JP2616845B2 - Blood cholesterol lowering agent containing cysteinolic acid or a bile acid conjugate thereof - Google Patents

Blood cholesterol lowering agent containing cysteinolic acid or a bile acid conjugate thereof

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JP2616845B2
JP2616845B2 JP4911391A JP4911391A JP2616845B2 JP 2616845 B2 JP2616845 B2 JP 2616845B2 JP 4911391 A JP4911391 A JP 4911391A JP 4911391 A JP4911391 A JP 4911391A JP 2616845 B2 JP2616845 B2 JP 2616845B2
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Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、システノール酸又はそ
の胆汁酸抱合体を含有することを特徴とする血中コレス
テロール低下剤に関する。
The present invention relates to a blood cholesterol lowering agent containing cysteinolic acid or a bile acid conjugate thereof.

【0002】[0002]

【従来の技術】高コレステロール血症が動脈硬化を促
し、ひいては虚血性心疾患等の原因ともなることから、
血中コレステロールを低下させるための薬物が種々開発
されている。それらの薬物は、作用メカニズムに基づき
コレステロール生合成阻害剤とコレステロール吸収阻害
剤との二つの範疇に大別することができる。前者に属す
る薬物は、コレステロールの生合成に関わる酵素の作用
を阻害することによって血中コレステロールを低下させ
んとするものである。しかし、かかる種類の薬物は、コ
レステロールの生合成を阻害する結果として中間体の蓄
積を招きこれが生体にとって好ましくない影響を与える
ほか、コレステロール生合成に関わる酵素以外の酵素に
対しても阻害作用を及ぼして、予期せぬ副作用を生ずる
等の問題点が指摘されている。一方、後者に属する薬物
は、食物中に含まれるコレステロールの腸管からの吸収
を阻害するものであるが、コレステロールの吸収量が減
少すると、これに応じて体内でのコレステロール生合成
が高まるので、かかる薬物の投与によっては血中コレス
テロールは期待通りには低下しない場合が多い。また、
コレステロールの腸管からの吸収を介助促進する作用を
有する胆汁酸を吸着してその作用を阻止することによっ
て、コレステロールの吸収を間接的に阻害する薬物も検
討されている。しかし、胆汁酸は、脂肪の消化吸収や脂
溶性ビタミンの吸収に必須であるほか、コレステロール
を可溶化して胆石形成を防止する等の重要な生理作用を
営んでいる。従って、胆汁酸を吸着するとそれらの作用
の発揮が妨げられ、その結果、脂肪の消化吸収不良や脂
溶性ビタミンの欠乏をもたらし、また胆石形成を助長す
る等のため、好ましくない。
2. Description of the Related Art Hypercholesterolemia promotes arteriosclerosis and eventually causes ischemic heart disease.
Various drugs for lowering blood cholesterol have been developed. These drugs can be broadly classified into two categories, cholesterol biosynthesis inhibitors and cholesterol absorption inhibitors, based on their mechanism of action. Drugs belonging to the former try to lower blood cholesterol by inhibiting the action of enzymes involved in cholesterol biosynthesis. However, these types of drugs inhibit the biosynthesis of cholesterol, resulting in the accumulation of intermediates, which has an undesirable effect on the living body, and also has an inhibitory effect on enzymes other than those involved in cholesterol biosynthesis. Thus, problems such as unexpected side effects are pointed out. On the other hand, drugs belonging to the latter inhibit the absorption of cholesterol contained in food from the intestinal tract, but if the amount of cholesterol absorbed is reduced, cholesterol biosynthesis in the body is correspondingly increased, so such Blood cholesterol often does not drop as expected depending on the administration of the drug. Also,
Drugs that indirectly inhibit cholesterol absorption by adsorbing and blocking bile acids, which have the effect of promoting the absorption of cholesterol from the intestinal tract, have also been studied. However, bile acids are essential for digestion and absorption of fat and fat-soluble vitamins, and also perform important physiological actions such as solubilizing cholesterol to prevent gallstone formation. Therefore, the adsorption of bile acids hinders their action, resulting in poor digestion / absorption of fat and deficiency of fat-soluble vitamins, and promotes the formation of gallstones.

【0003】[0003]

【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来の技術
が有する上記の問題点の解決のため、従来のコレステロ
ール低下剤とは異なり内因性胆汁酸の機能を損なうこと
なく、内因性胆汁酸の腸管からの吸収を競合的に抑制す
ることにより、胆汁酸の生合成すなわちコレステロール
の胆汁酸への変換を促進して、高コレステロール血症等
における血中コレステロールを安全且つ効果的に低下さ
せ得る薬剤を提供することを課題とするものである。
DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention aims at solving the above-mentioned problems of the prior art and, unlike conventional cholesterol-lowering agents, does not impair the function of endogenous bile acids. Competitively suppresses the absorption of cholesterol from the intestinal tract, thereby promoting bile acid biosynthesis, that is, conversion of cholesterol to bile acids, and safely and effectively lowering blood cholesterol in hypercholesterolemia and the like. It is an object to provide a medicine.

【0004】[0004]

【課題を解決するための手段】上記課題の解決のため、
本願発明者はシステノール酸及びその胆汁酸抱合体の作
用につき検討し、以下に示す通りコレステロール生合成
阻害剤でなくまたコレステロール吸収阻害剤でもない、
すなわち新規の範疇に属する血中コレステロール低下剤
を完成するに至った。すなわち本発明は、式(I)、
Means for Solving the Problems To solve the above problems,
The present inventors have studied the effects of cysteinolic acid and its bile acid conjugates, and are neither cholesterol biosynthesis inhibitors nor cholesterol absorption inhibitors as shown below,
That is, a blood cholesterol lowering agent belonging to a new category has been completed. That is, the present invention provides a compound represented by the formula (I):

【化3】 (式中、Rは水素原子又はEmbedded image (Wherein R is a hydrogen atom or

【化4】 を表し、X1 、X2 及びX3 は、それぞれ独立して、水
素原子または水酸基を表す。)で示される、システノー
ル酸若しくはその胆汁酸抱合体又はその医薬として許容
し得る塩を含有する血中コレステロール低下剤を提供す
るものである。システノール酸は天然アミノ酸の一であ
るが現在までのところ疾患の治療等に用いられたことは
なく、またその胆汁酸抱合体は本願発明者によってタイ
胆汁中に見出された物質であって用途も知られていなか
った。式(I)で示される化合物の医薬として許容し得
る塩としては、ナトリウム塩若しくはカリウム塩等のア
ルカリ金属塩、又はカルシウム塩若しくはマグネシウム
塩等のアルカリ土類金属塩が特に好ましく用いられる。
Embedded image And X 1 , X 2 and X 3 each independently represent a hydrogen atom or a hydroxyl group. ), A blood cholesterol-lowering agent containing cysteinolic acid or a bile acid conjugate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Cysteinolic acid is one of the natural amino acids, but has not been used so far for the treatment of diseases and the like, and its bile acid conjugate is a substance found in Thai bile by the present inventors. The use was also unknown. As a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (I), an alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt, or an alkaline earth metal salt such as a calcium salt or a magnesium salt is particularly preferably used.

【0005】本発明の血中コレステロール低下剤は、特
に錠剤又はカプセル剤等の経口投与に適した製剤形態と
して患者に投与するのが好ましい。投与量は、錠剤又は
カプセル剤の場合いずれも、システノール酸として通常
500mg乃至1000mg/日の範囲にあることが好
ましいが、疾患の程度、年令、体格、体質、治療方針等
に応じて最適な投与量を適宜設定することができる。
[0005] The blood cholesterol-lowering agent of the present invention is preferably administered to patients in the form of a preparation suitable for oral administration such as tablets or capsules. In the case of tablets or capsules, the dosage is preferably in the range of usually 500 mg to 1000 mg / day as cysteinolic acid, but is optimal according to the degree of disease, age, physique, constitution, treatment policy and the like. The appropriate dose can be set appropriately.

【0006】胆管カニューレを設けたハムスターを用い
た実験により、本発明の血中コレステロール低下剤の有
効成分の一たるシステノール酸胆汁酸抱合体は、経口投
与されると腸管より速やかに吸収されて肝に取り込ま
れ、再び胆汁中に分泌されて腸肝循環を繰り返すことが
明らかとなっている。また連続投与実験から、腸管にお
ける吸収部位で内因性胆汁酸と競合することにより内因
性胆汁酸の吸収を抑制し、ネガティブフィードバックを
緩和して胆汁酸の生合成を促進することも示唆されてい
る。コレステロール生合成系の律速酵素であるHMGC
oA還元酵素に対する影響は認められていない。従っ
て、促進された胆汁酸生合成の原料となるべきコレステ
ロールは、血液より供給されることになり、このため血
中コレステロールが低下するものであると考えられる。
一方、システノール酸を経口投与した場合にあっては、
投与されたシステノール酸は速やかに吸収されて肝に達
し、そこで内因性胆汁酸によりシステノール酸胆汁酸抱
合体となって分泌されることが認められている。従って
システノール酸の投与もシステノール酸胆汁酸抱合体の
投与も本質的に同等の作用を有するものである。
Experiments using hamsters provided with a bile duct cannula show that cysteinol acid bile acid conjugate, which is an active ingredient of the blood cholesterol-lowering agent of the present invention, is rapidly absorbed from the intestinal tract when administered orally. It has been found that it is taken up by the liver, secreted again into bile and repeats enterohepatic circulation. Continuous dosing experiments also suggest that by competing with endogenous bile acids at sites of absorption in the intestinal tract, it suppresses endogenous bile acid absorption and alleviates negative feedback to promote bile acid biosynthesis. . HMGC, the rate-limiting enzyme of cholesterol biosynthesis
No effect on oA reductase was observed. Therefore, cholesterol, which is to be a raw material for the accelerated bile acid biosynthesis, will be supplied from the blood, which is considered to lower blood cholesterol.
On the other hand, when cysteinolic acid is administered orally,
It has been observed that administered cysteinolic acid is rapidly absorbed and reaches the liver, where it is secreted by endogenous bile acids into cysteinolic acid bile acid conjugates. Thus, administration of cysteinolic acid and administration of cysteinolic acid bile acid conjugate have essentially the same effect.

【0007】試験例:0.1%コレステロール含有食餌
又は、これに0.1%システノール酸胆汁酸抱合体(シ
ステニルケノデオキシコール酸)若しくは0.1%シス
テノール酸を添加した食餌を与えて、それぞれのハムス
ター群を3週間飼育した後、血中コレステロール量を常
法により測定した。これにより、システノール酸胆汁酸
抱合体及びシステノール酸のいずれも血中コレステロー
ル量を有意に低下させることが確認された。結果を表1
に示す。表1 試 験 群 コレステロール量(mg/dl) 0.1%コレステロール 162 0.1%コレステロール +0.1%システノール酸ケノデオキシコール酸 101 0.1%コレステロール +0.1%システノール酸 112
Test Example: A diet containing 0.1% cholesterol or a diet supplemented with 0.1% cysteinolic acid bile acid conjugate (cysteinyl chenodeoxycholic acid) or 0.1% cysteinolic acid is given. After each hamster group was bred for 3 weeks, the blood cholesterol level was measured by a conventional method. This confirmed that both cysteinolic acid bile acid conjugate and cysteinolic acid significantly reduced blood cholesterol levels. Table 1 shows the results
Shown in Table 1 Test group Cholesterol amount (mg / dl) 0.1% cholesterol 162 0.1% cholesterol + 0.1% chenodeoxycholic acid cysteinolate 101 0.1% cholesterol + 0.1% cysteinolic acid 112

【0008】[0008]

【作用】上記の通り、本発明は、内因性胆汁酸の吸収を
競合的に阻害してコレステロールの胆汁酸への変換を促
進することにより血中コレステロール量を低下させるも
のであるから、従来のものとは異なった、安全且つ効果
的な血中コレステロール低下剤の提供を可能にするもの
である。
As described above, the present invention lowers the blood cholesterol level by competitively inhibiting the absorption of endogenous bile acids and promoting the conversion of cholesterol to bile acids. It is possible to provide a safe and effective blood cholesterol lowering agent different from the above.

【0009】[0009]

【実施例】 〔実施例1〕 内服錠 システノール酸 100mg 乳糖 45mg コーンスターチ 17mg ヒドロキシプロピルセルロース 35mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 上記の各成分を添加混合し常法により打錠して内服錠と
する。所望により常法にて糖衣を施す。 〔実施例2〕 内服錠 システノール酸ケノデオキシコール酸 100mg 乳糖 50mg コーンスターチ 110mg ヒドロキシプロピルセルロース 35mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 上記の各成分を添加混合し常法により打錠して内服錠と
する。所望により常法にて糖衣を施す。 〔実施例3〕 カプセル剤 システノール酸 70mg 乳糖 15mg 結晶セルロース 14mg タルク 0.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 上記の各成分を添加混合し常法によりカプセルに充填し
カプセル剤とする。 〔実施例4〕 カプセル剤 システノール酸ケノデオキシコール酸 70mg 乳糖 5mg 結晶セルロース 23mg タルク 1mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 上記の各成分を添加混合し常法によりカプセルに充填し
カプセル剤とする。
EXAMPLES [Example 1] Oral tablets Cysteinolic acid 100 mg Lactose 45 mg Corn starch 17 mg Hydroxypropylcellulose 35 mg Magnesium stearate 3 mg The above components are added and mixed, and the mixture is tabletted by a conventional method to give internal tablets. If desired, sugar coating is applied in a conventional manner. Example 2 Oral tablets Chenodeoxycholic acid cysteinolate 100 mg Lactose 50 mg Cornstarch 110 mg Hydroxypropylcellulose 35 mg Magnesium stearate 5 mg The above components are added and mixed, and the mixture is tabletted by a conventional method to give internal tablets. If desired, sugar coating is applied in a conventional manner. [Example 3] Capsules 70 mg of cysteinolic acid, 15 mg of lactose, 14 mg of crystalline cellulose, 0.5 mg of talc, 0.5 mg of magnesium stearate, and the above components were added and mixed, and filled into capsules by a conventional method to prepare capsules. Example 4 Capsules Chenodeoxycholic acid cysteinolate 70 mg Lactose 5 mg Crystalline cellulose 23 mg Talc 1 mg Magnesium stearate 1 mg The above components are added, mixed and filled into capsules by a conventional method to prepare capsules.

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項1】式(I)、 【化1】 (式中、Rは水素原子又は 【化2】 を表し、X1 、X2 及びX3 は、それぞれ独立して、水
素原子または水酸基を表す。)で示される、システノー
ル酸若しくはその胆汁酸抱合体又はその医薬として許容
し得る塩を含有する血中コレステロール低下剤。
(1) a compound represented by the formula (I): (Wherein R is a hydrogen atom or And X 1 , X 2 and X 3 each independently represent a hydrogen atom or a hydroxyl group. A) a cholesterol-lowering agent containing cysteinolic acid or a bile acid conjugate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is represented by the formula:
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