JP3472759B2 - 生分解性かつ多孔性を有する組織工学用高分子支持体及び沸騰性混合物を利用したその製造方法 - Google Patents
生分解性かつ多孔性を有する組織工学用高分子支持体及び沸騰性混合物を利用したその製造方法Info
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- C08J2367/04—Polyesters derived from hydroxy carboxylic acids, e.g. lactones
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、生分解性かつ多孔
性を有する組織工学用高分子支持体及びその製造方法に
係るもので、詳しくは、気孔の大きさの調節が容易で、
多孔度が高く、相互連結された連続気泡構造（open cel
l structure）を有する、沸騰性混合物を利用した、生
分解性かつ多孔性の組織工学用高分子支持体、及び沸騰
性混合物を利用したそれを製造する方法に関するもので
ある。
性を有する組織工学用高分子支持体及びその製造方法に
係るもので、詳しくは、気孔の大きさの調節が容易で、
多孔度が高く、相互連結された連続気泡構造（open cel
l structure）を有する、沸騰性混合物を利用した、生
分解性かつ多孔性の組織工学用高分子支持体、及び沸騰
性混合物を利用したそれを製造する方法に関するもので
ある。
【０００２】
【従来の技術】一般に、組織工学（tissue engineerin
g）とは、科学の発達に伴って登場した新しい分野の技
術で、生命科学と、工学の基本概念及び技術とをまとめ
て、生体組織の構造と機能との相関関係を研究し、生体
組織の代替品を製造して人体に移植し、人体機能を維持
し、向上及び復元する応用学問である。
g）とは、科学の発達に伴って登場した新しい分野の技
術で、生命科学と、工学の基本概念及び技術とをまとめ
て、生体組織の構造と機能との相関関係を研究し、生体
組織の代替品を製造して人体に移植し、人体機能を維持
し、向上及び復元する応用学問である。
【０００３】このような組織工学の代表的な技法とし
て、患者の身体から必要な組織を採取して、該組織片か
ら細胞を分離した後、該分離された細胞を培養して必要
な量だけ増殖させ、多孔性を有する生分解性高分子支持
体にシーディング（Seeding）し、一定期間の間、体外
培養を施した後、このハイブリッド型細胞/高分子構造
物を再び人体内に移植する方法がある。
て、患者の身体から必要な組織を採取して、該組織片か
ら細胞を分離した後、該分離された細胞を培養して必要
な量だけ増殖させ、多孔性を有する生分解性高分子支持
体にシーディング（Seeding）し、一定期間の間、体外
培養を施した後、このハイブリッド型細胞/高分子構造
物を再び人体内に移植する方法がある。
【０００４】このように移植された各細胞は、殆どの組
織や臓器の場合、新生血管が形成されるまで体液の拡散
により酸素及び栄養分の供給を受け、新しい血管が生成
されて血液の供給が行われると、各細胞が増殖及び分化
して新しい組織及び臓器を形成し、高分子支持体は、分
解されて消去されるという技法を応用したものである。
織や臓器の場合、新生血管が形成されるまで体液の拡散
により酸素及び栄養分の供給を受け、新しい血管が生成
されて血液の供給が行われると、各細胞が増殖及び分化
して新しい組織及び臓器を形成し、高分子支持体は、分
解されて消去されるという技法を応用したものである。
【０００５】このような組織工学の研究においては、生
体組織と類似な生分解性高分子支持体を製造することが
最も重要であり、人体組織を再生するため用いる支持体
の材料は、組織細胞が材料面に癒着して３次元構造の組
織を構成し得る基質又は枠として作用することは勿論
で、移植された細胞と宿主細胞間で中間障壁の役割をす
るものを選択すべきである。
体組織と類似な生分解性高分子支持体を製造することが
最も重要であり、人体組織を再生するため用いる支持体
の材料は、組織細胞が材料面に癒着して３次元構造の組
織を構成し得る基質又は枠として作用することは勿論
で、移植された細胞と宿主細胞間で中間障壁の役割をす
るものを選択すべきである。
【０００６】即ち、移植された後、血液凝固又は炎症反
応を起こさない無毒性の生体適合性を有するものにすべ
きであり、移植された細胞が組織としての機能及び役割
を充分に果たすと、所定時間が経過した後、生体内で完
全に分解され、消去される生分解性を有するべきであ
る。
応を起こさない無毒性の生体適合性を有するものにすべ
きであり、移植された細胞が組織としての機能及び役割
を充分に果たすと、所定時間が経過した後、生体内で完
全に分解され、消去される生分解性を有するべきであ
る。
【０００７】そして、前記生分解性高分子には、ポリグ
リコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ乳酸
−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ−ε−カプ
ロラクトン（ＰＣＬ）、ポリアミノ酸、ポリアンハイド
ライド（polyanhydride）、ポリオルソエステル及びそ
れらの共重合体などが広く用いられている。
リコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ乳酸
−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ−ε−カプ
ロラクトン（ＰＣＬ）、ポリアミノ酸、ポリアンハイド
ライド（polyanhydride）、ポリオルソエステル及びそ
れらの共重合体などが広く用いられている。
【０００８】しかし、前記ポリグリコール酸、ポリ乳酸
及びポリ乳酸−グリコール酸共重合体のみが米国の食品
医薬庁（ＦＤＡ）から人体に無害な生分解性高分子であ
ると承認され、人体組織の体内再生を行うための多孔性
高分子支持体の材料として使用されている。
及びポリ乳酸−グリコール酸共重合体のみが米国の食品
医薬庁（ＦＤＡ）から人体に無害な生分解性高分子であ
ると承認され、人体組織の体内再生を行うための多孔性
高分子支持体の材料として使用されている。
【０００９】近来、多孔性構造を有する高分子の製造方
法の研究が盛んに進められているが、その代表例とし
て、単結晶塩を混合して乾燥させた後、塩を水に溶解さ
せる塩浸出法（solvent-casting and particulate-leac
hing technique: A.G. Mikosら、Polymer, 35, 1068, 1
994）、ＣＯ2ガスを利用して高分子を膨張させるガス形
成法（gas forming technique: L.D. Harris、Journal
of Biomedical Materials Research, 42, 396, 199
8）、高分子繊維を利用して不織布に作り、高分子網を
製造する方法（fiber extrusion and fabric forming p
rocess: K.T. Paigeら、Tissue Engineering, 1, 97, 1
995）、高分子溶液に含有された溶媒を非溶媒中に浸漬
して多孔性を与える相分離法（thermally induced phas
e separation technique: C.S chugens、Journal of Bi
omedical Materials Research, 30, 449, 1996）、高分
子溶液と水とを混合して乳化溶液を製造した後、液体窒
素で冷凍し、凍結乾燥させる乳化凍結乾燥法（emulsion
freezze-drying method: K. Whangなど、Polymer, 36,
837, 1995）などがある。
法の研究が盛んに進められているが、その代表例とし
て、単結晶塩を混合して乾燥させた後、塩を水に溶解さ
せる塩浸出法（solvent-casting and particulate-leac
hing technique: A.G. Mikosら、Polymer, 35, 1068, 1
994）、ＣＯ2ガスを利用して高分子を膨張させるガス形
成法（gas forming technique: L.D. Harris、Journal
of Biomedical Materials Research, 42, 396, 199
8）、高分子繊維を利用して不織布に作り、高分子網を
製造する方法（fiber extrusion and fabric forming p
rocess: K.T. Paigeら、Tissue Engineering, 1, 97, 1
995）、高分子溶液に含有された溶媒を非溶媒中に浸漬
して多孔性を与える相分離法（thermally induced phas
e separation technique: C.S chugens、Journal of Bi
omedical Materials Research, 30, 449, 1996）、高分
子溶液と水とを混合して乳化溶液を製造した後、液体窒
素で冷凍し、凍結乾燥させる乳化凍結乾燥法（emulsion
freezze-drying method: K. Whangなど、Polymer, 36,
837, 1995）などがある。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】然るに、このような従
来の組織工学用多孔性高分子支持体及びその製造方法に
おいては、全般的に気孔の大きさの調節が容易でなく、
多孔度が比較的低く、気孔間の連続構造の形成が容易で
ないという不都合な点があった。
来の組織工学用多孔性高分子支持体及びその製造方法に
おいては、全般的に気孔の大きさの調節が容易でなく、
多孔度が比較的低く、気孔間の連続構造の形成が容易で
ないという不都合な点があった。
【００１１】且つ、支持体表面の気孔の閉塞現象が発生
し、製造工程が煩雑であり、製造時に発生する有害ガス
による物質が分泌され、支持体内に塩が残留するという
不都合な点があった。
し、製造工程が煩雑であり、製造時に発生する有害ガス
による物質が分泌され、支持体内に塩が残留するという
不都合な点があった。
【００１２】そこで、本発明はこのような従来の問題点
に鑑みてなされたものであり、その目的は、生分解性高
分子支持体の製造の際に施していた塩浸出法及びガス形
成法に代えて、沸騰性混合物を利用して生分解性かつ多
孔性を有する組織工学用高分子支持体を製造する方法を
提供することにある。
に鑑みてなされたものであり、その目的は、生分解性高
分子支持体の製造の際に施していた塩浸出法及びガス形
成法に代えて、沸騰性混合物を利用して生分解性かつ多
孔性を有する組織工学用高分子支持体を製造する方法を
提供することにある。
【００１３】且つ、本発明の他の目的は、支持体表面の
気孔が閉塞される現象と有害物質が分泌して残留する現
象とを抑制し、製造工程を簡便化し得る沸騰性混合物を
利用した生分解性かつ多孔性を有する組織工学用高分子
支持体の製造方法を提供することにある。
気孔が閉塞される現象と有害物質が分泌して残留する現
象とを抑制し、製造工程を簡便化し得る沸騰性混合物を
利用した生分解性かつ多孔性を有する組織工学用高分子
支持体の製造方法を提供することにある。
【００１４】更に又、本発明の他の目的は、工程が簡便
で気孔の大きさを容易に調節し得る沸騰性混合物を利用
した生分解性かつ多孔性を有する組織工学用高分子支持
体の製造方法を提供することにある。
で気孔の大きさを容易に調節し得る沸騰性混合物を利用
した生分解性かつ多孔性を有する組織工学用高分子支持
体の製造方法を提供することにある。
【００１５】更に、本発明の他の目的は、沸騰性混合物
を含有する、生分解性高分子の高分子溶液を利用して、
高分子試片を作成した後、該高分子試片を沸騰媒質下で
沸騰（沸騰）させ、乾燥させて生分解性かつ多孔性を有
する組織工学用高分子支持体及びその製造方法を提供す
ることにある。
を含有する、生分解性高分子の高分子溶液を利用して、
高分子試片を作成した後、該高分子試片を沸騰媒質下で
沸騰（沸騰）させ、乾燥させて生分解性かつ多孔性を有
する組織工学用高分子支持体及びその製造方法を提供す
ることにある。
【００１６】
【課題を解決するための手段】このような目的を達成す
るため、本発明に係る沸騰性混合物を利用した生分解性
かつ多孔性を有する組織工学用高分子支持体において
は、沸騰性混合物を含有する、生分解性高分子の高分子
溶液を利用して、高分子試片を作成した後、沸騰媒質下
で沸騰させ、乾燥させて構成することを特徴とする。
るため、本発明に係る沸騰性混合物を利用した生分解性
かつ多孔性を有する組織工学用高分子支持体において
は、沸騰性混合物を含有する、生分解性高分子の高分子
溶液を利用して、高分子試片を作成した後、沸騰媒質下
で沸騰させ、乾燥させて構成することを特徴とする。
【００１７】更に又、本発明に係る沸騰性混合物を利用
した生分解性かつ多孔性を有する組織工学用高分子支持
体の製造方法においては、沸騰性混合物を含有する、生
分解性高分子の高分子溶液を利用して、高分子試片を作
成する工程と、前記高分子試片を沸騰媒質下で沸騰させ
た後、乾燥する工程と、を順次行うことを特徴とする。
した生分解性かつ多孔性を有する組織工学用高分子支持
体の製造方法においては、沸騰性混合物を含有する、生
分解性高分子の高分子溶液を利用して、高分子試片を作
成する工程と、前記高分子試片を沸騰媒質下で沸騰させ
た後、乾燥する工程と、を順次行うことを特徴とする。
【００１８】
【発明の実施の形態】以下、本発明の実施の形態につい
て図面を用いて説明する。本発明者らは、従来の組織工
学用高分子支持体の製造方法の問題点を解決するため鋭
意、研究を重ねた結果、人体に無害な薬物製剤用成分の
一種である沸騰性混合物と生分解性高分子とを利用して
新しい組織工学用生分解性高分子支持体を製造する方法
を完成した。
て図面を用いて説明する。本発明者らは、従来の組織工
学用高分子支持体の製造方法の問題点を解決するため鋭
意、研究を重ねた結果、人体に無害な薬物製剤用成分の
一種である沸騰性混合物と生分解性高分子とを利用して
新しい組織工学用生分解性高分子支持体を製造する方法
を完成した。
【００１９】即ち、本発明は、一般の胃腸治療剤又は歯
科用沸騰性薬物の製造時に使用される沸騰錠（efferves
cent tablet）を製造する方法を応用したもので、炭酸
塩及び有機酸を含有した高分子溶液を水溶液中に注入す
ると、該高分子溶液が水に溶解してＣＯ2が発生し気孔
が形成されるという原理を利用したものである。
科用沸騰性薬物の製造時に使用される沸騰錠（efferves
cent tablet）を製造する方法を応用したもので、炭酸
塩及び有機酸を含有した高分子溶液を水溶液中に注入す
ると、該高分子溶液が水に溶解してＣＯ2が発生し気孔
が形成されるという原理を利用したものである。
【００２０】本発明に係る沸騰性混合物を利用した生分
解性かつ多孔性を有する組織工学用高分子支持体の製造
方法においては、沸騰性混合物を含有する、生分解性高
分子の高分子溶液を利用して、高分子試片を作成する工
程と、前記高分子試片をアルコール混合水溶液内で沸騰
させ、乾燥させる工程と、を順次行う。
解性かつ多孔性を有する組織工学用高分子支持体の製造
方法においては、沸騰性混合物を含有する、生分解性高
分子の高分子溶液を利用して、高分子試片を作成する工
程と、前記高分子試片をアルコール混合水溶液内で沸騰
させ、乾燥させる工程と、を順次行う。
【００２１】即ち、Ａ）沸騰性混合物を含有する、生分
解性高分子の高分子溶液を高分子材質のフレームの内部
に注入した後、溶媒を蒸発させてディスク状の高分子試
片を製造する工程と、 Ｂ）前記ディスク状の高分子試片を、水とアルコールと
の混合水溶液のような沸騰媒質下で沸騰させる工程と、 Ｃ）前記沸騰工程を経た試片を超純水で洗浄して乾燥す
る工程と、を順次行う。 以下、本発明に係る沸騰性混合物を利用した生分解性か
つ多孔性を有する組織工学用高分子支持体の製造方法に
ついて、前記各工程別に詳しく説明する。
解性高分子の高分子溶液を高分子材質のフレームの内部
に注入した後、溶媒を蒸発させてディスク状の高分子試
片を製造する工程と、 Ｂ）前記ディスク状の高分子試片を、水とアルコールと
の混合水溶液のような沸騰媒質下で沸騰させる工程と、 Ｃ）前記沸騰工程を経た試片を超純水で洗浄して乾燥す
る工程と、を順次行う。 以下、本発明に係る沸騰性混合物を利用した生分解性か
つ多孔性を有する組織工学用高分子支持体の製造方法に
ついて、前記各工程別に詳しく説明する。
【００２２】Ａ）高分子試片の製造
先ず、塩浸出法と同様な方法により生分解性高分子を適
宜な溶媒で溶解した後、複数の気孔を生成するための沸
騰性混合物を添加し均一に混合する。
宜な溶媒で溶解した後、複数の気孔を生成するための沸
騰性混合物を添加し均一に混合する。
【００２３】その後、前記混合溶液をシリコン材質のフ
レームに注入した後、溶媒をある程度蒸発させて、ディ
スク状の試片を製造する。
レームに注入した後、溶媒をある程度蒸発させて、ディ
スク状の試片を製造する。
【００２４】本発明に係る高分子支持体は、生体内で分
解される無毒性高分子であれば、何れの材料を使用して
も良いが、例えば、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ
乳酸（ＰＬＡ）、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体（Ｐ
ＬＧＡ）、ポリ−ε−カプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ
アミノ酸、ポリアンハイドライド、ポリオルソエステル
及びそれらの共重合体などを使用する。この中でも、特
に、米国食品医薬庁（ＦＤＡ）から人体に無害な高分子
として承認され広く用いられているポリグリコール酸
（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ乳酸−グリコー
ル酸共重合体（ＰＬＧＡ）及びそれらの共重合体の何れ
か一つを使用することが好ましい。
解される無毒性高分子であれば、何れの材料を使用して
も良いが、例えば、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ
乳酸（ＰＬＡ）、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体（Ｐ
ＬＧＡ）、ポリ−ε−カプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ
アミノ酸、ポリアンハイドライド、ポリオルソエステル
及びそれらの共重合体などを使用する。この中でも、特
に、米国食品医薬庁（ＦＤＡ）から人体に無害な高分子
として承認され広く用いられているポリグリコール酸
（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ乳酸−グリコー
ル酸共重合体（ＰＬＧＡ）及びそれらの共重合体の何れ
か一つを使用することが好ましい。
【００２５】このような生分解性高分子の重量平均分子
量は、５，０００〜２，０００，０００であることが好
ましく、より好ましくは、１０，０００〜７００，００
０であるが、これに限定されるものではない。
量は、５，０００〜２，０００，０００であることが好
ましく、より好ましくは、１０，０００〜７００，００
０であるが、これに限定されるものではない。
【００２６】そして、前記高分子溶液の濃度は、５〜１
５重量％であることが好ましく、溶媒としては、当該高
分子の種類に従って、クロロホルム、ジクロロメタン、
アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン及びそれら
の混合物から選択して使用することができる。
５重量％であることが好ましく、溶媒としては、当該高
分子の種類に従って、クロロホルム、ジクロロメタン、
アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン及びそれら
の混合物から選択して使用することができる。
【００２７】本発明に係る高分子支持体の気孔を形成さ
せるため、炭酸塩と有機酸を含む（炭酸塩と有機酸とか
らなるものでもよい）沸騰性混合物を使用するが、この
ような沸騰性混合物は、一般の薬物と併用しても人体に
無害な物質であり、水にも容易に溶解し、所定の大きさ
を有する固体状物である。
せるため、炭酸塩と有機酸を含む（炭酸塩と有機酸とか
らなるものでもよい）沸騰性混合物を使用するが、この
ような沸騰性混合物は、一般の薬物と併用しても人体に
無害な物質であり、水にも容易に溶解し、所定の大きさ
を有する固体状物である。
【００２８】このとき、前記炭酸塩は、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素アンモニウム、炭酸ア
ンモニウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸カ
ルシウム及びそれらの混合物から、二酸化炭素を発生す
る炭酸塩を選択して使用することができる。
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素アンモニウム、炭酸ア
ンモニウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸カ
ルシウム及びそれらの混合物から、二酸化炭素を発生す
る炭酸塩を選択して使用することができる。
【００２９】前記有機酸は、クエン酸（citric aci
d）、酒石酸（tartaric acid）、コハク酸（succinic a
cid）、マレイン酸（maleic acid）、フマル酸（fumani
c acid）、マロン酸（malonic acid）、オキシコハク酸
（malic acid）、グルコン酸（gluconic acid）、アミ
ノ酸の一種及びそれらの混合物から選択して使用するこ
とができる。
d）、酒石酸（tartaric acid）、コハク酸（succinic a
cid）、マレイン酸（maleic acid）、フマル酸（fumani
c acid）、マロン酸（malonic acid）、オキシコハク酸
（malic acid）、グルコン酸（gluconic acid）、アミ
ノ酸の一種及びそれらの混合物から選択して使用するこ
とができる。
【００３０】更に、前記沸騰性混合物の粒径は、高分子
支持体の用途に従って調節され、通常、１０〜５００μ
mであることが好ましく、含量は、沸騰性混合物/高分子
との重量比が５／１〜２０／１になるように調節するこ
とが好ましい。前記沸騰性混合物は、有機酸と炭酸塩と
が１：１〜１：３のモル比の範囲内で調節されることが
好ましく、２種以上の有機酸を使用する場合、有機酸相
互の比率は、カルボキシル基のモル比に依存する。
支持体の用途に従って調節され、通常、１０〜５００μ
mであることが好ましく、含量は、沸騰性混合物/高分子
との重量比が５／１〜２０／１になるように調節するこ
とが好ましい。前記沸騰性混合物は、有機酸と炭酸塩と
が１：１〜１：３のモル比の範囲内で調節されることが
好ましく、２種以上の有機酸を使用する場合、有機酸相
互の比率は、カルボキシル基のモル比に依存する。
【００３１】Ｂ）高分子試片の沸騰
前記Ａ）工程で作成されたディスク状の高分子試片に沸
騰工程を施す。このとき、高分子試片に残存する有機溶
媒を除去し、支持体の沈殿を誘導するため、水とアルコ
ールとの混合水溶液媒質（medium）下で行うことが好ま
しい。
騰工程を施す。このとき、高分子試片に残存する有機溶
媒を除去し、支持体の沈殿を誘導するため、水とアルコ
ールとの混合水溶液媒質（medium）下で行うことが好ま
しい。
【００３２】前記アルコールは、例えば、エタノール、
メタノール及びイソプロピルアルコールの何れか一つを
選択して、１〜９５体積％だけ含有させることが好まし
い。
メタノール及びイソプロピルアルコールの何れか一つを
選択して、１〜９５体積％だけ含有させることが好まし
い。
【００３３】前記沸騰性混合物によりＣＯ2が発生する
とき、即ち、沸騰を行うとき、沸騰し、生成した気泡が
支持体に接着して該支持体が浮き上がる現象を防止する
ため、超音波（ultrasonic）、マイクロ波（microwav
e）及び撹拌の何れか一つの物理的な方法を併用するこ
ともできる。
とき、即ち、沸騰を行うとき、沸騰し、生成した気泡が
支持体に接着して該支持体が浮き上がる現象を防止する
ため、超音波（ultrasonic）、マイクロ波（microwav
e）及び撹拌の何れか一つの物理的な方法を併用するこ
ともできる。
【００３４】Ｃ）乾燥
前記沸騰工程を経た高分子試片に対し、超純水で洗浄を
行った後、乾燥して生分解性高分子支持体を製造する。
行った後、乾燥して生分解性高分子支持体を製造する。
【００３５】このとき、多孔性高分子支持体に含有され
た過剰の水分及び微量の残存有機溶媒の急激な蒸発によ
り発生する収縮現象を最小にするため、凍結乾燥（free
ze drying）、又は、常温若しくは使用した支持体のガ
ラス転移温度（glass transition temperature、Tg）以
下の加熱状態で真空乾燥を行うことが好ましい。
た過剰の水分及び微量の残存有機溶媒の急激な蒸発によ
り発生する収縮現象を最小にするため、凍結乾燥（free
ze drying）、又は、常温若しくは使用した支持体のガ
ラス転移温度（glass transition temperature、Tg）以
下の加熱状態で真空乾燥を行うことが好ましい。
【００３６】このような工程を経て製造された生分解性
高分子支持体を走査電子顕微鏡（Scanning Electron Mi
croscopy、SEM）で分析した結果を図１（Ａ）（外部表
面）及び図１（Ｂ）（内部断面）に示した。
高分子支持体を走査電子顕微鏡（Scanning Electron Mi
croscopy、SEM）で分析した結果を図１（Ａ）（外部表
面）及び図１（Ｂ）（内部断面）に示した。
【００３７】図１（Ａ）及び図１（Ｂ）に示したよう
に、本発明に係る生分解性高分子支持体は、内部及び外
部が均一な大きさに分布した多孔質からなり、該多孔質
の孔径は気孔の形成時に使用した沸騰性混合物の粒径と
ほぼ同じであり、特に、支持体外部表面の閉塞現象が見
られず、各気孔間が相互連結された連続気泡の構造にな
っていることが分かる。
に、本発明に係る生分解性高分子支持体は、内部及び外
部が均一な大きさに分布した多孔質からなり、該多孔質
の孔径は気孔の形成時に使用した沸騰性混合物の粒径と
ほぼ同じであり、特に、支持体外部表面の閉塞現象が見
られず、各気孔間が相互連結された連続気泡の構造にな
っていることが分かる。
【００３８】水銀多孔度分析器（mercury porosimetry
analyzer）を使用して多孔度（porosity）を分析した結
果、支持体全体の多孔度が約９３〜９８％範囲であるこ
とが分かった。
analyzer）を使用して多孔度（porosity）を分析した結
果、支持体全体の多孔度が約９３〜９８％範囲であるこ
とが分かった。
【００３９】以下、本発明の実施例に基づいて一層詳し
く説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもの
ではない。
く説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもの
ではない。
【００４０】
【実施例】実施例１
乳酸（lactic acid）とグリコール酸（glycolic acid）
とを５０：５０の重量比に混合し、重量平均分子量が約
１１０，０００であるポリ乳酸-グリコール酸共重合体
（ＰＬＧＡ）をクロロホルム中に１３重量％溶液になる
ように添加した後、電磁撹拌器を利用して均一に撹拌し
て溶解及び均質化した。粒径２００〜３００μmの炭酸
水素ナトリウムとクエン酸とを３：１のモル比の沸騰性
混合物とし、前記ＰＬＧＡ溶液に沸騰性混合物／ＰＬＧ
Ａの重量比が２０／１になるように添加して均一に混合
した。この混合溶液をシリコン材質のフレームに注入し
て約３０分間そのまま置いた後、溶媒をある程度蒸発さ
せて、ディスク状の試片を製造した。その後、前記ディ
スク状の試片を、水とエタノールとの体積比が５０：５
０の混合水溶液中に投入して、初めに超音波処理を施
し、約２０時間沸騰させた後、前記試片を取り出して２
０時間の間凍結乾燥した。このように製造した３次元の
多孔性高分子支持体においては、支持体の外部表面及び
内部断面の気孔の形状及び分布は、ほぼ同じであり、多
孔質の孔径は、使用した沸騰混合物の粒径(２００〜３
００μm）と同じであり、外部表面の閉塞現象の発生は
見られず、気孔間が相互連結された連続気泡構造を示
し、支持体構造の全体多孔度は約９８％であった。
とを５０：５０の重量比に混合し、重量平均分子量が約
１１０，０００であるポリ乳酸-グリコール酸共重合体
（ＰＬＧＡ）をクロロホルム中に１３重量％溶液になる
ように添加した後、電磁撹拌器を利用して均一に撹拌し
て溶解及び均質化した。粒径２００〜３００μmの炭酸
水素ナトリウムとクエン酸とを３：１のモル比の沸騰性
混合物とし、前記ＰＬＧＡ溶液に沸騰性混合物／ＰＬＧ
Ａの重量比が２０／１になるように添加して均一に混合
した。この混合溶液をシリコン材質のフレームに注入し
て約３０分間そのまま置いた後、溶媒をある程度蒸発さ
せて、ディスク状の試片を製造した。その後、前記ディ
スク状の試片を、水とエタノールとの体積比が５０：５
０の混合水溶液中に投入して、初めに超音波処理を施
し、約２０時間沸騰させた後、前記試片を取り出して２
０時間の間凍結乾燥した。このように製造した３次元の
多孔性高分子支持体においては、支持体の外部表面及び
内部断面の気孔の形状及び分布は、ほぼ同じであり、多
孔質の孔径は、使用した沸騰混合物の粒径(２００〜３
００μm）と同じであり、外部表面の閉塞現象の発生は
見られず、気孔間が相互連結された連続気泡構造を示
し、支持体構造の全体多孔度は約９８％であった。
【００４１】実施例２
重量平均分子量約２，０００，０００のポリ−Ｌ−乳酸
（ＰＬＬＡ）がジクロロメタンに溶解さたれた５重量％
ＰＬＬＡ溶液に、粒径２００〜３００μmの炭酸ナトリ
ウムとクエン酸とがモル比１：１になるように混合され
た沸騰性混合物を、沸騰性混合物／ＰＬＧＡの重量比が
５／１になるように添加して均一に混合した。この混合
溶液をシリコン材質のフレームに注入して約３０分間そ
のまま置いた後、溶媒をある程度蒸発させてディスク状
の試片を製造した。その後、前記ディスク状の試片を、
水とエタノールとの体積比が５０：５０の混合水溶液中
に投入して、初めに超音波処理を施し、約２０時間沸騰
させた後、前記試片を取り出して２０時間の間凍結乾燥
した。このように製造した３次元多孔性高分子支持体
は、実施例１と同様に、外部表面及び内部断面の気孔の
形状及び分布は、ほぼ同じであり、多孔質の孔径は、使
用した沸騰混合物の粒径（２００〜３００μm）と同じ
であり、外部表面の閉塞現象の発生は見られず、気孔間
が相互連結された連続気泡構造を示し、支持体構造の全
体多孔度は約９６％であった。
（ＰＬＬＡ）がジクロロメタンに溶解さたれた５重量％
ＰＬＬＡ溶液に、粒径２００〜３００μmの炭酸ナトリ
ウムとクエン酸とがモル比１：１になるように混合され
た沸騰性混合物を、沸騰性混合物／ＰＬＧＡの重量比が
５／１になるように添加して均一に混合した。この混合
溶液をシリコン材質のフレームに注入して約３０分間そ
のまま置いた後、溶媒をある程度蒸発させてディスク状
の試片を製造した。その後、前記ディスク状の試片を、
水とエタノールとの体積比が５０：５０の混合水溶液中
に投入して、初めに超音波処理を施し、約２０時間沸騰
させた後、前記試片を取り出して２０時間の間凍結乾燥
した。このように製造した３次元多孔性高分子支持体
は、実施例１と同様に、外部表面及び内部断面の気孔の
形状及び分布は、ほぼ同じであり、多孔質の孔径は、使
用した沸騰混合物の粒径（２００〜３００μm）と同じ
であり、外部表面の閉塞現象の発生は見られず、気孔間
が相互連結された連続気泡構造を示し、支持体構造の全
体多孔度は約９６％であった。
【００４２】実施例３
乳酸とグリコール酸とを７５：２５の重量比に混合し、
重量平均分子量が約２０，０００であるポリ乳酸−グリ
コール酸共重合体（ＰＬＧＡ）の１３重量％アセトン溶
液と、粒径３００〜４００μmの炭酸水素アンモニウム
と酒石酸の沸騰性混合物とを使用して、沸騰させた後、
常温下で真空乾燥した以外は、実施例１と同様な方法に
より、多孔性高分子支持体を製造した。このように製造
した３次元多孔性高分子支持体は、実施例１と同様に、
支持体の外部表面及び内部断面の気孔の形状及び分布
は、ほぼ同じであり、多孔質の孔径は、使用した沸騰性
混合物の粒径（３００〜４００μm）と同じであり、外
部表面の閉塞現象の発生は見られず、気孔間が相互連結
された連続気泡構造を示し、支持体構造の全体の多孔度
は約９５％であった。
重量平均分子量が約２０，０００であるポリ乳酸−グリ
コール酸共重合体（ＰＬＧＡ）の１３重量％アセトン溶
液と、粒径３００〜４００μmの炭酸水素アンモニウム
と酒石酸の沸騰性混合物とを使用して、沸騰させた後、
常温下で真空乾燥した以外は、実施例１と同様な方法に
より、多孔性高分子支持体を製造した。このように製造
した３次元多孔性高分子支持体は、実施例１と同様に、
支持体の外部表面及び内部断面の気孔の形状及び分布
は、ほぼ同じであり、多孔質の孔径は、使用した沸騰性
混合物の粒径（３００〜４００μm）と同じであり、外
部表面の閉塞現象の発生は見られず、気孔間が相互連結
された連続気泡構造を示し、支持体構造の全体の多孔度
は約９５％であった。
【００４３】実施例４
乳酸とグリコール酸とを８５：１５の重量比に混合し、
重量平均分子量が約２２０，０００であるポリ乳酸−グ
リコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）の１０重量％クロロホ
ルム溶液と、粒径４００〜５００μmの炭酸塩（炭酸水
素ナトリウム／炭酸ナトリウム＝１：１重量比）と有機
酸（クエン酸／酒石酸＝１：１重量比）との沸騰性混合
物を使用した以外は、実施例１と同様な方法により３次
元多孔性高分子支持体を製造した。このように製造した
３次元多孔性高分子支持体は、実施例１と同様に、支持
体の外部表面及び内部断面の気孔の形状及び分布は、ほ
ぼ同じであり、多孔質の孔径は、使用した沸騰性混合物
の粒径（４００〜５００μm）と同じであり、外部表面
の閉塞現象の発生は見られず、気孔間が相互連結された
連続気泡構造を示し、支持体構造の全体多孔度は約９３
％であった。
重量平均分子量が約２２０，０００であるポリ乳酸−グ
リコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）の１０重量％クロロホ
ルム溶液と、粒径４００〜５００μmの炭酸塩（炭酸水
素ナトリウム／炭酸ナトリウム＝１：１重量比）と有機
酸（クエン酸／酒石酸＝１：１重量比）との沸騰性混合
物を使用した以外は、実施例１と同様な方法により３次
元多孔性高分子支持体を製造した。このように製造した
３次元多孔性高分子支持体は、実施例１と同様に、支持
体の外部表面及び内部断面の気孔の形状及び分布は、ほ
ぼ同じであり、多孔質の孔径は、使用した沸騰性混合物
の粒径（４００〜５００μm）と同じであり、外部表面
の閉塞現象の発生は見られず、気孔間が相互連結された
連続気泡構造を示し、支持体構造の全体多孔度は約９３
％であった。
【００４４】実施例５
重量平均分子量約５，０００のポリ−Ｄ、Ｌ−乳酸（Ｐ
ＤＬＬＡ）をジオキサンに溶解した８重量％ＰＤＬＬＡ
溶液と、粒径１００〜２００μmである炭酸アンモニウ
ムとコハク酸との沸騰性混合物を使用し、沸騰溶液とし
て水とエタノールの体積比が９５：５の水溶液を使用し
た以外は、実施例１と同様な方法により３次元多孔性高
分子支持体を製造した。
ＤＬＬＡ）をジオキサンに溶解した８重量％ＰＤＬＬＡ
溶液と、粒径１００〜２００μmである炭酸アンモニウ
ムとコハク酸との沸騰性混合物を使用し、沸騰溶液とし
て水とエタノールの体積比が９５：５の水溶液を使用し
た以外は、実施例１と同様な方法により３次元多孔性高
分子支持体を製造した。
【００４５】実施例６
重量平均分子量約１００，０００のポリ−ε−カプロラ
クトン（ＰＣＬ）をテトラヒドロフランに溶解した１３
重量％ＰＣＬ溶液と、粒径１０〜１００μmの炭酸水素
カリウムとマレイン酸との沸騰性混合物を使用し、沸騰
溶液として水とエタノールとの体積比が５：９５の水溶
液を使用してマイクロ波処理した以外は、実施例１と同
様な方法により３次元多孔性高分子支持体を製造した。
このように製造した３次元多孔性高分子支持体は、実施
例１とほぼ同様な効果を有する。
クトン（ＰＣＬ）をテトラヒドロフランに溶解した１３
重量％ＰＣＬ溶液と、粒径１０〜１００μmの炭酸水素
カリウムとマレイン酸との沸騰性混合物を使用し、沸騰
溶液として水とエタノールとの体積比が５：９５の水溶
液を使用してマイクロ波処理した以外は、実施例１と同
様な方法により３次元多孔性高分子支持体を製造した。
このように製造した３次元多孔性高分子支持体は、実施
例１とほぼ同様な効果を有する。
【００４６】実施例７
グリコール酸とε−カプロラクトンとを５０：５０重量
比に混合し、重量平均分子量が約２２０，０００である
共重合体の１５重量％クロロホルム溶液と、炭酸カリウ
ムと粘液酸との沸騰性混合物を使用し、沸騰溶液として
水とメタノールとの体積比が５０：５０の水溶液を使用
して撹拌した以外は、実施例１と同様な方法により３次
元多孔性高分子支持体を製造した。このように製造した
３次元多孔性高分子支持体は、実施例１とほぼ同様な効
果を有する。
比に混合し、重量平均分子量が約２２０，０００である
共重合体の１５重量％クロロホルム溶液と、炭酸カリウ
ムと粘液酸との沸騰性混合物を使用し、沸騰溶液として
水とメタノールとの体積比が５０：５０の水溶液を使用
して撹拌した以外は、実施例１と同様な方法により３次
元多孔性高分子支持体を製造した。このように製造した
３次元多孔性高分子支持体は、実施例１とほぼ同様な効
果を有する。
【００４７】実施例８
重量平均分子量約２００，０００のポリオルソエステル
の約１１重量％クロロホルム溶液と、炭酸カルシウムと
アスパラギン酸（aspartic acid）との沸騰性混合物を
使用した以外は、実施例１と同様な方法により３次元多
孔性高分子支持体を製造した。このように製造した３次
元多孔性高分子支持体は、実施例１とほぼ同様な効果を
有する。
の約１１重量％クロロホルム溶液と、炭酸カルシウムと
アスパラギン酸（aspartic acid）との沸騰性混合物を
使用した以外は、実施例１と同様な方法により３次元多
孔性高分子支持体を製造した。このように製造した３次
元多孔性高分子支持体は、実施例１とほぼ同様な効果を
有する。
【００４８】実施例９
重量平均分子量が約１００，０００のポリアンハイドラ
イドを使用し、炭酸水素ナトリウムとグルタミン酸との
沸騰性混合物を使用した以外は、実施例１と同様な方法
により３次元多孔性高分子支持体を製造した。このよう
に製造した３次元多孔性高分子支持体は、実施例１とほ
ぼ同様な効果を有する。
イドを使用し、炭酸水素ナトリウムとグルタミン酸との
沸騰性混合物を使用した以外は、実施例１と同様な方法
により３次元多孔性高分子支持体を製造した。このよう
に製造した３次元多孔性高分子支持体は、実施例１とほ
ぼ同様な効果を有する。
【００４９】
【発明の効果】以上説明したように、本発明に係る沸騰
性混合物を利用した生分解性かつ多孔性を有する組織工
学用高分子支持体の製造方法は、製造工程が簡便で、気
孔の孔径の調節が容易であり、支持体表面の気孔の閉塞
現象が防止され、また人体に無害な薬物製剤成分を利用
するため、有害物質の分泌及び残留現象を抑制し得ると
いう効果がある。
性混合物を利用した生分解性かつ多孔性を有する組織工
学用高分子支持体の製造方法は、製造工程が簡便で、気
孔の孔径の調節が容易であり、支持体表面の気孔の閉塞
現象が防止され、また人体に無害な薬物製剤成分を利用
するため、有害物質の分泌及び残留現象を抑制し得ると
いう効果がある。
【００５０】更に、本発明に係る沸騰性混合物を利用し
た生分解性かつ多孔性を有する組織工学用高分子支持体
は、多孔性に優れ、気孔間が相互連結された連続気泡構
造を有するため、損傷又は異常のある身体の殆ど全ての
組織を臓器組織工学的に再生し得るという効果がある。
た生分解性かつ多孔性を有する組織工学用高分子支持体
は、多孔性に優れ、気孔間が相互連結された連続気泡構
造を有するため、損傷又は異常のある身体の殆ど全ての
組織を臓器組織工学的に再生し得るという効果がある。
【００５１】更に又、本発明に係る沸騰性混合物を利用
した生分解性かつ多孔性を有する組織工学用高分子支持
体の製造方法は、従来の塩浸出法及びガス形成法の問題
点を解決し得るという効果がある。
した生分解性かつ多孔性を有する組織工学用高分子支持
体の製造方法は、従来の塩浸出法及びガス形成法の問題
点を解決し得るという効果がある。
【図１】本発明に係る組織工学用高分子支持体の製造方
法により製造された高分子支持体を示した走査電子顕微
鏡（ＳＥＭ）写真で、（Ａ）は、高分子支持体の外部表
面、（Ｂ）は、高分子支持体の内部断面である。
法により製造された高分子支持体を示した走査電子顕微
鏡（ＳＥＭ）写真で、（Ａ）は、高分子支持体の外部表
面、（Ｂ）は、高分子支持体の内部断面である。
フロントページの続き
(72)発明者 韓 同根
大韓民国ソウル特別市蘆原区上溪洞656
番地 住公アパート1112−408
(72)発明者 安 光徳
大韓民国ソウル特別市瑞草区瑞草４洞
1685番地 三豊アパート２−408
(72)発明者 金 鍾滿
大韓民国ソウル特別市城北区下月谷洞39
−１番地 韓国科学技術研究員アパート
ビー−402
(72)発明者 朱 榮敏
大韓民国ソウル特別市江南区逸院洞620
−７番地
(56)参考文献 特表2002−538914（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C08J 9/04
A61L 27/00
Claims (18)
- 【請求項１】 炭酸塩及び有機酸から構成される沸騰性
混合物と、生分解性高分子とを含有する高分子溶液を利
用して高分子試片を作成した後、該高分子試片を沸騰媒
質下で沸騰させ、乾燥させて構成することを特徴とす
る、沸騰性混合物を利用した、生分解性かつ多孔性を有
する組織工学用高分子支持体。 - 【請求項２】 前記高分子支持体が、９３〜９８％の多
孔度である、請求項１記載の組織工学用高分子支持体。 - 【請求項３】 前記高分子支持体が、気孔の間が相互連
結された連続気泡構造である、請求項１記載の組織工学
用高分子支持体。 - 【請求項４】 炭酸塩及び有機酸から構成される沸騰性
混合物と、生分解性高分子とを含有する高分子溶液を利
用して、高分子試片を作成する工程、 前記高分子試片を沸騰媒質下で沸騰させる工程、及び該
沸騰させた高分子試片を乾燥させる工程、 を順次行うことを特徴とする、沸騰性混合物を利用し
た、生分解性かつ多孔性を有する組織工学用高分子支持
体の製造方法。 - 【請求項５】 前記生分解性高分子が、ポリグリコール
酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ乳酸−グリコ
ール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ−ε−カプロラクト
ン（ＰＣＬ）、ポリアミノ酸、ポリアンハイドライド、
ポリオルソエステル及びそれらの共重合体中から選択さ
れる何れかの１種又は２種以上である、請求項４記載の
組織工学用高分子支持体の製造方法。 - 【請求項６】 前記生分解性高分子が、５，０００〜
２，０００，０００の重量平均分子量である、請求項５
記載の組織工学用高分子支持体の製造方法。 - 【請求項７】 前記高分子溶液の濃度が、５〜１５重量
％である、請求項４〜６の何れか１項記載の組織工学用
高分子支持体の製造方法。 - 【請求項８】 前記高分子溶液に用いる溶媒が、使用す
る高分子の種類に従って、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン及びそ
れらの混合物のいずれか一つから選択される、請求項７
記載の組織工学用高分子支持体の製造方法。 - 【請求項９】 前記炭酸塩が、炭酸水素ナトリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素アンモニウム、炭酸アンモニウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム
及びそれらの混合物の何れか一つから選択される、請求
項４記載の組織工学用高分子支持体の製造方法。 - 【請求項１０】 前記有機酸が、クエン酸、酒石酸、コ
ハク酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、オキシコハ
ク酸、グルコン酸、アミノ酸の一種及びそれらの混合物
の何れか一つから選択される、請求項４記載の組織工学
用高分子支持体の製造方法。 - 【請求項１１】 前記沸騰性混合物の粒径が、１０〜５
００μmである、請求項４記載の組織工学用高分子支持
体の製造方法。 - 【請求項１２】 前記沸騰性混合物の含量が、沸騰性混
合物／高分子との重量比で５／１〜２０／１である、請
求項４記載の組織工学用高分子支持体の製造方法。 - 【請求項１３】 前記沸騰性混合物の有機酸と炭酸塩の
モル比が、１：１〜１：３の範囲内である、請求項４記
載の組織工学用高分子支持体の製造方法。 - 【請求項１４】 前記沸騰媒質が、水とアルコールとの
混合水溶液である、請求項４記載の組織工学用高分子支
持体の製造方法。 - 【請求項１５】 前記混合水溶液のアルコールが、エタ
ノール、メタノール、イソプロピルアルコール及びそれ
らの混合物の何れか一つから選択される、請求項１４記
載の組織工学用高分子支持体の製造方法。 - 【請求項１６】 前記アルコールが、１〜９５容積％で
用いられる、請求項１４記載の組織工学用高分子支持体
の製造方法。 - 【請求項１７】 前記沸騰工程が、超音波、マイクロ波
及び撹拌などの物理的な方法を併用する、請求項４記載
の組織工学用高分子支持体の製造方法。 - 【請求項１８】 前記乾燥工程が、凍結乾燥、又は常温
若しくは当該支持体のガラス転移温度（Ｔｇ）以下の加
熱状態下で真空乾燥である、請求項４記載の組織工学用
高分子支持体の製造方法。
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|---|---|---|---|
| KR1020000034935A KR100355563B1 (ko) | 2000-06-23 | 2000-06-23 | 비등성 혼합물을 이용한 조직공학용 생분해성의 다공성고분자 지지체 및 그의 제조방법 |
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