JP3453362B2 - 含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩並びにそれらを含有する抗ウイルス剤 - Google Patents

含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩並びにそれらを含有する抗ウイルス剤

Info

Publication number
JP3453362B2
JP3453362B2 JP2000565890A JP2000565890A JP3453362B2 JP 3453362 B2 JP3453362 B2 JP 3453362B2 JP 2000565890 A JP2000565890 A JP 2000565890A JP 2000565890 A JP2000565890 A JP 2000565890A JP 3453362 B2 JP3453362 B2 JP 3453362B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
virus
ring
substituted
nitrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2000565890A
Other languages
English (en)
Inventor
要介 古田
裕之 江川
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toyama Chemical Co Ltd
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of JP3453362B2 publication Critical patent/JP3453362B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】（技術分野） 本発明は、含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはそ
の塩を含有する抗ウイルス剤に関する。
【０００２】（技術背景） 現在、抗ウイルス剤としては、対象となるウイルス別
に、例えば、ヘルペスウイルスに対しては、アシクロビ
ル、ビダラビン；サイトメガロウイルスに対しては、ガ
ンシクロビル、フォスカルネット；肝炎ウイルスに対し
ては、インターフェロンが用いられている。インフルエ
ンザウイルスはカゼ症候群の中心的ウイルスであり、過
去周期的に人類を襲い何千万人という死亡者を出してき
た。ここ数年、衛生面・栄養面の向上により死亡者数は
減少しているが、毎年のように流行を繰り返しており、
新型ウイルスの出現による大流行も懸念されている。イ
ンフルエンザウイルスに対しては、ワクチン予防が広く
行われており、また、低分子化合物としてはアマンタジ
ン、リバビリンが用いられている。アマンタジンは、イ
ンフルエンザの予防・治療に用いられているが、その作
用機序は、インフルエンザウイルスと細胞膜の融合を阻
害するとされており、Ａ型インフルエンザウイルスに有
効である。しかし、Ｂ型インフルエンザウイルスには無
効であること、耐性ウイルスが出現すること、神経障害
など副作用が発現することが問題点として挙げられてい
る。また、アマンタジンの誘導体であるリマンタジン
は、抗ウイルス活性が向上したものの、副作用などは克
服されていない。また、グアノシン誘導体であるリバビ
リンは、ウイルス性ＲＮＡポリメラーゼ阻害活性を示
し、Ａ型およびＢ型インフルエンザウイルスに有効であ
るが、内服による臨床効果は十分なものではない。本発
明は、各種のウイルス、特にインフルエンザウイルスに
対して感染予防効果を示し、かつ治療効果を発揮する抗
ウイルス剤を提供するものである。
【０００３】（発明の開示） 本発明者らは、各種ウイルス、特にインフルエンザウイ
ルスに対して抗ウイルス作用を示す化合物について、探
索研究を行った結果、ピラジンカルボキサミド誘導体
が、抗インフルエンザウイルス作用を有することを見出
した。さらに検討を加えた結果、次の一般式［１］ 「式中、Ａ環は、置換または無置換のピラジン、ピリミ
ジン、ピリダジンもしくはトリアジン環を；Ｒ1は、Ｏ
またはＯＨを；Ｒ2は、水素原子、アシル基または置換
されていてもよいカルバモイルアルキルもしくはカルボ
キシアルキル基を；破線は、単結合または二重結合を示
す。」で表される含窒素複素環カルボキサミド誘導体ま
たはその塩がＡ、Ｂ及びＣ型のインフルエンザウイルス
をはじめとする各種ウイルスに対して優れた抗ウイルス
作用を発揮すこと、また、細胞毒性が低いことから、安
全性の高い抗ウイルス剤として有用であること、さら
に、新規物質である次の一般式［１ａ］ 「式中、Ａ’環は、ハロゲン原子、ヒドロキシルまたは
Ｎ−オキシド基で置換されたピラジン環を；Ｒ1は、Ｏ
またはＯＨを；Ｒ2は、水素原子、アシル基または置換
されていてもよいカルバモイルアルキルもしくはカルボ
キシアルキル基を；破線は、単結合または二重結合を示
す。」で表される含窒素複素環カルボキサミド誘導体ま
たはその塩が優れた抗ウイルス作用を発揮することを見
出し本発明を完成するに至った。
【０００４】以下、本発明について詳述する。本明細書
において、特に断らない限り、ハロゲン原子とは、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アル
キル基とは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピ
ル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル
およびペンチルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-6アル
キル基を；アルケニル基とは、ビニルおよびアリルなど
の直鎖状または分枝鎖状Ｃ2-6アルケニル基を；シクロ
アルキル基とは、シクロプロピル、シクロペンチルおよ
びシクロヘキシルなどのＣ3-6シクロアルキル基を；ア
ルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、
イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブト
キシ、tert-ブトキシおよびペンチルオキシなどの直鎖
状または分枝鎖状Ｃ1-6アルキル−Ｏ−基を；シクロア
ルキルオキシ基とは、シクロプロピルオキシ、シクロペ
ンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシなどのＣ3-6
シクロアルキル−Ｏ−基を；アルキルチオ基とは、メチ
ルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、
tert-ブチルチオおよびペンチルチオなどの直鎖状また
は分枝鎖状Ｃ1-6アルキル−Ｓ−基を；アルキルアミノ
基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミ
ノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノおよびペンチル
アミノなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-6アルキル基で
置換されたアミノ基を；シクロアルキルアミノ基とは、
シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシ
クロヘキシルアミノなどのＣ3-6シクロアルキル−ＮＨ
−基を；ハロゲノアルキル基とは、トリフルオロメチ
ル、トリクロロメチルおよびクロロメチルなどのハロゲ
ン置換Ｃ1-6アルキル基を；アリール基とは、フェニル
およびナフチル基などを；アリールオキシ基とは、フェ
ニルオキシおよびナフチルオキシなどのアリール−Ｏ−
基を；アリールチオ基とは、フェニルチオおよびナフチ
ルチオなどのアリール−Ｓ−基を；アリールアミノ基と
は、フェニルアミノおよびナフチルアミノなどのアリー
ル−ＮＨ−基を；アシル基とは、ホルミル基、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルおよびバレ
リルなどのＣ2-5アルカノイル基並びにベンゾイルおよ
びナフトイルなどのアロイル基を；アルコキシカルボニ
ル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、
n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-
ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルおよび
ペンチルオキシカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状
Ｃ1-6アルコキシカルボニル基を；アルキルカルバモイ
ル基とは、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル
などの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-6アルキル基で置換さ
れたカルバモイル基を；カルバモイルアルキル基とは、
カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイ
ルイソプロピルなどのカルバモイル基で置換された直鎖
状または分枝鎖状Ｃ1-6アルキル基を；カルボキシアル
キル基とは、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カ
ルボキシイソプロピルなどのカルボキシル基で置換され
た直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-6アルキル基を；複素環式
基とは、該環を形成する異項原子として酸素原子、窒素
原子および硫黄原子から選ばれる１つ以上の異項原子を
含む４員、５員もしくは６員環またはそれらの縮合環、
例えば、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、フ
リル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサ
ゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
ピロリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ピ
リジル、キノリル、ピリミジニルおよびモルホリニル基
を；オキシド基とは、環中の窒素原子に結合する酸素原
子をそれぞれ意味する。また、低級とは、炭素数１〜６
を意味する。
【０００５】カルボキシ基の保護基としては、通常のカ
ルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含
み、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピ
ル、１,１−ジメチルプロピル、n-ブチルおよびtert-ブ
チルなどのアルキル基；フェニルおよびナフチルなどの
アリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、
p-ニトロベンジル、p-メトキシベンジルおよびビス(p-
メトキシフェニル)メチルなどのアルアルキル基；アセ
チルメチル、ベンゾイルメチル、p-ニトロベンゾイルメ
チル、p-ブロモベンゾイルメチルおよびp-メタンスルホ
ニルベンゾイルメチルなどのアシルアルキル基；２−テ
トラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルな
どの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルな
どのハロゲノアルキル基；２−(トリメチルシリル)エチ
ルなどのアルキルシリルアルキル基；アセトキシメチ
ル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシ
メチルなどのアシルオキシアルキル基；フタルイミドメ
チルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式
アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；
メトキシメチル、エトキシメチルおよび２−(トリメチ
ルシリル)エトキシメチルなどのアルコキシアルキル
基；ベンジルオキシメチルなどのアルアルコキシアルキ
ル基；メチルチオメチルおよび２-メチルチオエチルな
どのアルキルチオアルキル基；フェニルチオメチルなど
のアリールチオアルキル基；１,１−ジメチル−２−プ
ロペニル、３−メチル−３−ブテニルおよびアリルなど
のアルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチル
シリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピ
ルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジ
フェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-
ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基など
が挙げられる。
【０００６】一般式［１］のＡ環は、ピラジン環、ピリ
ミジン環、ピリダジン環およびトリアジン環を示すが、
より具体的には、以下の構造を示す。 なお、上記構造において、＊１は、Ｒ1の置換位置、＊
２は、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ2の置換位置を示す。
【０００７】Ｒ2のカルバモイルアルキルもしくはカル
ボキシアルキル基は、ハロゲン原子；ヒドロキシル、ア
ルコキシ、アルキルチオ、アリール、アミノまたはアル
キルアミノ基で置換されていてもよいアルキル基；ハロ
ゲノアルキル基；アルケニル基；シクロアルキル基；ヒ
ドロキシル基；アルコキシ基；シクロアルキルオキシ
基；アルコキシカルボニル基；メルカプト基；アリール
基で置換されていてもよいアルキルチオ基；アリール
基；アリールオキシ基；アリールチオ基；アリールアミ
ノ基；シアノ基；ニトロ基；アシル基で置換されていて
もよいアミノ基；アルキルアミノ基；シクロアルキルア
ミノ基；アシル基；ヒドラジノ基；カルボキシル基：カ
ルバモイル基；チオカルバモイル基；アルキルカルバモ
イル基および複素環式基から選ばれる一つ以上の置換基
で置換されていてもよい。
【０００８】一般式［１］のＡ環の好ましいものとして
は、ピラジン環、ピリミジン環、トリアジン環が挙げら
れる。さらに好ましいＡ環としては、ピラジン環が挙げ
られる。Ａ環の置換基としては、ハロゲン原子；ヒドロ
キシル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アミノ
またはアルキルアミノ基で置換されていてもよいアルキ
ル基；ハロゲノアルキル基；アルケニル基；シクロアル
キル基；ヒドロキシル基；アルコキシ基；シクロアルキ
ルオキシ基；アルコキシカルボニル基；メルカプト基；
アリール基で置換されていてもよいアルキルチオ基；ア
リール基；アリールオキシ基；アリールチオ基；アリー
ルアミノ基；シアノ基；ニトロ基；アシル基で置換され
ていてもよいアミノ基；アルキルアミノ基；シクロアル
キルアミノ基；アシル基；ヒドラジノ基；カルボキシル
基；カルバモイル基；チオカルバモイル基；アルキルカ
ルバモイル基および複素環式基から選ばれる基が挙げら
れ、それらの基は、Ａ環に一つ以上置換していてもよ
い。更に、Ａ環の置換基は、該環の炭素原子に結合した
ものが好ましい。
【０００９】一般式［１］の化合物の塩としては、通常
知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシ
ルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙
げることができる。塩基性基における塩としては、例え
ば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒
石酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフル
オロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン
酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸
などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩と
しては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアル
カリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどの
アルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリ
メチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、
ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペ
リジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、
Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミ
ンおよびＮ,Ｎ' −ジベンジルエチレンジアミンなどの
含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。上記
の塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容され
る塩が挙げられる。
【００１０】代表的化合物としては、例えば、表１〜表
４に示す化合物が挙げられる。以下、表中の省略記号
は、以下の意味を示す。 Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、ｉＰｒ：イソプロピル、
ｔＢｕ：tert-ブチル、Ｐｈ：フェニル、Ａｃ：アセチ
ル、Ｂｚ：ベンゾイル Ｒ２ａ：-CH(COOH)CH2COOH Ｒ２ｂ：-CH(CH3)CONHCH(CH3)COOH
【００１１】
【００１２】
【００１３】
【００１４】
【００１５】本発明の一般式［１］で表される含窒素複
素環カルボキサミド誘導体またはその塩は、市販品の購
入により入手するか、または公知の方法もしくはそれに
準じた方法並びにそれらを組み合わせることにより製造
することができる。製造方法が記載されている文献とし
ては、例えば、J.Am.Chem.Soc..71,78(1949)、J.Am.Che
m.Soc.,78,242-244(1956)、J.Heterocycl.Chem.,15(4),
665-670(1978)、J.Chem.Soc.,1379(1955)、米国特許第5
597823号などが挙げられる。
【００１６】本発明の一般式［１］で表される含窒素複
素環カルボキサミド誘導体またはその塩は、具体的に
は、例えば、以下の製造法１〜３の方法で製造すること
ができる。 製造法１ 「式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ環および破線は、上記したと同様
の意味を有し、Ｒ3は、カルボキシル保護基を示す。」 （１−ａ）一般式［１］の化合物は、一般式［２］の化
合物に一般式［４］の化合物を反応させることにより得
ることが出来る。
【００１７】この反応で使用される溶媒としては，反応
に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない
が、例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロピ
ルアルールなどのアルコール類；ジクロロメタン、クロ
ロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水
素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族
炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソ
ール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジ
メチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルな
どのニトリル類；N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-
ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチル
スルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、こ
れらの溶媒は混合して使用しても良い。
【００１８】一般式［４］の化合物の使用量は、一般式
［２］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1.
0〜5.0倍モル使用すればよい。
【００１９】この反応は、通常0〜100℃、好ましくは，
20〜80℃で、5〜24時間、好ましくは、30分〜10時間実
施すれば良い。
【００２０】（１−ｂ）一般式［１］の化合物は、一般
式［３］の化合物と一般式［４］の化合物を脱水縮合反
応に付すことにより得ることが出来る。
【００２１】この反応で使用される溶媒としては、反応
に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない
が、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソ
ール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジ
メチルセロソルブなどのエーテル類；ジクロロメタン、
クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭
化水素類；N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチ
ルアセトアミドなどのアミド類などが挙げられ、これら
の溶媒は混合して使用しても良い。
【００２２】一般式［４］の化合物の使用量は、一般式
［３］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1.
0〜2.0倍モル使用すればよい。
【００２３】この反応で使用される脱水縮合剤として
は、例えば，1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,
N'-カルボニルジイミダゾールおよび1-エチル-3-(3' -
ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドなどが挙げら
れる。
【００２４】脱水縮合剤の使用量は、一般式［３］の化
合物に対して等モル以上、好ましくは、1.0〜2.0倍モル
使用すれば良い。
【００２５】この反応は、通常、0〜100℃、好ましく
は、20〜60℃で5分〜24時間、好ましくは、30分〜10時
間実施すれば良い。 製造法２ 「式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ環および破線は、上記したと同様
の意味を有し、Ｒ4は、低級アルキル基を示す。」
【００２６】一般式［１］の化合物は、一般式［５］の
化合物を、アルキルエーテル切断反応に付すことにより
得ることが出来る。
【００２７】具体的には、Ｒ4がメチル基の場合、例え
ば、PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS Second
edition JOHN WILEY & SONS pp145-149(1991)に記載の
方法またはそれに準じて行えばよい。 製造法３ 「式中、Ｒ1、Ａ環および破線は、上記したと同様の意
味を有し、Ｒ2aは、アシル基を示す。」
【００２８】一般式［１ｃ］の化合物は、一般式［１
ｂ］の化合物を、脱酸剤の存在下、アシル化反応に付す
ことにより得ることができる。
【００２９】この反応で使用される溶媒としては、反応
に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない
が、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソ
ール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジ
メチルセロソルブなどのエーテル類；ベンゼン、トルエ
ンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジクロロメ
タン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類；N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-
ジメチルアセトアミドなどのアミド類および水などが挙
げられ、これらの溶媒は混合して使用しても良い。
【００３０】アシル化剤の使用量は、一般式［１ｂ］の
化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜2.0倍
モル使用すればよい。
【００３１】この反応使用される脱酸剤としては、例え
ば、ピリジン、トリエチルアミンおよび炭酸水素ナトリ
ウムなどが挙げられる。
【００３２】脱酸剤の使用量は、一般式[１ｂ]の化合物
に対して等モル以上、好ましくは、1.0〜2.0倍モル使用
すれば良い。
【００３３】この反応は，通常、0〜100℃、好ましく
は、20〜60℃で5分〜24時間、好ましくは、30分〜10時
間実施すれば良い。
【００３４】製造法１〜３において、一般式[２]、
[３]、[４]、[５]および[１ｂ]の化合物は、それらの塩
を用いることができ、それらの塩としては、一般式[１]
で説明したと同様の塩が挙げられる。
【００３５】また、一般式［２］、［３］、［４］、
［５］および［１ｂ］の化合物およびそれらの塩に各種
の異性体（光学活性体、位置異性体など）および溶媒和
物が存在する場合、それらのいずれも使用することがで
きる。
【００３６】また、製造される一般式[１ｂ]化合物は、
塩とすることができ、その塩としては、一般式[１]で説
明したと同様の塩が挙げられる。
【００３７】本発明の一般式［１］で表される含窒素複
素環カルボキサミド誘導体またはその塩を含有する抗ウ
イルス剤の対象となるウイルスとしては、Ａ、Ｂ及びＣ
型インフルエンザウイルス、パピローマウイルス、アデ
ノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ
型肝炎ウイルス、ポリオウイルス、エコーウイルス、コ
ックサキーウイルス、エンテロウイルス、ライノウイル
ス、ロタウイルス、ニューカッスル病ウイルス、ムンプ
スウイルス、水疱性口内炎ウイルスおよび日本脳炎ウイ
ルスが挙げられるが、特に効果を発揮するウイルスとし
ては、インフルエンザウイルスが挙げられる。
【００３８】本発明の一般式［１］で表される含窒素複
素環カルボキサミド誘導体またはその塩は、通常公知の
賦形剤、補助剤および添加剤と組み合わせることによ
り、液剤、懸濁剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプ
セル剤、シロップ剤、エリキシル剤、酒精剤、トローチ
剤、含嗽剤およびエアゾール剤などの医薬製剤とし、経
口投与および非経口投与（注射、経皮、直腸内、鼻腔内
など）で使用すればよい。本発明の抗ウイルス剤の投与
方法、投与量及び投与回数は、患者の年齢、体重及び症
状に応じて適宜選択できるが、通常成人に対して、１
日、１〜１０ｍｇ／Ｋｇを１回から数回に分割して投与
すればよい。
【００３９】本発明の一般式［１］で表される含窒素複
素環カルボキサミド誘導体またはその塩の抗ウイルス作
用および細胞毒性作用について説明する。 試料：一般式［１］で表される含窒素複素環カルボキサ
ミド誘導体またはその塩をジメチルスルホキシドで10mg
/mLに溶解し、使用時に培養液で所定の濃度に希釈して
用いた。インフルエンザウイルスの宿主細胞として、MD
CK細胞(イヌ腎臓細胞)を用いた。また、細胞毒性試験に
はVero細胞(サル腎臓細胞)を用いた。 培養液：MDCK細胞およびVero細胞を増殖する際、並びに
Vero細胞を用いた細胞毒性試験行う際には、10%牛胎児
血清添加 E' -MEM（ニッスイ）を用いた。また、抗ウイ
ルス作用を測定する際には、1%牛血清アルブミン添加
E' -MEM(ニッスイ)を用いた。
【００４０】試験例１（抗インフルエンザ作用） 6穴プレート(CORNING製)にMDCK細胞を5×105個/穴で蒔
き込み、35℃、5％炭酸ガスの条件下で一晩培養する。
インフルエンザウイルスA/PR/8/34株を血清非添加の培
養液で200個/mLに希釈し、0.5mL/穴で1時間感染・吸着
させた。感染・吸着終了後、所定の濃度に試験化合物を
含有させた0.6%アガーノーブル、１％牛血清アルブミン
および3μg/mLアセチルトリプシンを含むE' -MEM培養液
を添加し、十分に凝固後、倒置して3日間培養した。培
養終了後、１％ニュートラルレッドにて生細胞染色し、
10%ホルマリンにて細胞を固定後、流水にて寒天培地を
除き、プラーク数を数えた。プラーク抑制率は、試験化
合物非添加の対照と比較して百分率で表した。
【００４１】結果を表５に示す。なお、試験化合物の番
号は、表１〜４の化合物の番号と同じである。
【００４２】試験例２（細胞毒性作用） 96穴フレート(CORNING)に所定の濃度に化合物を含有さ
せた培養液を100μL/穴で添加する。次いで、Vero細胞
を2×104個/mLに培養液で調製し100μL/穴で蒔き込み、
37℃、5%炭酸ガスの条件下で4日間培養する。培養終了
時にＸＴＴ法[例えば、キャンサー・リサーチ(CANCER R
ESEARCH)、第48巻、第4827-4833頁(1988年)など]によ
り、生細胞数を測定した。
【００４３】その結果、３−ヒドロキシ−２−ピラジン
カルボキサミド(No.1の化合物)の50％細胞増殖抑制濃度
(IC50)は、250μg/mL以上であった。
【００４４】（発明を実施するための最良の方法） 次に、本発明化合物を参考例および実施例で説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。溶離液
における混合比は、すべて容量比である。また、カラム
クロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲルBW-127
ZH（富士シリシア化学社製）を；逆相カラムクロマトグ
ラフィーにおける担体は、LC-SORB SP-B-ODS（ケムコ社
製）を用いた。なお、参考例および実施例中で用いられ
る記号は、次の意味を有する。 DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
【００４５】参考例１ 文献記載の方法[J.Heterocycl.Chem.,34,27(1997)]に従
って得られた、メチル３−ヒドロキシ−２−ピラジンカ
ルボキシレート0.30gをジクロロメタン6mLに懸濁し、ト
リエチルアミン0.54mLおよび塩酸グリシンメチルエステ
ル0.29gを順次加え、室温で5時間攪拌する。冷却後、減
圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を逆相カラムクロ
マトグラフィー（溶離液；水）で精製すれば、メチル
２−{[(３−ヒドロキシ−２−ピラジニル)カルボニル]
アミノ}アセテート0.16gを得る。 IR(KBr)cm-1：1750,1735,1685 NMR(DMSO-d6）δ値：3.67(3H,s),4.12(2H,d,J=6Hz),7.7
0-8.30(2H,m),9.60-10.10(1H,m),13.10(1H,brs)
【００４６】参考例２ 文献記載の方法[J.Am.Chem.Soc.,2798-2800,(1949)]に
従って得られた、６−ブロモ−３−アミノ−２−ピラジ
ンカルボン酸メチルエステル17.00gを、濃硫酸100mLに
溶解させ、氷冷下で亜硝酸ナトリウム10.11gを加え、30
分間攪拌する。反応混合物を、メタノール920mLに加
え、5時間還流する。反応混合物を冷却した後、減圧下
に濃縮し、得られた残留物を氷水500mLおよびクロロホ
ルム600mLの混合溶媒に加え分液する。得られた有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順
次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に
溶媒を留去すれば、６−ブロモ−３−メトキシ−２−ピ
ラジンカルボン酸エチルエステル6.30gを得る。 IR(KBr)cm-1：1734 NMR(CDCl3)δ：3.97(3H,s),4.06(3H,s),8.37(1H,s)
【００４７】参考例３ 窒素雰囲気下、６−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジ
ンカルボン酸メチルエステル11.38gをトルエン227mLに
溶解させ、ベンゾフェノンイミン10.32g、トリス(ジベ
ンジリデンアセトン)ジパラジウム0.42g、(ｓ)−(−)−
２,２' −ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１' −ビナ
フチル0.86g、ナトリウム-ｔ-ブトキシド6.20gを順次加
え、80℃で1時間攪拌する。反応混合物を冷却した後濾
過し、濾液をカラムクロマトグラフィー(溶離液；トル
エン:酢酸エチル＝20:1)で精製し、得られた油状物をテ
トラヒドロフラン140mLに溶解させ、2mol/mL塩酸7mLを
加え室温で15分間攪拌する。反応混合物にクロロホルム
200mLおよび水50mLの混合溶媒を加え、さらに1mol/mL水
酸化ナトリウムを加えアルカリ性とした後、有機層を分
取する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液；
トルエン：酢酸エチル＝1:1)で精製すれば、６−アミノ
−３−メトキシ−２−ピラジンカルボン酸メチルエステ
ル3.64gを得る。 IR(KBr)cm-1：1716,1670 NMR(DMSO-d6)δ値：3.80(3H,s),3.82(3H,s),7.20(2H,br
s),7.77(1H,s)
【００４８】参考例４ ６−アミノ−３−メトキシ−２−ピラジンカルボン酸メ
チルエステル3.50gをメタノール70mLに溶解させ、アン
モニアガスを導入し飽和溶液とした後、室温で14時間攪
拌する。反応混合物を減圧下で溶媒留去すれば、６−ア
ミノ−３−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド3.1g
を得る。 IR(KBr)cm-1：1684 NMR(DMSO-d6)：3.79(3H,s),5.87(2H,brs),7.30-7.75(3
H,m)
【００４９】参考例５ 窒素雰囲気下、氷冷下にて６−アミノ−３−メトキシ−
２−ピラジンカルボキサミド1.50gを70％フッ化水素ピ
リジン12mLに溶解する。次いで、−50℃で亜硝酸ナトリ
ウム0.71gを加え10℃で1時間攪拌する。反応混合物をさ
らに室温で1時間攪拌した後、氷水50mLおよびクロロホ
ルム100mLの混合溶媒を加え分液する。得られた有機層
を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を
留去すれば、６−フルオロ−３−メトキシ−２−ピラジ
ンカルボキサミド1.29gを得る。 IR(KBr)cm-1：1706 NMR(DMSO-d6)：3.95(3H,s),7.55-8.15(2H,m),8.39(1H,
d,J=8.3Hz)
【００５０】参考例６ 文献記載の方法（特開昭50-105675号）に従って得られ
た、メチル ５−アミノ−３−メトキシ−２−ピラジン
カルボキシレート1.96gをメタノール100mLに懸濁し、−
20℃にてアンモニアガスを導入して飽和させる。次いで
ステンレス製密閉容器中にて95℃で24時間反応させる。
冷却後、減圧下で溶媒を留去すれば、５−アミノ−３−
メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド1.57gを得る。 IR(KBr)cm-1：1654,1637 NMR(DMSO-d6)δ値：3.82(3H,s),7.00(3H,brs),7.30(1H,
brs),7.43(1H,s)
【００５１】参考例７ 窒素雰囲気下、氷冷にて５−アミノ−３−メトキシ−２
−ピラジンカルボキサミド0.5gを70％フッ化水素ピリジ
ン9mLに溶解する。次いで、−70℃にて亜硝酸ナトリウ
ム0.23gを加え、30分間で、−10℃まで昇温する。さら
に室温にて30分間攪拌した後、氷水30mLおよびクロロホ
ルム100mLの混合溶媒を加えて分液する。得られた有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させ減圧下で溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノー
ル＝10:1）で精製すれば、５−フルオロ−３−メトキシ
−２−ピラジンカルボキサミド0.37gを得る。 IR(KBr)cm-1：1705 NMR(DMSO-d6)δ値：3.94(3H,s),7.65(1H,brs),7.85(1H,
brs),8.12(1H,d,J=8.3Hz)
【００５２】実施例１ 文献記載の方法（J.Med.Chem.,1969,12(2),285-287）に
従って得られた、６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピ
ラジンカルボン酸メチル0.6gをメタノール3mLに懸濁さ
せ、25%アンモニア水6mLを加え室温にて17時間攪拌す
る。反応混合液に6mol/L塩酸を加えpH3に調整し、溶媒
を減圧留去する。得られた残留物にイソプロピルエーテ
ル、水を加え濾過すれば、６−ブロモ−３−ヒドロキシ
−２−ピラジンカルボキサミド0.33gを得る。 IR(KBr)cm-1：1700,1665 NMR(DMSO-d6)δ値：7.50(2H,brs),8.08(1H,s),9.95(1H,
brs)
【００５３】実施例２ 文献記載の方法(特開昭54-79292号)に従って得られた、
３,５−ジヒドロキシ−１,２,４−トリアジン−６−カ
ルボン酸0.5g、ジメチルホルムアミド10mLに懸濁させ、
N,N' -カルボニルジイミダゾール2.06gを加え，室温で6
時間攪拌する。反応混合物を氷冷し、アンモニアガスを
飽和させた後同温度で15分間攪拌する。析出晶を濾取す
れば、３,５−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−
１,２,４−トリアジン−６−カルボキサミド0.37gを得
る。 IR(KBr)cm-1：1732,1710,1685,1656 NMR(DMSO-d6)δ値：7.75(1H,s),7.97(1H,s),12.20-12.8
0(2H,m)
【００５４】実施例３ ３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド0.5gを無
水酢酸5mLに懸濁させ、110℃で1時間攪拌する。析出晶
を濾取すれば、Ｎ２−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
ピラジンカルボキサミド0.5gを得る。 IR(KBr)cm-1：1725,1695,1655 NMR(DMSO-d6)δ値：2.25(3H,s),7.53(1H,d,J=4Hz),7.69
(1H,d,J=4Hz),11.70(1H,brs)
【００５５】実施例４ 文献記載の方法[J.Med.Chem.,285-287(1969)]に従って
得られた、６−クロロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジン
カルボン酸メチルエステル0.25gを25%アンモニア水5mL
に懸濁させ、室温で1時間攪拌する。析出晶を濾取すれ
ば、６−クロロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボ
キサミド0.18gを得る。 IR(KBr)cm-1：1652 NMR(DMSO-d6)：7.22(2H,brs),7.91(1H,s),10.40(1H,br
s)
【００５６】実施例５ ３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド1.00gを
テトラヒドロフラン50mLに懸濁し、トリエチルアミン3.
5mLおよび塩化ベンゾイル1.67mLを順次加え、60℃で5時
間攪拌後、冷却し析出晶を濾取する。得られた結晶を、
水8mLおよび1mol/L塩酸1mLの混合溶媒に懸濁させ、室温
で30分間攪拌し、濾取すれば、Ｎ２−ベンゾイル−３−
ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド0.41gを得
る。 IR(KBr)cm-1：1735 NMR(DMSO-d6)δ値：7.20-8.40(7H,m),12.60(1H,brs) 同様の方法でＮ２−(２,２−ジメチルプロパノイル)−
３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドを得る。 IR(KBr)cm-1：1725 NMR(DMSO-d6)δ値：1.21(9H,s),7.49(1H,d,J=2Hz),7.95
(1H,d,J=2Hz),14.80(1H,brs)
【００５７】実施例６ 文献記載の方法[Eur.J.Med.Chem.,15(2),157-163(198
0)]に従って得られた、３−メトキシ−２−ピラジンカ
ルボキサミド−４−オキシド0.05gを47%臭化水素水0.5m
Lに溶解させ、45℃にて2時間攪拌する。析出晶を濾取
し、エタノール、ジエチルエーテルで順次洗浄すれば、
３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド−４−オ
キシド0.03gを得る。 IR(KBr)cm-1：1695 NMR(DMSO-d6)δ値：7.19(1H,d,J=6Hz),7.56(1H,d,J=6H
z),7.70(1H,brs),7.95(1H,brs),10.75(1H,brs)
【００５８】実施例７ メチル２−{[(３−ヒドロキシ−２−ピラジニル)カルボ
ニル]アミノ}アセテート0.19gをメタノール4mLに懸濁
し、氷冷下でアンモニアガスを30分間導入し飽和させ
る。同温度で1時間、さらに室温で15時間攪拌する。減
圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を水4mLおよびメ
タノール1mLの混合溶媒に溶解する。1mol/L塩酸0.9mLを
加え析出晶を濾取すれば、Ｎ２−(２−アミノ−２−オ
キソエチル)−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキ
サミド0.16gを得る． IR(KBr)cm-1：1675 NMR(DMSO-d6)δ値：3.90(1H,d,J=5Hz),7.10(1H,brs),7.
40(1H,brs),7.60-8.40(2H,m),9.50(1H,brs),13.0(1H,br
s)
【００５９】実施例８ 窒素雰囲気下、ヨウ化ナトリウム1.51gをアセトニトリ
ル22mLに溶解させ、トリメチルシリルクロライド1.10g
を加え、室温で20分間攪拌する。次いで、６−フルオロ
−３−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド0.43gを
加え同温度で18時間攪拌する。反応混合物に水10mLおよ
びクロロホルム200mLの混合溶媒を加えて分液する。得
られた有機層を5%チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー(溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝2:1)で
精製すれば、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラ
ジンカルボキサミド0.06gを得る。 IR(KBr)cm-1：1685,1670,1656 NMR(CDCl3)：5.40-7.80(2H,m),8.31(1H,d,J=7.82Hz),1
2.33(1H,s)
【００６０】実施例９ ３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド4.00gを
濃硫酸24mLに懸濁させ、氷冷下で硝酸カリウム3.09gを
加えた後40℃で3時間攪拌する。反応混合物を水240mLに
加え、析出晶を濾取する。得られた結晶を水80mLに懸濁
させ、30分間還流する。冷却後、結晶を濾取すれば、３
−ヒドロキシ−６−ニトロ−２−ピラジンカルボキサミ
ド2.45gを得る。 IR(KBr)cm-1：1705,1685,1655 NMR(DMSO-d6)δ値：8.10(1H,brs),8.30(1H,brs),8.96(1
H,s)
【００６１】実施例１０ 2−アミノマロナミド0.5 gを水2.1mLに懸濁させ、氷冷
下でグリオキサール酸エチル0.43gを加えて40分間撹拌
する。次いで、5mol/mL水酸化ナトリウム0.85mLを加え
て同温度で40分間撹拌する。反応混合液に1mol/mL水酸
化ナトリウムを加えてpH12に調整し、一旦溶解させた
後、6mol/mL塩酸を加えてpH2に調整する。析出晶を濾取
し、水、50％(W/W)エタノールで順次洗浄すれば、３,５
−ジヒドロキシ−2−ピラジンカルボキサミド0.15gを得
る。 IR(KBr)cm-1：1660 NMR(D2O)δ値：6.97(1H,s)
【００６２】実施例１１ ジエチル−２−オキソマロネート0.65mLおよび２−アミ
ノマロナミド0.5gを水2.0mLに懸濁し、氷冷下で5mol/mL
水酸化ナトリウム0.85mLを加えて40分間撹拌する。次い
で室温にて5mol/mL水酸化ナトリウム2.55mLを加えてさ
らに30分間撹拌する。反応混合液にエタノールを加えて
濾取すれば、３,５−ジヒドロキシ−６−エトキシカル
ボニル−２−ピラジンカルボキサミド0.24gを得る。 IR(KBr)cm-1：1655,1735 NMR(D2O)δ値：1.17(3H,t,J=7Hz),4.15(2H,q,J=7Hz)
【００６３】実施例１２ ３,５−ジヒドロキシ−６−エトキシカルボニル−２−
ピラジンカルボキサミド0.13gを水1.0mLおよびエタノー
ル1.0mLに懸濁し、室温にて5mol/mL水酸化ナトリウム0.
34mLを加えて16時間撹拌する。反応混合液に1mol/mL塩
酸を加えてpH2に調整する。析出晶を濾取し、水で洗浄
すれば、３,５−ジヒドロキシ−６−カルボキシ−２−
ピラジンカルボキサミド0.07gを得る。 IR(KBr)cm-1：1650
【００６４】実施例１３ 窒素雰囲気下、５−フルオロ−３−メトキシ−２−ピラ
ジンカルボキサミド0.09gをアセトニトリル3.6mLに懸濁
させ、ヨウ化ナトリウム0.16g、クロロトリメチルシラ
ン0.11gを順次加え、室温にて20時間攪拌する。次いで
反応液に水2mLおよびクロロホルム40mLを加えて分液す
る。得られた有機層を分取し、5%(w/v)チオ硫酸マグネ
シウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去する。得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロ
ホルム）で精製すれば、５−フルオロ−３−ヒドロキシ
−２−ピラジンカルボキサミド0.01gを得る。 IR(KBr)cm-1：1670 NMR(CDCl3)δ値：5.80(1H,s),7.45(1H,brs),7.93(1H,d,
J=7.8Hz),12.93(1H,s)
【００６５】実施例１４ 文献記載の方法（J.Am.Chem.Soc.,1956,78,1258-1259）
に従って得られた、エチル5-オキソ-3-チオキソ-2,3,4,
5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキシレート
0.1gをエタノール５mLに溶解させ、室温にてアンモニア
ガスを30分間導入し飽和させる。同温度で15時間放置し
た後、生成する結晶を濾取する。濾取した結晶をエタノ
ール５mLで３回洗浄すれば、5-オキソ-3-チオキソ-2,3,
4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキサミド
0.05gを得る。 IR(KBr)cm-1：1654 NMR(DMSO-d6)δ値：3.30(4H,brs)
【００６６】実施例１５ 文献記載の方法（国際特許:WO 98130549）に従って、6-
オキソ-1,6-ジヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミドを得
る。
【００６７】実施例１６ 文献記載の方法（Chemische Berichte,1964,97,3349-33
53）に従って、3-オキソ-2,3-ジヒドロ-4-ピリダジンカ
ルボキサミドを得る。
【００６８】実施例１７ 文献記載の方法（Bull.soc.Chim.France,1976,1825-182
6）に従って得られた、エチル5-オキソ-4,5-ジヒドロ-
1,2,4-トリアジン-6-カルボキシレート0.06gをエタノー
ル５mLに溶解し、10℃でアンモニアガスを20分間導入し
飽和させる。室温で15時間放置し生成する結晶を濾取す
る。濾取した結晶をエタノール2mLで2回、メタノール１
mLで2回順次洗浄すれば、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4
-トリアジン-6-カルボキシアミド0.03gを得る。 IR(KBr)cm-1：1654 NMR(DMSO-d6)δ値：3.60(1H,brs),7.44(1H,brs),8.39(1
H,s),9.74(1H,brs)
【００６９】実施例１８ 3−ヒドロキシ-2-ピラジンカルボン酸メチル0.4gをジメ
チルスルホキシド４mLに溶解し、L-アスパラギン酸0.27
ｇおよびトリエチルアミン0.85mLを順次加え50℃で6時
間攪拌する。析出晶を濾別し、得られた濾液を減圧下で
濃縮する。得られた残留物に水２mL及びメタノール0.2m
Lを加え濾取すれば、(2S)-2-{[(3-オキソ3,4-ジヒドロ-
2-ピラジニル)カルボニル]アミノ}ブタンジオイックア
シド0.09gを得る。 IR(KBr)cm-1：1695，1680，1665 NMR(DMSO-d6)δ値：2.83(2H,d,J=5Hz),4.50-5.00(1H,
m),7.60-8.05(2H,m),9.95(1H,d,J=9Hz),12.90(3H,brs)
【００７０】実施例１９ L-アラニル-L-アラニン・トリフルオロ酢酸塩0.42gをジ
メチルスルホキシド5mLに溶解し、トリエチルアミン1.0
7mLおよび3−ヒドロキシ-2-ピラジンカルボン酸メチル
0.71ｇを順次加え、40℃で17時間攪拌する。ついで、減
圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に水2mLを加え
る。析出物を濾取し、カラムクロマトグラフィー（溶離
液；クロロホルム：メタノール30：1）で精製すれば、
(2S)-2-[((2S)-2-{[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-ピラジ
ニル)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]プロパ
ノイックアミド0.035ｇを得る。 IR(KBr)cm-1：1665，1675，1655 NMR(DMSO-d6)δ値：1.28(3H,d,J=7Hz),1.32(3H,d,J=7H
z),3.95-4.95(2H,m),5.1(2H,brs),7.71(1H,d,J=3Hz),7.
87(1H,d,J=3Hz),8.32(1H,d,J=7Hz),9.9(1H,brs)
【００７１】（産業上の利用可能性） 一般式［１］で表される含窒素複素環カルボキサミド誘
導体またはその塩を含有する抗ウイルス剤は、ウイルス
感染症、特に、インフルエンザウイルス感染症の予防・
治療に有用である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 241/24 Ｃ０７Ｄ 241/24 // Ｃ０７Ｄ 237/24 237/24 239/54 253/06 Ｅ 253/06 239/55 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/495 A61K 31/50 A61K 31/505 A61K 31/53 C07D 241/24 C07D 237/24 C07D 239/54 C07D 253/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 「式中、Ａ環は、置換または無置換のピラジン、ピリミ
    ジン、ピリダジンもしくはトリアジン環を；Ｒ1は、Ｏ
    またはＯＨを；Ｒ2は、水素原子、アシル基または置換
    されていてもよいカルバモイルアルキルもしくはカルボ
    キシアルキル基を；破線は、単結合または二重結合を示
    す。」 で表される含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはそ
    の塩を含有する抗ウイルス剤。
  2. 【請求項２】 Ａ環が、置換または無置換のピラジン、
    ピリミジンもしくはトリアジン環である請求の範囲１に
    記載の抗ウイルス剤。
  3. 【請求項３】 Ａ環が、置換または無置換のピラジン環
    である請求の範囲２に記載の抗ウイルス剤。
  4. 【請求項４】 ウイルスが、インフルエンザウイルス、
    パピローマウイルス、アデノウイルス、Ａ型肝炎ウイル
    ス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ポリオウイ
    ルス、エコーウイルス、コックサキーウイルス、エンテ
    ロウイルス、ライノウイルス、ロタウイルス、ニューカ
    ッスル病ウイルス、ムンプスウイルス、水疱性口内炎ウ
    イルスまたは日本脳炎ウイルスである請求の範囲１〜３
    のいずれかに記載の抗ウイルス剤。
  5. 【請求項５】 ウイルスが、インフルエンザウイルスで
    ある請求の範囲４に記載の抗ウイルス剤。
  6. 【請求項６】 一般式 「式中、Ａ’環は、ハロゲン原子、ヒドロキシルまたは
    Ｎ−オキシド基で置換されたピラジン環を；Ｒ1は、Ｏ
    またはＯＨを；Ｒ2は、水素原子、アシル基または置換
    されていてもよいカルバモイルアルキルもしくはカルボ
    キシアルキル基を；破線は、単結合または二重結合を示
    す。」 で表される含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはそ
    の塩。
  7. 【請求項７】 Ａ’環が、ハロゲン原子で置換されたピ
    ラジン環；Ｒ2が、水素原子である請求の範囲６に記載
    の含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩。
JP2000565890A 1998-08-20 1999-08-18 含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩並びにそれらを含有する抗ウイルス剤 Expired - Lifetime JP3453362B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10-250441 1998-08-20
JP25044198 1998-08-20
JP14592299 1999-05-26
JP11-145922 1999-05-26
PCT/JP1999/004429 WO2000010569A1 (fr) 1998-08-20 1999-08-18 Derives heterocycliques azotes de carboxamide ou certains de leurs sels et antiviraux les contenant les deux

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP3453362B2 true JP3453362B2 (ja) 2003-10-06

Family

ID=26476908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000565890A Expired - Lifetime JP3453362B2 (ja) 1998-08-20 1999-08-18 含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩並びにそれらを含有する抗ウイルス剤

Country Status (25)

Country Link
US (2) US6787544B2 (ja)
EP (1) EP1112743B1 (ja)
JP (1) JP3453362B2 (ja)
KR (1) KR100585240B1 (ja)
CN (2) CN1154493C (ja)
AT (1) ATE376418T1 (ja)
AU (1) AU756635B2 (ja)
BR (1) BRPI9913097B8 (ja)
CA (1) CA2339272C (ja)
CY (1) CY1107001T1 (ja)
CZ (1) CZ301763B6 (ja)
DE (1) DE69937405T2 (ja)
DK (1) DK1112743T3 (ja)
ES (1) ES2296399T3 (ja)
HU (1) HU227475B1 (ja)
ID (1) ID28806A (ja)
IL (1) IL141150A (ja)
MX (1) MXPA01001843A (ja)
NO (1) NO321026B1 (ja)
NZ (1) NZ509748A (ja)
PL (1) PL200955B1 (ja)
PT (1) PT1112743E (ja)
RU (1) RU2224520C2 (ja)
TR (1) TR200100574T2 (ja)
WO (1) WO2000010569A1 (ja)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0108374B8 (pt) * 2000-02-16 2021-05-25 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd derivado de pirazina ou um sal deste e composição farmacêutica
CA2456292A1 (en) * 2001-08-14 2003-02-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel virus growth inhibitor and/or virucidal method, and novel pyrazine nucleotide or pirazine nucleoside analog
US7232819B2 (en) 2001-10-26 2007-06-19 Istituto Di Ricerche Di Biologia P. Angeletti S.P.A. Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of HIV integrase
EP1441735B1 (en) 2001-10-26 2006-02-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. N-substituted hydroxypyrimidinone carboxamide inhibitors of hiv integrase
JP4200758B2 (ja) * 2002-12-26 2008-12-24 株式会社日立ハイテクノロジーズ パネルの樹脂塗布方法、ディスプレイ用パネルの製造方法及び樹脂塗布装置
US20050119704A1 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Peters Nicholas S. Control of cardiac arrhythmias by modification of neuronal conduction within fat pads of the heart
TWI355894B (en) * 2003-12-19 2012-01-11 Du Pont Herbicidal pyrimidines
CN1560035A (zh) * 2004-03-12 2005-01-05 沈阳药科大学 5－羟基吲哚－3－羧酸脂类衍生物
KR100700676B1 (ko) * 2005-06-24 2007-03-28 (주) 비엔씨바이오팜 6―（4―치환된―아닐리노）피리미딘 유도체, 그 제조방법및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
MY147152A (en) * 2006-05-31 2012-11-14 Toyama Chemical Co Ltd Anti-foot-and-mouth disease virus agent for animal belonging to family suidae or sheep, and method for prevention or treatment of foot-and-mouth disease in animal belonging to family suidae or sheep
NZ578989A (en) * 2007-02-16 2011-07-29 Toyama Chemical Co Ltd Pharmaceutical composition comprising pyrazine derivative, and method of using pyrazine derivative in combination
CN101289455B (zh) * 2007-04-17 2010-11-10 靳广毅 一种抗流感病毒前体药及其应用
TWI463999B (zh) * 2009-03-13 2014-12-11 Toyama Chemical Co Ltd 含有６-氟-３-羥基-２-吡羧醯胺之錠劑及粒狀粉末
JP5739618B2 (ja) * 2009-03-18 2015-06-24 富山化学工業株式会社 ３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドの製造法
PT2623498E (pt) 2010-09-30 2016-02-02 Toyama Chemical Co Ltd Sal de sódio de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazino-carboxamida
JP5936546B2 (ja) 2010-09-30 2016-06-22 富山化学工業株式会社 ６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのメグルミン塩
ES2535341T3 (es) * 2010-11-12 2015-05-08 Fujifilm Corporation Derivado de pirazino[2,3-d]isoxazol
CN102846617B (zh) * 2011-07-01 2016-01-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 3－(丁基氧基)－2－吡嗪甲酰氨的制备方法和用途
WO2013004092A1 (zh) * 2011-07-01 2013-01-10 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲酰氨类衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途
CN102617491B (zh) * 2011-07-01 2015-05-06 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 3-氧代-3,4-二氢-2-吡嗪甲酰氨类衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途
CN102850282B (zh) * 2011-07-01 2015-09-16 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 3-取代氧基-2-吡嗪甲酰胺类化合物及其用途
CN102603657B (zh) * 2011-10-18 2015-02-04 山东齐都药业有限公司 6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法
CN102603658B (zh) * 2011-10-18 2014-04-30 山东齐都药业有限公司 6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法
TW201348214A (zh) * 2012-04-26 2013-12-01 Toyama Chemical Co Ltd 氘化含氮雜環羧醯胺衍生物
WO2013180149A1 (ja) * 2012-05-30 2013-12-05 富山化学工業株式会社 重水素化含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩
FR3000490B1 (fr) * 2012-12-27 2015-03-13 Anaconda Pharma Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome
EP3250206A1 (en) 2015-01-28 2017-12-06 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of ebola virus disease
CN106588786B (zh) * 2015-10-14 2019-03-08 山东省药学科学院 一种高纯度法匹拉韦杂质的制备方法
CN105687152B (zh) * 2016-03-22 2020-04-07 山东齐都药业有限公司 一种法匹拉韦快速释放药物制剂及制备方法
CN106083745B (zh) * 2016-08-15 2018-08-21 山东百诺医药股份有限公司 6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的合成方法
CN107226794A (zh) * 2017-07-17 2017-10-03 郑州大学 一种法匹拉韦的合成方法
EP3733182A4 (en) 2017-12-28 2021-09-01 FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. PROCESS FOR PREPARING A FREEZE-DRIED FORMULATION
US20220096468A1 (en) 2018-12-25 2022-03-31 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Therapeutic agent for RNA viral infection comprising a combination of pyrazine derivative and compound which increases amount of pyrazine derivative ribose triphosphate in cell
CN115884774A (zh) 2020-03-30 2023-03-31 富士胶片富山化学株式会社 冠状病毒感染症治疗剂
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN112300083B (zh) * 2020-04-20 2021-08-03 常州制药厂有限公司 一种法匹拉韦的制备方法
CN113563273B (zh) * 2020-04-28 2023-12-26 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种抗病毒的吡嗪酰胺衍生物及其制备方法
WO2021221043A1 (ja) 2020-04-30 2021-11-04 富士フイルム富山化学株式会社 ピラジン誘導体と他のコロナウイルス感染症治療薬とを組み合わせてなるコロナウイルス感染症治療剤
RU2744429C1 (ru) * 2020-05-02 2021-03-09 Андрей Александрович Иващенко Противо-РНК вирусное, в том числе противокоронавирусное средство - замещенный хиноксалин, фармацевтическая композиция и применения
RU2731932C1 (ru) 2020-05-07 2020-09-09 Общество с ограниченной ответственностью "Кромис" (ООО "Кромис") Противо-COVID-19 (SARS-CoV-2) вирусная фармацевтическая композиция
JP7449379B2 (ja) 2020-05-27 2024-03-13 富士フイルム富山化学株式会社 ピラジン誘導体とチオプリン誘導体を組み合わせてなるｒｎａウイルス感染症治療剤
CN111704582B (zh) * 2020-06-23 2021-06-11 杭州煌森生物科技有限公司 一种法匹拉韦及其衍生物的制备方法
US20240041866A1 (en) 2020-12-18 2024-02-08 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Pharmaceutical composition
US20240041867A1 (en) 2020-12-18 2024-02-08 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Pharmaceutical composition
EP4321163A1 (en) 2021-04-08 2024-02-14 FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. Therapeutic agent for coronavirus infection
EP4338736A1 (en) 2021-05-14 2024-03-20 FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. Agent for treating infectious diseases against mutant viruses of novel coronavirus
WO2023008530A1 (ja) 2021-07-30 2023-02-02 富士フイルム富山化学株式会社 新型コロナウイルス感染症治療剤

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3472848A (en) * 1966-11-17 1969-10-14 Merck & Co Inc 3-hydroxy and 3-mercapto-pyrazinoyl-guanidines,corresponding ethers and thioethers and processes for their preparation
US3631036A (en) * 1969-11-04 1971-12-28 American Home Prod 5-amino-2 6-substituted-7h-pyrrolo(2 3-d) pyrimidines and related compounds
US3745161A (en) * 1970-04-20 1973-07-10 Merck & Co Inc Phenyl-hydroxy-pyrazine carboxylic acids and derivatives
US4661145A (en) * 1977-03-10 1987-04-28 Rohm And Haas Company Plant growth regulating 1-aryl-1,4-dihydro-4-oxo(thio)-pyridazines
JPS5620576A (en) * 1979-07-27 1981-02-26 Nippon Soda Co Ltd Pyrimidine derivative and selective herbicide
CA1138872A (en) * 1979-07-30 1983-01-04 Rohm And Haas Company Process for the preparation of 1-aryl-1,4- dihydro-4-oxopyridazine-3-carboxamides
US4545810A (en) * 1980-08-07 1985-10-08 Sds Biotech Corporation Herbicidal and plant growth regulant diphenylpyridazinones
US4404203A (en) * 1981-05-14 1983-09-13 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
US4565814A (en) * 1983-01-28 1986-01-21 Sanofi Pyridazine derivatives having a psychotropic action and compositions
MX9202022A (es) * 1991-05-01 1992-11-01 Otsuka Pharma Co Ltd Derivados de pirazina y proceso para su preparacion.
FR2705344B1 (fr) 1993-05-17 1995-06-30 Synthelabo Dérivés de 2-aminopyrazine-5-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
US5597823A (en) * 1995-01-27 1997-01-28 Abbott Laboratories Tricyclic substituted hexahydrobenz [e]isoindole alpha-1 adrenergic antagonists
JPH09216883A (ja) * 1996-02-09 1997-08-19 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピラゾロピリジン化合物および該化合物を含有する医薬
US6159980A (en) * 1996-09-16 2000-12-12 Dupont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PT1112743E (pt) 2008-01-14
HUP0103453A2 (hu) 2002-01-28
CA2339272C (en) 2008-02-05
KR100585240B1 (ko) 2006-06-01
HUP0103453A3 (en) 2002-11-28
HU227475B1 (en) 2011-07-28
CZ2001617A3 (cs) 2001-09-12
IL141150A (en) 2005-08-31
CY1107001T1 (el) 2012-09-26
CZ301763B6 (cs) 2010-06-16
NZ509748A (en) 2003-01-31
ID28806A (id) 2001-07-05
CN1539828A (zh) 2004-10-27
MXPA01001843A (es) 2002-04-08
RU2224520C2 (ru) 2004-02-27
ATE376418T1 (de) 2007-11-15
NO321026B1 (no) 2006-02-27
NO20010836L (no) 2001-04-18
AU756635B2 (en) 2003-01-16
CA2339272A1 (en) 2000-03-02
IL141150A0 (en) 2002-02-10
US20020013316A1 (en) 2002-01-31
EP1112743A1 (en) 2001-07-04
BRPI9913097B8 (pt) 2021-05-25
NO20010836D0 (no) 2001-02-19
US6787544B2 (en) 2004-09-07
CN1313768A (zh) 2001-09-19
DE69937405D1 (de) 2007-12-06
EP1112743B1 (en) 2007-10-24
ES2296399T3 (es) 2008-04-16
CN1154493C (zh) 2004-06-23
USRE43748E1 (en) 2012-10-16
BR9913097B1 (pt) 2013-11-12
CN1275947C (zh) 2006-09-20
WO2000010569A1 (fr) 2000-03-02
DE69937405T2 (de) 2008-02-14
DK1112743T3 (da) 2007-11-26
TR200100574T2 (tr) 2001-07-23
EP1112743A4 (en) 2005-07-06
KR20010072351A (ko) 2001-07-31
PL346172A1 (en) 2002-01-28
BR9913097A (pt) 2001-09-25
AU5300499A (en) 2000-03-14
PL200955B1 (pl) 2009-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3453362B2 (ja) 含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩並びにそれらを含有する抗ウイルス剤
GB1599722A (en) Cephalosporin derivatives
EP1221446B1 (en) Antibacterial cephalosporins
NO874690L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporiner.
CA1187496A (fr) Thioloesters, leur preparation et leur utilisation en synthese
GB2053896A (en) Heterocyclyl derivatives of oxyiminosubstituted cephalosporins
JPS597717B2 (ja) セフアロスポリン誘導体およびその製造法
EP0341948B1 (en) Cephalosporins, process for their preparation and pharmaceutical compositions
EP0123254B1 (en) Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
JPS5934197B2 (ja) 抗バクテリア剤中間体の合成法
ZA200101101B (en) Nitrogenous heterocyclic carboxamide derivatives of salts thereof and antiviral agents containing both.
CA1104560A (en) Pyrrole cephalosporin derivatives
JPH0222284A (ja) セフアロスポリン化合物、その製法及び中間体並びに該化合物を含有する抗菌性医薬組成物
US4107440A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins
PT94677A (pt) Processo para a preparacao de derivados de cefalosporina e de composicoes farmaceuticas que os contem
CA1112238A (en) Cephem compounds and processes for preparation thereof
JPS6064988A (ja) セフアロスポリン誘導体
KR840000254B1 (ko) 옥스-이미노-치환된 세팔로스포린의 헤테로싸이클유도체의 제조방법
JPH0613529B2 (ja) 新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤
JPS6053028B2 (ja) テトラゾ−ル誘導体
KR810001093B1 (ko) 신규 세팔로스포린 유도체의 제조방법
JPS61130293A (ja) ふつ素化アルキルセフアロスポリン類
JPS61178992A (ja) セファロスポリン誘導体
JPH01146822A (ja) 抗菌剤
JPS60166689A (ja) セフアロスポリン誘導体およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20030708

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 3453362

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080718

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090718

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090718

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090718

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100718

Year of fee payment: 7

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100718

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110718

Year of fee payment: 8

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110718

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120718

Year of fee payment: 9

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120718

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120718

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130718

Year of fee payment: 10

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250