JP3015495B2 - 記憶増強剤として有用な５−アリ−ル−４−アルキル−３ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン類 - Google Patents
記憶増強剤として有用な５−アリ−ル−４−アルキル−３ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン類Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、5-アリ−ル-4-アルキ
ル-3H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-チオン類の認識及び記憶
の増強剤としての用途に関する。
ル-3H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-チオン類の認識及び記憶
の増強剤としての用途に関する。
【０００２】
【課題を解決する手段】より詳しくは、本発明は、式Ｉ
【化４】 〔式中Ｒはハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1-4低級
アルキル、又はＣ1-4低級アルコキシであり、ｎはゼ
ロ、1又は2であり、Ｒ2は水素又はＣ1-3低級アルキルで
あり、そしてＲ4は独立にＣ1-3低級アルキルを表す〕の
化合物及び製薬上受入れられるその塩を投与することか
らなる、記憶及び認識の増強、アルツハイマー病の治
療、及びウェルニッケ-コルサコフ(Wernicke-Korsakof
f)症侯群の治療に関する。
アルキル、又はＣ1-4低級アルコキシであり、ｎはゼ
ロ、1又は2であり、Ｒ2は水素又はＣ1-3低級アルキルで
あり、そしてＲ4は独立にＣ1-3低級アルキルを表す〕の
化合物及び製薬上受入れられるその塩を投与することか
らなる、記憶及び認識の増強、アルツハイマー病の治
療、及びウェルニッケ-コルサコフ(Wernicke-Korsakof
f)症侯群の治療に関する。
【０００３】記憶は前脳の皮質及び海馬中のコリン作動
性細胞の機能に依存する。前脳基底野中のコリン作動性
細胞は三つの領域中に存在する。即ち、マイネルトの基
底核、内側中隔核、及び対角帯核である。これらの細胞
は、ほとんど、おそらくは全ての皮質及び海馬中のコリ
ン作動性神経支配に対する役割を担っている。これらの
三つの構造及びそれらの夫々の経路が記憶に重要である
ことが知られている。更にアルツハイマ−痴呆では、こ
れらのニュ−ロンの半分まで及びそれらの突起が失われ
ていることが知られている。残っているニュ−ロンを刺
激することによって、アルツハイマ−痴呆及びウェルニ
ッケ-コルサコフ症侯群を含めた他の形態の記憶の喪失
に於ける記憶の不足のいくらかを回復することが出来る
はずである。
性細胞の機能に依存する。前脳基底野中のコリン作動性
細胞は三つの領域中に存在する。即ち、マイネルトの基
底核、内側中隔核、及び対角帯核である。これらの細胞
は、ほとんど、おそらくは全ての皮質及び海馬中のコリ
ン作動性神経支配に対する役割を担っている。これらの
三つの構造及びそれらの夫々の経路が記憶に重要である
ことが知られている。更にアルツハイマ−痴呆では、こ
れらのニュ−ロンの半分まで及びそれらの突起が失われ
ていることが知られている。残っているニュ−ロンを刺
激することによって、アルツハイマ−痴呆及びウェルニ
ッケ-コルサコフ症侯群を含めた他の形態の記憶の喪失
に於ける記憶の不足のいくらかを回復することが出来る
はずである。
【０００４】以前の報告は、γ-アミノ酪酸（ＧＡＢ
Ａ）受容体複合体に於いて活性を有している試薬が、生
体内で与えられたときに、インビトロで測定される高い
親和性のコリン消費（ＨＡＣＵ）を調節することが示さ
れている。インビトロで測定されたＨＡＣＵは生体内に
於けるコリン作動性のニュ−ロンの活性を反映している
と考えられる。鎮静又は催眠活性を有している薬物は一
般に皮質又は海馬のＨＡＣＵを抑制することが分ってい
る。より最近では、幾つかの研究、例えばロレッツ等、
Drug Devel. Res. 14, 359-362, 1988；シイ及びプグス
レイ、Life Sci.36, 2145-2152, 1985；スピグノリ等、
Clin. Neuropharmacol. Supp. 3, 39-47,1986；ナカヒ
ロ エム.等、Br. J. Pharmacol. 95, 1303-1307, 1988
は認識を強める薬物、例えばプラミラセタム（pramirac
etam）、オキシラセタム（oxiracetam）及びパントイル
-ＧＡＢＡが生体内投与の後に、皮質及び海馬ＨＡＣＵ
を刺激することを報告している。
Ａ）受容体複合体に於いて活性を有している試薬が、生
体内で与えられたときに、インビトロで測定される高い
親和性のコリン消費（ＨＡＣＵ）を調節することが示さ
れている。インビトロで測定されたＨＡＣＵは生体内に
於けるコリン作動性のニュ−ロンの活性を反映している
と考えられる。鎮静又は催眠活性を有している薬物は一
般に皮質又は海馬のＨＡＣＵを抑制することが分ってい
る。より最近では、幾つかの研究、例えばロレッツ等、
Drug Devel. Res. 14, 359-362, 1988；シイ及びプグス
レイ、Life Sci.36, 2145-2152, 1985；スピグノリ等、
Clin. Neuropharmacol. Supp. 3, 39-47,1986；ナカヒ
ロ エム.等、Br. J. Pharmacol. 95, 1303-1307, 1988
は認識を強める薬物、例えばプラミラセタム（pramirac
etam）、オキシラセタム（oxiracetam）及びパントイル
-ＧＡＢＡが生体内投与の後に、皮質及び海馬ＨＡＣＵ
を刺激することを報告している。
【０００５】コリン作動性活性の別の目安は、コリン輸
送を媒介する担体をラベルする放射リ−ガンド［3Ｈ］
ヘミコリニウム-3、([3Ｈ］ＨＣ-3）の結合である。ス
ワン及びヒュ−イット（Neuropharmacol.27:611-615,19
88)は、3Ｈ ＨＣ-3のＢmaxは、コリン作動性のシナプト
ソ−ムが刺激されたときに、ＨＡＣＵと比例して増加す
ることを実証した。従って生体内での薬物での治療の後
で［3Ｈ］ＨＣ-3のインビトロの結合の刺激もまた処理
された動物の強められた認識の前兆となる増加したコリ
ン作動性活性に対するマ−カ−でもある。
送を媒介する担体をラベルする放射リ−ガンド［3Ｈ］
ヘミコリニウム-3、([3Ｈ］ＨＣ-3）の結合である。ス
ワン及びヒュ−イット（Neuropharmacol.27:611-615,19
88)は、3Ｈ ＨＣ-3のＢmaxは、コリン作動性のシナプト
ソ−ムが刺激されたときに、ＨＡＣＵと比例して増加す
ることを実証した。従って生体内での薬物での治療の後
で［3Ｈ］ＨＣ-3のインビトロの結合の刺激もまた処理
された動物の強められた認識の前兆となる増加したコリ
ン作動性活性に対するマ−カ−でもある。
【０００６】Ｒ2がＣ1-3低級アルキルを表す式Ｉの化合
物は以前に、例えば米国特許4,775,688、1988年10月４
日発行、及び米国特許4,912,095、1990年３月27日発
行、に記載されるように抑欝活性を有することが示され
ている。Ｒ2とＲ4が両方ともメチルを表し、ｎが１であ
り、Ｒがフェニル置換基の４位に位置するクロロを表す
式Ｉの化合物である5-(4-クロロフェニル)-2,4-ジメチ
ル-3H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-チオンは、例えば1989年
７月11に発行の米国特許4,847,276に開示されるよう
に、血小板増加症の治療及びそれにより生じる血栓及び
出血の防止に有用である。
物は以前に、例えば米国特許4,775,688、1988年10月４
日発行、及び米国特許4,912,095、1990年３月27日発
行、に記載されるように抑欝活性を有することが示され
ている。Ｒ2とＲ4が両方ともメチルを表し、ｎが１であ
り、Ｒがフェニル置換基の４位に位置するクロロを表す
式Ｉの化合物である5-(4-クロロフェニル)-2,4-ジメチ
ル-3H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-チオンは、例えば1989年
７月11に発行の米国特許4,847,276に開示されるよう
に、血小板増加症の治療及びそれにより生じる血栓及び
出血の防止に有用である。
【０００７】高親和性のコリン消費（ＨＡＣＵ）又は［
3Ｈ］ヘミコリニウム-3結合などの活性について、既知
の抑欝剤のコリン作動性マ−カ−に対する影響は常に一
致してはいない。ガレッチニ等（Psychopharmaclo. 82:
214,1983)は30mg/kgの急性投与の後のミナプリンの条、
皮質、及び海馬ＨＡＣＵに対する弱い影響を報告してい
る。しかしながら、アミトリプチリン（ヒリジナ及びエ
ルソン-ハ−トマン、Neuropharmacol. 21:1349-53,198
2;及びゴルドマン及びエリックソン、Neuropharmacol.
22:1215-1222,1983）及びイミプラミン、デシプラミ
ン、イプリンド−ル及びビロキサジン（ジョ−ンズ、Ca
n. J. Physiol. Pharmacol. 59:392-396,1981)等の他の
抑欝剤は、腹腔内での急性投与の後にＨＡＣＵに対し、
影響を及ぼさない。従って我々は、コリン作動性活性に
対する皮質のマ−カ−の刺激は、抑欝剤によって一般的
に増加されるものではないことを結論づけることが出来
る。
3Ｈ］ヘミコリニウム-3結合などの活性について、既知
の抑欝剤のコリン作動性マ−カ−に対する影響は常に一
致してはいない。ガレッチニ等（Psychopharmaclo. 82:
214,1983)は30mg/kgの急性投与の後のミナプリンの条、
皮質、及び海馬ＨＡＣＵに対する弱い影響を報告してい
る。しかしながら、アミトリプチリン（ヒリジナ及びエ
ルソン-ハ−トマン、Neuropharmacol. 21:1349-53,198
2;及びゴルドマン及びエリックソン、Neuropharmacol.
22:1215-1222,1983）及びイミプラミン、デシプラミ
ン、イプリンド−ル及びビロキサジン（ジョ−ンズ、Ca
n. J. Physiol. Pharmacol. 59:392-396,1981)等の他の
抑欝剤は、腹腔内での急性投与の後にＨＡＣＵに対し、
影響を及ぼさない。従って我々は、コリン作動性活性に
対する皮質のマ−カ−の刺激は、抑欝剤によって一般的
に増加されるものではないことを結論づけることが出来
る。
【０００８】海馬中の長期の増強も記憶の発育の元にな
る生理的な課程としての有用なモデルと広くみなされて
いる。記憶を増強することが知られている多くの化合物
が、海馬中の長期増強の発育を増大させることも知られ
ている。不幸にしてほとんどの既知の記憶増強化合物は
治療上の可能性を制限する副作用も生じる。そのような
副作用は、式Ｉの化合物では見出されない。
る生理的な課程としての有用なモデルと広くみなされて
いる。記憶を増強することが知られている多くの化合物
が、海馬中の長期増強の発育を増大させることも知られ
ている。不幸にしてほとんどの既知の記憶増強化合物は
治療上の可能性を制限する副作用も生じる。そのような
副作用は、式Ｉの化合物では見出されない。
【０００９】式Ｉにおいて、ｎは０であると、未置換フ
ェニル部分を表しており、ｎが１のときは、モノ置換フ
ェニル部分を表しており、Ｒ置換基は、オルソ、メタ又
はパラ位の任意の位置に位置しており、又はｎは２であ
ると、ジ置換フェニル部分を表しており、ここで置換は
2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-、及び3,5-位置の任意で
あり得る。本明細書でハロゲンは、クロロ、フルオロ又
はブロモを表す。好ましくはｎは、０又は１である。ｎ
が２のときは、Ｒが表す基は同じものか又は異なるもの
であり得る。ｎが１又は２のときは、Ｒは好ましくはハ
ロゲンを表し、フルオロが最も好ましい。ＲがＣ1-4ア
ルキル又はＣ1-4アルコキシを表すときは、アルキル部
分は、直鎖または分枝鎖であり得る。好ましくはＲ2と
Ｒ4はメチルを表すが、独立に任意の直鎖又は分枝鎖Ｃ
1-3アルキル基を表すことができる。Ｒ2が水素を表すと
きは、式Ｉの化合物の互変異性体も本発明に包含され
る。
ェニル部分を表しており、ｎが１のときは、モノ置換フ
ェニル部分を表しており、Ｒ置換基は、オルソ、メタ又
はパラ位の任意の位置に位置しており、又はｎは２であ
ると、ジ置換フェニル部分を表しており、ここで置換は
2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-、及び3,5-位置の任意で
あり得る。本明細書でハロゲンは、クロロ、フルオロ又
はブロモを表す。好ましくはｎは、０又は１である。ｎ
が２のときは、Ｒが表す基は同じものか又は異なるもの
であり得る。ｎが１又は２のときは、Ｒは好ましくはハ
ロゲンを表し、フルオロが最も好ましい。ＲがＣ1-4ア
ルキル又はＣ1-4アルコキシを表すときは、アルキル部
分は、直鎖または分枝鎖であり得る。好ましくはＲ2と
Ｒ4はメチルを表すが、独立に任意の直鎖又は分枝鎖Ｃ
1-3アルキル基を表すことができる。Ｒ2が水素を表すと
きは、式Ｉの化合物の互変異性体も本発明に包含され
る。
【００１０】記憶及び認識の増強剤としてのこれらの化
合物の薬理学的性質及びそれらの相対的な効力は、脳の
中の神経伝達物質に対するそれらの影響を通して測定す
ることができる。前脳基底野のコリン作動性のニュ−ロ
ンに於けるＧＡＢＡ阻害を封鎖する薬剤は、コリン作動
性の発射(firing)を刺激し、従って記憶を刺激するの
で、認識を増強する薬剤の能力は、コリン作動性の発射
速度に於ける増加を測定することによって評価できる。
コリン作動性の発射速度の増加は、処理動物から採り出
された脳細胞中に於けるコリンの消費又は［3Ｈ］ヘミ
コリニウム-3結合を測定することによって、間接的に測
定される。
合物の薬理学的性質及びそれらの相対的な効力は、脳の
中の神経伝達物質に対するそれらの影響を通して測定す
ることができる。前脳基底野のコリン作動性のニュ−ロ
ンに於けるＧＡＢＡ阻害を封鎖する薬剤は、コリン作動
性の発射(firing)を刺激し、従って記憶を刺激するの
で、認識を増強する薬剤の能力は、コリン作動性の発射
速度に於ける増加を測定することによって評価できる。
コリン作動性の発射速度の増加は、処理動物から採り出
された脳細胞中に於けるコリンの消費又は［3Ｈ］ヘミ
コリニウム-3結合を測定することによって、間接的に測
定される。
【００１１】脳皮質からの脳細胞に於ける［3Ｈ］ヘミ
コリニウム-3結合に対する試験をする為に、薬剤を塩水
中に高周波処理によって溶解した。オスのスプラウグ−
ド−レイラットに腹腔内投与し、そして注射60分後に頭
を切ることによって殺した。脳を除去して切裂き、組織
を20容量の氷冷緩衝液中でホモジナイズし、そして検定
するまで凍結保存した。結合は等張トリス緩衝液（pH7.
4）中の種々の濃度の［3Ｈ］ヘミコリニウム-3と共に、
60分間室温で組織を培養することによって測定した。培
養はワットマンＧＦ／Ｂフィルタ−を通過させる急速瀘
過によって停止させた。乾燥後、フィルタ−を螢光カク
テル中に入れ、そして放射能をベックマンシンチレ−シ
ョンカウンタ−を用いて測定した。二つの実験でＫd及
びＢmaxに対する値を非線形曲線フィッティングによっ
て決定し、そして３匹又はそれ以上の動物の試料に対す
る平均値を報告した。つぎの表に示されるように、式Ｉ
の化合物は塩水が対象として投与されるときにみられる
結合よりも、35％〜109％過剰の脳皮質細胞に於ける［3
Ｈ］ヘミコリニウム-3結合を増加させた。Ｂmaxに於け
るこの増加は、非常に強められた認識を表すものであ
る。
コリニウム-3結合に対する試験をする為に、薬剤を塩水
中に高周波処理によって溶解した。オスのスプラウグ−
ド−レイラットに腹腔内投与し、そして注射60分後に頭
を切ることによって殺した。脳を除去して切裂き、組織
を20容量の氷冷緩衝液中でホモジナイズし、そして検定
するまで凍結保存した。結合は等張トリス緩衝液（pH7.
4）中の種々の濃度の［3Ｈ］ヘミコリニウム-3と共に、
60分間室温で組織を培養することによって測定した。培
養はワットマンＧＦ／Ｂフィルタ−を通過させる急速瀘
過によって停止させた。乾燥後、フィルタ−を螢光カク
テル中に入れ、そして放射能をベックマンシンチレ−シ
ョンカウンタ−を用いて測定した。二つの実験でＫd及
びＢmaxに対する値を非線形曲線フィッティングによっ
て決定し、そして３匹又はそれ以上の動物の試料に対す
る平均値を報告した。つぎの表に示されるように、式Ｉ
の化合物は塩水が対象として投与されるときにみられる
結合よりも、35％〜109％過剰の脳皮質細胞に於ける［3
Ｈ］ヘミコリニウム-3結合を増加させた。Ｂmaxに於け
るこの増加は、非常に強められた認識を表すものであ
る。
【００１２】 表１ ラット脳膜中における3Ｈヘミコリニウム-3結合 処理 Bmax±SEM (fmol/蛋白mg) K d ±SEM(nM) B max 増加% 塩水(n=8) 9.7±1.0 4.9±1.4 5-(3-フルオロフェニル)-2,4-シ゛メチル- 20.3±1.2 3.8±0.6 109 3H-1,2,4-トリアソ゛-ル-3-チオン (1/mg/kg),(n=4) 5-(3-フルオロフェニル)-2,4-シ゛メチル- 15.2±3.0 6.5±1.8 57 3H-1,2,4-トリアソ゛-ル-3-チオン (2.5/mg/kg),(n=4) 塩水(n=6) 11.9±2.2 1.3±0.2 5-フェニル-2,4-シ゛メチル-3H-1,2,4- 19.0±3.4 2.8±0.5 60トリアソ゛ -ル-3-チオン(5mg/kg),(n=7) 5-フェニル-4-メチル-3H-1,2,4- 18.7±3.2 2.14±0.7 57トリアソ゛ -ル-3-チオン (25 mg/kg),(n=3) 5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,4- 16.0±3.0 1.5±0.1 35シ゛メチル -3H-1,2,4-トリアソ゛-ル-3-チオン (25mg/kg),(n=3)
【００１３】実験はまた式Ｉの化合物である5-(3-フル
オロフェニル)-2,4-ジメチル-3H-1,2,4-トリアゾ−ル-3
-チオンを海馬のスライスの長期間の相乗を伴う電気生
理学的に検定システムにおける一連のβ-カルボリン類
と比較した。ベンゾジアゼピン受容体における逆転アゴ
ニストとして作用し、そして動物の学習及び記憶試験に
おいて記憶を改良することが示されているβ-カルボリ
ン類は、基底ポピュレ−ション棘波振幅の増加及び長期
間の増強の大きさの増加を生じた。これらの試験におい
てメチル6,7-ジメトキシ-4-エチル−β-カルボリン-3-
カルボキシレ−ト、メチルβ-カルボリン-3-カルボキシ
レ−ト及びエチルβ-カルボリン-3-カルボキシレ−トは
完全な逆転アゴニストであり、N-メチル−β-カルボリ
ン-3-カルボキサミドは部分的な逆転アゴニストであっ
た。より高い濃度では、これらの化合物は、それらの高
投与量痙攣発現剤性と一致する、海馬スライスにおける
癲癇様の活性を生じた。5-(3-フルオロフェニル)-2,4-
ジメチル-3H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-チオンは、基底ポ
ピュレ−ション棘波振幅（basal population spike amp
litude)に対する効果、および長期間の相乗に対する効
果を生じたが、これらはβ-カルボリンに対して見られ
たものと類似しており、この化合物も記憶増強性質を有
することを示している。しかしβ-カルボリンと違って5
-(3-フルオロフェニル）-2,4-ジメチル-3H-1,2,4-トリ
アゾ−ル-3-チオンの高投与量は、β-カルボリンで見ら
れた癲癇様の活性を生じることがなく、式Ｉの化合物が
β-カルボリンの高投与量痙攣発現プロフェ−ルを有さ
ないであろうということを示している。
オロフェニル)-2,4-ジメチル-3H-1,2,4-トリアゾ−ル-3
-チオンを海馬のスライスの長期間の相乗を伴う電気生
理学的に検定システムにおける一連のβ-カルボリン類
と比較した。ベンゾジアゼピン受容体における逆転アゴ
ニストとして作用し、そして動物の学習及び記憶試験に
おいて記憶を改良することが示されているβ-カルボリ
ン類は、基底ポピュレ−ション棘波振幅の増加及び長期
間の増強の大きさの増加を生じた。これらの試験におい
てメチル6,7-ジメトキシ-4-エチル−β-カルボリン-3-
カルボキシレ−ト、メチルβ-カルボリン-3-カルボキシ
レ−ト及びエチルβ-カルボリン-3-カルボキシレ−トは
完全な逆転アゴニストであり、N-メチル−β-カルボリ
ン-3-カルボキサミドは部分的な逆転アゴニストであっ
た。より高い濃度では、これらの化合物は、それらの高
投与量痙攣発現剤性と一致する、海馬スライスにおける
癲癇様の活性を生じた。5-(3-フルオロフェニル)-2,4-
ジメチル-3H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-チオンは、基底ポ
ピュレ−ション棘波振幅（basal population spike amp
litude)に対する効果、および長期間の相乗に対する効
果を生じたが、これらはβ-カルボリンに対して見られ
たものと類似しており、この化合物も記憶増強性質を有
することを示している。しかしβ-カルボリンと違って5
-(3-フルオロフェニル）-2,4-ジメチル-3H-1,2,4-トリ
アゾ−ル-3-チオンの高投与量は、β-カルボリンで見ら
れた癲癇様の活性を生じることがなく、式Ｉの化合物が
β-カルボリンの高投与量痙攣発現プロフェ−ルを有さ
ないであろうということを示している。
【００１４】記憶を増強するこれらの化合物の活性はま
た、Ｔ−迷路に於ける交互挙動の学習を評価することに
よって、ラットの行動記憶を研究する実験でも確認でき
る。使用された迷路は、Ｔの形状を有し、路地は16cmの
幅で側壁が20cmの高さで、主要なア−ムは65cmの長さで
二つの側方ア−ムは45cmの長さである。オスのスプラウ
グ−ド−レイのラットを23時間食物を与えない計画で保
ち、そして各々の日に試験した（月曜〜金曜）。迷路に
於ける各試行は二つのランからなる。ねずみは主要ア−
ムの末端で出発し、そして選択点まで走り、そこで左又
は右のいずれかに曲らなければならない。第１は強制の
走行であり、そこではＴ型の迷路の一つのア−ムが選択
点で封鎖して閉じられている。残りのア−ムは報酬とし
て甘味をつけたコンデンスミルクのボ−ルを有してい
る。２回目のランでラットは自由なア−ムの選択を行な
い、経験によって第１のランで訪れなかったア−ムの下
に食物の報酬が見出されることを学ぶ。試行は30秒間隔
で行なわれ、強制ランにおけるア−ムの選択は、試行の
間でランダムに変えられる。ア−ムに入ったことはラッ
トが全ての４つの手足の平をア−ム中に置くことと定義
され、ア−ムの間違った選択は、エラ−として記録され
る。ラットが３分以内に選択を行なわなかった場合の不
完全な試行はエラ−に含まれる。5-(3-フルオロフェニ
ル）-2,4-ジメチル-3H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-チオンは
各セッションの第１の試行の１時間前に投与される。性
能インペアメントは本発明の化合物を二つの異なる方法
で試験することについてなされる。
た、Ｔ−迷路に於ける交互挙動の学習を評価することに
よって、ラットの行動記憶を研究する実験でも確認でき
る。使用された迷路は、Ｔの形状を有し、路地は16cmの
幅で側壁が20cmの高さで、主要なア−ムは65cmの長さで
二つの側方ア−ムは45cmの長さである。オスのスプラウ
グ−ド−レイのラットを23時間食物を与えない計画で保
ち、そして各々の日に試験した（月曜〜金曜）。迷路に
於ける各試行は二つのランからなる。ねずみは主要ア−
ムの末端で出発し、そして選択点まで走り、そこで左又
は右のいずれかに曲らなければならない。第１は強制の
走行であり、そこではＴ型の迷路の一つのア−ムが選択
点で封鎖して閉じられている。残りのア−ムは報酬とし
て甘味をつけたコンデンスミルクのボ−ルを有してい
る。２回目のランでラットは自由なア−ムの選択を行な
い、経験によって第１のランで訪れなかったア−ムの下
に食物の報酬が見出されることを学ぶ。試行は30秒間隔
で行なわれ、強制ランにおけるア−ムの選択は、試行の
間でランダムに変えられる。ア−ムに入ったことはラッ
トが全ての４つの手足の平をア−ム中に置くことと定義
され、ア−ムの間違った選択は、エラ−として記録され
る。ラットが３分以内に選択を行なわなかった場合の不
完全な試行はエラ−に含まれる。5-(3-フルオロフェニ
ル）-2,4-ジメチル-3H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-チオンは
各セッションの第１の試行の１時間前に投与される。性
能インペアメントは本発明の化合物を二つの異なる方法
で試験することについてなされる。
【００１５】 表２ スコポラミンで処理されたラットによるＴ型迷路における誤った応答 処理 エラ−の数 (12=応答機会) 塩水 2.4±0.7 スコポラミン,0.15mg/kg 6.9±0.7** スコポラミン,0.15mg/kg 5.0±0.26* 5-(3-フルオロフェニル)-2,4-ジメチル-3H- 1,2,4-トリアゾ−ル-3-チオン,1mg/kg スコポラミン,0.15mg/kg 4.0±0.8+ 5-(3-フルオロフェニル)-2,4-ジメチル-3H- 1,2,4-トリアゾ−ル-3-チオン,5mg/kg * 塩水に対してp＜0.05 (アノバ(ANOVA)及びマン・ホイットニ− U-Test) ** 塩水に対してp＜0.01(アノバ(ANOVA)及びマン・ホイットニ− U-Test) + スコポラミンに対してP＜0.05(アノバ(ANOVA)及びマン・ホイットニ− U-Test)
【００１６】表２にまとめられた試行において、健忘性
のムスカリン拮抗剤のスコポラミンが第１の試行の前に
0.15mg/kg 15分の投与で皮下投与され、そして試行の強
制ランの後第２のランの前に、５〜10秒の遅れがあっ
た。表２はスコポラミンで処理されたラットの24回の試
行において幾つかの誤った応答があることを示してい
る。全ての値は、12匹の動物の群での24回の試行のブロ
ック当りの誤りの平均数±平均の標準誤差として表現さ
れる。この試験に対し、ランダムな応答による予測され
る誤りの数、即ちその時間の正しいア−ム50％の選択は
12である。表２のデ−タ−は5-(3-フルオロフェニル）-
2,4-ジメチル-3H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-チオンが５mg/
kgの投与量においてＴ型迷路におけるスコポラミンで誘
発された記憶の不足を逆転することを示している。
のムスカリン拮抗剤のスコポラミンが第１の試行の前に
0.15mg/kg 15分の投与で皮下投与され、そして試行の強
制ランの後第２のランの前に、５〜10秒の遅れがあっ
た。表２はスコポラミンで処理されたラットの24回の試
行において幾つかの誤った応答があることを示してい
る。全ての値は、12匹の動物の群での24回の試行のブロ
ック当りの誤りの平均数±平均の標準誤差として表現さ
れる。この試験に対し、ランダムな応答による予測され
る誤りの数、即ちその時間の正しいア−ム50％の選択は
12である。表２のデ−タ−は5-(3-フルオロフェニル）-
2,4-ジメチル-3H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-チオンが５mg/
kgの投与量においてＴ型迷路におけるスコポラミンで誘
発された記憶の不足を逆転することを示している。
【００１７】 表３ 60秒の遅れの後のラットによるＴ型の迷路における誤った応答 5-(3-フルオロフェニル)-2,4- エラ−の数 ジメチル-3H-1,2,4-トリアゾ− (5=応答機会） ル-3-チオンの投与量 ０秒遅れ 60秒遅れ 塩水 0.83±0.21 4.17±0.53* 1 mg/kg 0.50±0.26 4.42±0.47* 5 mg/kg 0.67±0.33 2.33±0.50* 10 mg/kg 0.58±0.19 1.75±0.43 * 0秒遅れに対してP＜0.05（アノバ(ANOVA)及びウイルコキシン試験)
【００１８】表３は記憶が第１及び第２のランの間の遅
れが０秒〜60秒に増加することによって、記憶が損われ
ている試行の結果を示している。この表は強制ランの
後、遅れがない試行及び60秒の遅れがある試行で試験さ
れたラットによる間違った応答の数を比較している。全
ての値は、12匹の動物の群を有する10回の試行のブロッ
ク当りの間違いの平均数±平均の標準誤差として表現さ
れる。この試験でランダム応答によって期待される間違
いの数、即ちこの時間の正しいア−ム50％の選択の数は
５である。これらの結果は、5-(3-フルオロフェニル）-
2,4-ジメチル-3H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-チオンが効果
的にこの迷路試験における時間に依存する記憶不足を逆
転していることを示し、従って若い健康なラット並びに
スコポラミンで処理された記憶が損われたラットにおい
て、記憶を改良するのに有効であることを示している。
れが０秒〜60秒に増加することによって、記憶が損われ
ている試行の結果を示している。この表は強制ランの
後、遅れがない試行及び60秒の遅れがある試行で試験さ
れたラットによる間違った応答の数を比較している。全
ての値は、12匹の動物の群を有する10回の試行のブロッ
ク当りの間違いの平均数±平均の標準誤差として表現さ
れる。この試験でランダム応答によって期待される間違
いの数、即ちこの時間の正しいア−ム50％の選択の数は
５である。これらの結果は、5-(3-フルオロフェニル）-
2,4-ジメチル-3H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-チオンが効果
的にこの迷路試験における時間に依存する記憶不足を逆
転していることを示し、従って若い健康なラット並びに
スコポラミンで処理された記憶が損われたラットにおい
て、記憶を改良するのに有効であることを示している。
【００１９】式Ｉの化合物は人を含めた哺乳類の患者で
あって、アルツハイマ−病及び他の記憶喪失形態など、
認識の傷害にかかった患者に投与できる。アルツハイマ
−病の他に、コリン作動性の不足を示している他の種類
の痴呆が、式Ｉの化合物によって改善できる。例えばア
ルコ−ル中毒から生じる痴呆症の形であるウェルニッケ
−コルサコフ症侯群を式Ｉの化合物を投与することによ
って処理できる。アレント等、Acte Neuropathologica
61:101-108,1983 はウェルニッケ−コルサコフ症侯群を
有する幾人かの患者はアドレナリン作動性の不足の他に
基底前脳におけるコリン作動性のニュ−ロンのゆゆしい
損失を有していることが見出されている。
あって、アルツハイマ−病及び他の記憶喪失形態など、
認識の傷害にかかった患者に投与できる。アルツハイマ
−病の他に、コリン作動性の不足を示している他の種類
の痴呆が、式Ｉの化合物によって改善できる。例えばア
ルコ−ル中毒から生じる痴呆症の形であるウェルニッケ
−コルサコフ症侯群を式Ｉの化合物を投与することによ
って処理できる。アレント等、Acte Neuropathologica
61:101-108,1983 はウェルニッケ−コルサコフ症侯群を
有する幾人かの患者はアドレナリン作動性の不足の他に
基底前脳におけるコリン作動性のニュ−ロンのゆゆしい
損失を有していることが見出されている。
【００２０】一般に正常な老化は痴呆が存在しなくても
コリン作動性の機能における不足、一般的な不足を生じ
る。シェルマ等、Neurobiol Aging 2:99-104,1981 は若
い成人のラット（６ケ月の年齢）と比較したとき、年を
とった(23〜26ケ月の年齢）のラットが、コリン消費が22
％減少することを見出した。このコリン作動性活性の減
少は、コリン作動性のニュ−ロンの数の同時的な損失な
しに観測された。動物の研究は記憶の強化が痴呆症でな
い人にも可能で有り得ることを示唆している。ミケル
等、Pharmacol. Biochem. Behav. 23:195-198,1985
は、自発的な検査記憶任務において訓練されたマウスに
おいて、サルブチアミンで処理されたマウスで能力が強
められたことが見出され、この事は普通のビヒクル処理
対照マウスに対し、海馬で高親和性のコリン消費の増加
を示している。事実、トウマン等、Behav. Brain Res 3
0:225-234,1988に示されるように、幾つかの異なるメモ
リ−の模範で訓練されたマウスは皮質及び海馬におい
て、高親和性コリン消費の増加を示しており、この領域
におけるコリン作動性活性のそのような増加は、記憶の
形成の正常な部分であることを示唆している。式Ｉの化
合物で正常な年齢の高い個人を治療することは、学習を
さまたげるコリン作動性の不足と対抗することによって
記憶を強めるであろう。
コリン作動性の機能における不足、一般的な不足を生じ
る。シェルマ等、Neurobiol Aging 2:99-104,1981 は若
い成人のラット（６ケ月の年齢）と比較したとき、年を
とった(23〜26ケ月の年齢）のラットが、コリン消費が22
％減少することを見出した。このコリン作動性活性の減
少は、コリン作動性のニュ−ロンの数の同時的な損失な
しに観測された。動物の研究は記憶の強化が痴呆症でな
い人にも可能で有り得ることを示唆している。ミケル
等、Pharmacol. Biochem. Behav. 23:195-198,1985
は、自発的な検査記憶任務において訓練されたマウスに
おいて、サルブチアミンで処理されたマウスで能力が強
められたことが見出され、この事は普通のビヒクル処理
対照マウスに対し、海馬で高親和性のコリン消費の増加
を示している。事実、トウマン等、Behav. Brain Res 3
0:225-234,1988に示されるように、幾つかの異なるメモ
リ−の模範で訓練されたマウスは皮質及び海馬におい
て、高親和性コリン消費の増加を示しており、この領域
におけるコリン作動性活性のそのような増加は、記憶の
形成の正常な部分であることを示唆している。式Ｉの化
合物で正常な年齢の高い個人を治療することは、学習を
さまたげるコリン作動性の不足と対抗することによって
記憶を強めるであろう。
【００２１】経口投与では化合物はカプセル、丸剤、錠
剤、舌下錠、散剤、溶液、懸濁液又は乳濁液のような固
体又は液体製剤に処方することができる。固体単位用量
形は活性化合物と担体、例えば、乳糖、ショ糖及びコー
ンスターチのような潤滑剤及び不活性な充填剤を含む通
常のゼラチン型のカプセルにすることができる。もう１
つの具体化では、一般式Ｉの化合物は乳糖、ショ糖及び
コーンスターチのような通常の錠剤基剤とともにアラビ
アゴム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、
じゃがいもでんぷん、又はアルギン酸のような崩壊剤、
ステアリン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑
剤と配合して錠剤にすることができる。非経口投与のた
めには、当化合物は界面活性剤や他の製剤的に受け入れ
られる補助薬の存在下又は非存在下の、水、アルコ−
ル、油及び他の受け入れられる有機溶媒のような無菌液
であるべき製剤担体とともに生理学的に受け入れられる
希釈液中の化合物の溶液又は懸濁液の注射用量として投
与されてもよい。これらの製剤に使うことのできる油の
例は石油、動物、植物又は合成由来の、例えば、ピーナ
ツ油、大豆油、及び鉱油である。一般に、水、食塩水、
水性デキストロース及び関連した糖液類、エタノール類
及びプロピレングリコールやポリエチレングリコールの
ようなグリコール類、又は2-ピロリドンが液体担体とし
て、特に注射溶液として望ましい。
剤、舌下錠、散剤、溶液、懸濁液又は乳濁液のような固
体又は液体製剤に処方することができる。固体単位用量
形は活性化合物と担体、例えば、乳糖、ショ糖及びコー
ンスターチのような潤滑剤及び不活性な充填剤を含む通
常のゼラチン型のカプセルにすることができる。もう１
つの具体化では、一般式Ｉの化合物は乳糖、ショ糖及び
コーンスターチのような通常の錠剤基剤とともにアラビ
アゴム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、
じゃがいもでんぷん、又はアルギン酸のような崩壊剤、
ステアリン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑
剤と配合して錠剤にすることができる。非経口投与のた
めには、当化合物は界面活性剤や他の製剤的に受け入れ
られる補助薬の存在下又は非存在下の、水、アルコ−
ル、油及び他の受け入れられる有機溶媒のような無菌液
であるべき製剤担体とともに生理学的に受け入れられる
希釈液中の化合物の溶液又は懸濁液の注射用量として投
与されてもよい。これらの製剤に使うことのできる油の
例は石油、動物、植物又は合成由来の、例えば、ピーナ
ツ油、大豆油、及び鉱油である。一般に、水、食塩水、
水性デキストロース及び関連した糖液類、エタノール類
及びプロピレングリコールやポリエチレングリコールの
ようなグリコール類、又は2-ピロリドンが液体担体とし
て、特に注射溶液として望ましい。
【００２２】化合物は、活性成分を徐々に放出させるよ
うに処方することができるところのデポ−注射剤又は移
植製剤の形で投与することができる。活性成分を小丸薬
または小さい円柱に圧縮することができ、そして皮下又
は筋肉内にデポ−射剤又は移植剤として注入することが
できる。移植剤には生物分解可能な重合体及び合成シリ
コ−ン類、例えば、ダウ−コーニング社(Dow-Corning,C
orporation)製シラスチック、シリコ−ンゴムのような
不活性物質を用いてもよい。
うに処方することができるところのデポ−注射剤又は移
植製剤の形で投与することができる。活性成分を小丸薬
または小さい円柱に圧縮することができ、そして皮下又
は筋肉内にデポ−射剤又は移植剤として注入することが
できる。移植剤には生物分解可能な重合体及び合成シリ
コ−ン類、例えば、ダウ−コーニング社(Dow-Corning,C
orporation)製シラスチック、シリコ−ンゴムのような
不活性物質を用いてもよい。
【００２３】治療上の最終用途を有している任意の特定
の薬理学的活性に対し、一般的に適している多くの化合
物群がそうであるように、ある種のサブゼネリックな
群、及びある種のクラスの特定の物がそれらの全体的な
治療指数、及びそれらの性格的及び薬理学的プロフィ−
ルの為に好ましい。この場合好ましい化合物はＲ2とＲ4
の両方がメチルであり、Ｒ置換基がフルオロであるもの
である式Ｉの化合物であるものである。特定的には好ま
しい化合物は5-(3-フルオロフェニル）-2,4-ジメチル-3
H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-チオンと5-フェニル-2,4-ジメ
チル-3H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-チオンである。
の薬理学的活性に対し、一般的に適している多くの化合
物群がそうであるように、ある種のサブゼネリックな
群、及びある種のクラスの特定の物がそれらの全体的な
治療指数、及びそれらの性格的及び薬理学的プロフィ−
ルの為に好ましい。この場合好ましい化合物はＲ2とＲ4
の両方がメチルであり、Ｒ置換基がフルオロであるもの
である式Ｉの化合物であるものである。特定的には好ま
しい化合物は5-(3-フルオロフェニル）-2,4-ジメチル-3
H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-チオンと5-フェニル-2,4-ジメ
チル-3H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-チオンである。
【００２４】式Ｉの化合物は次の反応経路によって得ら
れるように、この分野で知られている方法及び類似的な
方法を用いて容易につくられうる。反応経路
れるように、この分野で知られている方法及び類似的な
方法を用いて容易につくられうる。反応経路
【化５】 式中Ｒ2とＲ4、ｎ及びＲは前に定義した通りである。
【００２５】段階Ａにおいてチオセミカルバジド(IV)の
製造は、ヒドラジン(II)を適当な溶媒中で反応体を接触
させることによって、イソチオシアネ−ト(III)と反応
させることによって容易に実施される。反応はきわめて
迅速で、０℃ないし室温で実施できる。反応は迅速に進
行するが、混合物が収率の有意義な減少ないしに混合物
を24時間まで放置できる。還流条件が使用されうるが、
好ましくない。ほとんどすべての溶媒（水と有機酸は例
外）を使用できる。無水アルコ−ル類（好ましくはエタ
ノ−ル又はメタノ−ル）が好ましいが、ジメチルフォル
ムアミド（ＤＭＦ）、ＣＨＣl3、ＣＨ2Ｃl2、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）及びＥt2Ｏも使用できる。要求さ
れるヒドラジン類及びイソチオシアネ−ト類は通常は市
販されているが、既知の技術で製造できる。
製造は、ヒドラジン(II)を適当な溶媒中で反応体を接触
させることによって、イソチオシアネ−ト(III)と反応
させることによって容易に実施される。反応はきわめて
迅速で、０℃ないし室温で実施できる。反応は迅速に進
行するが、混合物が収率の有意義な減少ないしに混合物
を24時間まで放置できる。還流条件が使用されうるが、
好ましくない。ほとんどすべての溶媒（水と有機酸は例
外）を使用できる。無水アルコ−ル類（好ましくはエタ
ノ−ル又はメタノ−ル）が好ましいが、ジメチルフォル
ムアミド（ＤＭＦ）、ＣＨＣl3、ＣＨ2Ｃl2、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）及びＥt2Ｏも使用できる。要求さ
れるヒドラジン類及びイソチオシアネ−ト類は通常は市
販されているが、既知の技術で製造できる。
【００２６】段階Ｂでチオセミカルバジド類(IV)をＲn-
置換ベンゾイルクロライド(V)と中性溶媒、例えばピリ
ジン、ＣＨＣl3、ＴＨＦなどの中で反応させることによ
って、所望の置換ベンゾイルチオセミカルバジド類(VI)
を造ることができる。アシル化は０℃ないし室温の範囲
の温度で、３〜24時間にわたってやや容易に進行する
が、高温を使用することが出来る（例えば還流温度）。
この場合も酸ハロゲン化物(V)は市販されており、一般
に市販されている対応する酸から製造することもでき
る。
置換ベンゾイルクロライド(V)と中性溶媒、例えばピリ
ジン、ＣＨＣl3、ＴＨＦなどの中で反応させることによ
って、所望の置換ベンゾイルチオセミカルバジド類(VI)
を造ることができる。アシル化は０℃ないし室温の範囲
の温度で、３〜24時間にわたってやや容易に進行する
が、高温を使用することが出来る（例えば還流温度）。
この場合も酸ハロゲン化物(V)は市販されており、一般
に市販されている対応する酸から製造することもでき
る。
【００２７】段階Ｃで置換ベンゾイルチオセミカルバジ
ド(VI)は環化反応にかけられ、環化反応は化合物(VI)を
水性塩基、例えば重炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウ
ム中で加熱することによって実施される。アルコ−ル性
の塩基を使用できるが一般に望ましくない。反応は、お
よそ溶媒の還流温度で、好ましくは65〜100℃で実施さ
れる。実施に当ってチオセミカルバジド(VI)は、段階Ｃ
で使用するのに精製される必要がないので、段階Ｂで溶
媒としてピリジンが使用されたときの副生物として造ら
れる、ピリジン塩酸塩との１：１混合物でさえ使用する
ことができる。
ド(VI)は環化反応にかけられ、環化反応は化合物(VI)を
水性塩基、例えば重炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウ
ム中で加熱することによって実施される。アルコ−ル性
の塩基を使用できるが一般に望ましくない。反応は、お
よそ溶媒の還流温度で、好ましくは65〜100℃で実施さ
れる。実施に当ってチオセミカルバジド(VI)は、段階Ｃ
で使用するのに精製される必要がないので、段階Ｂで溶
媒としてピリジンが使用されたときの副生物として造ら
れる、ピリジン塩酸塩との１：１混合物でさえ使用する
ことができる。
【００２８】
【実施例】次の特定の実施例は、本発明の化合物を製造
する為に説明されるが、例示される化合物の範囲は制限
することを意味しない。Ｒ 2 、Ｒ 4 -置換チオセミカルバジド類の製造 参考例１ 2,4-ジメチルチオセミカルバジド メチルヒドラジン(16.0ml、3.00x10-1mole)及び振るい
乾燥エタノ−ル(50ml)の攪拌溶液に、メチルイソチオシ
アネ−ト(22.0g、3.00x10-1mole)及び篩乾燥エタノ−ル
(30ml)の溶液を滴下した。反応は発熱的でイソチオシア
ネ−トが加えられると、穏やかに還流した。沈殿がやが
て形成した。一夜攪拌後、反応物を氷浴中で冷却した。
沈殿物を次に瀘過で集め、少しの冷たいイソプロパノ−
ルで洗浄し、吸引乾燥し、無色の固体を与えた：26.7g
(75%)。この物質は水で２回結晶化され、イソプロパノ
−ルで２回結晶化され、少量の無色の針状物を与えた：
14.7g(41%)、融点135〜137℃。
する為に説明されるが、例示される化合物の範囲は制限
することを意味しない。Ｒ 2 、Ｒ 4 -置換チオセミカルバジド類の製造 参考例１ 2,4-ジメチルチオセミカルバジド メチルヒドラジン(16.0ml、3.00x10-1mole)及び振るい
乾燥エタノ−ル(50ml)の攪拌溶液に、メチルイソチオシ
アネ−ト(22.0g、3.00x10-1mole)及び篩乾燥エタノ−ル
(30ml)の溶液を滴下した。反応は発熱的でイソチオシア
ネ−トが加えられると、穏やかに還流した。沈殿がやが
て形成した。一夜攪拌後、反応物を氷浴中で冷却した。
沈殿物を次に瀘過で集め、少しの冷たいイソプロパノ−
ルで洗浄し、吸引乾燥し、無色の固体を与えた：26.7g
(75%)。この物質は水で２回結晶化され、イソプロパノ
−ルで２回結晶化され、少量の無色の針状物を与えた：
14.7g(41%)、融点135〜137℃。
【００２９】1-（R n -ベンゾイル）-R 2 ,R 4 -置換チオセミ
カルバジド類の製造 参考例２ 1-(4-クロロベンゾイル)-2,4-ジメチルチオ
セミカルバジド 2,4-ジメチルチオセミカルバジド(1.19g、100x10-2mol)
とピリジン(10ml)の攪拌溶液に4-クロロベンゾイルクロ
ライド(1.3ml、1.02x10-2mol)を滴下した。反応物は黄
色に変化し、穏やかな発熱が認められた。一夜攪拌後、
反応物を蒸発乾固し、ベ−ジュ色の固体を得た：3.6g(9
7%)これは所望の1-(4-クロロベンゾイル）-2,4-ジメチ
ルチオセミカルバジドとピリジン塩酸塩の混合物であ
る。一般にこの混合物をさらに精製することなく、次の
結晶化段階に使用した。もし、純粋な1-(4-クロロベン
ゾイル）-2,4-ジメチルチオセミカルバジドが望まれる
ときは、上の混合物を水で処理し、溶解しない物を瀘過
で集める。この物質を吸引で乾燥後、エタノ−ルで結晶
化すると、無色のマット状の針状物が与えられる：1.03
g(40%)、融点206-208℃（分解）。
カルバジド類の製造 参考例２ 1-(4-クロロベンゾイル)-2,4-ジメチルチオ
セミカルバジド 2,4-ジメチルチオセミカルバジド(1.19g、100x10-2mol)
とピリジン(10ml)の攪拌溶液に4-クロロベンゾイルクロ
ライド(1.3ml、1.02x10-2mol)を滴下した。反応物は黄
色に変化し、穏やかな発熱が認められた。一夜攪拌後、
反応物を蒸発乾固し、ベ−ジュ色の固体を得た：3.6g(9
7%)これは所望の1-(4-クロロベンゾイル）-2,4-ジメチ
ルチオセミカルバジドとピリジン塩酸塩の混合物であ
る。一般にこの混合物をさらに精製することなく、次の
結晶化段階に使用した。もし、純粋な1-(4-クロロベン
ゾイル）-2,4-ジメチルチオセミカルバジドが望まれる
ときは、上の混合物を水で処理し、溶解しない物を瀘過
で集める。この物質を吸引で乾燥後、エタノ−ルで結晶
化すると、無色のマット状の針状物が与えられる：1.03
g(40%)、融点206-208℃（分解）。
【００３０】最終生成物の製造 実施例 5-(4-クロロフェニル）-2,4-ジメチル-3H-1,2,
4-トリアゾ−ル-3-チオン 参考例２からの1-(4-クロロベンゾイル）-2,4-ジメチル
チオセミカルバジドとピリジン塩酸塩の１：１混合物
(3.61gの混合物）と１モルの水性ＮaＨＣＯ3(100ml1.00
x10-1 mole)を攪拌し、還流に温めた。５時間還流後、
反応物を冷却した。これを次に数時間冷蔵庫に入れ、そ
して沈殿を瀘過で集めた。集めた物質をデシケ−タ−に
移すまえに、吸引で部分的に乾燥し、デシケ−タ−中で
高真空で乾燥させた。これによって所望の生成物がベ−
ジュ色の粉末として与えられる：2.01g(84%)。これをフ
ラッシュクロマトグラフィ−及びその後のイソプロパノ
−ルからの結晶化で精製して、少量のわずかに黄色みを
帯びたプレ−ト状物を生成する：1.74g(73%)、融点113
〜115℃。
4-トリアゾ−ル-3-チオン 参考例２からの1-(4-クロロベンゾイル）-2,4-ジメチル
チオセミカルバジドとピリジン塩酸塩の１：１混合物
(3.61gの混合物）と１モルの水性ＮaＨＣＯ3(100ml1.00
x10-1 mole)を攪拌し、還流に温めた。５時間還流後、
反応物を冷却した。これを次に数時間冷蔵庫に入れ、そ
して沈殿を瀘過で集めた。集めた物質をデシケ−タ−に
移すまえに、吸引で部分的に乾燥し、デシケ−タ−中で
高真空で乾燥させた。これによって所望の生成物がベ−
ジュ色の粉末として与えられる：2.01g(84%)。これをフ
ラッシュクロマトグラフィ−及びその後のイソプロパノ
−ルからの結晶化で精製して、少量のわずかに黄色みを
帯びたプレ−ト状物を生成する：1.74g(73%)、融点113
〜115℃。
【００３１】同様の方法で、種々の置換ベンゾイルクロ
ライド及び種々の4-置換チオセミカルバジドを参考例１
〜２及び実施例の反応体に置き換えて、そしてその中の
技法に従って次の化合物が容易に製造される。
ライド及び種々の4-置換チオセミカルバジドを参考例１
〜２及び実施例の反応体に置き換えて、そしてその中の
技法に従って次の化合物が容易に製造される。
【化６】 R n R 2 R 4 融点 ℃ 4-F H CH3 207-209゜ 4-F CH3 CH3 130-132゜ 2-F CH3 CH3 106-108゜ 2-F H CH3 137-139゜ 2-F H C2H5 138-140゜ 3-F CH3 CH3 126-128゜ 2,4-F2 CH3 CH3 102-104゜ 2,6-F2 CH3 CH3 158-160゜ 4-Cl CH3 C2H5 113-115゜ 4-Cl H CH3 204-206゜ 4-Cl C2H5 CH3 118-120゜ 4-Cl C2H5 C2H5 91-93゜ 2-Cl CH3 CH3 138-140゜ 4-Cl H CH3 210-212゜ 4-Cl CH3 CH3 114-116゜ 4-Cl CH3 n-C3H7 沸点 240-250゜0.55 mm Hg 2,4-Cl2 CH3 CH3 135-137゜ 3,4-Cl2 CH3 CH3 161-163゜ 2,6-Cl2 CH3 CH3 115-116゜ -- H CH3 164-166゜ -- CH3 CH3 134-135゜ -- C2H5 CH3 105-107゜ -- CH3 C2H5 沸点 388゜746 mm Hg 4-CH3 CH3 CH3 94-96゜ 4-CH3 H CH3 201-203゜ 4-t-C4H9 CH3 CH3 160-162゜ 2-CH3O CH3 CH3 110-112゜ 4-CH3O CH3 CH3 96-98゜ 4-CH3O H CH3 172-174゜ 2-C4H90,3CH3O CH3 CH3 95-97゜ 3-CF3 CH3 CH3 73-75゜
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−106085（ＪＰ，Ａ) ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｖｏｌ. 31（Ｎｏ．６）ｐ1253−1258（1988) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/4196 C07D 249/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】 式 【化１】 〔式中Ｒはハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1-4低級
アルキル、又はＣ1-4低級アルコキシであり、 ｎはゼロ、1又は2であり、 Ｒ2は水素又はＣ1-3低級アルキルであり、そしてＲ4は
独立にＣ1-3低級アルキルを表す〕の化合物の有効投与
量を含む記憶及び認識の増強剤である医薬。 - 【請求項２】 式 【化２】 〔式中Ｒはハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1-4低級
アルキル、又はＣ1-4低級アルコキシであり、 ｎはゼロ、1又は2であり、 Ｒ2は水素又はＣ1-3低級アルキルであり、そしてＲ4は
独立にＣ1-3低級アルキルを表す〕の化合物の有効投与
量を含むアルツハイマー病の治療剤である医薬。 - 【請求項３】 式 【化３】 〔式中Ｒはハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1-4低級
アルキル、又はＣ1-4低級アルコキシであり、 ｎはゼロ、1又は2であり、 Ｒ2は水素又はＣ1-3低級アルキルであり、そしてＲ4は
独立にＣ1-3低級アルキルを表す〕の化合物の有効投与
量を含むウェルニッケ-コルサコフ(Wernicke-Korsakof
f)症侯群の治療剤である医薬。 - 【請求項４】 Ｒがハロゲンである請求項１〜３の何れ
か一に記載の医薬。 - 【請求項５】 Ｒがフルオロである請求項４に記載の医
薬。 - 【請求項６】 ｎが１である請求項１〜３の何れか一に
記載の医薬。 - 【請求項７】 ｎが２である請求項１〜３の何れか一に
記載の医薬。 - 【請求項８】 ｎが０である請求項１〜３の何れか一に
記載の医薬。 - 【請求項９】 Ｒ2とＲ4がそれぞれメチルである請求項
１〜３の何れか一に記載の医薬。 - 【請求項１０】 Ｒがフルオロでｎが１である請求項９
に記載の医薬。 - 【請求項１１】 化合物が、5-(3-フルオロフェニル)-
2,4-ジメチル-3H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-チオン、5-(2,
4-ジフルオロフェニル)-2,4-ジメチル-3H-1,2,4-トリア
ゾ−ル-3-チオン、5-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジメチ
ル-3H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-チオン、5-(2-フルオロフ
ェニル)-2,4-ジメチル-3H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-チオ
ン、5-フェニル-2,4-ジメチル-3H-1,2,4-トリアゾ−ル-
3-チオン、5-フェニル-4-メチル-3H-1,2,4-トリアゾ−
ル-3-チオン、及び5-(2,6-ジフルオロフェニル)-2,4-ジ
メチル-3H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-チオンからなる群か
ら選択される請求項１又は２又は３に記載の医薬。
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-
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|---|
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