JP3499559B2 - ポリアミノ酸の製造方法 - Google Patents
ポリアミノ酸の製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の技術分野〕
本発明は、アミノ酸Ｎ−カルボキシアンハイドライド
（以下NCA類という）からポリアミノ酸を合成する技術
分野に属する。
（以下NCA類という）からポリアミノ酸を合成する技術
分野に属する。
より正確に言えば、本発明は強塩基タイプの重合開始
剤による、液体媒質中でのNCA類の重合に関する。
剤による、液体媒質中でのNCA類の重合に関する。
ポリアミノ酸は、生体材料の分野での用途をもった、
生体適合性で且つ生物的に分解可能なポリマーである。
特に、これらは、例えば補綴物および移植物を製造する
ための出発材料として、或いは活性成分を放出させる基
体として使用するための有用な生体材料を構成する。合
理的な縫合糸として、一次的な皮膚代替物として、また
は織物繊維としてのポリアミノ酸の応用が既に記述され
ていいる。
生体適合性で且つ生物的に分解可能なポリマーである。
特に、これらは、例えば補綴物および移植物を製造する
ための出発材料として、或いは活性成分を放出させる基
体として使用するための有用な生体材料を構成する。合
理的な縫合糸として、一次的な皮膚代替物として、また
は織物繊維としてのポリアミノ酸の応用が既に記述され
ていいる。
これら種々の用途に使用可能であるためには、フィル
ム形成、紡糸、成型等のような、最終製品を形成するた
めの操作で取り扱うことができるように、当該ポリアミ
ノ酸が液状または半液状の形態であり得ることが重要で
ある。これは、合成されるポリアミノ酸の固有粘度およ
び／または重量平均分子量MWを制御することを意味す
る。
ム形成、紡糸、成型等のような、最終製品を形成するた
めの操作で取り扱うことができるように、当該ポリアミ
ノ酸が液状または半液状の形態であり得ることが重要で
ある。これは、合成されるポリアミノ酸の固有粘度およ
び／または重量平均分子量MWを制御することを意味す
る。
加えて、これとは逆に、これらポリアミノ酸は、それ
未満では予想される用途で期待される構造的および機械
的性質を満足しないような閾値（例えば、MW＝50,000に
設定され得る）よりも大きい分子量MWを有するのが望ま
しい。
未満では予想される用途で期待される構造的および機械
的性質を満足しないような閾値（例えば、MW＝50,000に
設定され得る）よりも大きい分子量MWを有するのが望ま
しい。
H.K.Kricheldorfの著書「αアミノ酸−Ｎ−カルボキ
シアンハイドライドおよび関連ヘテロ環」,Spring−Ver
lag（1987）には、NCA類の重合は一般には液体媒質中に
おいて、プロティック救核剤（例えば水、一級アミン及
び二級アミン）、強塩基（例えばアルコキシド若しくは
三級アミン）またはホスフィンのような重合開始剤を用
いて行われることが教示されている。これらの強塩基の
外に、英国特許第GB−996,760号には、NCA重合開始剤と
して、トリアルキルリチウムまたはトリアルキルアルミ
ニウムのような有機金属試薬が提案されている。
シアンハイドライドおよび関連ヘテロ環」,Spring−Ver
lag（1987）には、NCA類の重合は一般には液体媒質中に
おいて、プロティック救核剤（例えば水、一級アミン及
び二級アミン）、強塩基（例えばアルコキシド若しくは
三級アミン）またはホスフィンのような重合開始剤を用
いて行われることが教示されている。これらの強塩基の
外に、英国特許第GB−996,760号には、NCA重合開始剤と
して、トリアルキルリチウムまたはトリアルキルアルミ
ニウムのような有機金属試薬が提案されている。
Kricheldorfは、Dpnが200よりも大きいポリマーを与
える強塩基タイプの開始剤とは対照的に、プロティック
救核剤によって開始されるNCA類の重合は高分子量を生
じない（200未満のDpn）と述べている（第92頁）。これ
らのポリマーは、正にポリアミノ酸の応用に適すること
が立証されたものであるので、当業者は、合成経路とし
て強塩基によるNCA類の重合開始を採用してきた。
える強塩基タイプの開始剤とは対照的に、プロティック
救核剤によって開始されるNCA類の重合は高分子量を生
じない（200未満のDpn）と述べている（第92頁）。これ
らのポリマーは、正にポリアミノ酸の応用に適すること
が立証されたものであるので、当業者は、合成経路とし
て強塩基によるNCA類の重合開始を採用してきた。
しかしながら、このタイプの重合開始剤の欠点は、正
に、それらが反応をあまりに良好に促進するため、重合
度や分子量MWを制御できないことである。その結果、こ
れはポリアミノ酸に極めて高い還元粘度（reduced visc
osities）をもたらす。このことは、これらポリマーを
成型加工品に変換するための操作の点で、明らかに不利
である。
に、それらが反応をあまりに良好に促進するため、重合
度や分子量MWを制御できないことである。その結果、こ
れはポリアミノ酸に極めて高い還元粘度（reduced visc
osities）をもたらす。このことは、これらポリマーを
成型加工品に変換するための操作の点で、明らかに不利
である。
結局のところ、本発明の一つの本質的な目的は、液体
媒質中において強塩基タイプの開始剤の存在下に、NCA
からポリアミノ酸を合成する方法であって： ・制御可能な重量平均分子量MW（特に限定されるもので
はないが、有利には高分子量、即ち、好ましくは5,000
以上、より好ましくは8,000以上）の最終生成物を得る
ことが可能であり、 ・これら最終生成物の還元粘度（reduced viscosity）
の制御が可能で、且つ好ましくは予め所定の還元粘度を
設定することが可能であり、 ・しかも、実施が単純で且つ経済的である方法を提供す
ることである。
媒質中において強塩基タイプの開始剤の存在下に、NCA
からポリアミノ酸を合成する方法であって： ・制御可能な重量平均分子量MW（特に限定されるもので
はないが、有利には高分子量、即ち、好ましくは5,000
以上、より好ましくは8,000以上）の最終生成物を得る
ことが可能であり、 ・これら最終生成物の還元粘度（reduced viscosity）
の制御が可能で、且つ好ましくは予め所定の還元粘度を
設定することが可能であり、 ・しかも、実施が単純で且つ経済的である方法を提供す
ることである。
そこで、鋭意調査および実験を行った結果、名誉なこ
とに、出願人はこの目的を達成するために、特にNCA類
の重合が予想に反して液体反応媒質中で行われ得べきこ
と、特に水および／またはアルコールからなる液体媒質
中で行えることを立証することができた。
とに、出願人はこの目的を達成するために、特にNCA類
の重合が予想に反して液体反応媒質中で行われ得べきこ
と、特に水および／またはアルコールからなる液体媒質
中で行えることを立証することができた。
得られるポリアミノ酸の分子量の制御に関しては、こ
うして得られた結果は極めて驚くべきことである。その
理由は、有意な量の水およびアルコールのような反応物
が存在する限り、これはNCA類の加水分解または加アル
コール分解を誘導し、結局のところオリゴマーまたは低
分子量のポリマー（例えば、200未満のDPR）になってし
まうということが、当該技術においては承認されていた
からである:Kricheldolf p.60 and Becker et al.,J.A.
C.S.,5 January 1953,pp737 to 744を参照のこと。
うして得られた結果は極めて驚くべきことである。その
理由は、有意な量の水およびアルコールのような反応物
が存在する限り、これはNCA類の加水分解または加アル
コール分解を誘導し、結局のところオリゴマーまたは低
分子量のポリマー（例えば、200未満のDPR）になってし
まうということが、当該技術においては承認されていた
からである:Kricheldolf p.60 and Becker et al.,J.A.
C.S.,5 January 1953,pp737 to 744を参照のこと。
加えて、英国特許第996,760号は、溶媒に対して10-2
重量％の微量の水が最終ポリマーの還元粘度を増大させ
ること（3.5から4.2）を教示している（実施例１−
２）。
重量％の微量の水が最終ポリマーの還元粘度を増大させ
ること（3.5から4.2）を教示している（実施例１−
２）。
上記事情に鑑み、本発明は、液体媒質中で少なくとも
一つのアルカリ性開始剤を用いて、少なくとも一つのア
ミノ酸のＮ−カルボキシアンハイドライド（NCA類）を
重合することよる、分子量が制御されたポリアミノ酸の
製造方法であって、 三級ホスフィンおよび／またはアミン〜選択される開
始剤を用いることと、 反応媒質中に、 ・残余の液体媒質に対して0.1〜50重量％、好ましくは
0.5〜10重量％、より好ましくは１〜５重量％の水、 ・および／またはNCA類に対して300モル％以下、好まし
くは10〜1000モル％、より好ましくは10〜500モル％の
アルコール を導入することと、 最終ポリマーの分子量を制御するために、水および／
またはアルコールの量を変化させることとを特徴とする
方法に関する。
一つのアルカリ性開始剤を用いて、少なくとも一つのア
ミノ酸のＮ−カルボキシアンハイドライド（NCA類）を
重合することよる、分子量が制御されたポリアミノ酸の
製造方法であって、 三級ホスフィンおよび／またはアミン〜選択される開
始剤を用いることと、 反応媒質中に、 ・残余の液体媒質に対して0.1〜50重量％、好ましくは
0.5〜10重量％、より好ましくは１〜５重量％の水、 ・および／またはNCA類に対して300モル％以下、好まし
くは10〜1000モル％、より好ましくは10〜500モル％の
アルコール を導入することと、 最終ポリマーの分子量を制御するために、水および／
またはアルコールの量を変化させることとを特徴とする
方法に関する。
これによって、前記ポリマーの還元粘度を制御し、結
局はその重量平均分子量（MW）を制御することが可能で
ある。
局はその重量平均分子量（MW）を制御することが可能で
ある。
アルコールに関していえば、好ましくは線状もしくは
環状のC1-24のモノアルコールおよび／またはジアルコ
ール、または芳香族アルコールから選択される。より好
ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール、ヘキサノール、フェノール、グリコルから選
択され、これらは単独で用いてもよく、また相互の混合
物として用いてもよい。
環状のC1-24のモノアルコールおよび／またはジアルコ
ール、または芳香族アルコールから選択される。より好
ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール、ヘキサノール、フェノール、グリコルから選
択され、これらは単独で用いてもよく、また相互の混合
物として用いてもよい。
最終ポリマーの還元粘度および分子量を調節する手段
として用いられるアルコールは、NCA類に対して０〜300
モル％、好ましくは10〜1000モル％、より好ましくは10
〜500モル％の比率で、また水に関しては、残余の液体
媒質に対して0.1〜50重量％、好ましくは0.5〜10重量
％、より好ましくは１〜５重量％の比率で用いることが
できる。
として用いられるアルコールは、NCA類に対して０〜300
モル％、好ましくは10〜1000モル％、より好ましくは10
〜500モル％の比率で、また水に関しては、残余の液体
媒質に対して0.1〜50重量％、好ましくは0.5〜10重量
％、より好ましくは１〜５重量％の比率で用いることが
できる。
水および／またはアルコールを使用することに伴う副
次的な利点は、重合速度が促進されることである。
次的な利点は、重合速度が促進されることである。
本発明の有利な形態に従えば、前記の液体媒質は有機
共溶媒である。
共溶媒である。
こうして、本発明に従えば、異なったアミノ酸に対応
する１以上のNCAモノマーについて、反応媒質中の水お
よび／またはアルコールの濃度の関数として、ポリマー
またはコポリマーの還元粘度の変化曲線を確立すること
が可能である。有利なことに、この曲線は、所定の粘度
のポリマーまたはコポリマーを得るために反応媒質中に
導入すべき水および／またはアルコールの量を決定する
ために使用することができる。これによって、ポリアミ
ノ酸を構成する出発材料の物理的特性を、所定の最終用
途（糸、フィルム、マトリックス等）に適した種々の成
型および加工操作に適合させることが可能になる。
する１以上のNCAモノマーについて、反応媒質中の水お
よび／またはアルコールの濃度の関数として、ポリマー
またはコポリマーの還元粘度の変化曲線を確立すること
が可能である。有利なことに、この曲線は、所定の粘度
のポリマーまたはコポリマーを得るために反応媒質中に
導入すべき水および／またはアルコールの量を決定する
ために使用することができる。これによって、ポリアミ
ノ酸を構成する出発材料の物理的特性を、所定の最終用
途（糸、フィルム、マトリックス等）に適した種々の成
型および加工操作に適合させることが可能になる。
更に、水および／またはアルコールのような共反応体
の使用は、経済性および使用の適宜と同義であることが
指摘されるべきである。
の使用は、経済性および使用の適宜と同義であることが
指摘されるべきである。
本発明による方法のための出発材料は、L,Dアミノ酸
またはラセミ体（Ｌ＋Ｄ）のアミノ酸のＮ−カルボキシ
アンハイドライドである。このような出発材料は、種々
のエナンショマーおよび／またはラセミ体の混合物であ
ってよい。所定のアミノ酸のNCAからなる唯一のタイプ
のモノマーを用いることも可能であり、或いはコポリマ
ーを形成するために異なったアミノ酸のNCA類を構成す
る異なったモノマー類を用いることも可能である。
またはラセミ体（Ｌ＋Ｄ）のアミノ酸のＮ−カルボキシ
アンハイドライドである。このような出発材料は、種々
のエナンショマーおよび／またはラセミ体の混合物であ
ってよい。所定のアミノ酸のNCAからなる唯一のタイプ
のモノマーを用いることも可能であり、或いはコポリマ
ーを形成するために異なったアミノ酸のNCA類を構成す
る異なったモノマー類を用いることも可能である。
アミノ酸ANC類は、公知かつ適切な技術、例えば、W.
H.Daly et al.,Tetrahedron Letters,Vol.29,No.6,p585
9（1988）に記載の技術によって製造し得る。
H.Daly et al.,Tetrahedron Letters,Vol.29,No.6,p585
9（1988）に記載の技術によって製造し得る。
これらNCA類の前駆体は、以下のアミノ酸単独または
これらの混合物から選択される：グリシン、アラニン、
フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、
α−アミノイソ酪酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、
α−アミノアジピン酸、オルニチン、リジン、アルギニ
ン、システイン、メチオニン、スレオニン、セリン、チ
ロシン。
これらの混合物から選択される：グリシン、アラニン、
フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、
α−アミノイソ酪酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、
α−アミノアジピン酸、オルニチン、リジン、アルギニ
ン、システイン、メチオニン、スレオニン、セリン、チ
ロシン。
反応媒質中のNCAモノマーの濃度は、有利には、有機
溶媒に対して１〜40重量％、好ましくは２〜20重量％、
より好ましくは４〜15重量％である。
溶媒に対して１〜40重量％、好ましくは２〜20重量％、
より好ましくは４〜15重量％である。
本発明の有利な態様に従えば、開始剤は三級アミン類
および／またはホスフィン類から選択される。
および／またはホスフィン類から選択される。
本発明に特徴的な重合開始剤としては、例えばトリエ
チルアミン、トリメチルアミン、tris−Ｎ−プロピルア
ミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、ト
リシクロヘキシルアミン、4,4',4"−tris（ジメチルア
ミノ）トリフェニルメタン及び次の三級ホスフィン類が
挙げられる：トリフェニルホスフィン、トリメチルホス
フィン、ジメチルフェニルホスフィン、トリブチルホス
フィン、トリイソプロピルホスフィン、トリシクロヘキ
シルホスフィン及びジフェニルメチルホスフィン。
チルアミン、トリメチルアミン、tris−Ｎ−プロピルア
ミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、ト
リシクロヘキシルアミン、4,4',4"−tris（ジメチルア
ミノ）トリフェニルメタン及び次の三級ホスフィン類が
挙げられる：トリフェニルホスフィン、トリメチルホス
フィン、ジメチルフェニルホスフィン、トリブチルホス
フィン、トリイソプロピルホスフィン、トリシクロヘキ
シルホスフィン及びジフェニルメチルホスフィン。
本発明の好ましい態様に従えば、トリエチルアミンが
開始剤として用いられる。
開始剤として用いられる。
重量については、開始剤はNCAに対して0.001〜１モ
ル、好ましくは0.005〜0.1モルである。
ル、好ましくは0.005〜0.1モルである。
本発明に従えば重合は液体媒質中で行われ、これは、
換言すれば溶液または懸濁液中で行われることを意味す
る。溶液重合の場合は、使用される有機共溶媒は次の化
学物質から選択される：環状もしくは線状のエーテル、
ニトリル、ハロゲン化脂肪族、芳香族、ハロゲン化芳香
族、ニトロ誘導体、エステル、ケトン、アミン、スルホ
ン、スルホキシドまたはこれらの混合物。
換言すれば溶液または懸濁液中で行われることを意味す
る。溶液重合の場合は、使用される有機共溶媒は次の化
学物質から選択される：環状もしくは線状のエーテル、
ニトリル、ハロゲン化脂肪族、芳香族、ハロゲン化芳香
族、ニトロ誘導体、エステル、ケトン、アミン、スルホ
ン、スルホキシドまたはこれらの混合物。
懸濁重合の場合、有機共溶媒はアルカン：例えばペン
タン、ヘキサン、オクタン、デカン、フッ化アルカンま
たはこれらの混合物から選択される。
タン、ヘキサン、オクタン、デカン、フッ化アルカンま
たはこれらの混合物から選択される。
ハロゲン化脂肪族炭化水素としては、例えばクロロホ
ルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロメタン、1,1−ジ
クロロエタン、1,2−ジクロロエチレン、1,1,1−トリク
ロロエタン、1,1,2−トリクロロエタン、トリクロロエ
チレン、テトラクロロエチレン、1,1,2,2−テトラクロ
ロエタン、1,1,1,2−テトラクロロエタン、ペンタクロ
ロエタン、1,2−ジクロロプロパン、2,2−ジクロロプロ
パン、1,3−ジクロロプロパン、1,2,3−ジクロロプロパ
ン、ジクロロメタン、１−ブロモ−３−クロロプロパ
ン、臭化イソブチレンおよびブロモホルムが挙げられ
る。
ルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロメタン、1,1−ジ
クロロエタン、1,2−ジクロロエチレン、1,1,1−トリク
ロロエタン、1,1,2−トリクロロエタン、トリクロロエ
チレン、テトラクロロエチレン、1,1,2,2−テトラクロ
ロエタン、1,1,1,2−テトラクロロエタン、ペンタクロ
ロエタン、1,2−ジクロロプロパン、2,2−ジクロロプロ
パン、1,3−ジクロロプロパン、1,2,3−ジクロロプロパ
ン、ジクロロメタン、１−ブロモ−３−クロロプロパ
ン、臭化イソブチレンおよびブロモホルムが挙げられ
る。
環状エーテルは、例えばジオキサンまたはテトラヒド
ロフランであり得る。
ロフランであり得る。
ニトリルの一例はアセトニトリルであり、芳香族の例
はトルエンおよびキシレンであり、ニトロ誘導体の一例
は、ニトロメタンであり、エステルの一例は酢酸メチル
である。
はトルエンおよびキシレンであり、ニトロ誘導体の一例
は、ニトロメタンであり、エステルの一例は酢酸メチル
である。
ジメチルホルムアミド（DMF）およびジメチルスルホ
キシド（DMSO）は、それぞれ使用し得るアミドおよびス
ルホキシドの例である。スルホンの一例としては、スル
ホランが挙げられる。
キシド（DMSO）は、それぞれ使用し得るアミドおよびス
ルホキシドの例である。スルホンの一例としては、スル
ホランが挙げられる。
なお、ジオキサンは特に好ましい有機溶媒の一つであ
る。
る。
実際には、この重合反応は常圧および周囲雰囲気にお
いて、−20℃〜＋150℃、好ましくは＋10℃〜＋90℃の
反応媒質温度で行われる。
いて、−20℃〜＋150℃、好ましくは＋10℃〜＋90℃の
反応媒質温度で行われる。
この方法は、分子量および還元粘度が制御され得るポ
リアミノ酸（ポリマー、コポリマー）に至る方法を与え
る。この制御は、使用の容易さまたは当該方法の経済性
を妨げることなく達成される。
リアミノ酸（ポリマー、コポリマー）に至る方法を与え
る。この制御は、使用の容易さまたは当該方法の経済性
を妨げることなく達成される。
機械的特性および流動特性を有するポリアミノ酸の合
成は、生体材料としての応用に用いられる。
成は、生体材料としての応用に用いられる。
本発明は、グルタミン酸メチルおよび／またはロイシ
ンから誘導されたNCA類の重合を示す以下の実施例の記
載から、より良く理解され、またその利点および実施上
の変形が明瞭になるであろう。
ンから誘導されたNCA類の重合を示す以下の実施例の記
載から、より良く理解され、またその利点および実施上
の変形が明瞭になるであろう。
添付の図面は、実施例の理解を容易にするであろう。
図１は、重合媒質に添加する水の関数としてポリマー
の還元粘度を示している。
の還元粘度を示している。
図２は、実施例１の重合における重合反応速度定数ｋ
の変化を、反応媒質中の水野量の関数として示してい
る。
の変化を、反応媒質中の水野量の関数として示してい
る。
図３は、反応媒質に添加する水野量の関数として、コ
ポリマーの粘度の減少を示している。
ポリマーの粘度の減少を示している。
図４は、実施例４の重合において、赤外線によってモ
ニターされたNCA類の消失速度プロファイルを示してい
る。
ニターされたNCA類の消失速度プロファイルを示してい
る。
実施例
還元粘度（ポリアミノ酸を特徴づけする標準法）は、濃
度Ｃが0.5g/リットルの酸フッ化酢酸（TFA）中の溶液で
測定される。Ubbelohde管（ref.510 03/0c）を用い、サ
ーモスタットで25℃に調節した浴中に配置した。t0が純
粋なTFAの流出時間であり、ｔがポリマー溶液の流出時
間であるとすれば、還元粘度は以下のように表される。
度Ｃが0.5g/リットルの酸フッ化酢酸（TFA）中の溶液で
測定される。Ubbelohde管（ref.510 03/0c）を用い、サ
ーモスタットで25℃に調節した浴中に配置した。t0が純
粋なTFAの流出時間であり、ｔがポリマー溶液の流出時
間であるとすれば、還元粘度は以下のように表される。
ηred＝（ｔ−t0）／（ｔ×Ｃ）
この還元粘度は、以下の実施例４に示すように、ポリ
アミノ酸の重量平均分子量MWを反映する。
アミノ酸の重量平均分子量MWを反映する。
実施例１
1.1 Glu（OMe）−NCA＝グルタミン酸メチル・Ｎ−カル
ボキシアンハイドライドの製造 32.5gのグルタミン酸メチルおよび250mlのテトラヒド
ロフラン（THF）を、冷却器、滴下漏斗およびマグネテ
ィクスターラを付設した0.5リットルの反応容器中に加
える。38mlのTHF中のbis−トリクロロメチルカーボネー
ト（25g）を滴下漏斗に導入する。この反応容器を52℃
の油浴中に置き、また窒素気流下に置く。反応マスが50
℃に達したら直ぐに、トリホスゲン溶液の添加を開始す
る。この溶液を20分に亘って滴下する。反応媒質を更に
25分に亘って攪拌し、次いで不溶性物質を除去するため
に濾過する。この濾液を濃縮し、次いで300mlのシクロ
ヘキサンを添加した後、該混合物を−28℃に15時間冷却
する。白色の沈殿を濾別し、30.7gの粗グルタミン酸メ
チルNCAを得る。この生成物をジクロロエタン／シクロ
ヘキサンから再結晶させて、28gの純粋なグルタミン酸
メチルNCAを得る。
ボキシアンハイドライドの製造 32.5gのグルタミン酸メチルおよび250mlのテトラヒド
ロフラン（THF）を、冷却器、滴下漏斗およびマグネテ
ィクスターラを付設した0.5リットルの反応容器中に加
える。38mlのTHF中のbis−トリクロロメチルカーボネー
ト（25g）を滴下漏斗に導入する。この反応容器を52℃
の油浴中に置き、また窒素気流下に置く。反応マスが50
℃に達したら直ぐに、トリホスゲン溶液の添加を開始す
る。この溶液を20分に亘って滴下する。反応媒質を更に
25分に亘って攪拌し、次いで不溶性物質を除去するため
に濾過する。この濾液を濃縮し、次いで300mlのシクロ
ヘキサンを添加した後、該混合物を−28℃に15時間冷却
する。白色の沈殿を濾別し、30.7gの粗グルタミン酸メ
チルNCAを得る。この生成物をジクロロエタン／シクロ
ヘキサンから再結晶させて、28gの純粋なグルタミン酸
メチルNCAを得る。
融点＝96.7℃； 融解熱＝138.9j/g;
塩素含量＝0.16％
1.2 Glu（OMe）−NCAの重合
5gのGlu（OMe）−NCAおよびナトリウム上で新たに蒸
留されたジオキサン（75ml）を、予め窒素でフラッシュ
した250mlの反応容器内に導入する。この重合反応容器
を40℃に維持した油浴中に置き、反応媒質を65回転／分
（反応媒質の温度は38℃）で攪拌する。10分後、0.029g
のトリエチルアミンを添加する。24時間反応させた後、
粘性の混合物を75mlのジオキサンで希釈する。このポリ
Glu（OMe）を、２リットルの脱イオン水中において室温
で析出させることにより単離し、500mlの水で２回洗浄
し、水真空（water vacuum）下で五酸化燐の存在下に一
定重量になるまで乾燥する。3.65gのLeu−Glu（OMe）コ
ポリマーが得られる（収率95％）。このコポリマーの還
元粘度（酸フッ化酢酸中で測定）は3.54dl/gである。
留されたジオキサン（75ml）を、予め窒素でフラッシュ
した250mlの反応容器内に導入する。この重合反応容器
を40℃に維持した油浴中に置き、反応媒質を65回転／分
（反応媒質の温度は38℃）で攪拌する。10分後、0.029g
のトリエチルアミンを添加する。24時間反応させた後、
粘性の混合物を75mlのジオキサンで希釈する。このポリ
Glu（OMe）を、２リットルの脱イオン水中において室温
で析出させることにより単離し、500mlの水で２回洗浄
し、水真空（water vacuum）下で五酸化燐の存在下に一
定重量になるまで乾燥する。3.65gのLeu−Glu（OMe）コ
ポリマーが得られる（収率95％）。このコポリマーの還
元粘度（酸フッ化酢酸中で測定）は3.54dl/gである。
1.3 ポリグルタミン酸メチルの粘度に対する水の影響
反応媒質中に存在する水の量を、ジオキサンに対する
２％〜10％（重量比）の範囲で研究した。表１には、反
応媒質に添加する水の量を増大させて得られたポリマー
の特性を纏めてある。
２％〜10％（重量比）の範囲で研究した。表１には、反
応媒質に添加する水の量を増大させて得られたポリマー
の特性を纏めてある。
添付の図１は、重合媒質に添加された水の関数とし
て、ポリマーの還元粘度の変化を示している。
て、ポリマーの還元粘度の変化を示している。
添付の図２は、重合媒質中の水の量の関数として、重
合反応の速度定数ｋの変化を示している。
合反応の速度定数ｋの変化を示している。
実施例２
2.1 Leu−NCAの製造
26.5gのロイシンおよび250mlのテトラヒドロフラン
（THF）を、冷却器、滴下漏斗およびマグネティクスタ
ーラを付設した0.5リットルの反応容器中に加える。38m
lのTHF中のbis−トリクロロメチルカーボネート（トリ
ホスゲン;25g）を滴下漏斗に導入する。この反応容器を
52℃の油浴中に置き、また窒素気流下に置く。反応マス
が50℃に達したら直ぐに、トリホスゲン溶液の添加を開
始する。この溶液を15分に亘って滴下する。反応媒質を
更に30分に亘って攪拌し、次いで不溶性物質を除去する
ために濾過する。この濾液を濃縮し、次いで300mlのシ
クロヘキサンを添加した後、該混合物を−28℃に15時間
冷却する。白色の沈殿を濾別し、24.5gの粗ロイシンNCA
を得る。この生成物をクロロホルム／シクロヘキサンか
ら再結晶させて、20gの純粋なLeu−NCAを得る。
（THF）を、冷却器、滴下漏斗およびマグネティクスタ
ーラを付設した0.5リットルの反応容器中に加える。38m
lのTHF中のbis−トリクロロメチルカーボネート（トリ
ホスゲン;25g）を滴下漏斗に導入する。この反応容器を
52℃の油浴中に置き、また窒素気流下に置く。反応マス
が50℃に達したら直ぐに、トリホスゲン溶液の添加を開
始する。この溶液を15分に亘って滴下する。反応媒質を
更に30分に亘って攪拌し、次いで不溶性物質を除去する
ために濾過する。この濾液を濃縮し、次いで300mlのシ
クロヘキサンを添加した後、該混合物を−28℃に15時間
冷却する。白色の沈殿を濾別し、24.5gの粗ロイシンNCA
を得る。この生成物をクロロホルム／シクロヘキサンか
ら再結晶させて、20gの純粋なLeu−NCAを得る。
融点＝76.9℃； 融解熱＝99.8j/g;
塩素含量＝0.12％
2.2 Glu（OMe）−NCA/Leu−NCAの混合物の重合
Glu（OMe）−NCAおよLeu−NCAの混合物（5gの45モル
％Leu−NCA）および蒸留ジオキサン（75ml）を、予め窒
素でフラッシュした250mlの反応容器内に導入する。こ
の重合反応容器を40℃に維持した油浴中に置き、反応媒
質を65rev/min（反応媒質の温度は38℃）で攪拌する。1
0分後、トリエチルアミン（0.029g）を迅速に添加す
る。５時間反応させた後、粘性の混合物を75mlのジオキ
サンで希釈し、攪拌を150回転／分に増大させてポリマ
ーを速やかに溶解させる。このLeu/Glu（OMe）コポリマ
ーを、２リットルの脱イオン水中において室温で析出さ
せることにより単離し、500mlの水で２回洗浄し、真空
下で五酸化燐の存在下に一定重量になるまで乾燥する。
3.53gのLeu−Glu（OMe）コポリマーが得られる（収率95
％）。このコポリマーの還元粘度（三フッ化酢酸中で測
定）は3.7dl/gである。
％Leu−NCA）および蒸留ジオキサン（75ml）を、予め窒
素でフラッシュした250mlの反応容器内に導入する。こ
の重合反応容器を40℃に維持した油浴中に置き、反応媒
質を65rev/min（反応媒質の温度は38℃）で攪拌する。1
0分後、トリエチルアミン（0.029g）を迅速に添加す
る。５時間反応させた後、粘性の混合物を75mlのジオキ
サンで希釈し、攪拌を150回転／分に増大させてポリマ
ーを速やかに溶解させる。このLeu/Glu（OMe）コポリマ
ーを、２リットルの脱イオン水中において室温で析出さ
せることにより単離し、500mlの水で２回洗浄し、真空
下で五酸化燐の存在下に一定重量になるまで乾燥する。
3.53gのLeu−Glu（OMe）コポリマーが得られる（収率95
％）。このコポリマーの還元粘度（三フッ化酢酸中で測
定）は3.7dl/gである。
2.3 Leu/Glu（OMe）コポリマーの粘度に対する水の影
響 反応媒質中に存在する水の量を、ジオキサンに対する
２％〜10％（重量比）で研究した。表２には、反応媒質
に添加する水の量を増大させて得られたコポリマーの特
性を纏めてある。
響 反応媒質中に存在する水の量を、ジオキサンに対する
２％〜10％（重量比）で研究した。表２には、反応媒質
に添加する水の量を増大させて得られたコポリマーの特
性を纏めてある。
添付の図３は、重合媒質に添加された水の量の関数と
して、コポリマーの粘度が減少することを示している。
して、コポリマーの粘度が減少することを示している。
2.4 Leu/Glu（OMe）コポリマーの還元粘度（分子量）
に対するアルコールの影響 ４つの生成物からなるこのコポリマーシリーズの目的
は、コポリマーの還元粘度を変化させ、またその組成を
一定に維持することである。採用されたモノマー比率
は、GluOMeが53％、ロイシンが47％である。
に対するアルコールの影響 ４つの生成物からなるこのコポリマーシリーズの目的
は、コポリマーの還元粘度を変化させ、またその組成を
一定に維持することである。採用されたモノマー比率
は、GluOMeが53％、ロイシンが47％である。
使用した極性溶媒は、アブソリュートエタノールであ
る。
る。
アブソリュートエタノールの量は、NCAsに対して21〜
458モル％（即ち、0.5〜8.5重量％／ジオキサン）の範
囲で変化させた；導入したモノマー類の比率は一定のま
まであった。
458モル％（即ち、0.5〜8.5重量％／ジオキサン）の範
囲で変化させた；導入したモノマー類の比率は一定のま
まであった。
その結果を下記の表３に示す。
実験条件
・Leu/Glu（OMe）モル％＝47/53
・［Leu/Glu（OMe）］NCA＝20g（0.1123モル）
・ジオキサン＋アブソリュートEtOH＝300ml
・Et3N＝0.125g（１モル％/NCA）
・Ｔ＝40℃
・攪拌＝80回転／分
実施例3:開始剤の影響
3.1 Leu−NCA/Glu（OMe）−NCA混合物の水を用いた重
合 トリエチルアミンを除外し、ジオキサンの10重量％に
等しい量の水を添加して、実施例２を繰り返した。赤外
線でモニターしたNCA類の消失速度プロファイルは、重
合が８時間で完了することを示している（添付の図４を
参照されたい）。次いで、反応媒質を標準的な重合の場
合と同じ方法で処理する。白色の固体が回収され（重量
収率＝97％）、その1H−NMRスペクトルはLEU−Glu（OM
e）コポリマーのものと同一である。この生成物の三フ
ッ化酢酸中での還元粘度は非常に低く、ηred＝0.48dl/
gである。この比較試験は、開始剤なしで水を単独で用
いると、低分子量のコポリマーの形成が導かれることを
示している。
合 トリエチルアミンを除外し、ジオキサンの10重量％に
等しい量の水を添加して、実施例２を繰り返した。赤外
線でモニターしたNCA類の消失速度プロファイルは、重
合が８時間で完了することを示している（添付の図４を
参照されたい）。次いで、反応媒質を標準的な重合の場
合と同じ方法で処理する。白色の固体が回収され（重量
収率＝97％）、その1H−NMRスペクトルはLEU−Glu（OM
e）コポリマーのものと同一である。この生成物の三フ
ッ化酢酸中での還元粘度は非常に低く、ηred＝0.48dl/
gである。この比較試験は、開始剤なしで水を単独で用
いると、低分子量のコポリマーの形成が導かれることを
示している。
実施例4:重量平均分子量MWおよび還元粘度ηredの間の
対応 異なったロイシン／グルタミン酸メチルコポリマー
（Leu/Glu（OMe）⇔47/53モル）のサンプル（１〜３）
を、実施例２の手順に従って製造した。それらの重量平
均分子量Mwを、光拡散（light diffusion）によって測
定した。それらの還元粘度自体は、上記のようにして測
定した。表４に示したこれらの結果は、MWおよびηred
が同じ方向に変化することを明瞭に示している。従っ
て、これら二つの値の間には直接の相関が存在する。
対応 異なったロイシン／グルタミン酸メチルコポリマー
（Leu/Glu（OMe）⇔47/53モル）のサンプル（１〜３）
を、実施例２の手順に従って製造した。それらの重量平
均分子量Mwを、光拡散（light diffusion）によって測
定した。それらの還元粘度自体は、上記のようにして測
定した。表４に示したこれらの結果は、MWおよびηred
が同じ方向に変化することを明瞭に示している。従っ
て、これら二つの値の間には直接の相関が存在する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 グローセリン、ジン − ミシェル
フランス国、69110 ステ・フォイ・
レ・リヨン、アレ・ドゥ・タフィニョン
１
(72)発明者 ジョルダ、ラファエル
フランス国、69110 ステ・フォイ・
レ・リヨン、アブニュ・ドゥ・マレシャ
ル・フォシュ 73
(72)発明者 カスタン、カテリネ
フランス国、69530 ブリグネ、リュ・
デ・コクリコ 18
(56)参考文献 米国特許3536672（ＵＳ，Ａ)
英国特許出願公開1202765（ＧＢ，Ａ)
英国特許出願公開1024393（ＧＢ，Ａ)
英国特許出願公開996760（ＧＢ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C08G 69/00 - 69/50
ＷＰＩ／Ｌ（ＱＵＥＳＴＥＬ)
Claims (7)
- 【請求項１】液体媒質中で少なくとも一つのアルカリ性
開始剤を用いて、少なくとも一つのアミノ酸のＮ−カル
ボキシアンハイドライド（NCA類）を重合することよ
る、分子量が制御されたポリアミノ酸の製造方法であっ
て、 三級ホスフィンおよび／またはアミン〜選択される開始
剤を用いることと、 反応媒質中に、 ・残余の液体媒質に対して0.1〜50重量％、好ましくは
0.5〜10重量％、より好ましくは１〜５重量％の水、 ・および／またはNCA類に対して300モル％以下、好まし
くは10〜1000モル％、より好ましくは10〜500モル％の
アルコール を導入することと、 最終ポリマーの分子量を制御するために、水および／ま
たはアルコールの量を変化させることとを特徴とする方
法。 - 【請求項２】請求項１項に記載の方法であって、 ・１以上の所定のポリアミノ酸について、得られるポリ
マーの還元粘度を、反応媒質中の水および／またはアル
コールの濃度の関数として与える曲線を確立すること
と、 ・目的のポリアミノ酸について所定の還元粘度を選択す
ることと、 ・前記目的のポリアミノ酸を得るように、この量での重
合を行うこととからなることを特徴とする方法。 - 【請求項３】請求項１または２に記載の方法であって、
前記アルコールは、線状もしくは環状のC1-24のモノア
ルコールおよび／またはジアルコール、または芳香族ア
ルコールから選択され、より好ましくは、メタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノール、ヘキサノー
ル、フェノール、グリコール（これらは単独で用いても
よく、また相互の混合物として用いてもよい）から選択
されることとを特徴とする方法。 - 【請求項４】請求項１〜３の何れか１項に記載の方法で
あって、前記液体媒質が有機共溶媒を含むことを特徴と
する方法。 - 【請求項５】請求項１〜３の何れか１項に記載の方法で
あって、前記NCA（類）は、グリシン、アラニン、フェ
ニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、α−
アミノイソ酪酸、ペンタメチレンスピロアミノ酢酸、ア
スパラギン酸、グルタミン酸、α−アミノアジピン酸、
オルニチン、リジン、アルギニン、システイン、メチオ
ニン、スレオニン、セリン、およびチロシンからなる群
から選択される少なくとも一つのアミノ酸から得られた
ものであることを特徴とする方法。 - 【請求項６】請求項１〜３の何れか１項に記載の方法で
あって、前記有機共溶媒が、 ・環状もしくは線状のエーテル、 ・ニトリル、 ・ハロゲン化脂肪族、 ・芳香族、 ・ハロゲン化芳香族、 ・ニトロ誘導体、 ・エステル、 ・ケトン、 ・アミド、 ・スルホン、 ・スルホキシド ・上記の混合物 からなる群から選択され、 好ましくは、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセト
ニトリル、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、トル
エン、キシレン、ニトロメタン、酢酸メチル、DMFおよ
びDMSOからなる群から選択され、 特に好ましくはジオキサンであることを特徴とする方
法。 - 【請求項７】少なくとも一つの強塩基タイプの開始時を
用い、任意に少なくとも一つの有機共溶媒が添加される
液体媒質中における、少なくとも一つのアミノ酸のＮ−
カルボキシアンハイドライド類（NCA類）の重合によっ
て製造されるポリアミノ酸の分子量を制御するための、
水および／またはアルコールの使用方法。
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| FR9309991A FR2708932B1 (fr) | 1993-08-10 | 1993-08-10 | Procédé de préparation de polyaminoacides. |
| FR93/09991 | 1993-08-10 | ||
| PCT/FR1994/000992 WO1995004772A1 (fr) | 1993-08-10 | 1994-08-09 | Procede de preparation de polyaminoacides |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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ID=9450219
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5780579A (ja) |
| EP (1) | EP0713505B1 (ja) |
| JP (1) | JP3499559B2 (ja) |
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| FR2801226B1 (fr) | 1999-11-23 | 2002-01-25 | Flamel Tech Sa | Suspension colloidale de particules submicroniques de vectorisation de principes actifs et son mode de preparation |
| FR2814952B1 (fr) * | 2000-10-06 | 2004-01-02 | Flamel Tech Sa | Suspension colloidale de particules submicromiques de vectorisation de principes actifs et leur mode de preparation |
| FR2822834B1 (fr) * | 2001-04-02 | 2005-02-25 | Flamel Tech Sa | Suspension colloidale de nanoparticules a base de copolymeres amphiphile pour la vectorisation de principes actifs et leur mode de preparation |
| FR2830447B1 (fr) * | 2001-10-09 | 2004-04-16 | Flamel Tech Sa | Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques |
| DE10206793A1 (de) * | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Bayer Ag | Polyaminosäueren /Verfahren |
| US20030211976A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-11-13 | Andreasen Kasper Huus | Polyamino acid-based particle insulin formulation |
| US20040005999A1 (en) * | 2002-03-07 | 2004-01-08 | Andreasen Kasper Huus | Polyamino acid-based particle insulin preparation |
| BR0309093A (pt) * | 2002-04-09 | 2005-02-09 | Flamel Tech Sa | Formulação farmacêutica oral sob a forma de suspensão aquosa de microcápsulas permitindo a liberação modificada de amoxicilina |
| PT1492511E (pt) | 2002-04-09 | 2009-04-09 | Flamel Tech Sa | Formulação farmacêutica oral na forma de suspensão aquosa de microcápsulas para libertação modificada de princípio(s) activo(s) |
| FR2840614B1 (fr) | 2002-06-07 | 2004-08-27 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par de l'alpha-tocopherol et leurs applications notamment therapeutiques |
| US7217426B1 (en) | 2002-06-21 | 2007-05-15 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coatings containing polycationic peptides for cardiovascular therapy |
| FR2843117B1 (fr) * | 2002-07-30 | 2004-10-15 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement hydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques |
| FR2860516B1 (fr) * | 2003-10-03 | 2006-01-13 | Flamel Tech Sa | Homopolyaminoacides telecheliques fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques |
| FR2862536B1 (fr) * | 2003-11-21 | 2007-11-23 | Flamel Tech Sa | Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques |
| NZ588064A (en) * | 2005-01-04 | 2012-04-27 | Intezyne Technologies Inc | Synthesis of hybrid block copolymers and uses thereof |
| EP1848460A4 (en) * | 2005-02-11 | 2008-03-12 | Intezyne Technologies Inc | SYNTHESIS OF HOMOPOLYMERS AND COPOLYMERS SEQUENCES |
| FR2885130B1 (fr) * | 2005-04-28 | 2007-06-29 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de polylysines dendrimeres greffes |
| EP2027145B1 (en) * | 2006-06-15 | 2012-03-07 | Cell Therapeutics, Inc. - Sede Secondaria | A process for the preparation of poly-alfa-glutamic acid and derivatives thereof |
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|---|---|---|---|---|
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| GB1024393A (en) * | 1963-03-30 | 1966-03-30 | Asahi Chemical Ind | Process for polymerizing n-carboxy-ª-amino acid anhydrides |
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| US3536672A (en) * | 1968-10-04 | 1970-10-27 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Process for the polymerization of alpha-amino acid - n - carboxy anhydrides using imidazole initiators |
-
1993
- 1993-08-10 FR FR9309991A patent/FR2708932B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
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