JP2751326B2 - Benzothiepine derivatives - Google Patents
Benzothiepine derivativesInfo
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- JP2751326B2 JP2751326B2 JP1042595A JP4259589A JP2751326B2 JP 2751326 B2 JP2751326 B2 JP 2751326B2 JP 1042595 A JP1042595 A JP 1042595A JP 4259589 A JP4259589 A JP 4259589A JP 2751326 B2 JP2751326 B2 JP 2751326B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規かつ医薬として有用なベンゾチエピン誘
導体またはその医薬上許容されうる酸付加塩に関する。Description: TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel and pharmaceutically useful benzothiepine derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
ベンゾチエピン骨格を有する化合物は種々の薬理作用
を有するものが多く、臨床に向け開発中のものも多い。
また、Collection Czechoslov.Chem.Commun.,Vol.37,p.
1195〜1206（1972年）には２−フェニル−2,3a,4,5−テ
トラヒドロ−3H−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピ
ラゾール−３−オンが報告されているが、これには薬理
作用として抗痙攣作用が示唆されているにすぎない。Many compounds having a benzothiepine skeleton have various pharmacological actions, and many are under development for clinical use.
Also, Collection Czechoslov.Chem.Commun., Vol.37, p.
From 1195 to 1206 (1972), 2-phenyl-2,3a, 4,5-tetrahydro-3H- [1] benzothiepino [5,4-c] pyrazol-3-one was reported. Only suggests an anticonvulsant effect as a pharmacological effect.
本発明は脳機能賦活薬、抗不安薬などとして有用な新
規ベンゾチエピン誘導体またはその医薬上許容されうる
酸付加塩を提供することを目的としている。An object of the present invention is to provide a novel benzothiepine derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof useful as a brain function stimulant, an anxiolytic, or the like.
本発明は、一般式 （式中、R1は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級
アルコキシを、ｎは０、１または２を示し、環Ａは次の を示す。ここで、R2は低級アルキル、ピリジルまたは置
換基を有するフェニルを、R3は低級アルキル、ピリジ
ル、フェニルまたは置換基を有するフェニルを、R4はハ
ロゲンを示す。） により表わされるベンゾチエピン誘導体またはその医薬
上許容されうる酸付加塩に関する。The present invention has the general formula (Wherein, R 1 represents hydrogen, halogen, lower alkyl or lower alkoxy, n represents 0, 1 or 2; Is shown. Here, R 2 represents lower alkyl, pyridyl or substituted phenyl, R 3 represents lower alkyl, pyridyl, phenyl or substituted phenyl, and R 4 represents halogen. ) Or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
本明細書において、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ
素、ヨウ素を、低級アルキルとはメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチ
ルなどを、低級アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
第３級ブトキシなどを、ピリジルとは２−ピリジル、３
−ピリジル、４−ピリジルを、置換基を有するフェニル
とは置換基としてハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシなどを少なくとも１個有するフェニルを示す。In the present specification, halogen is chlorine, bromine, fluorine, iodine, lower alkyl is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, etc., lower alkoxy is methoxy, ethoxy, propoxy, Isopropoxy, butoxy, isobutoxy,
Tertiary butoxy, pyridyl is 2-pyridyl, 3
-Pyridyl, 4-pyridyl and phenyl having a substituent represent phenyl having at least one halogen, lower alkyl, lower alkoxy or the like as a substituent.
一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物のうち、環Ａ
が前記（ａ）のピラゾロン環である化合物は環Ａが により表わされる化合物も含む。Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I), ring A
Is a pyrazolone ring of the above (a), And the compound represented by
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の医薬上許容されうる
酸付加塩としては、無機酸もしくは有機酸との酸付加塩
（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン
酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸
塩など）があげられる。The pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of the general formula (I) of the present invention include acid addition salts with inorganic or organic acids (hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, maleic acid). Acid salts, fumarate salts, tartrate salts, citrate salts, succinate salts, etc.).
本発明において一般式（Ｉ）の化合物は、たとえば以
下に示す方法により合成することができる。In the present invention, the compound of the general formula (I) can be synthesized, for example, by the following method.
方法１ 一般式 （式中、R5は水素または低級アルキルを示し、他の記号
は前記と同義である。） により表わされる化合物と、一般式 R2−NHNH2 （III） （式中、R2は前記と同義である。） により表わされる化合物またはその塩とを反応させるこ
とにより、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物が得られる。Method 1 General formula (Wherein R 5 represents hydrogen or lower alkyl, and other symbols are as defined above), and a compound represented by the general formula R 2 —NHNH 2 (III) (wherein R 2 is as defined above) Is reacted with a compound represented by the following formula or a salt thereof to obtain a compound represented by the general formula: (Wherein each symbol is as defined above).
反応は通常、適当な溶媒（ベンゼン、トルエン、キシ
レン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、ブタノール、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中、脱酸
剤（水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、
ナトリウムメトキシド、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、酢酸ナトリウムなど）の存在下もしくは非存在
下、室温から使用溶媒の還流下、１〜24時間で進行す
る。The reaction is usually carried out in a suitable solvent (benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, butanol, chloroform, dichloroethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.) in a deoxidizing agent (sodium hydroxide, triethylamine, pyridine,
In the presence or absence of sodium methoxide, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium acetate, etc.), the reaction proceeds from room temperature to 1 to 24 hours under reflux of the solvent used.
方法２ 一般式（Ｉ−ａ）の化合物および２−フェニル−2,3
a,4,5−テトラヒドロ−3H−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4
−ｃ〕ピラゾール−３−オンの化合物にハロゲン分子を
作用させることにより、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物が得られる。Method 2 Compound of general formula (Ia) and 2-phenyl-2,3
a, 4,5-Tetrahydro-3H- [1] benzothiepino [5,4
-C] a compound of the general formula (Wherein each symbol is as defined above).
反応は、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、ジ
クロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸などの溶媒中、氷冷下から溶媒の還流下、数分
ないし数時間で進行する。The reaction proceeds in a solvent such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, benzene, toluene, tetrahydrofuran, and acetic acid for several minutes to several hours under ice cooling to reflux of the solvent.
方法３ 一般式 （式中、R1は前記と同義である。） により表わされる化合物と、一般式 （式中、R2は前記と同義である。） により表わされる化合物もしくはその塩とを反応するこ
とにより、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物が得られる。Method 3 General formula (Wherein, R 1 has the same meaning as described above); (Wherein R 2 has the same meaning as described above) by reacting with a compound represented by the formula: (Wherein each symbol is as defined above).
反応は通常、適当な溶媒（ベンゼン、トルエン、キシ
レン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、ブタノール、クロロホルム、ジメチルホルムアミ
ド、ジオキサンなど）中、脱酸剤の存在下あるいは非存
在下、室温ないし還流下、１〜24時間で進行する。The reaction is usually carried out in a suitable solvent (benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, butanol, chloroform, dimethylformamide, dioxane, etc.) in the presence or absence of a deoxidizing agent at room temperature to reflux, Progress in ~ 24 hours.
方法４ 一般式 （式中、Ｚはハロゲンを、他の記号は前記と同義であ
る。） により表わされる化合物と、一般式 （式中、R2は前記と同義である。） により表わされる化合物とを反応させることにより、一
般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物が得られる。Method 4 General formula (Wherein Z is halogen, and other symbols are as defined above), and a compound represented by the general formula: (Wherein R 2 has the same meaning as described above.) By reacting with a compound represented by the following general formula: (Wherein each symbol is as defined above).
反応は通常、適当な溶媒（メタノール、エタノール、
イソプロピルアルコール、ブタノール、エチレングリコ
ールモノメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ジメチルホルムアミドなど）中、室温から使用溶媒
の還流下、１〜24時間で進行する。The reaction is usually carried out in a suitable solvent (methanol, ethanol,
Isopropyl alcohol, butanol, ethylene glycol monomethyl ether, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, etc.) from room temperature to 1 to 24 hours under reflux of the solvent used.
方法５ 方法１〜４によって得られる一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物を酸化反応に付すことにより、
一般式（Ｉ）中、ｎ＝１または２の化合物、すなわち、
オキシドまたはジオキシド化合物が得られる。Method 5 General formula obtained by methods 1-4 (Wherein each symbol is as defined above) by subjecting the compound represented by
In the general formula (I), the compound of n = 1 or 2, ie,
An oxide or dioxide compound is obtained.
反応は通常、適当な溶媒（ジクロロメタン、クロロホ
ルム、酢酸など）中、酸化剤（過酸化水素、過酢酸、メ
タクロロ過安息香酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、四酢
酸鉛など）により、氷冷下から使用溶媒の還流下、１〜
24時間で進行する。The reaction is usually performed in an appropriate solvent (dichloromethane, chloroform, acetic acid, etc.) using an oxidizing agent (hydrogen peroxide, peracetic acid, metachloroperbenzoic acid, sodium metaperiodate, lead tetraacetate, etc.) under ice-cooling. Under reflux of the solvent, 1
Progress in 24 hours.
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸などの無機酸またはマレイン酸、フマール
酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸などの有機酸と常法に
より処理することにより、酸付加塩とすることができ
る。The compound of the general formula (I) of the present invention includes hydrochloric acid, hydrobromic acid,
An acid addition salt can be obtained by treating the reaction product with an inorganic acid such as sulfuric acid or phosphoric acid or an organic acid such as maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid or succinic acid by a conventional method.
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、トリチウム化ジア
ゼパムを用いた受容体結合試験において、ベンゾジアゼ
ピン受容体に親和性を示し、また、NPN（Ｎ−フェニル
−１−ナフチルアミン）蛍光プローブ法による試験によ
り、カルモジュリン阻害活性を有することから脳機能賦
活薬、抗不安薬として有用であり、さらにジアゼパム系
薬物の過量投与に対する解毒剤としても有用である。The compound of the general formula (I) of the present invention shows affinity for a benzodiazepine receptor in a receptor binding test using tritiated diazepam, and is tested by an NPN (N-phenyl-1-naphthylamine) fluorescent probe method. Therefore, it has a calmodulin inhibitory activity and is therefore useful as a brain function activator and an anxiolytic, and is also useful as an antidote for overdose administration of diazepam drugs.
本発明の化合物を医薬として用いる場合、通常、担
体、賦形剤、希釈剤、溶解補助剤などと混合して錠剤、
散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、点滴用剤などの形
態で患者に安全に投与されうる。投与量は患者の症状、
体重、年齢などにより異なるが通常、成人１日当たり１
〜500mgで１回または数回に分けて投与される。When the compound of the present invention is used as a medicine, it is usually mixed with carriers, excipients, diluents, solubilizers and the like, tablets,
It can be safely administered to patients in the form of powders, granules, capsules, injections, infusions and the like. The dosage depends on the patient's symptoms,
Depending on weight, age, etc., usually 1 adult per day
It is administered once or in several divided doses at ~ 500 mg.
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
実施例１ エチル2,3,4,5−テトラヒドロ−５−オキソ−〔１〕
ベンゾチエピン−４−カルボキシレート8g、４−クロロ
フェニルヒドラジン塩酸塩8.5gおよび酢酸ナトリウム4g
をブタノール100ml中に加え、18時間加熱還流する。減
圧下に濃縮し、残査に少量の水を加える。生じた結晶を
濾取し、水洗後、エタノールから再結晶すると、融点22
2〜224℃の２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピ
ラゾール−３−オン6gを得る。Example 1 Ethyl 2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo- [1]
Benzothiepine-4-carboxylate 8 g, 4-chlorophenylhydrazine hydrochloride 8.5 g and sodium acetate 4 g
Is added to 100 ml of butanol and the mixture is refluxed for 18 hours. Concentrate under reduced pressure and add a small amount of water to the residue. The resulting crystals were collected by filtration, washed with water, and recrystallized from ethanol.
6 g of 2- (4-chlorophenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1] benzothiepino [5,4-c] pyrazol-3-one at 2-224 DEG C. are obtained.
実施例２ 実施例１で用いた４−クロロフェニルヒドラジン塩酸
塩の代わりに、４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩
を用いて同様に反応処理し、得られた結晶をエタノール
から再結晶すると、融点191〜192℃の２−（４−メトキ
シフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベ
ンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピラゾール−３−オンを得
る。Example 2 In place of 4-chlorophenylhydrazine hydrochloride used in Example 1, the same reaction was carried out using 4-methoxyphenylhydrazine hydrochloride, and the obtained crystals were recrystallized from ethanol to give a melting point of 191 to 192. 2- (4-methoxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1] benzothiepino [5,4-c] pyrazol-3-one at a temperature of .degree.
実施例３ エチル2,3,4,5−テトラヒドロ−５−オキソ−〔１〕
ベンゾチエピン−４−カルボキシレート4.2gおよび２−
ピリジルヒドラジン2gをブタノール40ml中に加え、18時
間加熱還流する。反応終了後放冷し、析出した結晶を濾
取する。クロロホルム−メタノールから再結晶すると、
融点132〜134℃の２−（２−ピリジル）−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピ
ラゾール−３−オン1.6gを得る。Example 3 Ethyl 2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo- [1]
4.2 g of benzothiepine-4-carboxylate and 2-
2 g of pyridylhydrazine is added to 40 ml of butanol, and the mixture is refluxed for 18 hours. After completion of the reaction, the mixture is left to cool, and the precipitated crystals are collected by filtration. When recrystallized from chloroform-methanol,
1.6 g of 2- (2-pyridyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1] benzothiepino [5,4-c] pyrazol-3-one having a melting point of 132 DEG-134 DEG C. are obtained.
実施例４ ２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピラゾール
−３−オン3.3gを酢酸33ml中に加え、撹拌下臭素1.8gを
加える。40℃で１時間撹拌した後、反応液を氷水にあけ
る。析出した結晶を濾取し、イソプロピルアルコールか
ら再結晶すると、融点146〜148℃の淡黄色結晶として3a
−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−2,3a,4,5−テ
トラヒドロ−3H−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピ
ラゾール−３−オン2.3gを得る。Example 4 3.3 g of 2- (4-chlorophenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1] benzothiepino [5,4-c] pyrazol-3-one was added to 33 ml of acetic acid and stirred. 1.8 g of bromine are added. After stirring at 40 ° C. for 1 hour, the reaction solution is poured into ice water. The precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from isopropyl alcohol to give 3a as pale yellow crystals with a melting point of 146 to 148 ° C.
2.3 g of -bromo-2- (4-chlorophenyl) -2,3a, 4,5-tetrahydro-3H- [1] benzothiepino [5,4-c] pyrazol-3-one are obtained.
実施例５ 3,4−ジヒドロ−４−ジメチルアミノメチレン−
〔１〕ベンゾチエピン−５（2H）−オン5.5および４−
クロロフェニルアミジン塩酸塩5gをメタノール100mlに
加え、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（メタノ
ール40ml中ナトリウム1.6gを含む）を室温にて加え、次
いで１時間加熱還流させる。反応終了後、析出結晶を濾
取し、クロロホルム−エタノールから再結晶を行なう
と、融点183〜186℃の白色結晶として２−（４−クロロ
フェニル）−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ
〔5,4−ｄ〕ピリミジン5.0gを得る。Example 5 3,4-dihydro-4-dimethylaminomethylene-
[1] Benzothiepin-5 (2H) -one 5.5 and 4-
5 g of chlorophenylamidine hydrochloride are added to 100 ml of methanol, a methanol solution of sodium methoxide (containing 1.6 g of sodium in 40 ml of methanol) is added at room temperature, and the mixture is refluxed for 1 hour. After completion of the reaction, the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from chloroform-ethanol to give 2- (4-chlorophenyl) -5,6-dihydro- [1] benzothiepino [5] as white crystals having a melting point of 183 to 186 ° C. 5.0 g of [, 4-d] pyrimidine are obtained.
実施例６ 実施例５で用いた４−クロロフェニルアミジン塩酸塩
の代わりにフェニルアミジンを用いて同様の方法により
反応および処理を行なうと、融点166〜168℃の２−フェ
ニル−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−
ｄ〕ピリミジンを得る。Example 6 The same reaction and treatment using phenylamidine instead of 4-chlorophenylamidine hydrochloride used in Example 5 gave 2-phenyl-5,6-dihydro- with a melting point of 166 to 168 ° C. [1] Benzothiepino [5,4-
d) obtaining pyrimidine.
実施例７ 実施例５で用いた４−クロロフェニルアミジン塩酸塩
の代わりにメチルアミジンを用いて同様の方法により反
応および処理を行なうと、融点116〜118℃の２−メチル
−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｄ〕ピ
リミジンを得る。Example 7 A similar reaction was carried out using methylamidine in place of 4-chlorophenylamidine hydrochloride used in Example 5, to obtain 2-methyl-5,6-dihydro- having a melting point of 116 to 118 ° C. [1] Benzothiepino [5,4-d] pyrimidine is obtained.
実施例８ ４−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾ
チエピン−５−オン7.5gおよびパラクロロフェニルチオ
アミド10gをエタノール200ml中に加え、23時間加熱還流
する。溶媒を濃縮し残査にイソプロピルアルコールを加
え、析出した結晶を濾取する。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製し、得られた結晶をエタノ
ールから再結晶すると、融点113〜114℃の白色結晶とし
て２−（４−クロロフェニル）−4,5−ジヒドロ−
〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｄ〕チアゾール1.5gを得
る。Example 8 7.5 g of 4-bromo-2,3,4,5-tetrahydro- [1] benzothiepin-5-one and 10 g of parachlorophenylthioamide are added to 200 ml of ethanol, and the mixture is heated under reflux for 23 hours. The solvent is concentrated, isopropyl alcohol is added to the residue, and the precipitated crystals are collected by filtration. This was purified by silica gel column chromatography, and the obtained crystals were recrystallized from ethanol to give 2- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro- as white crystals having a melting point of 113 to 114 ° C.
[1] 1.5 g of benzothiepino [5,4-d] thiazole is obtained.
実施例９ 実施例８で用いたパラクロロフェニルチオアミドの代
わりにピリジン−３−チオアミドを用いて同様の方法に
より反応および処理を行なうと、融点115〜116℃の２−
（３−ピリジル）−4,5−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエ
ピノ〔5,4−ｄ〕チアゾールを得る。Example 9 A similar reaction was carried out using pyridine-3-thioamide in place of parachlorophenylthioamide used in Example 8 to give 2-pyridone having a melting point of 115 to 116 ° C.
(3-Pyridyl) -4,5-dihydro- [1] benzothiepino [5,4-d] thiazole is obtained.
実施例10 ２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピラゾール
−３−オン4gを酢酸150mlと30％過酸化水素水2.4ml中へ
加える。室温で６時間反応した後、反応液を氷水にあけ
析出した結晶を濾取する。これをエタノール−イソプピ
ルエーテルから再結晶すると、融点198〜199℃（分解）
の白色結晶として２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−
ｃ〕ピラゾール−３−オン ６−オキシド3.2gを得る。Example 10 2- (4-chlorophenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1] benzothiepino [5,4-c] pyrazol-3-one 4 g was mixed with 150 ml of acetic acid and 30% hydrogen peroxide solution. Add to 2.4ml. After reacting at room temperature for 6 hours, the reaction solution is poured into ice water and the precipitated crystals are collected by filtration. When recrystallized from ethanol-isopropyl ether, the melting point is 198-199 ° C (decomposition).
2- (4-chlorophenyl) -2,3,4,
5-tetrahydro-1H- [1] benzothiepino [5,4-
c] 3.2 g of pyrazol-3-one 6-oxide are obtained.
実施例11 ２−（４−クロロフェニル）−4,5−ジヒドロ−
〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｄ〕チアゾール1gとメチ
レンクロライド50ml中へメタクロロ過安息香酸0.5gを加
え、室温下４時間撹拌する。反応液を水洗した後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製すると、融点
159〜160℃（分解）の白色結晶として２−（４−クロロ
フェニル）−4,5−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ
〔5,4−ｄ〕チアゾール 6,6−ジオキシド0.4gを得る。Example 11 2- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-
[1] To 1 g of benzothiepino [5,4-d] thiazole and 50 ml of methylene chloride are added 0.5 g of metachloroperbenzoic acid, and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was washed with water and purified by silica gel column chromatography.
0.4 g of 2- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro- [1] benzothiepino [5,4-d] thiazole 6,6-dioxide is obtained as white crystals at 159-160 ° C. (decomposition).
実施例12 ２−フェニル−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピ
ノ〔5,4−ｄ〕ピリミジン2.9gを酢酸150mlと35％過酸化
水素水2.9gへ加える。室温下４時間反応した後、氷水へ
あける。析出した結晶を濾取し、エタノール−水から再
結晶すると融点208℃（分解）の白色結晶として２−フ
ェニル−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−
ｄ〕ピリミジン ７−オキシド2.3gを得る。Example 12 2-Phenyl-5,6-dihydro- [1] benzothiepino [5,4-d] pyrimidine (2.9 g) is added to 150 ml of acetic acid and 2.9 g of 35% aqueous hydrogen peroxide. After reacting at room temperature for 4 hours, the reaction mixture is poured into ice water. The precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from ethanol-water to give 2-phenyl-5,6-dihydro- [1] benzothiepino [5,4-] as white crystals having a melting point of 208 ° C (decomposition).
d] 2.3 g of pyrimidine 7-oxide are obtained.
同様にして、以下の化合物が製造される。 Similarly, the following compounds are produced.
◎２−（４−クロロフェニル）−4,5−ジヒドロ−
〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｄ〕チアゾール ６−オ
キシド ◎２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−
〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｄ〕ピリミジン ７−オ
キシド ◎９−メトキシ−２−フェニル−5,6−ジヒドロ−
〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｄ〕ピリミジン ◎９−クロロ−２−フェニル−4,5−ジヒドロ−〔１〕
ベンゾチエピノ〔5,4−ｄ〕チアゾール ◎９−フルオロ−２−（３−ピリジル）−4,5−ジヒド
ロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｄ〕チアゾール ◎２−（４−クロロフェニル）−10−フルオロ−5,6−
ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｄ〕ピリミジ
ン ７−オキシド ◎10−メチル−２−フェニル−5,6−ジヒドロ−〔１〕
ベンゾチエピノ〔5,4−ｄ〕ピリミジン ◎２−エチル−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ
〔5,4−ｄ〕ピリミジン ◎２−プロピル−4,5−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピ
ノ〔5,4−ｄ〕チアゾール ◎２−（４−ピリジル）−4,5−ジヒドロ−〔１〕ベン
ゾチエピノ〔5,4−ｄ〕チアゾール◎ 2- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-
[1] Benzothiepino [5,4-d] thiazole 6-oxide 2- (4-chlorophenyl) -5,6-dihydro-
[1] Benzothiepino [5,4-d] pyrimidine 7-oxide 9-methoxy-2-phenyl-5,6-dihydro-
[1] Benzothiepino [5,4-d] pyrimidine 9-chloro-2-phenyl-4,5-dihydro- [1]
Benzothiepino [5,4-d] thiazole ◎ 9-fluoro-2- (3-pyridyl) -4,5-dihydro- [1] benzothiepino [5,4-d] thiazole ◎ 2- (4-chlorophenyl) -10 -Fluoro-5,6-
Dihydro- [1] benzothiepino [5,4-d] pyrimidine 7-oxide ◎ 10-methyl-2-phenyl-5,6-dihydro- [1]
Benzothiepino [5,4-d] pyrimidine ◎ 2-ethyl-5,6-dihydro- [1] benzothiepino [5,4-d] pyrimidine ◎ 2-propyl-4,5-dihydro- [1] benzothiepino [5, 4-d] thiazole ◎ 2- (4-pyridyl) -4,5-dihydro- [1] benzothiepino [5,4-d] thiazole
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中島 透 大分県中津市大字上宮永133―５ (56)参考文献 特開 昭61−233688（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−250383（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−69481（ＪＰ，Ａ) 米国特許3816438（ＵＳ，Ａ) ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of the front page (72) Inventor Toru Nakajima 133-5 Kamiya Miyanaga, Nakatsu-shi, Oita (56) References JP-A-61-233688 (JP, A) JP-A-1-250383 (JP, A) JP-A-2-69481 (JP, A) US Patent 3,816,438 (US, A)
Claims (1)
アルコキシを、ｎは０、１または２を示し、環Ａは次の を示す。ここで、R2は低級アルキル、ピリジルまたは置
換基を有するフェニルを、R3は低級アルキル、ピリジ
ル、フェニルまたは置換基を有するフェニルを、R4はハ
ロゲンを示す。） により表わされるベンゾチエピン誘導体またはその医薬
上許容されうる酸付加塩。(1) General formula (Wherein, R 1 represents hydrogen, halogen, lower alkyl or lower alkoxy, n represents 0, 1 or 2; Is shown. Here, R 2 represents lower alkyl, pyridyl or substituted phenyl, R 3 represents lower alkyl, pyridyl, phenyl or substituted phenyl, and R 4 represents halogen. ) Or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
Priority Applications (1)
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| JP1042595A JP2751326B2 (en) | 1989-02-22 | 1989-02-22 | Benzothiepine derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|
| JPH02221280A JPH02221280A (en) | 1990-09-04 |
| JP2751326B2 true JP2751326B2 (en) | 1998-05-18 |
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ID=12640416
Family Applications (1)
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|---|---|
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-
1989
- 1989-02-22 JP JP1042595A patent/JP2751326B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02221280A (en) | 1990-09-04 |
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