JP3159509B2 - Protease inhibitors - Google Patents

Protease inhibitors

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【発明の詳細な説明】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】 [0001]

【産業上の利用分野】本発明は、新規なプロテアーゼ阻害剤に関する。 The present invention relates to a novel protease inhibitors. さらに詳しくは、歯肉炎、歯槽膿漏など歯周病の予防あるいは治療に有用な、歯周病原性細菌が産生するプロテアーゼの活性を阻害する新規プロテアーゼ阻害剤に関する。 More specifically, gingivitis, useful for the prevention or treatment of periodontal disease, such as pyorrhea, relates to novel protease inhibitors periodontitis pathogenic bacteria inhibit the activity of proteases produced.

【0002】 [0002]

【従来の技術および課題】近年、歯周病は、歯肉溝内のある種のグラム陰性嫌気性細菌に起因することが明らかになり、その原因菌の代表的なものとしてポルフィロモナス・ジンジバリス(旧名バクテロイデス・ジンジバリス)やトレポネマ・デンティコラが挙げられている。 BACKGROUND OF THE INVENTION In recent years, periodontal disease becomes clear that due to certain Gram-negative anaerobic bacteria in the gingival sulcus, P. gingivalis as representative of the causative bacteria ( formerly known as Bacteroides gingivalis) and Toreponema denticola are mentioned. これら原因菌は歯周局所に棲息し、コラゲナーゼ、トリプシン様酵素などこれら病原菌に特異的なプロテアーゼを産生し、これらのプロテアーゼが歯周組織の破壊など歯周病の発症と密接に関係するといわれている[ジャーナル・オブ・デンタル・リサーチ(J.Dent.Res.) These cause bacteria inhabit the periodontal topical, collagenase, produce specific protease to these pathogens such as trypsin-like enzyme, it is said that these proteases closely related to the development of periodontal disease and destruction of periodontal tissue are [journal of dental research (J.Dent.Res.)
63,412−421,1984およびジャーナル・オブ・デンタル・リサーチ 65,1335−1340, 63,412-421,1984 and the Journal of Dental Research 65,1335-1340,
1986]。 1986]. したがって、歯周病を予防または治療する手段として、これらのプロテアーゼの作用を阻害することが非常に有効な方法であると考えられる。 Therefore, as a means of preventing or treating periodontal disease, to inhibit the action of these proteases it is believed to be a very effective way.

【0003】しかしながら、これまで、このようなプロテアーゼの活性に注目し、その酵素活性を阻害することにより、歯周病を予防または治療することについての提案は何ら見当たらない。 However, to date, focused on the activity of such proteases, by inhibiting its enzymatic activity, proposals for preventing or treating periodontal disease missing any. また、従来から、ロイペプチンやアンチパインなどのプロテアーゼ阻害剤が知られているが、安全性の点で問題があり、医薬品、医薬部外品または化粧品として実用化されていないのが現状である。 Further, conventionally, although protease inhibitors such as leupeptin and antipain have been known, there is a problem in terms of safety, pharmaceuticals, has not been put into practical use as quasi-drugs or cosmetics at present.

【0004】 [0004]

【課題を解決するための手段】本発明は、公知のプロテアーゼ阻害剤の満足できない点を考慮し、安全性が高く真にプロテアーゼ阻害効果に優れた薬剤を得るべく鋭意研究を重ねた結果、ある種の植物抽出エキスがプロテアーゼ阻害作用という新規な活性を有することを見い出し、本発明を完成するに至った。 Means for Solving the Problems The present invention, considering that the unsatisfactory known protease inhibitors, results to diligent research to obtain an excellent drug increases truly protease inhibitory effect safety, there found to have a novel activity of the species of plant extracts is a protease inhibitory activity, and completed the present invention.

【0005】すなわち、本発明は、ニンニク、チンピ、 [0005] That is, the present invention is, garlic, citrus unshiu peel,
カンゾウ、カミツレ、シャゼンソウ、キキョウ、ケイヒ、ウイキョウ、ホップ、カノコソウ、オウゴン、シコン、セージ、イチョウ、竹およびソウハクヒからなる群より選ばれる1種または2種以上の植物、または該植物の溶媒抽出エキスを有効成分とすることを特徴とするプロテアーゼ阻害剤を提供するものである。 Licorice, chamomile, plantago, bellflower, cinnamon, fennel, hops, valerian, Scutellaria, lithospermum, sage, ginkgo, the solvent extract of one or more plants or plant, selected from the group consisting of bamboo and Mori Cortex there is provided a protease inhibitor characterized by comprising as an active ingredient.

【0006】本発明において用いる植物は、その部位や形態は特に限定するものではないが、通常、植物自体を乾燥し粉砕した乾燥粉末の形態のものを用いることが好ましい。 Plants used in [0006] the present invention include, but are not its location, shape is restricted, and usually, it is preferable to use in the form of dry powder was dried and crushed plant itself. また、植物溶媒抽出エキスは、自体公知の抽出操作に従って、例えば、前記植物あるいはその乾燥粉末を水もしくは有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール、ブタノール、アセトン、ピリジン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 Moreover, plant solvent extract is per se known extraction operations, for example, the plant or its dry powder of water or an organic solvent, such as methanol, ethanol, n- propanol, butanol, acetone, pyridine, polyethylene glycol, propylene glycol ,
クロロホルム、酢酸エチル、エーテル、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、四塩化炭素などで抽出し、濃縮し、乾燥することにより得ることができる。 Chloroform, ethyl acetate, and extracted ether, benzene, toluene, cyclohexane, or carbon tetrachloride, concentrated, can be obtained by drying.

【0007】本発明のプロテアーゼ阻害剤は常法に従って、練歯磨、粉歯磨、液状歯磨、マウスウォッシュ、パスタ、クリーム、うがい液、トローチ、キャンディ、チューインガム、軟膏剤、貼付剤、錠剤等の組成物とすることができる。 [0007] Protease inhibitors of the present invention according to a conventional method, toothpastes, powdery dentifrice, liquid dentifrice, mouthwash, pasta, creams, mouthwashes, troches, candies, chewing gum, an ointment, patch, compositions such as tablets it can be. 本発明においては、該植物乾燥粉末あるいは溶媒抽出エキスを単独であるいは2種以上を組み合わせて用いることができ、プロテアーゼ阻害剤全量に対し乾燥重量として0.0001〜30重量%、好ましくは0.001〜5重量%配合することにより、所望の効果が得られる。 In the present invention, it can be used alone or in combination of two or more plant dry powder or solvent extract, 0.0001-30 wt% as dry weight relative to protease inhibitors total amount, preferably from 0.001 by blending 5 wt%, the desired effect is achieved. 他の配合成分は、特に限定するものではなく、通常、この種の組成物に用いられるいずれの成分も配合することができる。 Other ingredients are not particularly limited, may be blended any ingredients used in such compositions.

【0008】さらに、これら組成物に他の薬効成分、たとえばクロルヘキシジン、トリクロサン、塩化セチルピリジニウムなどの殺菌剤や抗菌性のある植物成分等を適量配合することにより歯周病の予防あるいは治療効果を一層高めることができる。 Furthermore, other medicinal ingredients in these compositions, e.g. chlorhexidine, triclosan, a prophylactic or therapeutic effect of periodontal disease by appropriate amounts of plant components such as a disinfectant or antimicrobial, such as cetyl pyridinium chloride more it is possible to increase.

【0009】 [0009]

【実施例】次に、実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。 EXAMPLES Next, Examples and Test Examples further illustrate the present invention. 実施例1 植物抽出エキスの調製 乾燥し、粉砕した各植物粉末10gに水、メタノールまたはこれらの混液を加え、加熱還流下にて2時間抽出を行った。 Prepared dry Example 1 plant extract, water to each plant powder 10g was crushed, methanol or their mixture added, and the mixture was 2 hours extracted with heating under reflux. 抽出液を減圧濃縮後、乾燥し、所望の植物抽出エキスを得た。 After the extract was concentrated under reduced pressure and dried to afford the desired plant extracts.

【0010】実施例2 練歯磨 次の処方により、常法に従って練歯磨を製造した。 [0010] The Example 2 Toothpaste following formulation was prepared toothpaste according to a conventional method. 成分 配合量(重量%) 無水ケイ酸 15 ラウリル硫酸ナトリウム 1 ポリアクリル酸 1 ソルビット(70%溶液) 60 カラギーナン 0.2 シャゼンソウエキス 0.01 ケイヒエキス 0.01 サッカリンナトリウム 0.2 防腐剤および香料 1.2 蒸留水 100%に調整 Ingredients Amounts (wt%) of sodium silicic anhydride 15 lauryl sulfate 1 polyacrylic acid 1 sorbitol (70% solution) 60 Carrageenan 0.2 Shah all layers extract 0.01 cinnamon extract 0.01 sodium saccharin 0.2 preservative and flavoring 1.2 adjusted to distilled water 100%

【0011】実施例3 マウスウオッシュ 次の処方により、常法に従ってマウスウオッシュを製造した。 [0011] The Example 3 mouthwash following formulation was prepared mouthwash according to a conventional method. 成分 配合量(重量%) エタノール 5 ソルビット(70%溶液) 15 ポリオキシエチレン(60EO)硬化ヒマシ油 0.5 モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20EO)ソルビタン 0.5 ウイキョウエキス 0.05 サッカリンナトリウム 0.1 防腐剤および香料 0.8 蒸留水 100%に調整 Ingredients Amounts (wt%) Ethanol 5 Sorbitol (70% solution) 15 Polyoxyethylene (60 EO) hydrogenated castor oil 0.5 monooleate polyoxyethylene (20 EO) sorbitan 0.5 Fennel extract 0.05 Saccharin sodium 0.1 preservatives and adjusting the fragrance 0.8 distilled water 100%

【0012】実施例4 マウスウオッシュ 次の処方により、常法に従ってマウスウオッシュを製造した。 [0012] The Example 4 mouthwash following formulation was prepared mouthwash according to a conventional method. 成分 配合量(重量%) エタノール 15 グリセリン 15 ポリオキシエチレン(60EO)硬化ヒマシ油 1 カノコソウエキス 0.05 塩化セチルピリジニウム 0.05 サッカリンナトリウム 0.1 香料 0.5 蒸留水 100%に調整 Ingredients Amounts (wt%) ethanol 15 Glycerin 15 Polyoxyethylene (60 EO) hydrogenated castor oil 1 Kanoko Saw Extract 0.05 adjusted cetylpyridinium chloride 0.05 Saccharin sodium 0.1 Perfume 0.5 Distilled water to 100%

【0013】実施例5 口腔内パスタ 次の処方により、常法に従って口腔内パスタを製造した。 [0013] The Example 5 oral pasta following formulation was prepared oral pasta according to a conventional method. 成分 配合量(重量%) 白色ワセリン 10.0 ステアリンアルコール 8.0 プロピレングリコール 5.6 ラウリル硫酸ナトリウム 0.6 パラオキシ安息香酸エチル 0.01 蒸留水 16.1 ソウハクヒエキス 1.0 カルボキシメチルセルロースナトリウム 100%に調整 Ingredients Amounts (wt%) white petrolatum 10.0 Stearic alcohol 8.0 Propylene glycol 5.6 Sodium Lauryl 0.6 Ethyl parahydroxybenzoate sulfate 0.01 Distilled water 16.1 Souhakuhiekisu 1.0 sodium carboxymethylcellulose 100% adjusted to

【0014】実施例6 ハードキャンディ 次の処方により、常法に従ってハードキャンディを製造した。 [0014] According to Example 6 hard candy following prescription, to produce a hard candy in accordance with a conventional method. 成分 配合量(重量%) グラニュー糖 46.8 水飴 52.37 クエン酸 0.3 チンピエキス 0.03 l−メントール 0.5 合計 100.0 Ingredients Amounts (wt%) Granulated sugar 46.8 Starch syrup 52.37 Citric acid 0.3 Chinpiekisu 0.03 l-Menthol 0.5 Total 100.0

【0015】試験例1 実施例1の方法に従って調製した各植物抽出エキスのプロテアーゼ阻害活性について検討した。 [0015] was examined for protease inhibitory activity of the plant extracts prepared according to the method of Test Example 1 Example 1. (1)プロテアーゼの調製 ポルフィロモナス・ジンジバリス381株をブレイン・ (1) Brain Preparation Porphyromonas gingivalis 381 strain of protease
ハート・インフュージョンブロス(0.5%酵母エキス、5μg/mlヘミン、0.2μg/mlメナジオン添加)で、37℃、48時間嫌気培養し、遠心分離(7 Heart Infusion broth (0.5% yeast extract, 5 [mu] g / ml hemin, 0.2 [mu] g / ml menadione added) at, 37 ° C., for 48 hours anaerobic incubation, centrifuged (7
000rpm、10分間)に付し、培養上澄をプロテアーゼ粗酵素として以下の試験に供した。 Subjected to 000 rpm, 10 minutes), and the culture supernatant was subjected to the following tests as a protease crude enzyme.

【0016】(2)基質溶液の調製 N−カルボベンゾキシ−グリシル−グリシル−アルギニン−β−ナフチルアミドをジメチルスルホキシドで10 [0016] (2) Preparation of substrate solution N- carbobenzoxy - glycyl - glycyl - 10 arginine -β- naphthylamide in dimethyl sulfoxide
mMの濃度が得られるよう調整し、これを蒸留水で1m Adjusted so that the concentration of mM is obtained, 1m with distilled water
Mに希釈したものを基質溶液とした。 The diluted to M was used as a substrate solution.

【0017】(3)プロテアーゼ活性の測定 試験管(内径12mm、長さ100mm)に1mMの基質溶液0.3ml、0.1MのTris−HCl緩衝液(p [0017] (3) Measurement test tube (internal diameter 12 mm, length 100 mm) of the protease activity in 1mM substrate solution 0.3 ml, 0.1 M of Tris-HCl buffer (p
H7.0)0.9ml、種々の濃度の植物抽出エキスあるいは蒸留水0.3mlを入れ反応溶液とし、これに上記プロテアーゼ粗酵素0.3mlを加え、37℃、1時間インキュベーションを行った。 PH 7.0) and 0.9 ml, and the reaction solution put plant extracts or distilled water 0.3ml of various concentrations, to which the protease crude enzyme 0.3ml added, 37 ° C., were incubated for one hour. 終了時、0.5mg/ At the end, 0.5mg /
ml Fast Garnet GBC(10% Tween20を含む1M酢酸緩衝液、pH4.2に溶解したもの)0.6 ml Fast Garnet GBC (1M acetate buffer containing 10% Tween20, those dissolved in pH 4.2) 0.6
mlを加え、室温で15分以上放置した後、525nm ml and the mixture was allowed to stand for more than 15 minutes at room temperature, 525 nm
における吸光度を分光光度計(Perkin−Elmer, Mode The absorbance at spectrophotometer (Perkin-Elmer, Mode
l 55B)を用いて測定した。 Was measured using a l 55B). 被験植物エキスを用いた場合の酵素活性(ΔOD 525 )をa、蒸留水を用いた場合の酵素活性をbとした場合、各植物エキス抽出エキス試料のプロテアーゼ阻害率(%)を次式より算出した。 When the enzyme activity in the case of using the test plant extract (.DELTA.OD 525) a, the enzyme activity in the case of using distilled water is b, calculated from the following equation protease percent inhibition of each plant extract extract samples did.

【0018】 [0018]

【数1】 [Number 1]

【0019】その結果を表1に示す。 [0019] The results are shown in Table 1.

【表1】 [Table 1]

【0020】表1から明らかなように、各植物エキスは0.1%の濃度で61〜99%、0.01%濃度で22 [0020] Table 1 As is apparent from, 61 to 99% in each plant extract 0.1% concentration, at a 0.01% concentration 22
〜98%の阻害率を示した。 It showed the inhibition rate of 98%. 特に、陽性対照として用いたロイペプチンの阻害率(0.1%濃度で95%、0. In particular, 95% inhibition of leupeptin (0.1% concentration was used as a positive control, 0.
01%濃度で50%)と同等もしくはそれ以上の阻害率を示した植物エキスは、チンピ、シャゼンソウ、ケイヒ、カノコソウ、竹、ソウハクヒの各エキスであった。 0.1% 50% concentration) and plant extracts showed comparable or higher inhibition rate, citrus unshiu peel, plantago, cinnamon, valerian, bamboo, were each extract Mori Cortex.

【0021】試験例2 歯周病患者の歯周局所より分離したトレポネマ・デンティコラの1菌株をTYGVS培地で37℃、1週間嫌気培養した培養菌液(濁度がOD 660 =0.5となるよう同培地で調製したもの)を酵素液とし、シャゼンソウエキスおよびソウハクヒエキスの種々の濃度におけるプロテアーゼ阻害活性について検討した。 [0021] 37 ° C. The 1 strain under TYGVS medium Toreponema denticola isolated from periodontal topical Test Example 2 periodontal disease patients, 1 week anaerobic cultured culture solution (turbidity is OD 660 = 0.5 containers as prepared in the same medium) and enzyme solution was examined for protease inhibitory activity at various concentrations of Shah Zen Saw extract and Mori Cortex extract. 基質溶液の調製およびプロテアーゼ活性の測定法は試験例1に準じて行った。 Measurement of preparation and the protease activity of the substrate solution was carried out in accordance with Test Example 1. その結果を表2に示す。 The results are shown in Table 2.

【0022】 [0022]

【表2】 [Table 2]

【0023】表2に示すように、いずれの植物エキスも0.0001%の濃度で10%以上の阻害率、0.00 [0023] Table As shown in 2, one of the plant extracts more than 10% inhibition rate at a concentration of 0.0001%, 0.00
1%以上の濃度では50%以上の阻害率を示した。 It showed inhibition of at least 50% at a concentration of 1% or more.

【0024】 [0024]

【発明の効果】本発明によれば、プロテアーゼを強力かつ有効に阻害し、歯周病の予防あるいは治療に非常に有用であるだけでなく、かつ、有効成分が天然物であるため、副作用もなく、安全性面で非常に優れているプロテアーゼ阻害剤を得ることができる。 According to the present invention, the protease was inhibited strongly and enable not only very useful in the prevention or treatment of periodontal disease, and, since the active ingredient is a natural product, side effects no, it is possible to obtain the protease inhibitor are very good in safety surface.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭52−117484(JP,A) 特開 平1−128934(JP,A) 大阪府立公衆衛生研究所研究報告 薬 事指導編,第13号,p43−49,1979 日本農薬学会誌(J,Peslici de Science),vol. ────────────────────────────────────────────────── ─── of the front page continued (56) reference Patent Sho 52-117484 (JP, a) JP flat 1-128934 (JP, a) Osaka Prefectural Institute of public health study reported drug thing guidance, ed., No. 13 , p43-49,1979 Pesticide Science Society of Japan Journal (J, Peslici de Science), vol. 15, no. 15, no. 4,p585−591,1990 Prilozhna Mikrobi ol,vol. 4, p585-591,1990 Prilozhna Mikrobi ol, vol. 5,p52−58,1975 (58)調査した分野(Int.Cl. 7 ,DB名) A61K 35/78 A61P 1/02 A61P 43/00 A61K 7/26 BIOSIS(DIALOG) CA(STN) MEDLINE(STN) 5, p52-58,1975 (58) investigated the field (Int.Cl. 7, DB name) A61K 35/78 A61P 1/02 A61P 43/00 A61K 7/26 BIOSIS (DIALOG) CA (STN) MEDLINE (STN )

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】 (57) [the claims]
  1. 【請求項1】 チンピ、カンゾウ、カミツレ、シャゼンソウ、キキョウ、ウイキョウ、カノコソウ、オウゴン、 1. A citrus unshiu peel, licorice, chamomile, plantago, bellflower, fennel, valerian, scutellaria root,
    シコン、竹およびソウハクヒからなる群より選ばれる1 Lithospermum, 1 selected from the group consisting of bamboo and Mori Cortex
    種または2種以上の植物、または該植物の溶媒抽出エキスを有効成分とすることを特徴とするプロテアーゼ阻害剤。 Protease inhibitors, characterized in that the solvent extract of species or two or more plants or plant, as an active ingredient.
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