JP2794285B2 - 局所適用用組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はヒト又は動物の体への局所適用される組成物
に関する。 〔従来の技術〕 従来、高濃度の活性材料（以下「薬剤」とする）例え
ば製薬上活性な材料は担体中の薬剤の飽和溶液を形成す
ることによりしばしば液体担体に組み込まれそれにより
有効な局所治療組成物を提供してきた。 揮発性及び非揮発性溶媒の混合物中の薬剤の飽和下の
溶液から薬剤の過飽和の溶液を生成することが提案され
ている〔J.フアーム．サイ．（Pharm.Sci.）58、No.9
（1969）1098−1102;コールドマン（Coldman）ら〕。溶
液の局所適用に当たつて揮発性溶媒は急速に蒸発しそれ
により薬剤の濃度を過飽和のレベルに増大させる。これ
は皮膚への薬剤の浸透速度を増加させることが分かつ
た。 ヨーロツパ公開特許第0132674号明細書はその中に溶
解された薬剤（本明細書において規定される様な）を含
む第一の液相及び第一の相とは物理的及び／又は化学的
に異なるがそれと混和することができしかもその中に溶
解された同一の薬剤（本明細書において規定される様
な）を任意に含んでいてもよい第二の液相を含み、各相
における薬剤の濃度及び相の組成は相の混合に当たり得
られた全薬剤濃度が最初に形成された得られた混合物に
おける飽和薬剤溶解度より大きくそれにより薬剤により
過飽和された混合物を生成するする様なものである局所
適用用組成物を記載しクレームしている。このような組
成物は揮発性溶媒の蒸発の必要なしにその場で混合され
た二相の組成物を用いて過飽和の薬剤溶液を生成するこ
とにより改良された薬剤の浸透を得さしめる。 〔発明の概要〕 このような組成物の二相のその場の混合により得られ
た過飽和の溶液から薬剤が沈殿する傾向があることが見
い出された（より安定な飽和状態に戻る過飽和溶液の固
有の傾向のため）。このような沈殿の生ずる傾向は例え
ば過飽和度、溶質及び溶媒の性質、外来の材料の存在及
び周囲温度を含む多数の内部及び外部の要素に依存する
ことになるだろう。 このような沈殿の生ずる傾向は実質的に組成物の二種
の最初の相の一つに抗核生成剤を組み込むことにより減
少されその結果薬剤の浸透の程度の改善がさらに得られ
ることが見いだされた。 従つて本発明は少なくとも一つの前記の第一及び第二
の相が抗核生成剤を含むことを特徴とする前記の組成物
を提供する。 本発明は又先に記載された組成物において実際上可能
であつたのよりもさらに高い程度の薬剤の過飽和を得さ
しめる他の有利さを有しそれは又得られる薬剤の浸透の
程度に増大させることになる。 本明細書で用いられる用語「液体」は粘度のある材料
例えばクリーム、軟膏又はゲルを含む。 本明細書で用いられる用語「薬剤］は製薬上活性な物
質ばかりでなく例えば治療的又は他の利益のある効果を
有する他の物質及び化粧物質なども含む。 本発明による組成物に用いられる抗核生成剤は組成物
の前記の第一及び第二の相の何れか又は両者に存在しう
る。有利にはそれは少なくとも第二の相に存在しそして
それは追加的に第一の相に存在しうる。何時のときでも
二つの相はその場で混合されて過飽和の溶液をもたらす
とき抗核生成剤は勿論えられた溶液に存在するだろう。 抗核生成剤は好適には組成物の全重量に基づき2.0重
量％以内有利には0.01〜1.0重量％好ましくは0.1〜0.5
重量％の抗核生成剤の量で存在する。 抗核生成剤はそれが存在する一つ以上の相そして勿論
得られた混合した溶液に可溶でなければならない。 好適な抗核生成剤の例はヒドロキシアルキルセルロー
ス例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒド
ロキシプロピルセルロール、ポリビニルピロリドン及び
ポリアクリル酸である。二種以上の異なる抗核生成剤の
混合物が用いられうる。抗核生成剤が組成物の第一及び
第二の相のそれぞれに含まれるとき同一又は異なる抗核
生成剤が各相に含まれうる。 好適な抗核生成剤の選択は特定の薬剤及び用いられる
特定の担体系の両方に依存しようが好適な抗核生成剤は
簡単な実験により容易に選ばれうる。これは例えば所望
の最終の過飽和の薬剤溶液のサンプルを製造し；抗核生
成剤（例えば１％濃度中）の選択物を各サンプルに加
え；サンプルを例えば２時間放置し；そしてどの溶液が
透明を保ち従つて安定であるかを調べることによりなさ
れうる。所望ならばこのような最初のスクリーニングの
次に標準の分析技術が用いられて選択された抗核生成剤
の効果を定量化しうる。 本発明による組成物において第一の液相対第二の液相
の相対的割合（容量）は有利には1:1〜1:9好ましくは1:
1〜1:3である。 得られた混合物が薬剤で過飽和であるならば第二の相
は薬剤を含む必要がない。 各相は得られた混合物が一種以上の薬剤で過飽和され
るような量で一種以上の薬剤を含みうる。 好ましくは第一の相は任意に製薬上許容しうる担体と
混合されていてもよい好適な可溶化剤を含みそして第二
の相は任意に好適な可溶化剤と混合されていてもよい製
薬上許容しうる担体を含む。 好ましくは第一の相は０−50重量％の製薬上許容しう
る担体及び50−100重量％の可溶化剤を含みそして第二
の相は０−50％の可溶化剤及び50−100％の担体を含
む。 好適な可溶化剤の例はプロピレングリコール、１、３
−プロピレンジオール、ポリエチレングリコール、エタ
ノール、プロパノール、グリセリン、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、
ヘキシレングリコール、プロピレンカーボネート、高級
アルコール、高級カルボン酸、脂肪族エステル、鉱油及
び植物油そしてこれらの任意の二種以上の混合物を含
む。好適な高級アルコール及びカルボン酸の例は12〜18
個の炭素原子を有するもの例えばラウリル及びステアリ
ル誘導体を含む。好適な脂肪族エステルの例はイソプロ
ピルミリステート及びグリセリルモノエステルを含む。
好適な鉱油及び植物油の例は液体パラフイン、カスター
油、大豆油及びオリーブ油を含む。 イオン化しうる薬剤の場合では水性の酸又はアルカリ
のバツフアーも又可溶化剤として有用である。 担体は好適には可溶化剤と混和しうるが異なる親油性
を有する液体である。好ましい担体（可溶化剤が高級ア
ルコール、高級カルボン酸、脂肪族エステル、鉱油及び
植物油ではないとき）は水を含む。可溶化剤が高級アル
コール、高級カルボン酸、脂肪族エステル、鉱油及び植
物油のとき担体は好ましくは低級アルコール又はポリオ
ール例えばプロピレングリコール、１、３−プロピレン
ジオール、ポリエチレングリコール、エタノール、又は
プロパノールである。 好ましくは第一の相は担体及び可溶化剤の混合物を含
みそして第二の相は第一の相の担体：可溶化剤の重量比
とは異なる重量比で同一の可溶化剤と任意に混合されて
いてもよい同一の担体を含む。 薬剤が初めに第一の相で飽和されているが第二の相で
は不存在であるように組成物を処方するのが有利である
ことが分かつた。最終の混合物の過飽和度従つて薬剤の
放出は次に特定の可溶化剤／担体系に関する飽和された
薬剤溶解度曲線から容易に予想されうる。 その場の薬剤浸透速度における改善の程度は過飽和薬
剤濃度対飽和された薬剤濃度の比に大きく依存しよう。
１よりも大きい:1の比が有用と考えられそして比較的遅
い浸透では2:1から速い浸透では10:1の比が好ましい。
本発明の手段により非常に高度の過飽和が得られそして
50以上:1の比が達成される。皮下吸収の非能率のためこ
のような高い過飽和系の利益が大きい。 各相は天然又は合成の何れかの好適な濃化剤又はゲル
化剤により濃化されうる。濃化剤又はゲル化剤の例は天
然ゴム、トラガカント、カラギーナン、ペクチン、寒
天、アルギン酸、セルロースエーテル及びエステル、キ
サンタンガム、グアー及びローカストビーンガム、ベン
トナイト（コロイド状水和アルミニウムシリケート）、
ビーガム（コロイド状マグネシウムアルミニウムシリケ
ート）、ラポナイト（合成ヘクトライト）、ポリビニル
アルコール、エアロジル（商標名、コロイダルシリカ）
及びカルボポール（Carbopol商標名）である。 本発明の組成物は使用者又は患者により局所適用され
うる対をなすコンパートメント・パツクに包装されう
る。使用者又は患者は通常処理領域に二相を同時に適用
し次にその場で相を共に混合して過飽和薬剤系を生成さ
せる。 二相は又相を分けている膜又はシールを破壊すること
によりパツク中で混合されそして次に過飽和薬剤系とし
てパツクから処方されうる。このような目的に好適なパ
ツクは市販されておりそしてその例は（ｉ）二重チユウ
ブ「チユウブ−インチユウブ（Tube−in a tube）」
（メタル・ボツクス製）（ii）「パンミツクス（Panmi
x）」対のコンパートメント・パツク（パンパツク・リ
ミテツド製）；（iii）「インスタミツクス（Instami
x）」対のコンパートメント・パツク（クレスト・パツ
ケージング・リミテツド製）である。 二相を単一のコンパートメントに充填する他の可能な
やり方は英国特許第962,757号明細書に記載された方法
による。この場合二相は単一の押し出された塊としてコ
ンパートメントからでる程高い粘度を有するべきであり
相は勿論コンパートメントの内部で貯蔵されたときそれ
らの界面で安定でなければならない。 本発明の組成物は皮膚、頭皮、爪及び口腔の粘膜を含
む体の表面のすべての医学上、化粧上又は他の治療に好
適である。 組成物はいわゆる経皮経路により全身の疾患を治療す
るのに価値がありその際薬剤は全身性の治療のために皮
膚を通る吸収を目的として局所的に適用される。現在十
分に吸収される又は投与量の少ない薬剤のみが経皮系に
おいて有用であることが分かつている。本発明の組成物
は特に十分に局所的に吸収されない又は多い投与量で伝
達される必要がある多くの薬剤が経皮系において有効に
投与されうる手段を提供する。相は皮膚への適用直前に
経皮装置例えば「トランシデルム−ニトロ（Transiderm
−Nitro）」（商標名）内で混合される。 本発明の組成物で用いられて好適な薬剤は多くそして
種々あり下記のタイプを含む。それぞれの特定の例はか
つこ内にしめされる。 ステロイド（ヒドロコーチゾン）；抗菌剤（テトラサ
イクリン）；消毒剤（クロールヘキシジン）抗かび剤
（エコナゾール）；抗乾せん剤（ジスラノール）；抗に
きび剤（レチノン酸）；抗ふけ剤（亜鉛オマジン）；頭
のしらみの治療（アカリシド）；抗ヒスタミン剤（メピ
ラミン）；局所麻酔剤（ベンゾカイン又はリグノカイ
ン）；鎮痛剤、抗炎症剤（イブプロフエン）；抗ブラー
ク剤（トリクロサン）。 経皮装置で用いられるのに適した薬剤の例はβ−アド
レノ受容体ブロツカー（プロパノロール）気管支痙れん
し緩剤（テオフイリン）、抗狭心症剤（グリセリルトリ
ニトレート）、抗船酔い剤（スコポラミン）、抗ヒスタ
ミン剤（クロルフエニラミン）、充血除去剤（フエニル
プロパノールアミン）、抗百日咳（ホロコジン）、鎮痛
剤（コデイン、フルルビプロフエン）、抗凝固剤（ワー
フアリン）含む。 〔実施例〕 以下の実施例は第１〜３図に関して本発明を説明す
る。 第１図は実施例１にさらに詳しく記載されている水／
プロピレングリコール混合物中の酢酸ヒドロコーチゾン
の溶解度を示すグラフである。 第２図は実施例２にさらに詳しく記載されている水／
プロピレングリコール混合物中の過飽和溶液からの酢酸
ヒドロコーチゾンの沈殿に対する種々の抗核生成剤の効
果を示すグラフである。 第３図は実施例３にさらに詳しく記載されている水／
プロピレングリコール混合物中の過飽和溶液からの酢酸
ヒドロコーチゾンの生体外放出の種々の抗核生成剤の効
果を示すグラフである。 実施例 １ 過飽和溶液の形成 水及びプロピレングリコールの混合物〔100％水から5
0％水50％プロピレングリコールを経て100％プロピレン
グリコールに変化する５％の段階（すべての％は重量／
重量である）〕中の酢酸ヒドロコーチゾンの飽和溶解度
を求めそして図に書いて第１図で丸点で示される曲線を
得た。 第１の相として90％プロピレングリコール及び10％水
の混合物中の0.08％ヒドロコーチゾンの溶液を製造した
（処方Ａ）。これを下記の第１表にしめされるごとく第
２の相として種々の割合の水プラス抗核生成剤と混合し
て第１図の直線（曲線２）に描かれるような過飽和処方
Ｂ〜Ｈをえた。稀釈されたプロピレングリコール／水の
混合物中の得られた過飽和濃度の酢酸ヒドロコーチゾン
は曲線２により示されそして第１表に与えられる。 過飽和度は同一のプロピレングリコール／水の混合物
に対して曲線２の点（５％間隔）を曲線１の対応する飽
和溶解度で割ることにより求められて曲線３（角点）を
与えそこでは処方Ａを稀釈することにより得られた飽和
度は得られたプロピレングリコール／水の割合に対して
描かれる。 分かることは或る最初の薬剤組成物（例えば処方Ａ）
では水の量を増大させつつ添加すると先ずプラトーの領
域に達する迄（処方Ｅ及びＦ）飽和度が増大し（処方Ｂ
からＤ）次に飽和度は再び低下する（処方Ｇ及びＨ）。 本発明による組成物中の二つの相の組成は有利に選ば
れて共に混合したときそれらは最大の過飽和従つて最大
の薬剤浸透を達成するために飽和曲線のピークのプラト
ー領域に過飽和組成物を与えることになる。 実施例 ２ 抗核生成剤の添加 過飽和処方Ｅ（抗核生成剤なし）のサンプルを実施例
１に記載されたように３倍容量の水により処方Ａを稀釈
することにより製造しそれを四つの部分に分けそれに異
なる抗核生成剤を以下のごとく添加した。 （ｉ） なしコントロールサンプル； （ii） １％w/wポリアクリル酸K752（グツドリツチ・
ケミカルズより）； （iii） １％w/wポリビニルピロリドンK30（BASFよ
り）； （iv） １％w/wヒドロキシプロピルメチルセルロース6
03（信越化学工業、東京）。 四つの部分をそれぞれ72時間以内室温で放置しその間
酢酸ヒドロコーチゾンが過飽和溶液から沈殿し初めがち
であるのでそれらの或るものは雲つてきがちであつた。
各部分は周期的にサンプルし（それぞれの時間間隔は第
２図に描かれた点により示されている）そしてhplcによ
り分析して溶液中に残つている酢酸ヒドロコーチゾンの
含量を求めた（最初の８倍の過飽和濃度の％として）。
結果は第２図に描かれたそれは又比較のために飽和濃度
を示す（点線により）。 コントロールサンプル（抗核生成剤なし）は比較的不
安定でありそして過飽和度はかなり早く減少したことが
第２図から分かる。それと対照的に部分（ii）〜（iv）
の全ては実質的な改良された安定性を有しそして部分
（iv）において実際上沈殿はたとえ72時間後ですら生じ
なかつた。 実施例 ３ 過飽和溶液からの生体外放出 それぞれ抗核生成剤を含まず（コントロール）そして
実施例２の（iii）及び（iv）で与えられた抗核生成剤
を含む処方Ｅを20mlずつ三つを１時間放置した。20mlの
イソプロピルミリステートを次に各部分に加えそしてそ
の部分をさらに１時間撹拌した。各部分のイソプロピル
ミリステート相を10、20、30及び60分後にサンプリング
しhplcにより分析してその酢酸ヒドロコーチゾン含量を
求めた。 部分をイソプロピルミリステートの添加前72時間先ず
放置しそしてサンプリングを10、20、30及び45分で行う
変化を行つて方法を繰り返した。 イソプロピルミリステートの酢酸ヒドロコーチゾン含
量は過飽和溶液から放出される酢酸ヒドロコーチゾンの
量を示すのに役立ちそれは過飽和度の関数であろう。 結果は第３図に示された二つのグラフに描かれる。全
てのケースにおいて抗核生成剤を含む部分はコントロー
ル部分と比較して酢酸ヒドロコーチゾンの実質的に改善
された放出を与えることが分かる。抗核生成剤の存在に
よる改良された安定性の結果これらの部分がコントロー
ル部分が有するよりも高度の過飽和を保持したことをこ
れは示す。 これらの結果は又実施例２に示された改良された安定
性は系の飽和溶解度を実際に増大させることにより得ら
れる見掛け上の改良された安定性よりむしろ真の改良さ
れた過飽和であることを確かめている。後者の場合にお
いて過飽和の実際の程度は事実低下しそして溶液はそれ
故酢酸ヒドロコーチゾンの改良された放出を示さない。 実施例 ４−８ ゲル化された過飽和溶液の形成 実施例１及び２に記載された液体過飽和溶液に似たゲ
ル化した過飽和溶液は二相の少なくとも一つに組み込ま
れたゲル化剤及び二相の少なくとも一つに組み込まれた
抗核生成剤を有する二つの別々の相（上述の第１表の第
１及び第２相と類似）を処方することにより製造され
る。二相を混合するとゲル化された過飽和溶液が第１図
に関して上述したように形成される。 下記の実施例４〜８はこのようなゲル化された過飽和
溶液の製造用の好適な二相処方の例を示す。これらの処
方のそれぞれにおいてゲル化された過飽和溶液は第一の
相の一部を第二の相の三部と混合することにより形成さ
れうる。好適な染料は例えばブリリアント・ブルーFCF
である。好適な保存料は例えばカトン（Kathon）CG、オ
イキシル（Euxyl）K100（インチアゾリノン及びベンジ
ルアルコールの混合物）、ヒケスト（Hiquest）20（ジ
ナトリウムエチドロネート）及びジナトリウムエデテー
トである。 実施例 ４ 第一の相 ％w/w 酢酸ヒドロコーチゾン 0.08 プロピレングリコール 90.00 染料 0.01 脱イオン水 9.91 100.00 第二の相 ％w/w カルボポール934 1.00 トリエタノールアミン 1.25 ポリアクリル酸 1.00 保存料 0.25 脱イオン水 96.50 100.00 実施例 ５ 第一の相 ％w/w 酢酸ヒドロコーチゾン 0.08 プロピレングリコール 90.00 ポリビニルピロリドン 0.50 染料 0.01 脱イオン水 9.41 100.00 第二の相 ％w/w シリカ（エアロジル） 1.50 ヒドロキシプロピルセルロース 0.50 保存料 0.15 脱イオン水 97.85 100.00 実施例 ６ 第一の相 ％w/w 酢酸ヒドロキシコーチゾン 0.08 プロピレングリコール 89.47 ポリビニルピロリドン 0.50 染料 0.01 脱イオン水 9.94 100.00 第二の相 ％w/w カルボポール940 0.70 水酸化ナトリウム 0.28 ヒドロキシプロピルメチル 0.50 セルロース 保存料 0.23 脱イオン水 98.29 100.00 実施例 ７ 第一の相 ％w/w 酢酸ヒドロコーチゾン 0.08 プロピレングリコール 90.00 ポリビニルピロリドン 0.50 染料 0.01 脱イオン水 9.41 100.00 第二の相 ％w/w キサンタンガム 0.50 ポリアクリル酸 0.50 保存料 0.15 脱イオン水 98.85 100.00 実施例 ８ 第一の相 ％w/w 酢酸ヒドロコーチゾン 0.08 プロピレングリコール 90.00 ポリアクリル酸 0.50 染料 0.01 脱イオン水 9.41 100.00 第二の相 ％w/w カルボポール940 1.00 トリエタノールアミン 1.25 ヒドロキシプロピルセルロース 0.50 保存料 0.15 脱イオン水 97.10 100.00

【図面の簡単な説明】 第１図は実施例１に記載されている水／プロピレングリ
コール混合物中の酢酸ヒドロコーチゾンの溶解度を示す
グラフである。図中、 は飽和溶解度における実験的ポイントであり、 はすべての割合におけるプロピレングリコール／水（9
0:10）中で100％水及び0.08％w/w酢酸ヒドロコーチゾン
を混合することにより形成された溶液であり、処方Ａ〜
Ｈ（矢印）は第１表に記載されたものであり、 は混合された系の飽和度（飽和＝１）である。 第２図は実施例２にさらに詳しく記載されている水／プ
ロピレングリコール混合物中の過飽和溶液からの酢酸ヒ
ドロコーチゾンの沈殿に対する種々の抗核生成剤の効果
を示すグラフである。 第３図は実施例３にさらに詳しく記載されている水／プ
ロピレングリコール混合物中の過飽和溶液からの酢酸ヒ
ドロコーチゾンの生体外放出の種々の抗核生成剤の効果
を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−174715（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−89017（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−189230（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 9/00,9/06 - 9/107

Claims (1)

1. (57)【特許請求の範囲】 １．その中に溶解した薬剤を含む第一の液相と、第一の
   相とは物理的及び／又は化学的に異なるがそれと混和す
   ることができしかもその中に溶解した同一の薬剤を任意
   に含んでいてもよい第二の液相とからなり、各相におけ
   る薬剤の濃度及び相の組成は、相の混合に際して得られ
   る全薬剤濃度が最初に形成された混合物における飽和薬
   剤溶解度より大きくなり、それによって薬剤により過飽
   和された混合物を生成する様なものである局所適用用組
   成物において、前記の第一及び第二の相の少なくとも一
   つが抗核生成剤を含むことを特徴とする局所適用用組成
   物。 ２．抗核生成剤が組成物の全重量に基づいて0.01〜1.0
   重量％の全量で存在する特許請求の範囲第（１）項記載
   の組成物。 ３．抗核生成剤が組成物の全重量に基づいて0.1〜0.5重
   量％の全量で存在する特許請求の範囲第（１）項記載の
   組成物。 ４．抗核生成剤がヒドロキシアルキルセルロース、ポリ
   ビニルピロリドン及びポリアクリル酸から選ばれる特許
   請求の範囲第（１）〜（３）項の何れか一つの項記載の
   組成物。 ５．抗核生成剤が組成物の各相に存在する特許請求の範
   囲第（１）〜（４）項の何れか一つの項記載の組成物。 ６．第一の相が０〜50重量％の製薬上許容しうる担体及
   び50〜100重量％の可溶化剤を含みそして第二の相が０
   〜50％の可溶化剤及び50〜100％の担体を含む特許請求
   の範囲第（１）〜（５）項の何れか一つの項記載の組成
   物。 ７．可溶化剤がプロピレングリコール、1,3−プロピレ
   ンジオール、ポリエチレングリコール、エタノール、プ
   ロパノール、グリセリン、ジメチルスルホキシド、ジメ
   チルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ヘキシレン
   グリコール、プロピレンカーボネート、高級アルコー
   ル、高級カルボン酸、脂肪族エステル、鉱油及び植物油
   そしてこれらの任意の二種以上の混合物から選ばれる特
   許請求の範囲第（６）項記載の組成物。 ８．薬剤が初め第一の相で飽和されそして第二の相では
   不存在である特許請求の範囲第（１）〜（７）項の何れ
   か一つの項記載の組成物。 ９．第１の液相が一つの室（コンパートメント）にあり
   そして第二の液相が他の室（コンパートメント）にある
   対をなす室（コンパートメント）・パック状態である特
   許請求の範囲第（１）〜（８）項の何れか一つの項記載
   の組成物。