JP3094181B2 - Microcapsules and a method of manufacturing a wall material regeneration natural keratin - Google Patents

Microcapsules and a method of manufacturing a wall material regeneration natural keratin


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【0001】 [0001]

【産業上の利用分野】本発明は、再生天然ケラチンを壁材として含有する、染料、香料、医薬品、農薬、酵素その他の薬剤の包含に又は酵素等の固定化に好適なマイクロカプセル及びその製造方法に関する。 The present invention relates contains a reproduction natural keratin as the wall material, dyes, perfumes, pharmaceuticals, agricultural chemicals, enzymes and other suitable microcapsules and their manufacture or immobilization of such enzyme inclusion of agents a method for. 本明細書において「再生天然ケラチン」とは、天然のケラチンに対して酵素等によるペプチド結合の加水分解処理を加えることなく、かつその他の非可逆的化学処理をも加えることなく、ジスルフィド結合を還元してチオール基としてケラチンを一旦可溶化した後、再度チオール基同士をジスルフィド結合させることにより再度不溶化してなる、再生した高分子をいう。 The "reproduction natural keratin" herein, without adding hydrolyzed peptide bond by the enzyme or the like to the native keratin and without adding also other irreversible chemical treatment, reduce disulfide bonds after once solubilized keratin as thiol groups to become insolubilized again by disulfide bonds to thiol groups to each other again, it refers to reproduction polymeric.

【0002】 [0002]

【従来の技術】従来、医薬品等を含包させて安定性や放出特性その他の種々の性質を改善する等の目的でマイクロカプセルが開発されている。 Conventionally, microcapsules for the purpose of improving the stability and release characteristics other various properties have been developed by 含包 medicines like.

【0003】マイクロカプの壁材として使用される材料物質には、簡単な装置と方法によりマイクロカプセルを製造できる等取扱が容易であることや、得られるマイクロカプセルがカプセル自体の量に対する薬剤等の包含量が大きいものであることが求められる。 [0003] Micro capsule Materials materials used as the wall material, and that an equal handling capable of producing microcapsules in a simple apparatus and method is easy, the resulting microcapsules of the drug, such as to the amount of the capsule itself it is intended the amount included is large is obtained. 更に医薬品や農薬等に使用するマイクロカプセルにおいては特に、生体適合性に優れること、取り分け毒性上問題となる架橋剤を使用せずに製造できるものであること、生分解性を有すること等の特徴が求められる。 Particularly in microcapsules further use in drugs and agricultural chemicals, to be excellent in biocompatibility, it is intended that can be produced without the use of crosslinking agents to be especially toxic problems, characteristics such as having a biodegradable is required. このためには、医薬品等に使用し得るマイクロカプセルの壁材原料としては生体物質を天然の又はこれに極めて近い状態で用いることが好ましい。 For this purpose, it is preferably used in an extremely close state biological material of natural or thereto as a wall raw material of microcapsules may be used in pharmaceutical products.

【0004】また、マイクロカプセルの製造には、マイクロカプセル壁材原料の性質等に応じて種々の方法が知られているが、特に医薬品等に使用し得るマイクロカプセルを製造するためには、壁材原料の有する生体適合性を損なわない方法である必要があり、従ってマイクロカプセル壁材原料もそのような方法を適用できる原料であることが要求される。 Moreover, the production of microcapsules, various methods depending on such properties of the microcapsule wall material feedstock is known, in order to produce microcapsules that may be used in particular pharmaceutical products, the wall must be a method which does not impair the biocompatibility with the wood raw material, hence it is required microcapsule wall material raw materials as a raw material can be applied to such a method.

【0005】一方、爪や毛髪、羊毛等の獣毛や羽毛中には構造タンパク質としてケラチンが存在するが、ケラチンそのものを壁材とするマイクロカプセル化は検討されていない。 On the other hand, nails and hair, but the keratin is present as a structural protein in animal hair and feather wool, microencapsulation keratin itself and wall material has not been studied. わずかに関連技術として、ペプシン等のタンパク質分解酵素によるペプチド鎖の加水分解処理を経たケラチン(以下「ケラチン加水分解物」という。)を用いたマイクロカプセルが開示されている(特公昭59− As a slightly related art, keratin through the hydrolysis treatment of the peptide chain by proteolytic enzymes such as pepsin (hereinafter referred to as "keratin hydrolyzate".) Microcapsules using disclosed (JP-B-59-
33017号)。 No. 33017). しかし、該技術においては、タンパク質分解酵素による処理で一旦分解されたペプチド鎖の修復処理は何ら示されておらず、従って、該ケラチン加水分解物が鎖断片間のジスルフィド結合による架橋形成によってポリマー化してカプセル壁を構成した後も、切断された各ケラチン鎖は修復を受けないままであり、天然のケラチンを再生したものではない。 However, in this technology, the repair process of temporarily degraded peptide chain by treatment with proteolytic enzymes have not been any indicated, therefore, the keratin hydrolyzate is polymerized by crosslinking formation by interchain disulfide bond fragment after you configure the capsule wall Te, the keratin chains cut remains not subject to repair, not regenerated natural keratin.

【0006】 [0006]

【発明が解決しようとする課題】かかる状況のもとで、 [Problems that the Invention is to Solve] Under these circumstances,
本発明は、ペプチド結合の切断による低分子量化処理その他の非可逆的化学修飾を伴わない、再生天然ケラチンを壁材とする、生体適合性、生分解性の点で好ましい且つ薬剤等の含包量が大きいマイクロカプセル及びその製造方法を提供せんとするものである。 The present invention does not involve the irreversible chemical modification cleavage by low molecular weight processing other peptide bond, reproducing natural keratin and wall material, biocompatibility, 含包 such preferred and drugs in terms of biodegradability the amount is to provide cents larger microcapsules and a method of manufacturing the same.

【0007】 [0007]

【課題を解決するための手段】上記課題の達成のため、 In order to achieve the above object, for the accomplishment of the above-mentioned problems,
本発明者は、ケラチン含有物質より、ペプチド結合の分解処理を経ることなく天然のケラチンを抽出してマイクロカプセルを製造する方法について種々検討した。 The present inventors, from keratin-containing material, made various investigations about a method of producing microcapsules by extracting natural keratin without a degradation process of the peptide bond. その結果、ケラチン含有物質から、タンパク質分解酵素による加水分解処理その他の非可逆的な変成を生ずる処理を施すことなく後述の方法によりケラチンを抽出して処理することにより、再生天然ケラチンよりなるマイクロカプセルを製造することに成功した。 As a result, the keratin-containing material by treatment with extracts keratin by a method described below without performing the process resulting hydrolyzed other irreversible metamorphic of proteolytic enzymes, microcapsules consisting of reproducing natural keratin It was succeeded in the production of. また、該方法によって製造されるマイクロカプセルは、前述のケラチン加水分解物を用いた公知のマイクロカプセルと比較して、格段に優れた性質を有することが確認された。 Also, microcapsules prepared by the process, compared with the known microcapsules with keratin hydrolyzate described above, it was confirmed that a much better properties.

【0008】以下本発明を、マイクロカプセルの壁材原料として用いる水溶性ケラチンの製造段階〔I〕と、該該水溶性ケラチンを用いてマイクロカプセルを製造する段階〔II〕とに分けて順次説明する。 [0008] The present invention hereinafter, the manufacturing stage of the water-soluble keratin (I) to be used as wall material raw material of the microcapsule, sequentially divided into a stage of producing the microcapsules (II) with 該該 soluble keratin Description to. 〔I. [I. 加水分解処理その他の非可逆的化学修飾を伴わないケラチン抽出方法及び結果〕本段階は、ケラチン含有物質を液体媒体中において還元剤と共に攪拌することにより還元して可溶化・抽出し、得られた抽出液より不溶物を除去し、界面活性剤の存在下に透析その他の適当な手段で還元剤を除去することを特徴とする。 Keratin extraction method and results] The present step without hydrolyzed other irreversible chemical modification, the keratin-containing material is reduced by solubilization and extraction by stirring with a reducing agent in a liquid medium, the resulting extract to remove insolubles from, and removing the reducing agent in the dialysis or other suitable means in the presence of a surfactant.

【0009】上記ケラチン含有物質としては、人毛、羊毛その他の獣毛、羽毛、ひづめ等、真正ケラチンを含有する物質ならいずれも使用することができる。 [0009] Examples of the keratin-containing material, it is possible to human hair, wool and other animal hair, feathers, hooves, etc., none if substance containing the authenticity keratin use.

【0010】上記液体媒体としては、例えば、還元に対して安定であり且つケラチン含有物質に対し親和性のある溶媒を使用することができ、例えば水又はアルコール類若しくはアミド類等やこれらの混合物が好ましく用いられる。 [0010] As the liquid medium, for example, to a stable and keratin-containing material to reduction can be used a solvent that is compatible, such as water or alcohols or amides and mixtures thereof preferably used. 該液体媒体の使用量は、ケラチン含有物質を浸漬できる量であればよいが、ケラチン含有物質の使用量の10乃至40重量倍であることが処理上好ましい。 The amount of the liquid medium may be an amount capable of dipping the keratin-containing substance, it is the process preferably 10 to 40 times by weight of the amount of keratin-containing materials.

【0011】上記液体媒体には、必須ではないが、特に獣毛、毛髪、角、爪、ひづめ等の可溶化しにくい材料の還元可溶化の効率を高める目的で所望により尿素、チオ尿素等の水素結合切断剤、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、塩化亜鉛、ヨウ化ナトリウム、臭化リチウム等の無機塩類、アンモニア、水酸化ナトリウム等を溶解補助剤として加えることもできる。 [0011] above liquid medium, although not essential, in particular animal hair, hair, horns, claws, optionally urea in order to increase the efficiency of the reduction solubilization of solubilized material hard hooves, etc., thiourea hydrogen bond cleavage agent, alcohols such as methanol, ethanol, propanol and the like, zinc chloride, sodium iodide, inorganic salts lithium bromide, etc., ammonia, may be added to sodium hydroxide as the solubilizing agent.
これら溶解補助剤の添加量は適宜であるが、例えば尿素の場合、ケラチン含有物質に対して通常3乃至15重量倍、好ましくは5乃至12重量倍である。 Although the addition amount of the solubilizing agent is suitable, for example, in the case of urea, typically 3 to 15 times by weight relative to the keratin-containing substance, preferably 5 to 12 times by weight.

【0012】上記還元にはケラチン含有物質中に存在するケラチンのジスルフィド結合をチオール基に還元し得る還元剤なら一般に用いることができるが、例えばメルカプトエタノール、チオグリコール酸、トルエン−ω− [0012] The above reduction can be used in general if the reducing agent capable of reducing disulfide bonds keratin present in the keratin-containing material to a thiol group, but for example mercaptoethanol, thioglycolic acid, toluenesulfonic -ω-
チオール、ジチオスレイトール、ジチオエリスリトール等のチオール系誘導体、トリフェニルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン等のリン含有化合物、亜硫酸水素ナトリウム等の無機還元性化合物などが好ましく用いられる。 Thiol, dithiothreitol, thiol derivatives such as dithioerythritol, triphenylphosphine, tri-propyl phosphine, phosphorus-containing compounds such as tributylphosphine, and inorganic reducing compounds such as sodium hydrogen sulfite is preferably used. 還元剤の使用量は、ケラチン含有物質10gに対して0.01乃至0.50モルとするのが好ましく、0.05乃至0.25モルとするのが更に好ましい。 The amount of the reducing agent is preferably from 0.01 to 0.50 mol with respect to the keratin-containing substance 10 g, further preferably 0.05 to 0.25 mol.

【0013】還元可溶化は、反応を促進するためにはアルカリ性側で行うのが好ましいが、その場合は通常pH [0013] Reduction solubilization is to promote the reaction is preferably carried out in an alkaline side, in which case the normal pH
10乃至11の範囲とするのが特に好ましい。 Particularly preferred in the range of 10 to 11. 反応は所望により加熱して行う。 The reaction is carried out by heating, if desired. 反応温度、反応時間はケラチン含有物質の可溶化の難易に応じて適宜設定することができるが、例えば室温乃至100℃にて1乃至24時間攪拌することができる。 The reaction temperature and reaction time may be appropriately set according to the difficulty of solubilizing the keratin-containing materials, for example, can be stirred for 1 to 24 hours at room temperature to 100 ° C..

【0014】還元剤の除去の操作中に液体媒体中に存在させる必要のある前記界面活性剤は、通常、ケラチン含有物質を還元可溶化して得た溶液とした後であって、遠心分離、濾過等により不溶物を除去して透析工程を開始するまでの間に該溶液に加える。 [0014] The surfactant should be present in the liquid medium during operation of the removal of the reducing agent is usually even after that a solution of a keratin-containing material obtained by reducing solubilization centrifugation, by filtration or the like to remove insoluble matter is added to the solution until starting the dialysis step. 該界面活性剤としては、例えば、(1)アニオン性界面活性剤として、ドデシル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸塩、アルキル硫酸エステル塩又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩等の硫酸エステル塩、脂肪酸アルコールリン酸エステル塩、スルホコハク酸エステル塩又はナフタレンスルホン酸のホルマリン縮合物等、(2)両性界面活性剤として、ベタイン系界面活性剤等、(3)非イオン性界面活性剤として、ポリオキシエチレンアルキルエーテル型、脂肪酸エステル型、ポリエチレンイミン型、ポリグリセリンエーテル型、エステル型等、(4)カチオン性界面活性剤として4級アンモニウム塩を使用することができる。 The surfactant, for example, (1) as an anionic surfactant, alkyl sulfates such as sodium dodecyl sulfate, alkyl sulfate or a polyoxyethylene alkyl ether sulfuric acid ester salts such as sulfates, fatty alcohol phosphate acid ester salts, formalin condensate of sulfosuccinic acid ester salts or naphthalenesulfonic acid, (2) as amphoteric surfactant, betaine surfactant such as (3) a nonionic surfactant, polyoxyethylene alkyl ethers type, fatty acid ester type, polyethylene imine type, polyglycerol ether, ester or the like, can be used quaternary ammonium salts as (4) a cationic surfactant. これらのうち、特にアニオン性界面活性剤が好ましい。 Of these, anionic surfactants are preferred. 界面活性剤の添加により、続く透析等による還元剤除去に際し濁りや沈澱の生ずることが防止され、脱塩精製されたケラチン溶液を得ることが可能となる。 The addition of the surfactant, followed by dialysis to result turbid and precipitation can be prevented upon the reducing agent removed by, it is possible to obtain a desalted purified keratin solution.

【0015】上記界面活性剤の添加量は、ケラチン溶液の濃度や原料としたケラチン含有物質の種類によって異なり得るため、必ずしも限定されないが、通常例えば0.01乃至5重量%、好ましくは0.1乃至2重量% The addition amount of the surfactant, to obtain depend on the type of keratin-containing material to a concentration and material of the keratin solution, but not necessarily limited to, usually for example from 0.01 to 5% by weight, preferably 0.1 to 2 wt%
である。 It is.

【0016】還元剤の除去は、透析、電気透析、限外濾過等の適宜の手段によって行い、過剰の界面活性剤が除去されるまで行うことができる。 The removal of the reducing agent, dialysis, electrodialysis, performed by suitable means such as ultrafiltration, excess surfactant could be performed until it is removed. 透析外液は例えばイオン交換水とすることができる。 External dialysis solution may be, for example, deionized water. また透析外液に還元剤(チオール基のジスルフィド結合への変換を防止できる還元剤)を少量(例えば、2−メルカプトエタノールの場合0.1乃至0.5%)加えておけば、透析中におけるケラチン鎖のチオール基の再酸化によるケラチン鎖の再結合を防止することができる。 The small amount of reducing agent to the external dialysis solution (reducing agent that can prevent the conversion of the disulfide bonds of the thiol group) (e.g., 0.1 to 0.5% for 2-mercaptoethanol) if in addition, during dialysis it is possible to prevent the re-binding of the keratin chains by reoxidation of the thiol groups of the keratin chains. 従って、透析中に酸素その他の酸化剤の共存が考えられる場合には、還元剤を少量添加することが通常好ましい。 Therefore, if the oxygen coexistence of other oxidizing agents are contemplated during dialysis, it is usually preferred to add a small amount of a reducing agent.

【0017】脱塩精製して得られたケラチン水溶液はそのまま、又は限外濾過等により適宜濃度を調整して、或いは使用時まで凍結乾燥その他により一旦乾燥品として保存した後に再度水に溶解して、続くマイクロカプセル化の段階において使用することができる。 [0017] Keratin aqueous solution obtained was purified desalination as it is or by appropriately adjusting the concentration by ultrafiltration or the like, or dissolved in water again after as a lyophilized other by once dried product until use it can be used in the stage subsequent microencapsulation. 該水溶性ケラチンは凍結乾燥その他により乾燥させた後も水溶性であり、アミノ酸100残基当たりシステイン1乃至5個、 Water-soluble keratin are also water-soluble after drying by lyophilization other, one to five cysteines per 100 amino acids residues,
シスチン0.5乃至3個を含み、平均分子量30000 Cystine 0.5 to comprise three, average molecular weight 30000
乃至70000である。 Or is 70,000.

【0018】また、上記において使用する界面活性剤は、還元可溶化の後で添加する代わりに還元可溶化に際して添加しておけば、還元可溶化を促進して収率及び抽出速度の双方を高めることが見出された。 Further, surfactants used in the above description, if the addition time of reduced solubilization instead of adding after reducing solubilization, increasing both the yield and the extraction rate to promote the reduction solubilization it has been found. 従って、還元可溶化を一層効率よく行うためには、界面活性剤の存在下において還元可溶化を行うことがより好ましい。 Therefore, in order to improve the reduction solubilizing more efficient, it is more preferable to perform the reduction solubilization in the presence of a surfactant. また、これに用いる界面活性剤としては、ドデシル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤が特に好ましい。 As the surfactant used to, anionic surfactants such as sodium dodecyl sulfate are especially preferred. かかる方法によれば、典型的には、還元可溶化の後で界面活性剤を加える場合に比べて収率は約10乃至20%増大し、抽出速度は約20乃至70%増大する。 According to this method, typically, yields as compared with the case of adding the surfactant after reducing solubilization increased by about 10 to 20%, the extraction rate increases from about 20 to 70%.

【0019】この場合、液体媒体としては、上述のもののうち、例えば水性溶媒、例えば水又は水とメタノール、エタノール等の水混和性の有機溶媒との混合物を使用するのが特に好ましい。 [0019] In this case, as the liquid medium, among those mentioned above, for example an aqueous solvent, such as water or water and methanol is particularly preferred to use a mixture of a water-miscible organic solvents such as ethanol. また、界面活性剤存在下での還元可溶化では、反応は十分に促進されているため、通常、反応液のpHをアルカリ性側に特に調整することなく還元可溶化を行う。 Further, the reduction solubilization in the presence of a surfactant, since the reaction is sufficiently promoted, usually, a reducing solubilization without particular adjusting the pH of the reaction solution alkaline side performs. その他反応条件は界面活性剤を還元可溶化の後に加える場合と同様でよい。 Other reaction conditions may be similar to the case of adding a surfactant to after reduction solubilization.

【0020】界面活性剤の存在下に還元可溶化して得られる水溶性ケラチンについても分析を行い、アミノ酸分析でアミノ酸100残基当たりシステインを通常4〜1 [0020] Also analyzed for soluble keratin obtained by reducing solubilized in the presence of a surfactant, typically 4 to 1 amino acid 100 residues per cysteine ​​amino acid analysis
0個、シスチンを通常0.5〜2個を有すること、及び、電気泳動分析で分子量15000〜130000のタンパク質を主成分とすることが確認された。 0, having 0.5 to 2 normal with cystine, and, it was confirmed that the main component protein of molecular weight 15,000 to 130,000 in electrophoretic analysis.

【0021】なお、還元可溶化反応は超音波照射の下に行うこともできる。 [0021] Incidentally, the reducing solubilization reaction can also be carried out under ultrasonic irradiation. 超音波照射は、界面活性剤存在下での還元可溶化反応において高められたケラチン収率をも更に高め(例えば、牛角で45%から55%へと高め)、且つ、同等以上の収率を得るために要する反応時間を短縮する(例えば牛角で24時間から8時間へと短縮する)効果を有する。 Ultrasonic irradiation, (enhanced e.g., from 45% bovine angle to 55%) also further enhance the keratin yields elevated in reducing solubilization reaction in the presence of a surfactant, and, equal or higher yields obtaining (shortened to 8 hours to 24 hours, for example, bovine angle) to shorten the reaction time needed to have an effect. 従って、還元可溶化に際し、超音波照射下に行うことが更に有利である。 Therefore, upon reduction solubilization, it is further advantageous carried out under ultrasonic irradiation. 超音波照射は適宜の超音波照射装置を用いて行うことができ、出力は適宜設定できるが、反応液1Lに対して例えば50乃至200Wとすることができる。 Ultrasonic irradiation can be carried out using an appropriate ultrasonic irradiation device, the output can be set as appropriate, may be the reaction liquid 1L example 50 to 200 W.

【0022】以下に、水溶性ケラチンの製造例を記す。 [0022] In the following, referred to as an example of producing a water-soluble keratin. 〔水溶性ケラチン製造例1〕羊毛(化炭ノイル)20g [Soluble keratin Production Example 1] Wool (carbonitride noil) 20 g
を0.8Mチオグリコール酸カリウム水溶液(pH1 The 0.8M thioglycolic acid aqueous solution of potassium (pH 1
0.5)300mLに浸漬し、5℃で36時間攪拌を行った。 0.5) was immersed in 300 mL, was 36 hours at 5 ° C.. 反応物から不溶物を濾過により除去し、イオン交換水で600mLに希釈した。 The insolubles from the reaction was removed by filtration, and diluted to 600mL with deionized water. この液にドデシル硫酸ナトリウム(SDS)10gを加えて溶解し、セロファンチューブに入れてイオン交換水(10L)に対して2回透析し、無色透明のケラチン水溶液(650mL)を得た。 The liquid was dissolved by adding sodium dodecyl sulfate (SDS) 10 g, placed in a cellophane tube and dialyzed twice against deionized water (10L), to obtain a keratin solution colorless and transparent (650 mL).

【0023】Lowry 法によりこの溶液のタンパク質定量を行ったところ、ケラチン濃度は1.2%であった。 [0023] was subjected to protein quantification of this solution by the Lowry method, keratin concentration was 1.2%. また、該水溶液を凍結乾燥して得たケラチン粉末のアミノ酸分析を行ったところ、アミノ酸100残基当たりシステインが3.3個、シスチンが1.2個であった。 Furthermore, it was subjected to amino acid analysis of keratin powder obtained by the aqueous solution was lyophilized, 3.3 amino acid 100 residues per cysteine, cystine was 1.2 units. また、ポリアクリルアミド−SDS電気泳動法によれば、 Further, according to the polyacrylamide -SDS electrophoresis,
分子量30000乃至70000のタンパク質が主成分であった。 Protein having a molecular weight of 30,000 to 70,000 was the main component.

【0024】〔水溶性ケラチン製造例2〕脱脂羊毛(メリノ種)10g、ドデシル硫酸ナトリウム6.0g、亜硫酸水素ナトリウム16g及び8モル濃度の尿素300 [0024] [water-soluble keratin Production Example 2] degreasing wool (merino) 10 g, sodium dodecyl sulfate 6.0 g, urea sodium bisulfite 16g and 8 molar 300
mLの混合液を密栓のうえ、50乃至55℃にて1時間、浴槽型超音波装置にて処理した。 After a mixture of mL of stoppered 1 hour at 50 to 55 ° C., and treated with bath-type ultrasonic device. 不溶物を濾過して除去し、濾液をセロファンチューブに入れ、外液として0.2重量%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(3L)を用いて透析した。 Insolubles were removed by filtration, the filtrate was placed in a cellophane tube, and dialyzed with 0.2 wt% sodium bisulfite aqueous solution as an external solution (3L). 透析物より少量の不溶物を遠心により除いて得られた無色透明の水溶液約330mLはケラチンを1.4重量%含有していた(Lowry 法によるタンパク質分析による)。 A small amount of insolubles colorless transparent aqueous solution to about 330mL obtained except by centrifugation from dialysate contained 1.4% by weight of keratin (by protein analysis by the Lowry method). またこのケラチンはアミノ酸分析により、アミノ酸100残基当たりシステイン7.6個、シスチン0.8個を有しており、ポリアクリルアミド−S Also this keratin amino acid analysis, 7.6 cysteines per 100 amino acids residues has a 0.8 or cystine, polyacrylamide -S
DS電気泳動によれば、分子量約40000及び600 According to DS electrophoresis, molecular weight of about 40000 and 600
00のタンパク質(それぞれ3乃至4割、5乃至6割) 00 of protein (each 3 to 4 percent, 5 to 60%)
を主成分としていた。 The was the main component.

【0025】〔II. [0025] [II. 本発明におけるマイクロカプセルの製造方法及び得られるマイクロカプセルの特徴〕上記で得られる水溶性ケラチンを用いて再生天然ケラチンを壁材とするマイクロカプセルを製造する方法、及びそれによって得られるマイクロカプセルの特徴を以下に説明する。 Process for producing microcapsules with the wall member playback natural keratin using a water-soluble keratin obtained in characteristics] above manufacturing method and the resulting microcapsules microcapsules in the present invention, and features of the microcapsules obtained thereby It will be described below. 上記で得られるケラチン水溶液をそのままで、又は限外濾過等により濃度を適宜調整し、或いは凍結乾燥等により一旦乾燥させたものを再度水溶液として、以下の工程で使用することができる。 Intact keratin solution obtained above, or ultrafiltration or the like by appropriately adjusting the concentration, or again as an aqueous solution which was once dried by lyophilization or the like, can be used in the following step.

【0026】なお、上記で得られた水溶性ケラチンは、 [0026] In addition, the water-soluble keratin obtained in the above,
タンパク質分解酵素等によるペプチド鎖切断処理を経ていないため、ケラチン加水分解物に比して膜の形成能が著しく高く(試験例1を参照)、マイクロカプセルの効率的な製造には格段に有利である。 Since the proteolytic enzymes such as not undergone peptide chain cleavage process (see Test Example 1) capability of forming film is remarkably higher than the keratin hydrolysates, a remarkably advantageous for efficient production of microcapsules is there. しかも、上記で得られる水溶性ケラチンより製造されるマイクロカプセルは、ケラチン加水分解物から製造されるマイクロカプセルに比して格段に優れた安定性を有する(比較例1を参照)。 Moreover, (see Comparative Example 1) microcapsules having much better stability compared to microcapsules produced from keratin hydrolyzate produced from a water-soluble keratin obtained above.

【0027】また、上記で得られた水溶性ケラチンよりマイクロカプセルを製造するためには、例えば、相分離法、噴霧凝固造粒法その他マイクロカプセルの製造方法として知られている種々の方法のいずれを用いることもでき、いずれの方法でも、安定で生体適合性の点で好ましいマイクロカプセルが容易に製造できる。 Further, in order to produce microcapsules from a water-soluble keratin obtained above, for example, any of the phase separation method, various methods are known as the manufacturing method of spray congealing granulation Other microcapsules also can be used, in any way, the preferred microcapsules in terms of stable and biocompatible can be easily manufactured. なお、とりわけ微細かつ均一な粒径を有しカプセル壁が極めて薄く且つ安定性が高い、という特段の特徴を備えたマイクロカプセルの製造を目的とする場合には、後述の超音波法が、極めて簡便にこの目的の達成を可能にするから、特に好ましい。 In the case where especially fine and uniform very thin and stability capsule wall has a particle size is high, for the manufacture of microcapsules with a special feature that is an ultrasonic method which will be described later, an extremely since easily it makes it possible to achieve this purpose, particularly preferred.

【0028】〔1. [0028] [1. 好ましい各方法の概要〕以下(1) Preferred outline of each method] or less (1)
乃至(4)に本発明のマイクロカプセルの各種製造方法のうち、好ましい主要なものの概要を示す。 To (4) within the microcapsule of the various manufacturing methods of the present invention, an overview of a preferred key.

【0029】(1)超音波照射法: ケラチン水溶液と、水に不溶性又は難溶性の有機溶媒等(例えばトルエン、ヘキサン等の有機溶媒又は油状の薬物等)との混合物(ケラチン水溶液/有機溶媒等の体積比は当該マイクロカプセルの製造目的に応じて変化するが、通常0.1 [0029] (1) Ultrasonic irradiation method: a keratin solution, water insoluble or sparingly soluble organic solvent such as a mixture of (e.g. toluene, drug and organic solvent or oil in hexane) (keratin aqueous / organic solvent such as Although the volume ratio of which varies according to the production purpose of the microcapsules, usually 0.1
乃至10)を、例えば0℃乃至50℃の温度範囲にて、 The through 10), at a temperature range of, for example 0 ℃ to 50 ° C.,
例えば10秒乃至10分間超音波照射する。 For example, ultrasonic irradiation for 10 seconds to 10 minutes. ケラチンのアミノ酸残基のうちシステイン残基が有するメルカプト基がジスルフィド結合へと変化することによってケラチン鎖間に架橋形成がなされる結果、水溶性のケラチンが水に不溶の再生天然ケラチンとなって前記溶媒等の微細な粒子表面上に極めて薄い安定な皮膜を形成し、当該溶媒等を芯物質として効率的に閉じ込めてなる均一な粒径のマイクロカプセルが得られる(実施例3及び4を参照)。 Results mercapto groups of the cysteine ​​residues of the amino acid residues of the keratin crosslinking formed between the keratin chains by changing to a disulfide bond is made, the water-soluble keratin becomes a reproduction natural keratin insoluble in water to form an extremely thin stable film on the fine particle surface of the solvent and the like, the microcapsules of uniform particle size formed by efficiently confine the solvent and the like as a core material can be obtained (see example 3 and 4) .

【0030】(2)振動・攪拌法: 上記(1)の混合物(ケラチン水溶液及び溶媒の)に過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウムなどSH基を酸化してジスルフィド結合に変換することのできる酸化剤を加えた後、ボルテックスミキサーや攪拌モーターなどで激しく振動・攪拌する。 [0030] (2) vibration, stirring method: (1) a mixture oxidizing agents which can be converted to (keratin solution and solvent) hydrogen peroxide, to the disulfide bond oxidation sodium periodate such SH group after the addition, vigorously vibration and stirring at such a vortex mixer or stirring motor. 超音波法と同様な簡便な操作で、再生天然ケラチンを壁材とするマイクロカプセルが製造できる(実施例5 In a similar simple operation and an ultrasonic method, microcapsules and the wall material the reproduction of natural keratin can be produced (Example 5
を参照)。 See).

【0031】(3)上記二方法の変法: 上記(1)の混合物を、窒素ガスなど酸化能力を欠くガス雰囲気下にて、超音波照射装置、ボルテックスミキサーや攪拌モーターなどで激しく振動・攪拌して乳濁液とした上で、上記(2)で述べた酸化剤を加えて攪拌する方法(実施例6を参照)。 [0031] (3) modification of the above two methods: mixture, under a gas atmosphere lacking the oxidative capacity such as nitrogen gas, an ultrasonic irradiation apparatus, strong vibration and stirring at such a vortex mixer and stirring motor of the above (1) how to on which the emulsion and is stirred by adding an oxidizing agent described in (2) (see example 6).

【0032】(4)他の壁材成分を加えた方法: ケラチン水溶液と他のタンパク質水溶液の混合物、又はケラチン水溶液と非タンパク質でSH基もしくはジスルフィド結合を持つ化合物の水溶液との混合物を壁材原料として用い、上記(1)乃至(3)に記載の方法で処理して再生天然ケラチンを壁材として含むマイクロカプセルを製造する(実施例7及び8)。 [0032] (4) The method was added another wall material components: a mixture of keratin aqueous solution and other aqueous protein solution, or a mixture of wall material feedstock of keratin aqueous and non-protein with an aqueous solution of a compound having an SH group or a disulfide bond as used to produce microcapsules containing the (1) to the process to play natural keratin by the method described in (3) as a wall material (example 7 and 8). 混合する他成分に応じて、得られるマイクロカプセルの性質を変化させることが可能となる。 Depending on the other ingredients to be mixed, it is possible to vary the properties of the resulting microcapsules.

【0033】上記(1)乃至(4)において、あらかじめ有機溶媒等に染料、香料、医薬品などの物質を溶かしたものを使用すれば、これらは芯物質として効率よくマイクロカプセル内に含包される(実施例8及び9)。 [0033] In the above (1) to (4), the use of those dissolved dyes, perfumes, substances such as pharmaceuticals in advance an organic solvent such as, they are 含包 efficiently in microcapsules as the core material (examples 8 and 9).

【0034】〔2. [0034] [2. 公知成分〕以下に本発明のマイクロカプセルの製造に用いる公知成分について詳細に説明する。 It will be described in detail known component used in preparation of the microcapsules of the present invention to known components] or less. (i)ケラチン含有水溶液: 下記のケラチン水溶液(i−a)単独、該ケラチン水溶液(i−a)に以下の(i−b)若しくは(i−c)に記載の物質を加えた混合物、又は該ケラチン水溶液(i−a)に(i−b)と(i−c)とを加えた混合物である。 (I) keratin-containing aqueous solution: below keratin solution (i-a) alone, following (i-b) to the keratin solution (i-a) or were added to the mixture material described in (i-c), or mixtures were added to the keratin solution (i-a) (i-b) and the (i-c).

【0035】(i−a)ケラチン水溶液: ケラチン原料として羊毛、人髪、鶏羽、犬毛、牛角などケラチンを含むものを用いて上記の方法で製造したケラチンの水溶液である。 [0035] (i-a) keratin solution: wool as keratin raw materials, human hair, chicken feathers, dog hair, using those containing keratin, such as cattle angle is an aqueous solution of keratin produced by the method described above.

【0036】(i−b)ケラチン水溶液と混合される他のタンパク質またはペプチド:コラーゲン、ゼラチン、 [0036] (i-b) other proteins or peptides is mixed with the keratin solution: collagen, gelatin,
フィブリノーゲン、シルク、卵白リゾチーム、インスリンなどのメルカプト基やジスルフィド結合を有するタンパク質;グリシル−グリシル−システイン(Gly-Gly-Cy Protein with fibrinogen, silk, egg white lysozyme, a mercapto group or a disulfide bond, such as insulin; glycyl - glycyl - cysteine ​​(Gly-Gly-Cy
s)や(グリシル−グリシル−シスチン) 2 〔(Gly-Gly-C s) or (glycyl - glycyl - cystine) 2 [(Gly-Gly-C
yt ) 2 〕などのペプチド。 yt) 2] peptide, such as. またはこれらに存在する複数のジスルフィド結合の全部または一部が還元されてメルカプト基となっているもの。 Or those in which all or a part of a plurality of disulfide bonds present in these have been reduced a mercapto group.

【0037】(i−c)非タンパク質でメルカプト基またはジスルフィド基を持つもの:SH基を担持せしめたポリビニルアルコール(例:平均分子量2000に対してSH基が1乃至20個)などの高分子の水溶液、およびグルタチオン、2−メルカプトエタノールなど。 [0037] (i-c) those having a mercapto group or a disulfide group in a non-protein: polyvinyl alcohol was allowed carrying an SH group (e.g. 1 to 20 is SH group with respect to average molecular weight 2000) of the polymer, such as solution, and glutathione, 2-mercaptoethanol.

【0038】(ii)有機溶媒等:本発明に使用する有機溶媒としては、水に難溶なトルエン、キシレン、ヘキサン、デカン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒が最も好ましいが、ジエチルエーテルなどのエーテル型溶媒やフルオロシクロヘキサン、フロン113などの含ハロゲン炭化水素も使用できる。 [0038] (ii) an organic solvent such as: Examples of the organic solvent used in the present invention, sparingly water-soluble toluene, xylene, hexane, decane, is most preferably a hydrocarbon solvent such as cyclohexane, ethers such as diethyl ether type solvent or fluoro cyclohexane, also halogen-containing hydrocarbons such as Freon 113 can be used. しかし、これらに限るものではなく、水に溶解性の低い溶媒であれば使用することができる。 However, not limited to these, can be used if less soluble in water solvent. また、溶媒に限らず、水に不溶性又は難溶性のその他の液状物質、例えばビタミンEアセテートその他の油状の薬物等も使用することができる。 Further, not limited to the solvent, other liquid substances insoluble or sparingly soluble in water, such as vitamin E acetate and other oily drugs and the like can also be used.

【0039】(iii)酸化剤:酸化剤を使用する場合には、空気、酸素、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、過臭素酸ナトリウム、過硫酸アンモニウム、ヨウ素酸カリウムなどの、メルカプト基をジスルフィド結合に酸化し得るものを用いるのが好ましい。 The (iii) The oxidizing agent: When using oxidizing agents, air, oxygen, hydrogen peroxide, sodium periodate, sodium peroxide bromate, ammonium persulfate, such as potassium iodate, disulfide bonds to a mercapto group It is preferred to use one capable of oxidizing the. また、これら酸化剤と共に、酸化促進剤または触媒として、例えば鉄イオン、を併用することもできる。 Moreover, with these oxidizing agents, as pro-oxidants or catalysts, for example iron ions, may be used in combination.

【0040】〔3. [0040] [3. マイクロカプセル形成の具体的方法例〕マイクロカプセルを形成させるための方法としては、以下の通り、既知のマイクロカプセル製造方法が種々使用できるが、粒径が微細且つ均一でありカプセル壁が極めて薄く且つ安定性が高いマイクロカプセルを簡便に製造することができるという点で、超音波法が特に好ましい。 Micro As a method for forming a specific method Example] microcapsules capsule formation, as follows, but the known production methods of microcapsule can be variously used, the particle size is fine and uniform capsule walls and very thin in that it can be easily produced a more stable microcapsules, ultrasonic method is particularly preferable.

【0041】(3−i)超音波法: 超音波照射装置は試料に超音波を照射することができる装置であればいずれの装置でもよいが、マイクロカプセルの生成効率を高めるには、チタンなど金属のプローブ先端より超音波を発生させるプローブ型の装置が好ましい。 [0041] (3-i) ultrasound: it may be any device as long as an apparatus capable ultrasonic irradiation apparatus for irradiating ultrasonic waves to the sample, but enhance the production efficiency of the microcapsule, titanium etc. probe type apparatus for generating ultrasonic waves from the probe tip of the metal is preferred. 超音波照射条件は、試料の成分と体積により適宜調製するが、一般にケラチン含有水溶液と有機溶媒等の合計体積の10mL Ultrasonic irradiation conditions may be suitably prepared by components and the volume of the sample, typically the total volume of such keratin-containing aqueous solution and an organic solvent 10mL
に対し、30乃至50Wにて10秒間乃至5分間照射すればよい。 Contrast, irradiation may be 30 to 10 seconds at 50W to 5 minutes.

【0042】なお、含ハロゲン炭化水素などを有機溶媒として用いると、マイクロカプセルの生成効率と含包効率が低くなる場合があるが、その場合には、超音波処理に先立って微量の過酸化水素などの酸化剤を添加しておけば、マイクロカプセルの生成効率を増加させることができる。 [0042] Note that a like halogen-containing hydrocarbons as the organic solvent, there are cases where generation efficiency and 含包 efficiency of the microcapsule is reduced, in which case the hydrogen peroxide traces prior to sonication if the addition of oxidizing agent, such as, can increase the production efficiency of the microcapsule.

【0043】また、窒素ガスなど酸化能力を欠く気体の雰囲気下にて超音波処理し、生じた乳濁液の混合物に酸化剤を加えてもよい。 [0043] Further, sonicated in an atmosphere of a gas that lacks an oxidizing ability such as nitrogen gas, may be added an oxidizing agent to the mixture of the emulsion resulting. この手法は、芯物質が酸化されやすい場合には、芯物質の酸化を防ぎつつマイクロカプセル化する効果があり、特に有用である。 This approach, when the core material is likely to be oxidized has the effect of microencapsulation while preventing oxidation of the core material, is particularly useful. 酸化剤の使用料はおおむね原料中のSH基1個に対し1乃至6倍の酸化剤分子の個数に相当する量である。 The use of oxidizing agent fee is an amount corresponding to approximately the number of 1 to 6 times the oxidant molecules to one SH group in the starting material.

【0044】ケラチンとケラチン以外の壁材原料〔上記 The keratin and wall raw material other than the keratin [in the above-described
2.の(i−b)及び(i−c)〕の混合比は、ケラチンに対して1乃至500重量%用いることができるが、例えば、コラーゲンやゼラチン、フィブリノーゲンでは3 The mixing ratio of (i-b) and (i-c)] of 2., it is possible to use 1 to 500 weight% relative to the keratin, such as collagen and gelatin, in the fibrinogen 3
0乃至500重量%、シルクでは1乃至100重量%、 0 to 500 wt%, 1 to 100% by weight silk,
SH基担持ポリビニルアルコールでは10乃至200重量%を用いる。 The SH-group-carrying polyvinyl alcohol with 10 to 200 wt%. 有機溶媒量は、芯物質の溶解性に応じて変わるが、ケラチンと上記壁材原料の水溶液全量に対して0.1乃至5倍体積、通常は0.5乃至2倍体積を使用する。 The organic solvent content will vary depending on the solubility of the core material, 0.1 to 5 times volume relative to the aqueous solution the total amount of keratin and the wall material feedstock, usually using 0.5-2 volumes.

【0045】(3−ii)攪拌法: 壁材原料は超音波法と同様であるが、超音波操作の代わりにボルテックスミキサーで激しく振動させつつ攪拌するか、又は攪拌モーターにより激しく攪拌する。 [0045] (3-ii) stirring method: wall raw material is similar to the ultrasonic method, or stirred while shaken vigorously on a vortex mixer instead of the ultrasonic operation, or vigorously agitated by a stirring motor. なお、処理前に酸化剤を微量(SH基1個に対し1乃至6倍の酸化剤分子個数) Incidentally, (1 to 6 times the oxidizer molecule number to one SH group) an oxidizing agent traces of pretreatment
加えておくか、攪拌して生じた乳濁状の混合物に酸化剤を加え、その後、酸化剤がよく混ざるよう緩く攪拌してもよい。 Additionally or keep stirring to the oxidizing agent to the milky mixture was added resulting, then, it may be stirred loose so that oxidant mix well.

【0046】(3−iii)pH調製による方法: 芯物質たる前記有機溶媒等をケラチン水溶液中に分散させ、これにクエン酸、酢酸等の酸を加えてpHを4乃至5付近に調整する。 [0046] (3-iii) the method according to pH Preparation: a core material serving as the organic solvent or the like is dispersed in the keratin solution, to which citric acid and adding an acid such as acetic acid to adjust the pH to around 4 to 5. これにより、水溶性ケラチンは等電点に達して該芯物質を核にして凝集沈着しこれを包囲してマイクロカプセルの原型が形成される。 Thus, water-soluble keratin prototypical microcapsules the core material reaches the isoelectric point surrounding this aggregate deposits in the nuclei are formed. ついで空気、 Then air,
酸素その他の酸化剤を導入・添加することにより、水溶性ケラチンの各分子のメルカプト基同士が酸化されてジスルフィド結合を形成し高分子化して不溶性の被膜となり、マイクロカプセルが形成される。 Oxygen by introducing, adding other oxidizing agent, to form by polymerizing the disulfide bonds become insoluble coating between the mercapto group of each molecule of the water-soluble keratin is oxidized, the microcapsules are formed.

【0047】(3−iv)噴霧乾燥法: 水溶性又は水に不溶性の芯物質をケラチン水溶液中に溶解又は分散させ、これをスプレードライヤーで噴霧し、熱風と接触させ水分を蒸発させて乾燥させることにより、マイクロカプセルが形成される。 [0047] (3-iv) Spray drying method: a core material insoluble in a water-soluble or water dissolved or dispersed in the keratin solution, which was sprayed with a spray dryer and dried by evaporating the water is contacted with hot air by, microcapsules are formed. 該方法は、水溶性及び水不溶性のいずれの物質をも芯物質としてマイクロカプセル化することができ、カプセル壁の不溶化も容易に行われるという利点を有する。 The method has the advantage that can be microencapsulated as a core material any of substances water-soluble and water-insoluble, insolubilization of the capsule wall is also facilitated.

【0048】(3−v)コアセルベートの形成による方法: pH5以上に調整したケラチン水溶液中にpHのいかんによらず負に荷電しているポリアニオン、例えばアラビアゴムの水溶液を添加して希釈水溶液とし、これに水に難溶性又は不溶性の芯物質を分散させる。 [0048] (3-v) the process according to the formation of coacervates: and in keratin aqueous solution adjusted to pH5 or more polyanions which are negatively charged regardless of the transfer of pH, for example a dilute aqueous solution by adding an aqueous solution of gum arabic, This dispersing sparingly soluble or insoluble core material in water. この系に酢酸、クエン酸等の酸を添加してpHを低下させることにより、ケラチン分子の荷電のみを負から正に変化させ、芯物質を核にして水溶性ケラチンとポリアニオンとの複合コアセルベートの膜を形成させる。 Acetic acid to the system, by lowering the pH by adding an acid such as citric acid, only the charged keratin molecules positively varied from negative core material complex coacervate of a water soluble keratin and polyanion in the nucleus to form a film. 次いで適宜酸化処理を行うことにより、この膜が水に不溶性となりマイクロカプセルが形成される。 Followed by performing the appropriate oxidation treatment, the microcapsules will this film is insoluble in water is formed. かかる複合コアセルベートを形成し得るポリアニオンの他の例としては、アルギン酸ナトリウム、寒天、カルボキシメチルセルロース、、ポリビニルメチルエーテル無水マレイン酸共重合体、ポリビニルベンゼンスルホン酸、ホルマリンとナフタレンスルホン酸との縮合物等、分子中に酸基を有するポリマーや界面活性剤等が挙げられる。 Other examples of polyanions that can form such a complex coacervates, sodium alginate, agar, carboxymethylcellulose ,, polyvinyl methyl ether-maleic anhydride copolymer, polyvinyl sulfonic acid, condensation product of formalin with naphthalene sulfonic acid, polymers and surfactants having an acid group in the molecule.

【0049】また、ケラチン水溶液に芯物質を分散させ、これにアルコール等又は無機塩類を添加することによって、芯物質を核として単純コアセルベート又はソルトコアセルベートの膜を形成させることができ、これを適宜酸化処理して不溶化させることによりマイクロカプセルが形成される。 [0049] Further, the core material to the keratinous aqueous dispersed, this by the addition of alcohol or inorganic salts, can be formed simple coacervate or Salt coacervate membrane the core material as the core, suitably oxidized to microcapsules are formed by insolubilizing treated.

【0050】〔4. [0050] [4. マイクロカプセルの単離〕上記(3 Microcapsules of isolation] (3
−i)乃至(3−iii)、及び(3−v)で得られたマイクロカプセルの単離は次のようにして行うのが好ましい。 -i) to (3-iii), and (3-v) isolation of the microcapsules obtained in is preferably performed as follows. (4−i)処理液をそのまま濃縮するか乾燥(凍結乾燥など)する。 To (4-i) the treatment liquid as dry or concentrated (freeze-dried).

【0051】(4−ii)処理液を遠心して、マイクロカプセルを分離分画する。 [0051] (4-ii) treating solution by centrifugation, separates fractionated microcapsules. このままではマイクロカプセルの外部にマイクロカプセルの生成に与からなかった壁材原料や酸化剤などが不純物として残る場合があるため、また、マイクロカプセルを更に改質するため、マイクロカプセル画分に水や緩衝液を加えて攪拌後遠心し、 Since in this state it may if a wall raw material and oxidizing agent was not because given the generation of the microcapsules to the outside of the microcapsules remain as impurities, also in order to further modify the microcapsules, Ya water microcapsule fraction adding buffer and centrifuged after stirring,
再びマイクロカプセルを分離分画する。 Separating fractionated microcapsules again. この操作を数回繰り返した後、マイクロカプセル分散液をそのまま利用するか、濃縮または乾燥(凍結乾燥など)する。 This operation was repeated several times, either directly used microcapsule dispersion, concentrated or dried (freeze-dried).

【0052】(4−iii)処理液を、セロファン膜などの半透膜を利用して水や緩衝液あるいは香料、染料、 [0052] (4-iii) the processing liquid, by using a semipermeable membrane such as cellophane membrane water or a buffer solution or perfumes, dyes,
生物活性薬物などを溶かした水溶液に対して、透析する。 To a water solution by dissolving such bioactive drug, dialyzed. 透析後の液をそのまま利用するか、濃縮または乾燥(凍結乾燥などで)する。 Whether to use the solution after dialysis as it is concentrated or dried (lyophilized, etc.).

【0053】以上により得られるマイクロカプセルの直径は、ケラチン含有水溶液の種類、ケラチン含有水溶液に対する有機溶媒の体積比、振動又は攪拌の与え方と時間などにより変動し一概に規定できないが、例えば、 [0053] The diameter of the microcapsules obtained by the above, the type of keratin-containing aqueous solution, the volume ratio of the organic solvent to the keratin-containing aqueous solution, can not generally be defined fluctuates due to vibration or stirring of giving way and time, for example,
2.5重量%のケラチン水溶液とトルエンとの1:1体積混合物(20mL)を室温にて3分間、50Wにて超音波処理した場合は、1乃至3μmを主とした微小球であることが光散乱法により求められ、同サンプルを透過型電子顕微鏡で観察したところ、壁厚は約0.02μm And 2.5% by weight of keratin solution and toluene 1: 3 min 1 volume mixture (20 mL) at room temperature, when sonicated at 50 W, can 1 to 3μm is mainly the microspheres determined by light scattering method, it was observed with the sample with a transmission electron microscope, the wall thickness of about 0.02μm
の極めて薄い、紙風船様の形態であった。 It was extremely thin, paper balloon-like morphology of.

【0054】 [0054]

【実施例】次に実施例を挙げて更に詳しく説明するが、 It will be described in more detail by way of the following Examples,
本発明はこれらに限定されるものではない。 The present invention is not limited thereto. (実施例1)pH調節によるマイクロカプセル化: 製造例1で得たケラチン水溶液(ケラチン濃度1.2重量%)500mL中に、ビタミンEアセテート5gを均一に分散させ、攪拌しながらこれに5%クエン酸水溶液を滴下して加えpH4にてケラチンを凝集させ、分散したビタミンEアセテートの周囲にマイクロカプセルの原型を形成させた。 (Example 1) Microencapsulation by pH adjustment: in the keratin solution obtained in Production Example 1 (Keratin concentration 1.2 wt%) 500 mL, uniformly dispersing vitamin E acetate 5g, stirring it to 5% are aggregated keratin at pH4 was added dropwise aqueous citric acid solution, to form a prototype of the microcapsules around the dispersed vitamin E acetate. これを遠心分離により分離し、空気を吹き込んで乾燥しつつ空気酸化させ、更に減圧乾燥してマイクロカプセルを完成させた。 This was separated by centrifugation, while dried by blowing air to air oxidation, to complete the microcapsules and further dried under reduced pressure. 得られたマイクロカプセルは、pHのいかんに関わりなく20℃の水に不溶であった。 The resulting microcapsules were insoluble in 20 ° C. water regardless of transfer of pH.

【0055】(実施例2)噴霧乾燥によるマイクロカプセル化: 製造例1で得たケラチン水溶液(ケラチン濃度1.2重量%)500mLに、メチレンブルー2gを加えて分散させ、これをスプレードライヤーで噴霧し、熱風を接触させて水分を蒸発、乾燥させることにより、メチレンブルーの周囲に水に不溶性のケラチンの被膜を形成させてマイクロカプセル化を行った。 [0055] (Example 2) microencapsulated by spray drying: the keratin solution obtained in Production Example 1 (Keratin concentration 1.2 wt%) 500 mL, was added and dispersed methylene blue 2g, which was sprayed with a spray dryer is contacted with hot air evaporates the moisture by drying, was microencapsulated water to form insoluble keratin coating around the methylene blue.

【0056】(実施例3)広口試験管に製造例1で得たケラチン水溶液(ケラチン濃度1.2重量%)10mL [0056] (Example 3) Keratin solution obtained in Production Example 1 in a wide-mouth test tube (keratin concentration 1.2 wt%) 10 mL
とトルエン10mLを加え、マグネットバーで混合物を間接的に攪拌しつつ、25℃にて50Wの出力で3分間、超音波照射した。 And toluene 10mL was added, indirectly while stirring the mixture with a magnet bar, 3 minutes at an output of 50W at 25 ° C., and ultrasonic irradiation. 生じた白色懸濁液を3000回転/分で15分間遠心し、白濁固形物質を分離し、水(2 Resulting white suspension was centrifuged for 15 min at 3000 rev / min, to separate a cloudy solid material, water (2
0mL)を加え、攪拌後、同様に遠心した。 0 mL) and the mixture was stirred and centrifuged in the same manner. 同じ洗浄操作を更に2回繰り返した後凍結乾燥した。 And lyophilized was repeated two more times to the same washing operation. 得られた白色粉末状物質(約0.10g)は、透過型電子顕微鏡観察によれば比較的均一なマイクロカプセルであり、壁厚約0.02μm、直径1.2乃至1.5μmであった。 The resulting white powdery substance (approximately 0.10 g) are relatively uniform microcapsules Transmission electron microscopy, wall thickness of about 0.02 [mu] m, had a diameter of 1.2 to 1.5μm . 白色粉末状物質の光散乱測定によってもほぼ同様の直径分布が示された。 Substantially the same diameter distribution by light scattering measurements of white powdery material was shown.

【0057】(比較例1)製造例1で得たケラチン水溶液の代わりに、特公昭59−33017号記載の方法によるケラチン加水分解物(平均分子量2200)を用いた以外は実施例3と同様にしてマイクロカプセル化を試みた。 [0057] Instead of keratin solution obtained in Comparative Example 1 Preparation Example 1, except for using keratin hydrolyzate by the method described in JP-B-59-33017 (average molecular weight 2200) in the same manner as in Example 3 I tried to micro-encapsulation Te. しかしながら、該水溶性ケラチン加水分解物より得られた粒状物質は極めてもろく、その水中分散体は室温で放置するのみで崩壊し内部のトルエンを遊離してしまった。 However, particulate material obtained from the water-soluble keratin hydrolyzate is very brittle, the water dispersion had free collapse internally toluene only allowed to stand at room temperature.

【0058】(実施例4)広口試験管に製造例2で得たケラチン水溶液(ケラチン濃度1.4重量%)(10m [0058] Keratin solution obtained in Example 4 in wide mouth test tube Production Example 2 (Keratin concentration 1.4 wt%) (10 m
L)とトルエン(10mL)を入れ、マグネットバーで混合物を間接的に攪拌しつつ、25℃にて50Wの出力で3分間、超音波照射した。 L) and charged with toluene (10 mL), indirectly while stirring the mixture with a magnet bar, 3 minutes at an output of 50W at 25 ° C., and ultrasonic irradiation. 生じた白色懸濁液を300 Resulting white suspension was 300
0回転/分で15分間遠心し、白濁固形物質を分離し、 0 and centrifuged for 15 minutes at a rotation / min, to separate a cloudy solid material,
水(20mL)を加え、攪拌後、同様に遠心した。 Water (20 mL) was added and stirred and centrifuged in the same manner. 同じ洗浄操作を更に2回繰り返した後、凍結乾燥した。 After repeated two more times to the same washing operation, and lyophilized. 得られた白色粉末状物質(約0.11g)は、透過型電子顕微鏡観察によれば、比較的均一なマイクロカプセルであり、壁厚は約0.02μm、直径は1.2乃至1.5μ The resulting white powdery substance (approximately 0.11 g), according to transmission electron microscopy, relatively uniform microcapsules, the wall thickness of about 0.02 [mu] m, diameter 1.2 to 1.5μ
mである。 A m. 白色粉末状物質の光散乱測定もほぼ同様の直径分布を示した。 Light scattering measurements of white powdery substance showed almost the same diameter distribution. 原料のケラチン水溶液を凍結乾燥して得たケラチン粉末のアミノ酸分析では、アミノ酸100 Keratin solution of the material in the amino acid analysis of keratin powder obtained by freeze-drying, the amino acid 100
残基当たりシステインが7.5個、シスチンが0.9個であったが、マイクロカプセルではシスチン含量が約8 7.5 cysteines per residue, but cystine was 0.9, cystine content in the microcapsules of about 8
個に増加していた。 It had increased in number. 他のアミノ酸残基は原料における値とほぼ一致した。 Other amino acid residues was approximately identical to the value in the raw material.

【0059】(実施例5)広口試験管に製造例2で得たケラチン水溶液(ケラチン濃度1.4重量%)(10m [0059] Keratin solution obtained in Example 5 in a wide-mouth test tube Production Example 2 (Keratin concentration 1.4 wt%) (10 m
L)、30%過酸化水素水(0.05mL)とトルエン(10mL)を入れ、ボルテックスミキサーで25℃で5分間激しく振動攪拌した。 L), placed in 30% aqueous hydrogen peroxide (0.05 mL) and toluene (10 mL), and vigorously vibrating stirred for 5 minutes at 25 ° C. in a vortex mixer. 生じた白色懸濁液を200 Resulting white suspension was 200
0回転/分で15分間遠心し、白濁固形物質を分離し、 0 and centrifuged for 15 minutes at a rotation / min, to separate a cloudy solid material,
水(20mL)を加え、攪拌後、同様に遠心した。 Water (20 mL) was added and stirred and centrifuged in the same manner. 同じ洗浄操作を更に2回繰り返した後、凍結乾燥した。 After repeated two more times to the same washing operation, and lyophilized. 得られた白色粉末状物質(約0.11g)の透過型電子顕微鏡観察によれば、生じたマイクロカプセルの直径は、ややばらつくものの、3乃至10μmである。 Transmission electron microscopic observation of the obtained white powdery substance (approximately 0.11 g), the diameter of the resulting microcapsules, although slightly varied, a 3 to 10 [mu] m.

【0060】(実施例6)広口試験管に製造例2で得たケラチン水溶液(ケラチン濃度1.4重量%)(10m [0060] Keratin solution obtained in (Example 6) Production Example 2 in a wide-mouthed test tube (keratin concentration 1.4 wt%) (10 m
L)とトルエン(10mL)を入れ、窒素ガス雰囲気下、25℃で5分間超音波処理した。 L) and charged with toluene (10 mL), under a nitrogen gas atmosphere and sonicated for 5 minutes at 25 ° C.. 生じた白色懸濁液に30%過酸化水素水(0.07mL)を加え、緩く振盪後、15分放置した。 The resulting white suspension 30% aqueous hydrogen peroxide (0.07 mL) was added, after loosely shaken and left for 15 minutes. 次いでを2000回転/分で1 1 and then at 2000 rev / min
5分間遠心し、白濁固形物質を分離し、水(20mL) Centrifuged for 5 minutes to separate the cloudy solid material, water (20 mL)
を加え、攪拌後、同様に遠心した。 And the mixture was stirred and centrifuged in the same manner. 同じ洗浄操作を更に2回繰り返した後、すぐ凍結乾燥した。 After repeated two more times to the same washing operation, and immediately lyophilized. 得られた白色粉末状物質(約0.11g)の透過型電子顕微鏡観察によれば、生じたマイクロカプセルの直径は、ややばらつくものの、2乃至5μmである。 Transmission electron microscopic observation of the obtained white powdery substance (approximately 0.11 g), the diameter of the resulting microcapsules, although somewhat varies, from 2 to 5 [mu] m.

【0061】(実施例7)広口試験管にコラーゲン(タイプI)(0.5%、コーケン社製、I-PC)(10m [0061] (Example 7) Collagen wide mouth test tube (Type I) (0.5%, Koken Co., I-PC) (10 m
L)を入れ、28%アンモニア水で弱アルカリにした。 L) were charged, and was weakly alkaline with 28% aqueous ammonia.
ついで製造例2で得たケラチン水溶液(ケラチン濃度1.4重量%)(6mL)を加え、50℃にて10乃至15分間振盪した。 Then keratin solution obtained in Production Example 2 (Keratin concentration 1.4 wt%) (6 mL) was added and shaken for 10 to 15 minutes at 50 ° C.. 当初ゲル化した混合物が流動液となった後、トルエン(10mL)を入れ、マグネットバーで混合物を間接的に攪拌しつつ、25℃にて35Wの出力で3分間、超音波照射した。 The mixture was initially gelled becomes fluid solution, placed toluene (10 mL), indirectly while stirring the mixture with a magnet bar, 3 minutes at an output of 35W at 25 ° C., and ultrasonic irradiation. 生じた白色懸濁液を20 Resulting white suspension was the 20
00回転/分で15分間遠心し、白色固形物を分離し、 00 and centrifuged for 15 minutes at a rotation / min, to separate a white solid,
水(20mL)を加え、攪拌後、更に遠心した。 Water (20 mL) was added, after stirring, was further centrifuged. 同じ洗浄操作を更に2回繰り返した後、白色懸濁液を凍結乾燥した。 After repeated two more times to the same washing operation and the white suspension was lyophilized. 得られた白色粉末状物質(約0.10g)は透過型電子顕微鏡観察によれば、比較的均一なマイクロカプセルであり、壁厚は約0.02μm、直径1.5乃至3 The resulting white powdery substance (about 0.10 g) is Transmission electron microscopic observation, a relatively uniform microcapsules, the wall thickness of about 0.02 [mu] m, diameter 1.5 to 3
μmである。 It is μm. この白色粉末状物質の光散乱測定もほぼ同様の直径分布を示した。 Light scattering measurements of the white powdery substance showed almost the same diameter distribution.

【0062】(実施例8)広口試験管にメルカプト基を担持したポリビニルアルコール(分子量2000、SH [0062] (Example 8) Polyvinyl alcohol carrying a mercapto group in a wide-mouth test tube (molecular weight 2000, SH
基1乃至3個)の2.5%水溶液(3mL)をいれ、次いで製造例2で得たケラチン水溶液(ケラチン濃度1. Put group 1 to 2.5% aqueous solution of 3) (3 mL), then the keratin solution obtained in Production Example 2 (Keratin Concentration 1.
4重量%)(20mL)を加え、充分に振動攪拌した。 4% by weight) (20 mL) was added, and stirred sufficiently vibrate.
次いでシリコン油(ALDRICH 社) を2重量%溶解した1 Then dissolved silicon oil (ALDRICH Company) 2 wt% 1
−フルオロシクロヘキサン(10mL)を入れ、マグネットバーで混合物を間接的に攪拌しつつ、25℃にて5 - Put fluoro cyclohexane (10 mL), indirectly while stirring the mixture with a magnet bar, 5 at 25 ° C.
0Wの出力で3分間、超音波処理した。 3 minutes at an output of 0 W, and sonicated. 生じた白色懸濁液を2000回/分で15分間遠心し、白濁固形物を分離し、純水(5mL)に分散保存した。 Resulting white suspension was centrifuged for 15 min at 2000 rev / min, to separate a turbidity solid was dispersed stored in pure water (5 mL). 同分散液を凍結乾燥すると、約0.28gの粉末が得られた。 Lyophilization of the dispersion, powder of approximately 0.28g was obtained. 分散液は、電子顕微鏡観察によれば、比較的均一な粒子を含み、光散乱測定によれば、2乃至8μmの主たる直径分布を示した。 Dispersion according to electron microscopy, comprising a relatively uniform particle, according to the light scattering measurements showed a major diameter distribution of 2 to 8 [mu] m. 上記遠心処理で分離した有機溶媒層が約1 The organic solvent layer separated above centrifugation of about 1
乃至2mLと少ない上、その濃縮により得られた残渣のシリコン量が使用量の5乃至20%であることから、シリコンがマイクロカプセルに含包されていることは明らかである。 Or on 2mL and small, that since the amount of silicon residue obtained was concentrated is 5 to 20% of the amount used, it is clear that silicon is 含包 in microcapsules.

【0063】(実施例9)実施例4のトルエンの代わりにビタミンKの3重量%トルエン溶液(10mL)を用いる他は、全く同じ操作でマイクロカプセルを得た(0.30g)。 [0063] Another use of 3 wt% toluene solution of vitamin K (10 mL) instead of toluene (Example 9) Example 4 to give microcapsules in exactly the same operations (0.30 g). マイクロカプセルのエタノール分散液の紫外吸収スペクトル測定より、使用したビタミンKの70%がマイクロカプセルに含包されていることが明らかとなった。 From ultraviolet absorption spectrum measured in ethanol dispersion of the microcapsules, it was revealed that 70% of the vitamin K used is 含包 in microcapsules.

【0064】〔試験例1〕ケラチン膜からのケラチンの剥離量: ガラス表面に、製造例2の方法で得たケラチン水溶液と特公昭59−33017号記載の方法による水溶性ケラチン加水分解物(同濃度:平均分子量2200)とを用いて、それぞれケラチン薄膜(厚さ約100μm)を調製した。 [0064] Test Example 1 peeling of keratin from keratin film: on a glass surface, a water-soluble keratin hydrolyzates by keratin solution and JP-B 59-33017 Patent method according obtained in Production Example 2 METHOD (the concentration: by using the average molecular weight 2200), were respectively prepared keratin film (thickness of about 100 [mu] m). これをpH7.4のトリス塩酸緩衝液に浸し、 This was soaked in Tris-HCl buffer pH 7.4,
40℃にて振盪した。 It was shaken at 40 ℃. 水溶液を一定量採取し、溶解したタンパク質量をLowry 法で定量し、剥離量を産出した。 The aqueous solution was fixed amount sampling, the amount of protein dissolved quantified by Lowry method, to yield a stripping amount.
結果を表1に示す。 The results are shown in Table 1.

【0065】 [0065]

【表1】 [Table 1]

【0066】なお、特公昭59−33017号に記載の方法による平均分子量15000の水溶性ケラチン加水分解物を用いてケラチン薄膜の調製をも試みたが、製膜化は困難であった。 It should be noted, it was also attempted to prepare the keratin thin film using a water-soluble keratin hydrolyzate having an average molecular weight of 15,000 by the method described in JP-B-59-33017, but manufacturing the film-forming is difficult.

【0067】 [0067]

【発明の効果】以上の通り、本発明によれば、天然ケラチンを壁材とし、壁厚が薄くしかも安定性が高い極めて微細且つ均一な粒径の高い含包量を有するマイクロカプセルを容易に製造することができる。 As described above, according to the present invention, according to the present invention, the natural keratin and wall material, the microcapsules with high 含包 amount of wall thickness is high thin yet stable very fine and uniform particle size easily it can be produced. また本発明のマイクロカプセルは、ケラチン加水分解物を壁材とする公知技術のマイクロカプセルと比較して、マイクロカプセルの製造効率、安定性等において格段に優れる。 The microcapsules of the present invention, compared with microcapsules of the prior art that the keratin hydrolyzate and wall material, microcapsule manufacturing efficiency, much superior in stability. 更に、本発明のマイクロカプセルは、天然のケラチン鎖間の架橋を一旦切離し、再びこれを形成してなる再生天然ケラチンを壁材とするものであって、ケラチン鎖自身の切断等の非可逆的化学修飾を伴わないものであるため、生体適合性の点で好ましく、既述の通り多方面での利用が可能である。 Further, the microcapsules of the present invention, disconnect crosslinking between natural keratin chains once been made to again wallboard regeneration natural keratin obtained by forming this irreversible cleavage like keratin chains themselves for those that do not involve chemical modification, preferably in terms of biocompatibility, it is possible to use in various fields as described above.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl. 7 ,DB名) B01J 13/02 A61K 9/50,47/42 ────────────────────────────────────────────────── ─── of the front page continued (58) investigated the field (Int.Cl. 7, DB name) B01J 13/02 A61K 9 / 50,47 / 42

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】 (57) [the claims]
  1. 【請求項1】再生天然ケラチンを壁材とするマイクロカプセル。 1. A microcapsule according to wallboard regeneration natural keratin.
  2. 【請求項2】該再生天然ケラチンが、ケラチン含有物質を液体媒体中において還元剤で処理してケラチンを抽出することにより得られる水溶性ケラチンを、マイクロカプセルの壁の形態に不溶化させてなるものである、請求項1に記載のマイクロカプセル。 2. A regeneration natural keratin, which the water-soluble keratin obtained by the keratin-containing material to extract the keratin is treated with a reducing agent in a liquid medium, comprising by insolubilizing the wall in the form of microcapsules in a microcapsules according to claim 1.
  3. 【請求項3】マイクロカプセルの壁材が、ケラチン含有物質を液体媒体中において還元剤で処理してケラチンを抽出することにより得られる水溶性ケラチンと、メルカプト基若しくはジスルフィド結合を有するタンパク質若しくはポリペプチド及び/又はメルカプト基若しくはジスルフィド結合を担持したポリビニルアルコールとの混合物を、マイクロカプセルの壁の形態に不溶化させてなるものであることを特徴とするマイクロカプセル。 3. The microcapsule wall material is a water-soluble keratin obtained by the keratin-containing material to extract the keratin is treated with a reducing agent in a liquid medium, a protein or polypeptide having a mercapto group or a disulfide bond and / or mixtures of a mercapto group or a polyvinyl alcohol carrying a disulfide bond, microcapsules, characterized in that it is made by insolubilized to form the walls of the microcapsules.
  4. 【請求項4】ケラチン含有物質を液体媒体中において還元剤で処理してケラチンを抽出することにより得られる水溶性ケラチンを、壁材原料として芯物質の周囲に被覆させて不溶化させることよりなる、再生天然ケラチンを壁材とするマイクロカプセルの製造方法。 The 4. A water-soluble keratin obtained by the keratin-containing material is treated with a reducing agent in a liquid medium to extract the keratin comprises allowing insolubilized by coating around the core substance as wall material raw material, method for producing microcapsules with the wall member playback natural keratin.
  5. 【請求項5】ケラチン含有物質を液体媒体中において還元剤で処理してケラチンを抽出することにより得られる水溶性ケラチンと、メルカプト基若しくはジスルフィド結合を有するタンパク質若しくはポリペプチド及び/又はメルカプト基若しくはジスルフィド結合を担持したポリビニルアルコールとの混合物を、壁材原料として芯物質の周囲に被覆させこれを不溶化させることよりなるマイクロカプセルの製造方法。 5. A water-soluble keratin obtained by the keratin-containing material is treated with a reducing agent in a liquid medium to extract the keratin, a protein or polypeptide and / or mercapto group or a disulfide having a mercapto group or a disulfide bond a mixture of polyvinyl alcohol carrying the coupling method of microcapsule comprises allowing insolubilize it is coated around the core material as the wall material feedstock.
  6. 【請求項6】該壁材原料を含む水溶液を水に不溶性又は難溶性の液状物質である芯物質と混合し、これを超音波処理及び/又は激しく攪拌することを特徴とする、請求項4又は5に記載の製造方法。 An aqueous solution containing 6. wall raw material is mixed with the core material is a liquid material of the insoluble or sparingly soluble in water, characterized by sonication and / or vigorous stirring this claim 4 or the process according to 5.
  7. 【請求項7】チオール基をジスルフィド結合に変換し得る酸化剤を前記超音波処理及び/又は激しい攪拌の前に添加し攪拌することを特徴とする、請求項6に記載の製造方法。 7. A thiol group, wherein the stirring by adding an oxidizing agent capable of converting the disulfide bonds prior to the ultrasonic treatment and / or vigorous stirring method according to claim 6.
  8. 【請求項8】該超音波処理及び/又は激しい攪拌を酸化能力を欠くガス雰囲気下にて行った後、チオール基をジスルフィド結合に変換し得る酸化剤を添加し攪拌することを特徴とする、請求項6に記載の製造方法。 After 8. A ultrasonic treatment and / or vigorous stirring was carried out under a gas atmosphere lacking the oxidative capacity, characterized by agitating adding an oxidizing agent capable of converting the thiol group into a disulfide bond, the process according to claim 6.
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