてPCR用のDNA溶液とす
る。インキュベートは56℃で1時間が好ましい。
遺伝子は2565塩基長であることがすでに明らかにな
っている(Talbottら、Proc.Natl.A
cad.Sci.,86巻、p5743、1989)。
PCRは、外被膜遺伝子DNAを境界部分を互いに重複
するような3つの領域に分けて行うのが好適である。P
CRに必要な化学合成されたDNAプライマーのDNA
5’末端側にはいずれも適当な制限酵素の切断認識配列
を含ませてPCRの後で塩基配列決定用のベクターに容
易に結合できるようにするのがよい。増幅された遺伝子
断片は1%の低融点アガロース電気泳動により精製する
ことができる。
子の塩基配列が決定される。上記のようにして増幅され
たネコ免疫不全ウイルスの遺伝子DNAを切断認識配列
に対応した制限酵素で切断して、同じ制限酵素で切断さ
れたM13ファージ2本鎖DNAにT4DNAライゲー
スで結合させ、カルシウムで処理された大腸菌JM10
9株にDNA感染させて、外被膜遺伝子DNA断片を1
本鎖DNAとして含むファージプラックを得る。このフ
ァージプラックを大腸菌に感染して増殖させ、1本鎖D
NAを回収する。
成の可能性を避けるため、PCRで増幅された同一遺伝
子断片から得られた5個のファージ由来の1本鎖DNA
を混合して塩基配列決定に用いるのがよい。以降の塩基
配列の決定は、例えばアプライドバイオシステム社(A
BI)から市販されている塩基配列用のキット及び同社
の自動塩基配列決定機373Aを使用することで行われ
る。
れた外被膜遺伝子を用いてネコ免疫不全ウイルス不活化
ワクチンの生産が行われる。ネコ免疫不全ウイルスは主
としてネコのTリンパ球の中で増殖する。ネコ免疫不全
ウイルスを持続的に増殖しながら継代できるTリンパ系
細胞株を樹立するためには、例えばHIVの場合には、
米国のギャロのグループが樹立したHIV持続感染細胞
MOLT−4が良く知られている(Popovicら、
Science、224巻、p497、1984)。
マ株ウイルスを持続的に産生するFL−4細胞が報告さ
れている(Yamamotoら、Interviro
l.,32巻、p361、1991)。本発明において
はこれらと同様な手法を用いることで、静岡株等のTリ
ンパ球持続感染細胞系が樹立できる。これらを用いてワ
クチンを製造するには、上記のYamamotoらによ
りすでに報告されている通り、ウイルス感染細胞そのも
のを使用する方法と、ウイルスを精製する方法を応用す
ることができる。
等で含まれているウイルスを固定不活化して適当なアジ
ュバントを加えて作製する。後者は持続感染細胞を除去
してウイルスを集めて不活化し、アジュバントを加えて
ワクチンとする。
換え法を用いたコンポーネントワクチンの作製が挙げら
れる。外被膜遺伝子の全部またはウイルスの感染に重要
な働きを持つ領域を部分的に含む組み替え遺伝子発現用
のベクターは既に公知となっている遺伝子組み換えの手
法を用いて作製することが可能である。本発明において
もそのような手段を静岡株ウイルスの外被膜遺伝子の全
部または感染に重要な部分の蛋白質を発現させることの
できるベクターが調製され得る。
必要な種類だけ、例えば静岡株ワクチン、ペタルマ株ワ
クチン、TM2株ワクチンを調製し、これらを夫々等量
ずつ混合することにより3価の多価ワクチンを調製する
ことができる。
れ、外被膜遺伝子の塩基配列が決定された静岡株および
公知となっている米国のペタルマ株、ディクソン株およ
び唯一の全塩基配列が決定された日本国内分離株である
TM2株、これら4種類の外被膜蛋白質のアミノ酸配列
の相違度を示す。
ルスの静岡株と公知のペタルマ株とは20.3%、TM
2株とは20.0%、ディクソン株は21.0%、また
日本分離株と欧米分離株とでは全体として互いに約20
%近く異なっていることが明らかである。またこれ以外
のデータでは、欧米株に類似したウイルスも数株分離さ
れており、これらは輸入されたネコにより国内に持ち込
まれたものと推定される。
が決定されたネコ免疫不全ウイルスとしては、槙らによ
るTM1株、TM2株しかなく、これらは互いに極めて
類似しているが、欧米タイプとは20%以上異なってい
る(Rigbyら,J.gen.Virol.,74巻、
p425、1993)。
コ免疫不全ウイルスに関しては一つのグループを形成
し、日本ではTM2株タイプのネコ免疫不全ウイルスの
みが流行しているのではないかと考えられていた。しか
し、日本においてはTM2株タイプだけではなく多様に
変異したネコ免疫不全ウイルスが存在し、また欧米タイ
プのウイルス株も持ち込まれていることが明らかとなっ
ている。
試作ワクチンの免疫により同一のペタルマ株や外被膜蛋
白質のアミノ酸配列が11%異なったディクソン株の感
染を防御できたことを報告している(J.Viro
l.,67巻、p601、1993)。本発明において
は、例えばペタルマ株及び該ペタルマ株と外被膜蛋白質
のアミノ酸配列が20%異なる静岡株の試作ワクチンを
作製し、これらのワクチンを用いてネコに夫々免疫して
おき、攻撃ウイルスとして夫々にペタルマ株及び静岡株
ウイルスを接種して防御効果を調べた。
株ワクチンで免疫されたネコはYamamotoらの報
告通り同じペタルマウイルスの感染を防御することはで
きたが、静岡株の感染は防御できないことが判った。
れているアミノ酸の略号は下記の意味を有する。 A:アラニン C:システイン D:アスパラギン酸 E:グルタミン酸 F:フエニルアラニン G:グリシン H:ヒスチジン I:イソロイシン K:リジン L:ロイシン M:メチオニン N:アスパラギン P:プロリン Q:グルタミン R:アルギニン S:セリン T:スレオニン V:バリン W:トリプトフアン Y:チロシン
が、本発明はこれにより制限されるものでないことはい
うまでもまない。 実施例1 (1)外被膜遺伝子の増幅 ネコ免疫不全ウイルスの感染を受けたネコから採取され
た血液中のTリンパ球を遠心分離で沈殿させて、細胞溶
解用緩衝液(トリス塩酸(pH8.3)10mM、Na
Cl 150mM、KCL 50mM、MgCl2 2m
M,NP400.45%,ツイーン20 0.45%、
プロテネースK 60μg/ml)に分散して、56℃で1
時間インキュベートし、フェノール抽出、クロロフォル
ム抽出後、エタノールを加えて染色体DNAを沈殿さ
せ、水50μlを加えてPCR用のDNA溶液とした。
遺伝子は2565塩基長であることがすでに明らかにな
っている(Talbottら、Proc.N.A.
S.,86巻、p5743、1989)。PCRを実施
するに当たっては、これを境界部分を互いに重複するよ
うな3つの領域に分けて行った。
イマーは、ペタルマ株ウイルスにおける塩基番号では
5904〜5922(+鎖)、6854〜6872(−
鎖)、6490〜6518(+鎖)、7848〜78
67(−鎖)、7805〜7822(+鎖)、882
7〜8845(−鎖)であった。
いずれも適当な制限酵素の切断認識配列を含ませてPC
Rの後で塩基配列決定用のベクターに容易に結合できる
ようにした。またそれらの塩基配列は以下の通りであ
る。
子DNAを5μl、2.75ユニットのTaqポリメレ
ース、各々25mMのdATP、dCTP、dGTP、
TTP混合液を1μl、前記〜のプライマーのいず
れかを+鎖、−鎖それぞれ1μlづつ加え、94℃で1
分、55℃で1分、72℃で2分を1サイクルとして2
7回繰り返して遺伝子断片を増幅させた。増幅された遺
伝子断片は1%の低融点アガロースゲル電気泳動により
精製した。上記と同様の方法を用いて、ネコ免疫不全ウ
イルス静岡株の外被膜遺伝子を増幅し、精製した。
を使用して増幅されたネコ免疫不全ウイルスの遺伝子D
NA断片の塩基配列を決定する方法は次の通りである。
0.5μgの遺伝子断片を制限酵素のBamHI(GG
ATCC)およびHindIII (AAGCTT)で末端
を切断しておき、同じ制限酵素で切断されたM13ファ
ージ2本鎖DNA0.2μgにT4DNAライゲース
(宝酒造社製キツト)で14℃で2時間以上反応させて
結合させ、カルシウムで処理した大腸菌JM109株に
DNA感染させて、37℃で一晩培養して外被膜遺伝子
DNA断片を1本鎖DNAとして含むファージプラック
を得た。
株菌液1mlに感染させ、37℃で6時間培養して増殖
させた。大腸菌を12000rpm、5分間の遠心分離
で除去した上清に25%PEG(ポリエチレングリコー
ル)、2.5M食塩水を1/10量加えて20℃で20
分間放置後、15000rpm、5分の遠心分離でファ
ージを沈澱させた。
ル抽出後エタノールを加えて1本鎖DNAを回収した。
また、TaqポリメレースによるDNA誤合成を考慮し
て、PCRで増幅された同一遺伝子断片から得られた5
個のファージ由来の1本鎖DNAを混合して塩基配列決
定に用いた。
アプライドバイオシステム社(ABI)から市販されて
いる塩基配列用のキットに記載された蛍光プライマー法
に従った。この方法は塩基配列の決定に繁用されるSa
ngerらによるジデオキシ法(Pro.N.A.
S.,74巻、p5463、1977)を基本として、
この方法で使用されるM13プライマーをA、C、G、
Tを識別できるように蛍光標識させたものである。
配列を決定する際にはABIの自動塩基配列決定機37
3Aを使用して行った。上記と同様の方法に従ってネコ
免疫不全ウイルス静岡株の外被膜遺伝子の塩基配列が図
1および図2に示すように決定された。
(0.1M リン酸緩衝生理食塩水)で5×107 細胞
/mlとし、これに2.5%パラフォルムアルデヒドを
等量加えて、4℃で24時間振とうさせて、含まれてい
るウイルスを固定不活化した。
澱させてパラフォルムアルデヒドを除去し、PBSに再
浮遊させて、この操作を3回繰り返してPBSに5×1
07/mlに浮遊させた。これにアジュバントとして5
00μg/mlのA−MDP(adenyl−mura
myldipeptide、Syntex社製)(By
arsら、Vaccine、5巻、223、1987)
を等量加えてワクチンを作製した。
作製 ネコ免疫不全ウイルス静岡株、TM2株およびペタルマ
株単味のワクチンを個々に実施例1と同様にして作製し
た。これらを等量づつ混合して3価の多価ワクチンを調
製した。また、別に3倍の濃度の単味ワクチンを作製し
て、これらを等量混合することで各株について単味の場
合と同じ力価のワクチンを作製した。
製 外被膜遺伝子の全部またはウイルスの感染に重要な働き
を持つ領域を部分的に含む組み替え遺伝子発現用のベク
ターは既に公知となっている手法たとえばバキュロウイ
ルス、ワクシニアウイルス、酵母等を用いて容易に作製
し得る。
ルスの外被膜遺伝子を部分的に発現させることのできる
カイコー多角体病(バキュロ)ウイルス系(前田進、日
本蚕糸学雑誌、53巻、p547、1984)における
組み換えウイルスの作製法について記載する。
を増幅するためのプライマーDNAを合成する。この場
合は外被膜蛋白質においてウイルスの感染に中心的な役
割を果たす領域を発現させる。また、蛋白質を発現させ
ることから、+鎖プライマーは開始コドンATG、−鎖
プライマーは終了コドンのTAGをアミノ酸の読み取り
枠を合わせる配列で加え、発現ベクターに結合させるた
めにBamHI部位をも含ませる。これらの塩基配列お
よび図1および図2における塩基番号を以下に示す。
例1(1)に記載した方法と全く同様にして外被膜遺伝
子の断片(1287塩基長、429アミノ酸残基)を増
幅した。これをBamHI(GGATCC)で切断し、
図3に示すBgl II(AGATCT、BamHI部位に
結合できる)で切断した多角体病ウイルスの発現ベクタ
ーpBM050にT4DNAライゲースで結合させ、カ
ルシウムで処理した大腸菌JM105株に加えてクロー
ニングを行った。
μgとカイコ多角体病ウイルスのゲノムDNA15μg
(モル比50:1)とを混合して、リポフェクチンを2
0μg/mlに加えて、シャーレで培養したカイコの卵
巣由来の細胞Bm−N4に共感染させて27℃で培養し
てプラックを形成させた。
型ウイルスのプラックでは感染細胞の核内に多角体が観
察されるのに対して、外被膜遺伝子を含むウイルスによ
り形成されたプラックでは核内から多角体が消失するの
で組み換え体ウイルスは容易に区別される。この組み換
え体ウイルスを鈍化してBm−N4細胞に感染させ外被
膜蛋白質を得た。このものを用いて実施例1(3)記載
の方法に従いコンポーネントワクチンを作製した。
列が20%異なる静岡株の試作ワクチンを実施例1
(3)に記載した通りに作製した。これらのワクチンを
ネコに夫々3回接種することにより免疫しておき、攻撃
ウイルスとして夫々にペタルマ株及び静岡株ウイルスを
接種して防御効果を調べた。
2にそれらの結果を示した。これによりペタルマ株ワク
チンで免疫されたネコはYamamotoらの報告通り
同じペタルマウイルスの感染を防御することはできた
が、静岡株の感染は防御できなかった。これに対して、
静岡株で作製したワクチンを接種されたネコは両株のネ
コ免疫ウイルス感染を防御することができた。
コ免疫不全ウイルス静岡株の外被膜遺伝子RNAに対応
する新規DNA塩基配列が決定された。更に、同DNA
を組み込んだベクターを用いて外被膜ペプチドを生産さ
せ、これを用いてワクチンを製造することが可能となっ
た。また、新規ネコ免疫不全ウイルス静岡株を培養によ
り増殖させ、同株に対するワクチンが作製された。更に
ネコ免疫不全ウイルスTM株、ペタルマ株のワクチンも
作製され、これら3種のワクチンを混合することにより
多価ワクチンが製造される。
NAに対応するDNAの塩基配列(1〜1500)およ
びその配列から推定される外被膜蛋白質のアミノ酸配列
を示すものである。
NAに対応するDNAの塩基配列(1501〜257
1)およびその配列から推定される外被膜蛋白質のアミ
ノ酸配列を示すものである。
ある。
Claims (10)
- 【請求項1】 ネコ免疫不全ウイルス外被膜遺伝子RN
Aに対応するDNA塩基配列が、 【化1】 【化2】 に示される特徴を持つネコ免疫不全ウイルス静岡株。 - 【請求項2】 請求項1記載のネコ不全ウイルス株を持
続的に生産可能とせしめることを特徴とするネコT細胞
系株化細胞。 - 【請求項3】 ネコ免疫不全ウイルスの外被膜遺伝子R
NAに対応するDNAの塩基配列が、 【化3】 【化4】 に示されることを特徴とするDNA。 - 【請求項4】 ネコ免疫不全ウイルス外被膜蛋白質であ
り、そのアミノ酸配列が、 【化5】 【化6】 で示される蛋白質またはそれに糖鎖が付加されたことを
特徴とする蛋白質。 - 【請求項5】 前記請求項1記載のウイルス株を不活化
処理加工あるいは弱毒化処理加工により作製したことを
特徴とする後天性ネコ免疫不全症候群に対するワクチ
ン。 - 【請求項6】 前記請求項1記載のネコ免疫不全ウイル
ス株と他の1株またはそれ以上のネコ免疫不全ウイルス
を混合し、不活化処理加工あるいは弱毒化処理加工によ
り作製したことを特徴とする後天性ネコ免疫不全症候群
に対する多価ワクチン。 - 【請求項7】 他の1株またはそれ以上の株のネコ免疫
不全ウイルスが、ネコ免疫不全ウイルスペタルマ株、ネ
コ免疫不全ウイルスデイクソン株、ネコ免疫不全ウイル
スTM2株からなる群より選ばれた1株ないしそれ以上
の株のウイルス株であることを特徴とする請求項6記載
の多価ワクチン。 - 【請求項8】 ネコ免疫不全ウイルスの外被膜遺伝子を
含むDNAであり、請求項4に記載された蛋白質を発現
し得るように構築されたことを特徴とする発現用プラス
ミド、ファージあるいはウイルスのベクターDNA構造
物。 - 【請求項9】 ネコ免疫不全ウイルス外被膜蛋白質であ
り、請求項8の発現用ベクターDNAを含む菌あるいは
動物の細胞の培養によって生産されたことを特徴とする
蛋白質。 - 【請求項10】 生産された蛋白質が前記請求項4記載
の蛋白質であることを特徴とする請求項9記載の蛋白
質。
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MORIKAWA,S. et al., Virus Res., vol.21, pp.53−63 (1991) |
PANCINO,G. et al., Virology, vol.192, pp.659−662 (1993) |
SIEBELINK,KHJ. et al., J.Virol., vol.66(2), pp.1091−1097 (1992) |
VERSCHOOR,EJ. et al., Virology, vol.193, pp.433−438 (1993) |
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