JP2582785B2

JP2582785B2 - Novel HMG-CoA reductase inhibitor

Info

Publication number: JP2582785B2
Application number: JP62154580A
Authority: JP
Inventors: エス．イナミネエドワード; アール．ホウクデイヴイツド; デー．ヘンセンズオツトー; リータージー; ハルチエンコワシル; ジー．ハートマンジヨージ; エル．スミスロバート
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1986-06-23
Filing date: 1987-06-23
Publication date: 1997-02-19
Anticipated expiration: 2012-02-19
Also published as: JPS6372652A; ZA874487B

Description

【発明の詳細な説明】高コレステロール血症は、西洋諸国における死亡及び
疾患の主原因たるアテローム性動脈硬化症及び冠動脈心
臓疾患の主要な危険因子の一つであることが知られてい
る。現在までのところ、広汎な患者許容性を有する有効
な市販抗高コレステロール血症剤はまだ存在しない。胆
汁酸排泄剤は中程度の効果をもつが、それらは多量に、
即ち一時に数ｇが摂取されねばならず、しかもそれらは
嗜好性に合わない。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Hypercholesterolemia is known to be one of the major risk factors for atherosclerosis and coronary heart disease, the leading causes of death and illness in Western countries. To date, there is still no effective commercial anti-hypercholesterolemic agent with broad patient acceptance. Bile acid excretory agents have a moderate effect, but they are in large amounts,
That is, several grams must be ingested at a time, and they are not compatible with palatability.

しかしながら、HMG−CoAレダクターゼ酵素の阻害を介
してコレステロール生合成を抑制することにより作用す
る非常に活性な抗高コレステロール血症剤が知られてい
る。これらの薬剤としては、天然発酵産物たるコムパク
チン、メビノリン、並びにそれらの様々な半合成及び全
合成類縁体がある。天然化合物及びそれらの半合成類縁
体は下記一般構造式を有する；〔上記式中、Ｚは水素、C_1-5アルキル、又はフェニル、ジメチルアミ
ノもしくはアセチルアミノからなる群のいずれかの置換
されたC_1-5アルキルである； R¹は下記式である；上記式中、Ｑはである;R₃はＨ又はOHである;R₂は水素又はメチルであ
る;a,b,c及びｄは場合により二重結合を表わし、特にｂ
及びｄは二重結合を表わすか、又はa,b,c及びｄはすべ
て一重結合である〕米国特許第4,517,373号明細書は、上記一般式で表わ
される半合成ヒドロキシ含有化合物を開示するが、該化
合物においてR₁は下記式を有する：米国特許第4,537,859号及び米国特許第4,448,979号明
細書は、また、上記一般式で表わされる半合成ヒドロキ
シ含有化合物を開示するが、該化合物においてR₁は下記
式を有する：これらの化合物は対応する非ヒドロキシ基質に対する
一定の微生物の作用によって製造される。米国特許第4,
537,859号明細書に記載された１つのかかる生物は、ノ
カルジア（Nocardia）属のものである。However, very active anti-hypercholesterolemia agents are known which act by inhibiting cholesterol biosynthesis via inhibition of the HMG-CoA reductase enzyme. These include the natural fermentation products compactin, mevinolin, and various semi-synthetic and fully synthetic analogs thereof. Natural compounds and their semi-synthetic analogs have the following general structural formula: Wherein Z is hydrogen, C _1-5 alkyl, or substituted C _1-5 alkyl of any of the group consisting of phenyl, dimethylamino or acetylamino; R ¹ is of the following formula: In the above formula, Q is R ₃ is H or OH; R ₂ is hydrogen or methyl; a, b, c and d optionally represent a double bond, especially b
And d represent a double bond, or a, b, c and d are all single bonds.) U.S. Pat. In this compound, R ₁ has the formula: U.S. Pat. Nos. 4,537,859 and 4,448,979 also disclose semi-synthetic hydroxy-containing compounds represented by the above general formula, wherein R ₁ has the formula: These compounds are produced by the action of certain microorganisms on the corresponding non-hydroxy substrate. U.S. Patent 4,
One such organism described in 537,859 Pat are Bruno
It belongs to the genus Cardia (Nocardia) .

米国特許第4,376,863号明細書は、アスペルギルス（A
spergillus）属微生物の培養後に単離される発酵物につ
いて開示するが、該産物はヒドロキシ含有ブチリルオキ
シ側鎖を有し、R₁が下記式を有する上記一般式によって
表わされる：日本特許出願第59−122,483−Ａ号明細書は、R₁が下
記式の上記一般式により表わされる半合成ヒドロキシ含
有化合物について開示する：本発明は、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤であって、抗
高コレステロール血症剤として使用される新規化合物に
関する。更に詳しくは、本発明の化合物は、ヒドロキシ
メチル基、構造式のアシルオキシメチルもしくはカルバモイルオキシメチ
ル基、カルボキシ基、構造式CO₂R⁴のアルコキシカルボ
ニル基又はポリヒドロナフチル部分の６位で置換された
構造式のカルバモイル基を有する、メビノリン及び関連化合物
の類縁体である。更には、唯一の治療活性成分としての
かつ胆汁酸排泄剤と併用されるこれら新規化合物の医薬
組成物についても開示されかつ特許請求の範囲に記載さ
れている。本発明の他の態様は、高コレステロール血症
が病因とされる症状の治療方法及び新規化合物の製造方
法に関する。U.S. Pat. No. 4,376,863 describes Aspergillus (A
Disclosed is a fermentation product isolated after cultivation of a microorganism of the genus Spergillus , wherein the product has a hydroxy-containing butyryloxy side chain and R ₁ is represented by the above general formula having the formula: Japanese Patent Application No. 59-122,483-A discloses a semi-synthetic hydroxy-containing compound wherein R ₁ is represented by the above general formula of the following formula: The present invention relates to a novel compound which is an HMG-CoA reductase inhibitor and is used as an anti-hypercholesterolemia agent. More specifically, the compound of the present invention has a hydroxymethyl group, a structural formula An acyloxymethyl or carbamoyloxymethyl group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group of the formula CO ₂ R ⁴ or a polyhydronaphthyl moiety substituted at the 6-position Is an analog of mevinolin and related compounds having a carbamoyl group of Furthermore, pharmaceutical compositions of these new compounds as the sole therapeutically active ingredient and in combination with bile acid excreting agents are also disclosed and claimed. Another aspect of the present invention relates to a method for treating a condition caused by hypercholesterolemia and a method for producing a novel compound.

本発明の特定のHMG−CoAレダクターゼ阻害剤は、下記
一般構造式（Ｉ）及び（II）で表わされる化合物又はそ
の薬学上許容される塩である：｛上記式中、ＲはCH₂OH, である； R¹及びR³は、それぞれ独立して、（１） C_1-10アルキル；（２）置換C_1-10アルキル〔１以上の置換基は、（ａ）ハロゲン（ｂ）ヒドロキシ（ｃ） C_1-10アルコキシ（ｄ） C_1-5アルコキシカルボニル（ｅ） C_1-5アシルオキシ（ｆ） C_3-8シクロアルキル（ｇ）フェニル（ｈ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）（ｉ） C_1-10アルキルＳ（Ｏ）_ｎ（ｎは０〜２であ
る）（ｊ） C_3-8シクロアルキルＳ（Ｏ）_ｎ（ｋ）フェニルＳ（Ｏ）_ｎ（ｌ）置換フェニルＳ（Ｏ）_ｎ（置換基はＸ及びＹで
ある）（ｍ）オキソから選択される〕；（３） C_1-10アルコキシ；（４） C_2-10アルケニル；（５） C_3-8シクロアルキル；（６）置換C_3-8シクロアルキル〔１つの置換基は、（ａ） C_1-10アルキル（ｂ）置換C_1-10アルキル〔置換基は（ｉ）ハロゲン（ii）ヒドロキシ（iii）C_1-10アルコキシ（iv）C_1-5アルコキシカルボニル（ｖ）C_1-5アシルオキシ（vi）フェニル（vii）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）（viii）C_1-10アルキルＳ（Ｏ）_ｎ（ix）C_3-8シクロアルキルＳ（Ｏ）_ｎ（ｘ）フェニルＳ（Ｏ）_ｎ（xi）置換フェニルＳ（Ｏ）_ｎ（置換基はＸ及びＹであ
る）（xii）オキソから選択される〕（ｃ） C_1-10アルキルＳ（Ｏ）_ｎ（ｄ） C_3-8シクロアルキルＳ（Ｏ）_ｎ（ｅ）フェニルＳ（Ｏ）_ｎ（ｆ）置換フェニルＳ（Ｏ）_ｎ（置換基はＸ及びＹで
ある）（ｇ）ハロゲン（ｈ）ヒドロキシ（ｉ） C_1-10アルコキシ（ｊ） C_1-5アルコキシカルボニル（ｋ） C_1-5アシルオキシ（ｌ）フェニル（ｍ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）から選択される〕；（７）フェニル；（８）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）；（９）アミノ；（10） C_1-5アルキルアミノ；（11）ジ（C_1-5アルキル）アミノ；（12）フェニルアミノ；（13）置換フェニルアミノ（置換基はＸ及びＹであ
る）；（14）フェニルC_1-10アルキルアミノ；（15）置換フェニルC_1-10アルキルアミノ（置換基は
Ｘ及びＹである）（16）（ａ）ピペリジニル（ｂ）ピロリジニル（ｃ）ピペラジニル（ｄ）モルホリニル（ｅ）チオモルホリニルから選択される基；（17） R⁵S〔R⁵は（ａ） C_1-10アルキル（ｂ）フェニル（ｃ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）から選択される〕から選択される； R²及びR⁴は、それぞれ独立して、（１）水素；（２） C_1-5アルキル；（３）置換C_1-5アルキル（置換基は、（ａ）フェニル（ｂ）ジメチルアミノ（ｃ）アセチルアミノから選択される）（４） 2,3−ジヒドロキシプロピル；から選択される； R⁶及びR⁷は、それぞれ独立して、（１）水素；（２） C_1-10アルキル；（３）置換C_1-10アルキル〔１以上の置換基は、（ａ）ハロゲン（ｂ）ヒドロキシ（ｃ） C_1-10アルコキシ（ｄ） C_1-10アルコキシカルボニル（ｅ） C_1-5アシルオキシ（ｆ） C_3-8シクロアルキル（ｇ）フェニル（ｈ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）（ｉ） C_1-10アルキルＳ（Ｏ）_ｎ（ｎは０〜２であ
る）（ｊ） C_3-8シクロアルキルＳ（Ｏ）_ｎ（ｋ）フェニルＳ（Ｏ）_ｎ（ｌ）置換フェニルＳ（Ｏ）_ｎ（置換基はＸ及びＹで
ある）（ｍ）オキソから選択される〕；（４） C_2-10アルケニル；（５） C_3-8シクロアルキル；（６）アミノカルボニル；（７）置換アミノカルボニル〔１以上の置換基は、（ａ） C_1-5アルキル（ｂ） C_3-8シクロアルキル；（ｃ）フェニル（ｄ）置換フェニル（置換基はＸは及びＹである）から選択される〕；（８）フェニル；（９）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）；（10） C_1-10アルキルカルボニル；（11） C_3-8シクロアルキルカルボニル；（12）フェニルカルボニル；（13）置換フェニルカルボニル（置換基はＸ及びＹで
ある）；（14）ヘテロ環基を形成するように置換基R⁶及びR⁷を
結合させることにより形成されるピペリジニル、ピロリ
ジニル、ピペラジニル、モルホリニルその他のような含
窒素ヘテロ環基；から選択される；Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、C_1-3アルキル、ニトロ、シアノ又は（ａ） R⁸O（CH₂）_ｍ（ｍは０〜３であり、R⁸は水素、
C_1-3アルキル又はヒドロキシ−C_2-3アルキルである）；（R⁹は水素、C_1-3アルキル、ヒドロキシ−C_2-3アルキ
ル、フェニル、ナフチル、アミノ−C_1-3アルキル、C_1-3
アルキルアミノ−C_1-3アルキル、ジ（C_1-3アルキル）ア
ミノ−C_1-3アルキル、ヒドロキシ−C_2-3アルキルアミノ
−C_1-3アルキル又はジ（ヒドロキシ−C_2-3アルキル）ア
ミノ−C_1-3アルキルである）；（R¹⁰は水素、C_1-3アルキル、ヒドロキシ−C_2-3アルキ
ル、C_1-3アルコキシ−C_1-3アルキル、フェニル又はナフ
チルである）；（ｄ） R¹¹R¹²N（CH₂）_ｍ、又は（R¹¹及びR¹²はそれぞれ独立して水素、C_1-3アルキル、
ヒドロキシ−C_2-3アルキルであるか、又はそれらが結合
する窒素原子と一緒になってピペリジニル、ピロリジニ
ル、ピペラジニル、モルホリニルもしくはチオモルホリ
ニルから選択されるヘテロ環基を形成する）（ｅ） R¹³S（Ｏ）_ｎ（CH₂）_ｍ（R¹³は水素、C_1-3アル
キル、アミノ、C_1-3アルキルアミノ又はジ（C_1-3アルキ
ル）アミノである）；から選択される基である；ａ、ｂ及びｃは各々一重結合を表わすか、又はａ、ｂ及
びｃのうち１つは二重結合を表わすか、又はａ及びｃの
双方は二重結合を表わす｝特に異なるものとして定義されている場合を除き、
“アルキル”、“アルコキシ”及び“アシル”という語
は、その語の中に直鎖及び分岐鎖の双方を含む。Certain HMG-CoA reductase inhibitors of the present invention are compounds represented by the following general structural formulas (I) and (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: ＲIn the above formula, R is CH ₂ OH, R ¹ and R ³ are each independently: (1) C _1-10 alkyl; (2) substituted C _1-10 alkyl [where one or more substituents are (a) halogen (b) hydroxy ( c) C _1-10 alkoxy (d) C _1-5 alkoxycarbonyl (e) C _1-5 acyloxy (f) C _3-8 cycloalkyl (g) phenyl (h) substituted phenyl (substituents are X and Y (I) C _1-10 alkyl S (O) _n (n is 0 to 2) (j) C _3-8 cycloalkyl S (O) _n (k) phenyl S (O) _n (l) Substituted phenyl S (O) _n (substituents are X and Y) (m) selected from oxo]; (3) C _1-10 alkoxy; (4) C _2-10 alkenyl; (5) C _{3 -8} cycloalkyl; (6) substituted C _3-8 cycloalkyl [one substituent, (a) C _1-10 alkyl (b) substituted C _1-10 alkyl [substituted Is (i) halogen (ii) hydroxy (iii) C _1-10 alkoxy (iv) C _1-5 alkoxycarbonyl (v) C _1-5 acyloxy (vi) phenyl (vii) substituted phenyl (the substituents X and Y (Viii) C _1-10 alkyl S (O) _n (ix) C _3-8 cycloalkyl S (O) _n (x) phenyl S (O) _n (xi) substituted phenyl S (O) _n ( (Xii is selected from oxo). (C) C _1-10 alkyl S (O) _n (d) C _3-8 cycloalkyl S (O) _n (e) phenyl S (O) _n (f) substituted phenyl S (O) _n (substituents are X and Y) (g) halogen (h) hydroxy (i) C _1-10 alkoxy (j) C _1-5 alkoxycarbonyl ( k) C _1-5 acyloxy (l) phenyl (m) substituted phenyl (substituents are X and Y) (8) substituted phenyl (substituents are X and Y); (9) amino; (10) C _1-5 alkylamino; (11) di (C _1-5 alkyl) (12) phenylamino; (13) substituted phenylamino (substituents are X and Y); (14) phenyl C _1-10 alkylamino; (15) substituted phenyl C _1-10 alkylamino (substituent Is X and Y) (16) (a) piperidinyl (b) pyrrolidinyl (c) piperazinyl (d) morpholinyl (e) thiomorpholinyl; (17) R ⁵ S [R ⁵ is (a) C _1-10 alkyl (b) phenyl (c) substituted phenyl (substituents are selected from X and Y); R ² and R ⁴ are each independently: (1) hydrogen; (2) C _1-5 alkyl; (3) substituted C _1-5 alkyl (substituent , (A) is selected from phenyl (b) dimethylamino (c) acetylamino) (4) 2,3-dihydroxypropyl; is selected from; R ⁶ and R ^7, each independently, (1) Hydrogen; (2) C _1-10 alkyl; (3) substituted C _1-10 alkyl [where one or more substituents are (a) halogen (b) hydroxy (c) C _1-10 alkoxy (d) C _{1- 10} alkoxycarbonyl (e) C _1-5 acyloxy (f) C _3-8 cycloalkyl (g) phenyl (h) substituted phenyl (substituents are X and Y) (i) C _1-10 alkyl S (O ) _N (n is 0 to 2) (j) C _3-8 cycloalkyl S (O) _n (k) phenyl S (O) _n (l) substituted phenyl S (O) _n (substituents are X and (M) oxo.]; (4) C _2-10 alkenyl; (5) C _3-8 (6) aminocarbonyl; (7) substituted aminocarbonyl [where one or more substituents are (a) _C1-5 alkyl (b) _C3-8 cycloalkyl; (c) phenyl (d) substituted phenyl (Substituents are selected from X and Y); (8) phenyl; (9) substituted phenyl (substituents are X and Y); (10) C _1-10 alkylcarbonyl; ) C _3-8 cycloalkylcarbonyl; (12) phenylcarbonyl; (13) substituted phenylcarbonyl (substituents are X and Y); (14) substituent so as to form a heterocyclic group R ⁶ and R ⁷ X is selected from hydrogen, halogen, trifluoro, and the like. X and Y are each independently selected from the group consisting of a nitrogen-containing heterocyclic group such as piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morpholinyl, and the like. Methyl, C _1-3 alkyl, nitro, cyano or ^{(a) R 8 O (CH} 2) m (m is 0 to 3, R ⁸ is hydrogen,
C _1-3 alkyl or hydroxy-C _2-3 alkyl); (R ⁹ is hydrogen, C _1-3 alkyl, hydroxy-C _2-3 alkyl, phenyl, naphthyl, amino-C _1-3 alkyl, C _1-3
Alkylamino-C _1-3 alkyl, di (C _1-3 alkyl) amino-C _1-3 alkyl, hydroxy-C _2-3 alkylamino-C _1-3 alkyl or di (hydroxy-C _2-3 alkyl) Amino-C _1-3 alkyl); (R ¹⁰ is hydrogen, C _1-3 alkyl, hydroxy-C _2-3 alkyl, C _1-3 alkoxy-C _1-3 alkyl, phenyl or naphthyl); (d) R ¹¹ R ¹² N (CH ₂ ) _M , Or (R ¹¹ and R ¹² are each independently hydrogen, C _1-3 alkyl,
(E) R ¹³ S (hydroxy-C _2-3 alkyl, or together with the nitrogen atom to which they are attached, form a heterocyclic group selected from piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morpholinyl or thiomorpholinyl) O) _n (CH ₂ ) _m (R ¹³ is hydrogen, C _1-3 alkyl, amino, C _1-3 alkylamino or di (C _1-3 alkyl) amino); a, b and c each represent a single bond, or one of a, b and c represents a double bond, or both a and c represent a double bond. Unless you have
The terms "alkyl", "alkoxy" and "acyl" include both straight and branched chains within the term.

本発明の一態様は、ａ及びｃの双方が二重結合を表わ
す式（Ｉ）および（II）の化合物のクラスである。One aspect of the invention is a class of compounds of formulas (I) and (II) wherein both a and c represent a double bond.

この態様の１つのサブクラスは、Ｒがヒドロキシメチ
ル、CH₂OH又はそのアシル誘導体である化合物属である。One subclass of this embodiment is where R is hydroxymethyl, CH ₂ OH or an acyl derivative thereof. Is a compound genus.

このサブクラスの例としては、前記式中R¹及びR³がそ
れぞれ独立して、（１） C_1-10アルキル；（２）置換C_1-10アルキル〔１以上の置換基は、（ａ）ハロゲン（ｂ）ヒドロキシ（ｃ） C_1-10アルコキシ（ｄ） C_1-5アルコキシカルボニル（ｅ） C_1-5アシルオキシ（ｆ） C_3-8シクロアルキル（ｇ）フェニル（ｈ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）（ｉ）オキソから選択される〕；（３） C_3-8シクロアルキル；（４）置換C_3-8シクロアルキル〔１つの置換基は、（ａ） C_1-10アルキル（ｂ）置換C_1-10アルキル〔置換基は、（ｉ）ハロゲン（ii）ヒドロキシ（iii）C_1-10アルコキシ（iv）C_1-5アシルオキシ（ｖ）C_1-5アルコキシカルボニル（vi）フェニル（vii）置換フェニル（置換基はＸ呼びＹである）（Viii）オキソから選択される〕（ｃ）ハロゲン（ｄ）ヒドロキシ（ｅ） C_1-10アルコキシ（ｆ） C_1-5アルコキシカルボニル（ｇ） C_1-5アシルオキシ（ｈ）フェニル（ｉ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）から選択される〕；（５）フェニルアミノ；（６）置換フェニルアミノ（置換基はＸ及びＹであ
る）：（７）フェニルC_1-10アルキルアミノ；（８）置換フェニルC_1-10アルキルアミノ（置換基は
Ｘ及びＹである）；から選択される化合物がある。Examples of this subclass include those wherein R ¹ and R ³ are each independently: (1) C _1-10 alkyl; (2) substituted C _1-10 alkyl [where one or more substituents are (a) Halogen (b) hydroxy (c) C _1-10 alkoxy (d) C _1-5 alkoxycarbonyl (e) C _1-5 acyloxy (f) C _3-8 cycloalkyl (g) phenyl (h) substituted phenyl (substituted groups are X and Y) (i) is selected from oxo]; (3) C _3-8 cycloalkyl; (4) substituted C _3-8 cycloalkyl [one substituent, (a) C _{1 -10} alkyl (b) substituted C _1-10 alkyl [substituents are (i) halogen (ii) hydroxy (iii) C _1-10 alkoxy (iv) C _1-5 acyloxy (v) C _1-5 alkoxycarbonyl (Vi) phenyl (vii) substituted phenyl (substituent is X is Y) (Viii) oxo Is] (c) halogen (d) hydroxy (e) C _1-10 alkoxy (f) C _1-5 alkoxycarbonyl (g) C _1-5 acyloxy (h) phenyl (i) substituted phenyl (the substituents X and (5) phenylamino; (6) substituted phenylamino (substituents are X and Y): (7) phenylC _1-10 alkylamino; (8) substituted phenylC _1-10 alkylamino (substituents are X and Y);

このサブクラスを更に詳しく説明すると、R¹及びR³が
それぞれ独立してC_1-10アルキル、特に1,1−ジメチルプ
ロピル及びsec−ブチル、並びにフェニルアミノから選
択される化合物である。To further illustrate this subclass, compounds wherein R ¹ and R ³ are each independently selected from C _1-10 alkyl, especially 1,1-dimethylpropyl and sec-butyl, and phenylamino.

このサブクラスを例示すると、下記化合物がある：（１）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−ヒ
ドロキシメチル−1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロナ
フチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−
3,4,5,6−テオラヒドロ−2H−ピラン−２−オン；（２）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２メチルブチ
リルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−ヒドロキ
シメチル−1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル
−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,
6−テオラヒドロ−2H−ピラン−２−オン；（３）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−フ
ェニルアミノカルボニルオキシメチル−1,2,6,7,8,8a
（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−
４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−テオラヒドロ−2H−
ピラン−２−オン；並びに対応する開環ジヒドロキシ酸類、及びそのエステル
類、特にメチルエステル。Illustrative of this subclass are the following compounds: (1) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -Hydroxymethyl-1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-
3,4,5,6-theolahydro-2H-pyran-2-one; (2) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2-methylbutyryloxy) -2 (S) -methyl- 6 (S) -hydroxymethyl-1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,
6-theolahydro-2H-pyran-2-one; (3) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S ) -Phenylaminocarbonyloxymethyl-1,2,6,7,8,8a
(R) -Hexahydronaphthyl-1 (S)] ethyl]-
4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-teolahydro-2H-
Pyran-2-ones; and the corresponding ring-opened dihydroxy acids and their esters, especially methyl esters.

この態様の第二のサブクラスは、Ｒがカルボキシ官能
基CO₂R⁴である化合物属である。このサブクラスの例と
しては、前記式中R¹が（１） C_1-10アルキル；（２）置換C_1-10アルキル〔１以上の置換基は、（ａ）ハロゲン（ｂ）ヒドロキシ（ｃ） C_1-10アルコキシ（ｄ） C_1-5アルコキシカルボニル（ｅ） C_1-5アシルオキシ（ｆ） C_3-8シクロアルキル（ｇ）フェニル（ｈ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）（ｉ）オキソから選択される〕；（３） C_3-8シクロアルキル；（４）置換C_3-8シクロアルキル〔１つの置換基は、（ａ） C_1-10アルキル（ｂ）置換C_1-10アルキル〔置換基は、（ｉ）ハロゲン（ii）ヒドロキシ（iii）C_1-10アルコキシ（iv）C_1-5アシルオキシ（ｖ）C_1-5アルコキシカルボニル（vi）フェニル（vii）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）（viii）オキソから選択される）（ｃ）ハロゲン（ｄ）ヒドロキシ（ｅ） C_1-10アルコキシ（ｆ） C_1-5アルコキシカルボニル（ｇ） C_1-5アシルオキシ（ｈ）フェニル（ｉ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）から選択される〕；から選択される化合物がある。A second subclass of this embodiment is the genus of compounds wherein R is the carboxy function CO ₂ R ⁴ . Examples of this subclass are those in which R ¹ is (1) C _1-10 alkyl; (2) substituted C _1-10 alkyl [where one or more substituents are: (a) halogen (b) hydroxy (c) C _1-10 alkoxy (d) C _1-5 alkoxycarbonyl (e) C _1-5 acyloxy (f) C _3-8 cycloalkyl (g) phenyl (h) substituted phenyl (substituents are X and Y) (3) C _3-8 cycloalkyl; (4) substituted C _3-8 cycloalkyl [one substituent is (a) C _1-10 alkyl (b) substituted C _1-10 alkyl [substituents are (i) halogen (ii) hydroxy (iii) C _1-10 alkoxy (iv) C _1-5 acyloxy (v) C _1-5 alkoxycarbonyl (vi) phenyl (vii) Phenyl (substituents are X and Y) (viii) selected from oxo) (c) halogen ( d) hydroxy (e) C _1-10 alkoxy (f) C _1-5 alkoxycarbonyl (g) C _1-5 acyloxy (h) phenyl (i) substituted phenyl (substituents are X and Y) There is a compound selected from

このサブクラスを更に詳しく説明すると、R¹がC_1-10
アルキル、特に1,1−ジメチルプロピル及びsec−ブチル
である化合物である。To describe this subclass in more detail, R ¹ is C _1-10
Compounds which are alkyl, especially 1,1-dimethylpropyl and sec-butyl.

このサブクラスを例示すると、下記化合物がある：（１）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−カ
ルボキシ−1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル
１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6
−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン；（２）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２−メチルブ
チリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−カルボ
キシ−1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１
（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン；（３）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−カ
ルボキシ−1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル
−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,
6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン；並びに対応する開環ジヒドロキシ酸類、及びそのエステル
類、特にメチルエステル。Illustrating this subclass are the following compounds: (1) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -Carboxy-1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydronaphthyl 1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,6
-Tetrahydro-2H-pyran-2-one; (2) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2-methylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -carboxy] -1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydronaphthyl-1
(S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-
Tetrahydro-2H-pyran-2-one; (3) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (R)- Carboxy-1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,
6-tetrahydro-2H-pyran-2-one; and the corresponding ring-opened dihydroxy acids and their esters, especially methyl esters.

この態様の第三のサブクラスは、Ｒがアミド官能基である化合物属である。このサブクラスの例としては、
前記式中R¹が（１） C_1-10アルキル；（２）置換C_1-10アルキル〔１以上の置換基は、（ａ）ハロゲン（ｂ）ヒドロキシ（ｃ） C_1-10アルコキシ（ｄ） C_1-5アルコキシカルボニル（ｅ） C_1-5アシルオキシ（ｆ） C_3-8シクロアルキル（ｇ）フェニル（ｈ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）（ｉ）オキソから選択される〕；（３） C_3-8シクロアルキル；（４）置換C_3-8シクロアルキル〔１つの置換基は、（ａ） C_1-10アルキル（ｂ）置換C_1-10アルキル〔置換基は、（ｉ）ハロゲン（ii）ヒドロキシ（iii）C_1-10アルコキシ（iv）C_1-5アシルオキシ（ｖ）C_1-5アルコキシカルボニル（vi）フェニル（vii）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）から選択される〕（ｃ）ハロゲン（ｄ）ヒドロキシ（ｅ） C_1-10アルコキシ（ｆ） C_1-5アルコキシカルボニル（ｇ） C_1-5アシルオキシ（ｈ）フェニル（ｉ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）から選択される〕；から選択される化合物がある。A third subclass of this embodiment is where R is an amide function Is a compound genus. An example of this subclass is
In the above formula, R ¹ is (1) C _1-10 alkyl; (2) substituted C _1-10 alkyl [the one or more substituents are (a) halogen (b) hydroxy (c) C _1-10 alkoxy (d _C1-5 alkoxycarbonyl (e) _C1-5 acyloxy (f) _C3-8 cycloalkyl (g) phenyl (h) substituted phenyl (substituents are X and Y) (i) selected from oxo (3) C _3-8 cycloalkyl; (4) substituted C _3-8 cycloalkyl [one substituent is (a) C _1-10 alkyl (b) substituted C _1-10 alkyl [substituent Are (i) halogen (ii) hydroxy (iii) C _1-10 alkoxy (iv) C _1-5 acyloxy (v) C _1-5 alkoxycarbonyl (vi) phenyl (vii) substituted phenyl (substituents are X and is selected from Y is a)] (c) halogen (d) hydroxy (e) C _1-10 alkoxy (f C _1-5 alkoxycarbonyl (g) C _1-5 acyloxy (h) phenyl (i) substituted phenyl (substituent a is X and Y) is the] selected from; are compounds selected from.

このサブクラスを例示すると、下記化合物がある：（１）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−
（N,N−ジメチル）アミノカルボニル−1,2,6,7,8,8a
（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル１（Ｓ）〕エチル〕−４
（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−２−オン；（２）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２−メチルブ
チリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−（２−
ヒドロキシエチル）マミノカルボニル−1,2,6,7,8,8a
（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−
４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
ピラン−２−オン；（３）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−ベ
ンジルアミノカルボニル−1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサ
ヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒド
ロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オ
ン；並びに対応する開環ジヒドロキシ酸類、及びそのエステル
類、特にメチルエステル。Illustrating this subclass are the following compounds: (1) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) −
(N, N-dimethyl) aminocarbonyl-1,2,6,7,8,8a
(R) -Hexahydronaphthyl 1 (S)] ethyl] -4
(R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one; (2) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2-methylbutyryloxy)- 2 (S) -methyl-6 (S)-(2-
Hydroxyethyl) maminocarbonyl-1,2,6,7,8,8a
(R) -Hexahydronaphthyl-1 (S)] ethyl]-
4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-
Pyran-2-one; (3) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -benzylaminocarbonyl- 1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2- ON; and the corresponding ring-opened dihydroxy acids and their esters, especially methyl esters.

本発明の第二の態様は、ａ、ｂ及びｃが一重結合を表
わす式（Ｉ）及び（II）の化合物のクラスである。A second aspect of the invention is a class of compounds of formulas (I) and (II) wherein a, b and c represent a single bond.

この態様の１つのサブクラスは、Ｒがヒドロキシメチ
ルCH₂OH又はそのアシル誘導体である化合物属である。One subclass of this embodiment is where R is hydroxymethyl CH ₂ OH or an acyl derivative thereof. Is a compound genus.

このサブクラスの例としては、前記式中R¹及びR³がそ
れぞれ独立して（１） C_1-10アルキル；（２）置換C_1-10アルキシ〔１以上の置換基は、（ａ）ハロゲン（ｂ）ヒドロキシ（ｃ） C_1-10アルコキシ（ｄ） C_1-5アルコキシカルボニル（ｅ） C_1-5アシルオキシ（ｆ） C_3-8シクロアルキル（ｇ）フェニル（ｈ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）（ｉ）オキソから選択される〕；（３） C_3-8シクロアルキル；（４）置換C_3-8シクロアルキル〔１つの置換基は、（ａ） C_1-10アルキル（ｂ）置換C_1-10アルキル〔置換基は、（ｉ）ハロゲン（ii）ヒドロキシ（iii）C_1-10アルコキシ（iv）C_1-5アシルオキシ（ｖ）C_1-5アルコキシカルボニル（vi）フェニル（vii）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）（viii）オキソから選択される〕（ｃ）ハロゲン（ｄ）ヒドロキシ（ｅ） C_1-10アルコキシ（ｆ） C_1-5アルコキシカルボニル（ｇ） C_1-5アシルオキシ（ｈ）フェニル（ｉ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）から選択される〕；から選択される化合物がある。Examples of this subclass include those wherein R ¹ and R ³ are each independently: (1) C _1-10 alkyl; (2) substituted C _1-10 alkoxy [where one or more substituents are: (B) hydroxy (c) C _1-10 alkoxy (d) C _1-5 alkoxycarbonyl (e) C _1-5 acyloxy (f) C _3-8 cycloalkyl (g) phenyl (h) substituted phenyl (substituent Is X and Y.) (i) selected from oxo]; (3) C _3-8 cycloalkyl; (4) substituted C _3-8 cycloalkyl wherein one substituent is (a) C _{1- 10} alkyl (b) substituted C _1-10 alkyl [substituent is (i) halogen (ii) hydroxy (iii) C _1-10 alkoxy (iv) C _1-5 acyloxy (v) C _1-5 alkoxycarbonyl ( vi) phenyl (vii) substituted phenyl (substituents are X and Y) (viii) oxo (C) halogen (d) hydroxy (e) C _1-10 alkoxy (f) C _1-5 alkoxycarbonyl (g) C _1-5 acyloxy (h) phenyl (i) substituted phenyl (substituents X and Y is selected from the following:];

このサブクラスを更に詳しく説明すると、R¹及びR³が
それぞれ独立してC_1-10アルキル又はC_3-8シクロアルキ
ル、特に1,1−ジメチルプロピル、sec−ブチル及びC_3-8
シクロアルキルである化合物である。To further illustrate this subclass, R ¹ and R ³ are each independently C _1-10 alkyl or C _3-8 cycloalkyl, especially 1,1-dimethylpropyl, sec-butyl and C _3-8
Compounds that are cycloalkyl.

このサブクラスを例示すると、下記化合物がある：（１）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−ヒ
ドロキシメチル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）
−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）
−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
２−オン；（２）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（シクロヘキシ
ルカルボニルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−
ヒドロキシメチル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a
（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４
（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−２−オン；並びに対応する開環ジヒドロキシ酸類、及びそのエステル
類、特にメチルエステル。Illustrative of this subclass are the following compounds: (1) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -Hydroxymethyl-1,2,3,4,4a (S), 5,6,7,8,8a (S)
-Decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R)
-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-
2- (2) 6 (R)-[2- [8 (S)-(cyclohexylcarbonyloxy) -2 (S) -methyl-6 (S)-
Hydroxymethyl-1,2,3,4,4a (S), 5,6,7,8,8a
(S) -decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4
(R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one; and the corresponding ring-opened dihydroxy acids and their esters, especially methyl esters.

この態様の第二のサブクラスは、Ｒがカルボキシ官能
基CO₂R⁴である化合物属がある。このサブクラスの例と
しては、前記式中R¹が（１） C_1-10アルキル；（２）置換C_1-10アルキル〔１以上の置換基は、（ａ）ハロゲン（ｂ）ヒドロキシ（ｃ） C_1-10アルコキシ（ｄ） C_1-5アルコキシカルボニル（ｅ） C_1-5アシルオキシ（ｆ） C_3-8シクロアルキル（ｇ）フェニル（ｈ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）（ｉ）オキソから選択される〕；（３） C_3-8シクロアルキル；（４）置換C_3-8シクロアルキル〔１つの置換基は、（ａ） C_1-10アルキル（ｂ）置換C_1-10アルキル〔置換基は、（ｉ）ハロゲン（ii）ヒドロキシ（iii）C_1-10アルコキシ（iv）C_1-5アシルオキシ（ｖ）C_1-5アルコキシカルボニル（vi）フェニル（vii）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）（viii）オキソから選択される〕（ｃ）ハロゲン（ｄ）ヒドロキシ（ｅ） C_1-10アルコキシ（ｆ） C_1-5アルコキシカルボニル（ｇ） C_1-5アシルオキシ（ｈ）フェニル（ｉ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）から選択される〕；から選択される化合物がある。A second subclass of this embodiment includes the genus of compounds wherein R is the carboxy function CO ₂ R ⁴ . Examples of this subclass include those in which R ¹ is (1) C _1-10 alkyl; (2) substituted C _1-10 alkyl [where one or more substituents are: (a) halogen (b) hydroxy (c) C _1-10 alkoxy (d) C _1-5 alkoxycarbonyl (e) C _1-5 acyloxy (f) C _3-8 cycloalkyl (g) phenyl (h) substituted phenyl (substituents are X and Y) (3) C _3-8 cycloalkyl; (4) substituted C _3-8 cycloalkyl [one substituent is (a) C _1-10 alkyl (b) substituted C _1-10 alkyl [substituents are (i) halogen (ii) hydroxy (iii) C _1-10 alkoxy (iv) C _1-5 acyloxy (v) C _1-5 alkoxycarbonyl (vi) phenyl (vii) Phenyl (substituents are X and Y) (viii) selected from oxo) (c) halogen ( d) hydroxy (e) C _1-10 alkoxy (f) C _1-5 alkoxycarbonyl (g) C _1-5 acyloxy (h) phenyl (i) substituted phenyl (substituents are X and Y) There is a compound selected from

このサブクラスを例示すると、下記化合物がある：（１）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−カ
ルボキシ−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）−デカ
ヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル−４（Ｒ）−ヒドロ
キシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オ
ン；（２）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−メ
トキシカルボニル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a
（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４
（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−２−オン；並びに対応する開環ジヒドロキシ酸類、及びそのエステル
類、特にメチルエステル。Illustrative of this subclass are the following compounds: (1) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -Carboxy-1,2,3,4,4a (S), 5,6,7,8,8a (S) -decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl-4 (R) -hydroxy-3,4 2,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one; (2) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl- 6 (S) -methoxycarbonyl-1,2,3,4,4a (S), 5,6,7,8,8a
(S) -decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4
(R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one; and the corresponding ring-opened dihydroxy acids and their esters, especially methyl esters.

この態様の第三のサブクラスは、Ｒがアミド官能基である化合物属である。このサブクラスの例としては、
前記式中R¹が（１） C_1-10アルキル；（２）置換C_1-10アルキル〔１以上の置換基は、（ａ）ハロゲン（ｂ）ヒドロキシ（ｃ） C_1-10アルコキシ（ｄ） C_1-5アルコキシカルボニル（ｅ） C_1-5アシルオキシ（ｆ） C_3-8シクロアルキル（ｇ）フェニル（ｈ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）（ｉ）オキソから選択される〕；（３） C_3-8シクロアルキル；（４）置換C_3-8シクロアルキル〔１つの置換基は、（ａ） C_1-10アルキル（ｂ）置換C_1-10アルキル〔置換基は、（ｉ）ハロゲン（ii）ヒドロキシ（iii）C_1-10アルコキシ（iv）C_1-5アシルオキシ（ｖ）C_1-5アルコキシカルボニル（vi）フェニル（vii）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）（viii）オキソから選択される〕（ｃ）ハロゲン（ｄ）ヒドロキシ（ｅ） C_1-10アルコキシ（ｆ） C_1-5アルコキシカルボニル（ｇ） C_1-5アシルオキシ（ｈ）フェニル（ｉ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）から選択される〕；から選択される化合物がある。A third subclass of this embodiment is where R is an amide function Is a compound genus. An example of this subclass is
In the above formula, R ¹ is (1) C _1-10 alkyl; (2) substituted C _1-10 alkyl [the one or more substituents are (a) halogen (b) hydroxy (c) C _1-10 alkoxy (d _C1-5 alkoxycarbonyl (e) _C1-5 acyloxy (f) _C3-8 cycloalkyl (g) phenyl (h) substituted phenyl (substituents are X and Y) (i) selected from oxo (3) C _3-8 cycloalkyl; (4) substituted C _3-8 cycloalkyl [one substituent is (a) C _1-10 alkyl (b) substituted C _1-10 alkyl [substituent Are (i) halogen (ii) hydroxy (iii) C _1-10 alkoxy (iv) C _1-5 acyloxy (v) C _1-5 alkoxycarbonyl (vi) phenyl (vii) substituted phenyl (substituents are X and (Viii) selected from oxo.] (C) halogen (d) hydroxy (e) C _1-10 Alkoxy (f) C _1-5 alkoxycarbonyl (g) C _1-5 acyloxy (h) phenyl (i) substituted phenyl (substituents are X and Y)]; .

このサブクラスを例示すると、下記化合物がある：（１）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−ア
ミノカルボニル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）
−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル−４（Ｒ）−
ヒドロキシ−3,4,5,6,−テトラヒドロ−2H−ピラン−２
−オン；（２）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２−メチルブ
チリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−（N,N
−ジメチル）アミノカルボニル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,
6,7,8,8a（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチ
ル−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6,−テトラヒドロ−
2H−ピラン−２−オン；（３）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−
（Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル−Ｎ−シクロヘ
キシル）アミノカルボニル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,
8,8a（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル−
４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6,−テトラヒドロ−2H−
ピラン−２−オン；並びに対応する開環ジヒドロ酸類、及びそのエステル類、特
にメチルエステル。Illustrative of this subclass are the following compounds: (1) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -Aminocarbonyl-1,2,3,4,4a (S), 5,6,7,8,8a (S)
-Decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl-4 (R)-
Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2
-On; (2) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2-methylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S)-(N, N
-Dimethyl) aminocarbonyl-1,2,3,4,4a (S), 5,
6,7,8,8a (S) -decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl-4 (R) -hydroxy-3,4,5,6, -tetrahydro-
2H-pyran-2-one; (3) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S)-
(N-cyclohexylaminocarbonyl-N-cyclohexyl) aminocarbonyl-1,2,3,4,4a (S), 5,6,7,
8,8a (S) -Decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl-
4 (R) -hydroxy-3,4,5,6, -tetrahydro-2H-
Pyran-2-ones; and the corresponding ring-opened dihydro acids and their esters, especially methyl esters.

本発明の第三の態様は、ａが二重結合を表わす式
（Ｉ）及び（II）の化合物のクラスである。A third aspect of the invention is a class of compounds of formulas (I) and (II) wherein a represents a double bond.

この態様の１つのサブクラスは、Ｒがヒドロキシメチ
ル、CH₂OH又はそのアシル化誘導体である化合物属である。One subclass of this embodiment is where R is hydroxymethyl, CH ₂ OH or an acylated derivative thereof. Is a compound genus.

このサブクラスの例としては、前記式中R¹及びR³がそ
れぞれ独立して（１） C_1-10アルキル；（２）置換C_1-10アルキル〔１以上の置換基は、（ａ）ハロゲン（ｂ）ヒドロキシ（ｃ） C_1-10アルコキシ（ｄ） C_1-5アルコキシカルボニル（ｅ） C_1-5アシルオキシ（ｆ） C_3-8シクロアルキル（ｇ）フェニル（ｈ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）（ｉ）オキソから選択される〕；（３） C_3-8シクロアルキル；（４）置換C_3-8シクロアルキル〔１つの置換基は、（ａ） C_1-10アルキル（ｂ）置換C_1-10アルキル〔置換基は、（ｉ）ハロゲン（ii）ヒドロキシ（iii）C_1-10アルコキシ（iv）C_1-5アシルオキシ（ｖ）C_1-5アルコキシカルボニル（vi）フェニル（vii）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）（viii）オキソから選択される〕（ｃ）ハロゲン（ｄ）ヒドロキシ（ｅ） C_1-10アルコキシ（ｆ） C_1-5アルコキシカルボニル（ｇ） C_1-5アシルオキシ（ｈ）フェニル（ｉ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）から選択される〕；から選択される化合物がある。Examples of this subclass include those in which R ¹ and R ³ are each independently: (1) C _1-10 alkyl; (2) substituted C _1-10 alkyl [where one or more substituents are: (a) halogen (B) hydroxy (c) C _1-10 alkoxy (d) C _1-5 alkoxycarbonyl (e) C _1-5 acyloxy (f) C _3-8 cycloalkyl (g) phenyl (h) substituted phenyl (substituent Is X and Y.) (i) selected from oxo]; (3) C _3-8 cycloalkyl; (4) substituted C _3-8 cycloalkyl wherein one substituent is (a) C _{1- 10} alkyl (b) substituted C _1-10 alkyl [substituent is (i) halogen (ii) hydroxy (iii) C _1-10 alkoxy (iv) C _1-5 acyloxy (v) C _1-5 alkoxycarbonyl ( vi) phenyl (vii) substituted phenyl (substituents are X and Y) (viii) oxo (C) halogen (d) hydroxy (e) C _1-10 alkoxy (f) C _1-5 alkoxycarbonyl (g) C _1-5 acyloxy (h) phenyl (i) substituted phenyl (substituents X and Y is selected from the following:];

このサブクラスを更に詳しく説明すると、R¹及びR³が
それぞれ独立してC_1-10アルキル、特に1,1−ジメチルプ
ロピル及びsec−ブチルから選択される化合物である。To further illustrate this subclass, compounds wherein R ¹ and R ³ are each independently selected from C _1-10 alkyl, especially 1,1-dimethylpropyl and sec-butyl.

このサブクラスを例示すると、下記化合物がある：（１）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−ヒ
ドロキシメチル−1,2,3,4,6,7,8,8a（Ｒ）−オクタヒド
ロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキ
シ−3,4,5,6,−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン；（２）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−
（2,2−ジメチルブチリルオキシメチル）−1,2,3,4,6,
7,8,8a（Ｒ）−オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチ
ル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ
−2H−ピラン−２−オン；並びに対応する開環ジヒドロキシ酸類、及びそのエステル
類、特にメチルエステル。Illustrative of this subclass are the following compounds: (1) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (R) -Hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,8,8a (R) -octahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,6, -Tetrahydro-2H-pyran-2-one; (2) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (R) −
(2,2-dimethylbutyryloxymethyl) -1,2,3,4,6,
7,8,8a (R) -octahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one; Cyclic dihydroxy acids and their esters, especially methyl esters.

この態様の第二のサブクラスは、Ｒが官能基CO₂R⁴で
ある化合物属である。このサブクラスの例としては、前
記式中R¹が（１） C_1-10アルキル；（２）置換C_1-10アルキル〔１以上の置換基は、（ａ）ハロゲン（ｂ）ヒドロキシ（ｃ） C_1-10アルコキシ（ｄ） C_1-5アルコキシカルボニル（ｅ） C_1-5アシルオキシ（ｆ） C_3-8シクロアルキル（ｇ）フェニル（ｈ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）（ｉ）オキソから選択される〕；（３） C_3-8シクロアルキル；（４）置換C_3-8シクロアルキル〔１つの置換基は、（ａ） C_1-10アルキル（ｂ）置換C_1-10アルキル〔置換基は、（ｉ）ハロゲン（ii）ヒドロキシ（iii）C_1-10アルコキシ（iv）C_1-5アシルオキシ（ｖ）C_1-5アルコキシカルボニル（vi）フェニル（vii）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）（viii）オキソから選択される〕（ｃ）ハロゲン（ｄ）ヒドロキシ（ｅ） C_1-10アルコキシ（ｆ） C_1-5アルコキシカルボニル（ｇ） C_1-5アシルオキシ（ｈ）フェニル（ｉ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）から選択される〕；から選択される化合物がある。A second subclass of this embodiment is the genus of compounds wherein R is the functional group CO ₂ R ⁴ . Examples of this subclass include those in which R ¹ is (1) C _1-10 alkyl; (2) substituted C _1-10 alkyl [where one or more substituents are: (a) halogen (b) hydroxy (c) C _1-10 alkoxy (d) C _1-5 alkoxycarbonyl (e) C _1-5 acyloxy (f) C _3-8 cycloalkyl (g) phenyl (h) substituted phenyl (substituents are X and Y) (3) C _3-8 cycloalkyl; (4) substituted C _3-8 cycloalkyl [one substituent is (a) C _1-10 alkyl (b) substituted C _1-10 alkyl [substituents are (i) halogen (ii) hydroxy (iii) C _1-10 alkoxy (iv) C _1-5 acyloxy (v) C _1-5 alkoxycarbonyl (vi) phenyl (vii) Phenyl (substituents are X and Y) (viii) selected from oxo) (c) halogen ( d) hydroxy (e) C _1-10 alkoxy (f) C _1-5 alkoxycarbonyl (g) C _1-5 acyloxy (h) phenyl (i) substituted phenyl (substituents are X and Y) There is a compound selected from

このサブクラスを例示すると、下記化合物がある：（１）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−カ
ルボキシ−1,2,3,4,6,7,8,8a（Ｒ）−オクタヒドロナフ
チル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,
4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン；（２）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２−メチルブ
チリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−カルボ
キシ−1,2,3,4,6,7,8,8a（Ｒ）−オクタヒドロナフチル
−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,
6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン；並びに対応する開環ジヒドロキシ酸類、及びそのエステル
類、特にメチルエステル。Illustrative of this subclass are the following compounds: (1) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (R) -Carboxy-1,2,3,4,6,7,8,8a (R) -octahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,
4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one; (2) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2-methylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (R) -carboxy-1,2,3,4,6,7,8,8a (R) -octahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,
6-tetrahydro-2H-pyran-2-one; and the corresponding ring-opened dihydroxy acids and their esters, especially methyl esters.

このサブクラスを例示すると、下記化合物がある：（１）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−ア
ミノカルボニル−1,2,3,4,6,7,8,8a（Ｒ）−オクタヒド
ロナフチル〕−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロ
キシ−3,4,5,6,−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オ
ン；（２）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２−メチルブ
チリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−（N,N
−ジメチル）アミノカルボニル−1,2,3,4,6,7,8,8a
（Ｒ）−オクタヒドロナフチル〕−１（Ｓ）〕エチル〕
−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6,−テトラヒドロ−2H
−ピラン−２−オン；並びに対応する開環ジヒドロキシ酸類、及びそのエステル
類、特にメチルエステル。Illustrative of this subclass are the following compounds: (1) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (R) -Aminocarbonyl-1,2,3,4,6,7,8,8a (R) -octahydronaphthyl] -1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,6 , -Tetrahydro-2H-pyran-2-one; (2) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2-methylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S)- (N, N
-Dimethyl) aminocarbonyl-1,2,3,4,6,7,8,8a
(R) -octahydronaphthyl] -1 (S)] ethyl]
-4 (R) -hydroxy-3,4,5,6, -tetrahydro-2H
And pyran-2-one; and the corresponding ring-opened dihydroxy acids and their esters, especially methyl esters.

本発明の第四の態様は、ｂが二重結合を表わす式
（Ｉ）及び（II）の化合物のクラスである。A fourth aspect of the invention is a class of compounds of formulas (I) and (II) wherein b represents a double bond.

この態様の１つのサブクラスは、Ｒがヒドロキシメチ
ル、CH₂OH又はそのアシル化誘導体である化合物属である。このサブクラスの例としては、
前記式中R¹及びR³がそれぞれ独立して（１） C_1-10アルキル；（２）置換C_1-10アルキル〔１以上の置換基は、（ａ）ハロゲン（ｂ）ヒドロキシ（ｃ） C_1-10アルコキシ（ｄ） C_1-5アルコキシカルボニル（ｅ） C_1-5アシルオキシ（ｆ） C_3-8シクロアルキル（ｇ）フェニル（ｈ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）（ｉ）オキソから選択される〕；（３） C_3-8シクロアルキル；（４）置換C_3-8シクロアルキル〔１つの置換基は、（ａ） C_1-10アルキル（ｂ）置換C_1-10アルキル〔置換基は、（ｉ）ハロゲン（ii）ヒドロキシ（iii）C_1-10アルコキシ（iv）C_1-5アシルオキシ（ｖ）C_1-5アルコキシカルボニル（vi）フェニル（vii）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）（viii）オキソから選択される〕（ｃ）ハロゲン（ｄ）ヒドロキシ（ｅ） C_1-10アルコキシ（ｆ） C_1-5アルコキシカルボニル（ｇ） C_1-5アシルオキシ（ｈ）フェニル（ｉ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）から選択される〕；から選択される化合物がある。One subclass of this embodiment is where R is hydroxymethyl, CH ₂ OH or an acylated derivative thereof. Is a compound genus. An example of this subclass is
In the above formula, R ¹ and R ³ are each independently (1) C _1-10 alkyl; (2) substituted C _1-10 alkyl [the one or more substituents are (a) halogen (b) hydroxy (c) C _1-10 alkoxy (d) C _1-5 alkoxycarbonyl (e) C _1-5 acyloxy (f) C _3-8 cycloalkyl (g) phenyl (h) substituted phenyl (substituents are X and Y) (3) C _3-8 cycloalkyl; (4) substituted C _3-8 cycloalkyl [one substituent is (a) C _1-10 alkyl (b) substituted C _1-10 alkyl [substituents are (i) halogen (ii) hydroxy (iii) C _1-10 alkoxy (iv) C _1-5 acyloxy (v) C _1-5 alkoxycarbonyl (vi) phenyl (vii) Phenyl (substituents are X and Y) (viii) selected from oxo] (c) halogen (d) Dorokishi (e) C _1-10 alkoxy (f) C _1-5 alkoxycarbonyl (g) C _1-5 acyloxy (h) phenyl (i) substituted phenyl (substituent a is X and Y) is selected from! A compound selected from:

このサブクラスを更に詳しく説明すると、R¹及びR³が
それぞれ独立してC_1-10アルキル、特に1,1−ジメチルプ
ロピル及びsec−ブチルである化合物である。To further illustrate this subclass, compounds are those wherein R ¹ and R ³ are each independently C _1-10 alkyl, especially 1,1-dimethylpropyl and sec-butyl.

このサブクラスを例示すると、下記化合物がある：（１）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−ヒ
ドロキシメチル−1,2,3,5,6,7,8,8a（Ｒ）−オクタヒド
ロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキ
シ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン；
並びに対応する開環ジヒドロキシ酸及びそのエステル類。Illustrative of this subclass are the following compounds: (1) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (R) -Hydroxymethyl-1,2,3,5,6,7,8,8a (R) -octahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,6- Tetrahydro-2H-pyran-2-one;
And the corresponding ring-opened dihydroxy acids and their esters.

この態様の第二のサブクラスは、Ｒがカルボキシ官能
基CO₂R⁴である化合物属である。このサブクラスの例と
しては、前記式中R¹が（１） C_1-10アルキル；（２）置換C_1-10アルキル〔１以上の置換基は、（ａ）ハロゲン（ｂ）ヒドロキシ（ｃ） C_1-10アルコキシ（ｄ） C_1-5アルコキシカルボニル（ｅ） C_1-5アシルオキシ（ｆ） C_3-8シクロアルキル（ｇ）フェニル（ｈ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）（ｉ）オキソから選択される〕；（３） C_3-8シクロアルキル；（４）置換C_3-8シクロアルキル〔１つの置換基は、（ａ） C_1-10アルキル（ｂ）置換C_1-10アルキル〔置換基は、（ｉ）ハロゲン（ii）ヒドロキシ（iii）C_1-10アルコキシ（iv）C_1-5アシルオキシ（ｖ）C_1-5アルコキシカルボニル（vi）フェニル（vii）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）（viii）オキソから選択される〕（ｃ）ハロゲン（ｄ）ヒドロキシ（ｅ） C_1-10アルコキシ（ｆ） C_1-5アルコキシカルボニル（ｇ） C_1-5アシルオキシ（ｈ）フェニル（ｉ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）から選択される〕；から選択される化合物がある。A second subclass of this embodiment is the genus of compounds wherein R is the carboxy function CO ₂ R ⁴ . Examples of this subclass include those in which R ¹ is (1) C _1-10 alkyl; (2) substituted C _1-10 alkyl [where one or more substituents are: (a) halogen (b) hydroxy (c) C _1-10 alkoxy (d) C _1-5 alkoxycarbonyl (e) C _1-5 acyloxy (f) C _3-8 cycloalkyl (g) phenyl (h) substituted phenyl (substituents are X and Y) (3) C _3-8 cycloalkyl; (4) substituted C _3-8 cycloalkyl [one substituent is (a) C _1-10 alkyl (b) substituted C _1-10 alkyl [substituents are (i) halogen (ii) hydroxy (iii) C _1-10 alkoxy (iv) C _1-5 acyloxy (v) C _1-5 alkoxycarbonyl (vi) phenyl (vii) Phenyl (substituents are X and Y) (viii) selected from oxo) (c) halogen ( d) hydroxy (e) C _1-10 alkoxy (f) C _1-5 alkoxycarbonyl (g) C _1-5 acyloxy (h) phenyl (i) substituted phenyl (substituents are X and Y) There is a compound selected from

このサブクラスを例示すると、下記化合物がある：（１）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−カ
ルボキシ−1,2,3,5,6,7,8,8a（Ｒ）−オクタヒドロナフ
チル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,
4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン；並びに対応する開環ジヒドロキシ酸及びそのエステル類。Illustrative of this subclass are the following compounds: (1) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -Carboxy-1,2,3,5,6,7,8,8a (R) -octahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,
4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one; and the corresponding ring-opened dihydroxy acids and their esters.

このサブクラスを例示すると、下記化合物がある：（１）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−プ
ロピルアミノカルボニル−1,2,3,4,6,7,8,8a（Ｒ）−オ
クタヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−
ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２
−オン；並びに対応する開環ジヒドロキシ酸及びそのエステル類。Illustrating this subclass are the following compounds: (1) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -Propylaminocarbonyl-1,2,3,4,6,7,8,8a (R) -octahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R)-
Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2
And the corresponding ring-opened dihydroxy acids and their esters.

本発明の第五の態様は、ｃが二重結合を表わす式
（Ｉ）及び（II）の化合物のクラスである。A fifth aspect of the invention is a class of compounds of formulas (I) and (II) wherein c represents a double bond.

このサブクラスを例示すると、下記化合物がある：（１）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−ヒ
ドロキシメチル−1,2,4a（Ｒ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）−オ
クタヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−
ヒドロキシ−3,4,5,6,−テトラヒドロ−2H−ピラン−２
−オン；並びに対応する開環ジヒドロキシ酸及びそのエステル類。Illustrative of this subclass are the following compounds: (1) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -Hydroxymethyl-1,2,4a (R), 5,6,7,8,8a (S) -octahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R)-
Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2
And the corresponding ring-opened dihydroxy acids and their esters.

このサブクラスを例示すると、下記化合物がある：（１）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−カ
ルボキシ−1,2,4a（Ｒ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）−オクタヒ
ドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロ
キシ−3,4,5,6,−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オ
ン；並びに対応する開環ジヒドロキシ酸及びそのエステル類。Illustrating this subclass are the following compounds: (1) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -Carboxy-1,2,4a (R), 5,6,7,8,8a (S) -octahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5, 6, -tetrahydro-2H-pyran-2-one; and the corresponding ring-opened dihydroxy acids and esters thereof.

このサブクラスを例示すると、下記化合物がある：（１）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−ア
ミノカルボニル−1,2,4a（Ｒ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）−オ
クタヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−
ヒドロキシ−3,4,5,6,−テトラヒドロ−2H−ピラン−２
−オン；並びに対応する開環ジヒドロキシ酸及びそのエステル類。Illustrative of this subclass are the following compounds: (1) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -Aminocarbonyl-1,2,4a (R), 5,6,7,8,8a (S) -octahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R)-
Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2
And the corresponding ring-opened dihydroxy acids and their esters.

ａ及びｃが二重結合を表わす式（Ｉ）及び（II）の化
合物は、好都合には、メビノリン又は６−メチル基をも
つその類縁体から下記３つの方法のうちの１つにより製
造される：（ａ）適当な培養期間中、基質をノカルジア・アウト
トロフィカ（Nocardia autotrophica）の増殖培養物に
加え、次いで単離し、かつ所望であれば誘導体化する；（ｂ）生変換微生物培養物を収集し、かつ収集された
細胞を基質と接触させる；又は（ｃ）生変換微生物細胞から無細胞酵素含有抽出物を
調製し、かつこの抽出物を基質と接触させる。Compounds of formulas (I) and (II) in which a and c represent a double bond are conveniently prepared from mevinolin or an analog thereof having a 6-methyl group by one of the following three methods: (A) adding the substrate to a growing culture of Nocardia autotrophica during a suitable culture period, and then isolating and, if desired, derivatizing; Harvesting and contacting the collected cells with a substrate; or (c) preparing a cell-free enzyme-containing extract from the bioconverted microbial cells and contacting the extract with the substrate.

ノカルジア属生変換微生物の培養は、かかる微生物と
して周知の養分を含有した慣用的培地において慣用的手
段により行なうことができる。周知のように、かかる培
地は同化性炭素及び同化性窒素の供給源、並びに時々無
機塩を含有している。同化性炭素源の例としては、グル
コーク、スクロース、デンプン、グリセリン、雑穀ゼリ
ー（milletjelly）、糖蜜及び大豆油がある。同化性窒
素源の例としては、大豆固体（大豆肉及び大豆粉を含
む）、小麦麦芽、肉エキス、ペプトン、コーン含浸液、
乾燥酵母及び硫酸アンモニウム等のアンモニウム塩があ
る。必要であれば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭
酸カルシウム等の無機塩も含有させることができる。更
に所望であれば、水酸化酵素の産生を促進し得る他の添
加剤も適当に組合せて用いることができる。特殊な培養
法は本発明方法にとって必要ではなく、微生物培養に慣
用的に利用されるいかなる方法であっても同等に本発明
に適用される。一般的には、当然のことながら、適用さ
れる方法は生産効率を考慮して選択される。このため、
液体培地が通常好ましく、深部培養法が工業的観点から
は最も都合がよい。The cultivation of the Nocardia biotransformed microorganism can be performed by a conventional means in a conventional medium containing nutrients known as such a microorganism. As is well known, such media contains sources of assimilable carbon and assimilable nitrogen, and sometimes inorganic salts. Examples of assimilable carbon sources include glucoke, sucrose, starch, glycerin, milletjelly, molasses and soybean oil. Examples of assimilable nitrogen sources include soy solids (including soy meat and soy flour), wheat malt, meat extract, peptone, corn impregnation,
There are dried yeast and ammonium salts such as ammonium sulfate. If necessary, inorganic salts such as sodium chloride, potassium chloride and calcium carbonate can be contained. Further, if desired, other additives capable of promoting the production of hydroxylase can also be used in an appropriate combination. A special culture method is not required for the method of the present invention, and any method conventionally used for culturing microorganisms is equally applicable to the present invention. In general, it goes without saying that the method applied is chosen in view of production efficiency. For this reason,
Liquid media are usually preferred, and submerged culture is most convenient from an industrial point of view.

培養は、通常好気性条件下、20〜37℃、更に好ましく
は26〜28℃の範囲内の温度で行なわれる。The cultivation is usually performed under aerobic conditions at a temperature in the range of 20 to 37 ° C, more preferably 26 to 28 ° C.

方法（ａ）は、培養中において基質を培地に加えるこ
とにより実施される。培養中に出発物質が加えられる正
確な時点は、培養装置、培地組成、培地温度及び他のフ
ァクターに応じて変動するが、微生物の水酸化能が増大
し始めた時点が好ましく、即ち微生物培養開始後通常１
又は２日目である。添加される基質量は、好ましくは培
地中0.01〜5.0重量％、更に好ましくは0.05〜0.5重量
％、例えば0.05〜0.1重量％である。基質添加後、培養
は通常上記範囲内の温度で好気的に続けられる。培養は
通常基質添加後１〜２日間続けられる。Method (a) is performed by adding a substrate to the medium during the culture. The exact time at which the starting material is added during the cultivation will vary depending on the culture equipment, medium composition, medium temperature and other factors, but preferably at the time the microbial hydroxylation capacity has started to increase, i.e., at the start of the microbial culture. After normal 1
Or it is the second day. The added base mass is preferably 0.01 to 5.0% by weight, more preferably 0.05 to 0.5% by weight, for example 0.05 to 0.1% by weight in the medium. After addition of the substrate, the culture is usually continued aerobically at a temperature within the above range. Culture is usually continued for 1-2 days after addition of the substrate.

方法（ｂ）では、微生物の培養はその最大の水酸化能
に達するような条件下でまず実施される；この能力は培
養開始後４乃至５日目に通常最大に達するが、この期間
は培地の性質及び温度、微生物種並びに他のファクター
に応じて変動する。培養物の水酸化能は、適当な間隔で
培養試料を採取し、標準的条件下でそれらを基質と接触
させて試料の水酸化能を調べ、かつ得られる産物の量を
調べ、次いで時間に対する該能力をグラフにプロットす
ることによってモニターすることができる。水酸化能が
最大点に達した時点において培養に中止され、微生物細
胞が収集される。これは、培養物を遠心分離、濾過又は
同様の公知分離方法に供することにより行なわれる。か
くして収集された培養微生物の全細胞は、次いで、生理
塩水等の適当な洗浄液又は適当な緩衝液で洗浄される。In method (b), the cultivation of the microorganism is first carried out under conditions that reach its maximum hydroxylation capacity; this capacity usually reaches a maximum 4 to 5 days after the start of the culture, during which the medium And the temperature, microbial species and other factors. The hydroxylation capacity of the culture is determined by taking culture samples at appropriate intervals, contacting them under standard conditions with a substrate to determine the hydroxylation capacity of the sample, and determining the amount of product obtained, and The performance can be monitored by plotting it on a graph. When the hydroxylation capacity reaches the maximum point, the culture is stopped and the microbial cells are collected. This is done by subjecting the culture to centrifugation, filtration or similar known separation methods. The whole cells of the cultured microorganism thus collected are then washed with a suitable washing solution such as physiological saline or a suitable buffer.

ノカルジア属微生物の収集された細胞と基質との接触
は、例えばpH5〜９のリン酸塩緩衝液のような水性培地
中で通常実施される。反応温度は好ましくは20〜45℃、
更に好ましくは25〜30℃の範囲である。反応培地中にお
ける基質濃度は好ましくは0.01〜5.0重量％の範囲であ
る。反応時間は好ましくは１〜５日間であるが、これは
反応混合物中の基質濃度、反応温度、微生物の水酸化能
（勿論、種差により変動し、かつ上記のような培養時間
にも依存する）及び他のファクターに応じて変動する。The contact between the collected cells of the microorganism of the genus Nocardia and the substrate is usually performed in an aqueous medium such as a phosphate buffer having a pH of 5 to 9. The reaction temperature is preferably 20-45 ° C,
The temperature is more preferably in the range of 25 to 30 ° C. The substrate concentration in the reaction medium is preferably in the range from 0.01 to 5.0% by weight. The reaction time is preferably 1 to 5 days, which depends on the substrate concentration in the reaction mixture, the reaction temperature, and the ability of the microorganism to hydroxylate (of course, it depends on the species and also depends on the culture time as described above). And other factors.

方法（ｃ）で用いられる無細胞酵素含有抽出物は、方
法（ｂ）に関して上記した如く得られた微生物の全細胞
の物理的又は化学的手段で破壊することにより、例えば
破壊された細胞塊を得るための粉砕もしくは超音波処理
により、又は細胞液を得るための界面活性剤もしくは酵
素との処理により得ることができる。得られる無細胞抽
出液は次いで方法（ｂ）に関して上記したものと同様の
条件下で基質と接触せしめられる。The cell-free enzyme-containing extract used in method (c) may be disrupted by physical or chemical means of whole cells of the microorganism obtained as described above with respect to method (b), for example, to destroy the disrupted cell mass. It can be obtained by crushing or sonication to obtain, or by treatment with a surfactant or enzyme to obtain a cell solution. The resulting cell-free extract is then contacted with a substrate under conditions similar to those described above for method (b).

本発明の新規方法において用いられる微生物は、ノカ
ルジア属である。特に重要なものは、メルク社（Merke
＆ Co.,Iuc.）ローウェイ，ニュージーシー州、のカル
チャーコレクションの公知微生物株、ノカルジア・アウ
トトロフィカ、亜種カンベリカ（canberrica）、培養物
MA−6181のATCC35203、及び培養物MA−6180の亜種アメ
チスチナ（Amethystina）ATCC−35204である。培養物MA
−6180はＲがCH₂OHである本発明のヘキサヒドロナフチ
ル化合物（ａ及びｃは二重結合である）を優先的に生産
するが、ＲがCO₂Hである化合物も生成する。更に、培養
物MA6181が生変換反応において用いられた場合には、Ｒ
がCO₂Hである本発明の化合物が優先的に生産されるもの
の、ＲがCH₂OHである化合物も生成する。ATCC35203及び
ATCC35204培養試料は、12301パークローン・ドライブ
（Parklawn Drive）、ロックビル（Rock ville）、メリ
ーランド州20852のアメリカンタイプカルチャーコレ
クション（American Type Culture Collection）の常設
カルチャーコレクションから入手することができる。The microorganism used in the novel method of the present invention is of the genus Nocardia. Of particular importance are Merke
& Co., Iuc.) A known microbial strain of the culture collection of Rhoway, N.G., Nocardia autotrophyca, subspecies canberrica, culture.
The ATCC 35203 of MA-6181 and the subspecies Amethystina ATCC-35204 of culture MA-6180. Culture MA
-6180 is R is produced hexa-tetrahydronaphthyl compound (a and c is a double bond) preferentially of the present invention which is a CH ₂ OH, R is also produced compound is CO ₂ H. Furthermore, when culture MA6181 was used in a biotransformation reaction, R
There Although compounds of the invention which are CO ₂ H is produced preferentially, R is also produced compound is CH ₂ OH. ATCC35203 and
ATCC 35204 culture samples are available from the Permanent Culture Collection of the American Type Culture Collection, 12321 Parklawn Drive, Rockville, 20852 MD.

メルク社培養寄託所に寄託され、MA−6455と呼ばれる
新規微生物も生変換反応において用いることができる。A new microorganism, deposited at the Merck Culture Depository and called MA-6455, can also be used in the biotransformation reaction.

上記方法のいずれかによる変換反応の終了後、所望の
化合物は慣用的手段により直接単離、分離又は精製する
ことができる。例えば分離及び精製は、反応混合物を濾
過し、得た濾液を非水混和性有機溶媒（例えば、酢酸エ
チル）で抽出し、抽出液から溶媒を留去し、得られる粗
製化合物を（例えばシリカゲル又はアルミナ）カラムク
ロマトグラフィーに供し、特にHPLC装置によりカラムを
適当な溶離液で溶出させることにより実施することがで
きる。After completion of the conversion reaction by any of the above methods, the desired compound can be directly isolated, separated or purified by conventional means. For example, for separation and purification, the reaction mixture is filtered, the obtained filtrate is extracted with a non-water-miscible organic solvent (for example, ethyl acetate), the solvent is distilled off from the extract, and the obtained crude compound (for example, silica gel or Alumina) column chromatography, in particular, elution of the column with an appropriate eluent using an HPLC apparatus.

ａ及びｂが二重結合を表わしかつＲがCO₂Hである式
（Ｉ）の化合物は、下記合成経路で示されるように、Ｒ
が結合するメチン基のエピマー化を伴うことなく、Ｒが
CH₂OHである対応一級アルコール類に容易に変換され得
る：化合物（１）は適当な有機溶媒、好ましくは塩化メチレ
ン中室温で対応するトリエチルアンモニウム塩（２）に
変換される。単離することなく、好ましくは−70℃に冷
却しながら、化合物（２）はクロロギ酸イソブチルと反
応せしめられて、混合無水物（３）を生成する。得られ
る化合物（３）の冷溶液は、エタノール等の適当な有機
溶媒中好ましくは０℃の水素化ホウ素ナトリウム等の適
当な還元剤の冷溶液に加えられ、化合物（４）を生成す
る。この合成経路は、ＲがCO₂Hでかつａ、ｂ及びｃが各
々一重結合を表わすか又はａ、ｂ及びｃのうち１つが二
重結合を表わす式（Ｉ）の化合物にも適用することがで
きる。Compounds of formula (I) in which a and b represent a double bond and R is CO ₂ H can be prepared by reacting R
Without epimerization of the methine group to which
It can be easily converted to the corresponding primary alcohols that are CH ₂ OH: Compound (1) is converted to the corresponding triethylammonium salt (2) in a suitable organic solvent, preferably methylene chloride, at room temperature. Without isolation, preferably with cooling to -70 ° C, compound (2) is reacted with isobutyl chloroformate to produce the mixed anhydride (3). The resulting cold solution of compound (3) is added to a cold solution of a suitable reducing agent such as sodium borohydride in a suitable organic solvent such as ethanol, preferably at 0 ° C, to produce compound (4). This synthetic route also applies to compounds of the formula (I) in which R is CO ₂ H and a, b and c each represent a single bond or one of a, b and c represents a double bond. Can be.

ａ、ｂ及びｃのすべてが一重結合を表わす式（Ｉ）及
び（II）の化合物は、下記合成経路を経てメビノリンか
ら製造することが都合よい：出発物質たるメビノリン（５）は容易に入手すること
ができるが、そうでないとしても、米国特許第4,231,93
8号明細書に開示された発酵方法により製造することが
できる。式（５）の化合物は米国特許第4,444,784号明
細書に開示された条件下で加水分解され、次いでラクト
ン部分の４−ヒドロキシ官能基が米国特許第4,444,784
号明細書に開示される方法の如く、ｔ−ブチルジメチル
シリル基のようなここに例示された適当な保護基で保護
され、化合物（６）を生成する。化合物（６）は次いで
米国特許第4,351,844号明細書に開示されているのと同
様の条件下で水素添加され、化合物（７）を生成する。
化合物（７）に次いでトリアルキルアミン、特にトリメ
チルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメ
チルベンジルアミンその他のような塩基の存在下で塩化
ニトロシルにより処理され、化合物（８）を生成する。
化合物（８）は次いで光転位に供され、化合物（９）を
生成する。化合物（９）はイソプロパノール等のような
プロトン溶媒中で加熱還流され、化合物（10）を生成す
る。化合物（10）は酢酸、プロピオン酸等のような水性
有機酸中亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸カリウムのような
亜硝酸アルカリ金属による処理によって化合物（11）に
変換せしめられる。ヘミアセタール体の化合物（11）
は、ヒドロキシアルデヒド体の化合物（12）と平衡関係
にある。化合物（11）及び化合物（12）のこの平衡混合
物は水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で処理さ
れ、化合物（13）を生成する。ポリヒドロナフチル部分
の６位のヒドロキシメチル基は次いでｔ−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ基のようなここに例示される如き適当
な保護剤で保護される。得られる化合物（14）は適当な
条件下適当なアルカノイルハライド又はアルカン酸を用
いてアシル化され、次いで保護基が加水分解され、式
（15）の化合物となる。Compounds of formulas (I) and (II) in which a, b and c all represent a single bond are conveniently prepared from mevinolin via the following synthetic route: The starting material, mevinolin (5), is readily available, but if not, US Pat. No. 4,231,93.
It can be produced by the fermentation method disclosed in the specification of JP-A No. 8 (1994) -89. The compound of formula (5) is hydrolyzed under the conditions disclosed in U.S. Pat. No. 4,444,784 and then the 4-hydroxy function of the lactone moiety is converted to U.S. Pat.
Protected with a suitable protecting group exemplified herein, such as the t-butyldimethylsilyl group, to produce compound (6), as in the method disclosed in US Pat. Compound (6) is then hydrogenated under conditions similar to those disclosed in US Pat. No. 4,351,844 to produce compound (7).
Compound (7) is then treated with nitrosyl chloride in the presence of a base such as a trialkylamine, especially trimethylamine, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylbenzylamine and the like, to produce compound (8).
Compound (8) is then subjected to photo rearrangement to produce compound (9). Compound (9) is heated to reflux in a protic solvent such as isopropanol to produce compound (10). Compound (10) is converted to compound (11) by treatment with an alkali metal nitrite such as sodium nitrite or potassium nitrite in an aqueous organic acid such as acetic acid, propionic acid and the like. Hemiacetal compound (11)
Is in equilibrium with the hydroxyaldehyde compound (12). This equilibrium mixture of compound (11) and compound (12) is treated with a reducing agent such as sodium borohydride to produce compound (13). The hydroxymethyl group at the 6-position of the polyhydronaphthyl moiety is then protected with a suitable protecting agent as exemplified herein, such as a t-butyldiphenylsilyloxy group. The resulting compound (14) is acylated under suitable conditions using a suitable alkanoyl halide or alkanoic acid, and then the protecting group is hydrolyzed to a compound of formula (15).

ＲがCO₂Hである式（Ｉ）の化合物は、穏やかな酸化条
件下対応するヒドロキシメチル含有化合物から製造する
ことが都合よい。式（15）の化合物はトリス（トリフェ
ニルホスフィン）ルテニウム（II）クロリドで処理され
て６−ホルミル誘導体を生成し、これは次いで亜塩素酸
ナトリウム及びスルファミン酸で処理されて所望の生成
物を生じる。Compounds of formula (I) where R is CO ₂ H are conveniently prepared from the corresponding hydroxymethyl-containing compound under mild oxidizing conditions. The compound of formula (15) is treated with tris (triphenylphosphine) ruthenium (II) chloride to form the 6-formyl derivative, which is then treated with sodium chlorite and sulfamic acid to give the desired product. .

ａが二重結合を表わす式（Ｉ）及び（II）の化合物
は、米国特許第4,444,784号明細書に開示されているよ
うなウイルキンソン触媒を用いて水素添加を行ない、次
いで得られる６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−ヒドロキシ
−２（Ｓ）,6（Ｒ）−ジメチル−1,2,3,4,5,7,8,8a
（Ｒ）−オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル−４
（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ〕−3,4,5,
6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オンを上記反応経
路に供することによって、式（６）の化合物から都合よ
く製造される。The compounds of the formulas (I) and (II) in which a represents a double bond can be obtained by hydrogenation using a Wilkinson catalyst as disclosed in US Pat. No. 4,444,784 and then the resulting 6 (R) -[2- [8 (S) -hydroxy-2 (S), 6 (R) -dimethyl-1,2,3,4,5,7,8,8a
(R) -octahydronaphthyl-1 (S)] ethyl-4
(R)-(t-butyldimethylsilyloxy) -3,4,5,
It is conveniently prepared from the compound of formula (6) by subjecting 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one to the above reaction scheme.

ｂが二重結合を表わす式（Ｉ）及び（II）の化合物
も、同様の反応経路を用いて都合よく製造されるが、但
し式（７）の化合物の代わりに６（Ｒ）−〔２−〔８
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）,6（Ｒ）−ジメチル−1,
2,3,5,6,7,8,8a（Ｒ）−オクタヒドロナフチル−１
（Ｓ）〕エチル−４（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２
−オンを用いる。この出発物質は米国特許第4,444,784
号明細書に開示された方法で製造される。Compounds of formulas (I) and (II) wherein b represents a double bond are also conveniently prepared using a similar reaction scheme, except that the compound of formula (7) is replaced by 6 (R)-[2 − [8
(S) -hydroxy-2 (S), 6 (R) -dimethyl-1,
2,3,5,6,7,8,8a (R) -octahydronaphthyl-1
(S)] ethyl-4 (R)-(t-butyldimethylsilyloxy) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2
Use -ON. This starting material is disclosed in U.S. Pat.
It is manufactured by the method disclosed in the specification.

ｃが二重結合である式（Ｉ）及び（II）の化合物は、
同様の反応経路を用いて都合よく製造されるが、但し式
（７）の化合物の代わりに６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ）,6（Ｓ）−ジメチル−1,2,4a
（Ｒ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）−オクタヒドロナフチル−１
（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
２−オンを用いる。この出発物質は、米国特許第4,294,
846号明細書に開示された方法により製造される天然発
酵産物から製造することができる。Compounds of formulas (I) and (II) wherein c is a double bond,
Conveniently prepared using a similar reaction route, except that the compound of formula (7) is replaced by 6 (R)-[2- [8 (S)
-Hydroxy-2 (S), 6 (S) -dimethyl-1,2,4a
(R), 5,6,7,8,8a (S) -octahydronaphthyl-1
(S)] ethyl] -4 (R)-(t-butyldimethylsilyloxy) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-
Use 2-one. This starting material is disclosed in U.S. Pat.
It can be produced from a natural fermentation product produced by the method disclosed in US Pat.

ＲがCH₂OHでありかつ前記合成経路に示す如く製造さ
れる式（Ｉ）の化合物（15）は、各々６α置換基として
ポリヒドロナフタレン環に結合するCH₂OH基を有してい
る。対応する６β−エピマーは下記合成経路により都合
よく製造される：前記合成経路の中間体たる化合物（13）は、トリアル
キルアミン、好ましくはジイソプロピルエチルアミンの
ような適当な塩基の存在下、塩化メチレン等の適当な有
機溶媒中、低温、好ましくは約０℃でベンジルクロロメ
チルエーテルで処理することにより、化合物（16）に変
換せしめられる。化合物（16）は化合物（14）について
前記した如くアシル化され、化合物（17）を生成する。
標準的条件下での接触還元による化合物（17）からのベ
ンジルオキシメチル保護基の離脱は、化合物（18）を生
成する。後者は、塩化メチレン中塩化オキサリル及びジ
メチルスルホキシド次いでトリエチルアミンの使用を含
むスーワン（Swern）の方法等の標準的方法により、化
合物（19）に酸化される。tert−ブチルジメチルシリル
エーテル（14）を脱離するために適用される条件下（即
ち、酢酸で緩衝化されたTHF中のテトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウムフルオリド）での化合物（19）の処理に、化
合物（19）におけるこの保護基を脱離しかつ得られる６
α−アルデヒド（21）をエピメル化するように作用し
て、エピメル化化合物（20）及び（21）の混合物を生成
するが、６β−エピマ−/6α−エピマ−の比は各場合に
おいて適用される反応条件によって決定される。シリカ
ゲル等の適当な担体上におけるクロマトグラフィー分離
後、化合物（20）は水素化ホウ素ナトリウム等の適当な
還元剤での還元及びスルファミン酸存在下の亜塩素酸ナ
トリウム等の適当な酸化剤での酸化により、それぞれ化
合物（22a）及び（22b）に変換することができる。更
に、化合物（22b）は最初の合成経路での方法を用いて
化合物（22a）に容易に変換することができる。Compounds (15) of formula (I) wherein R is CH ₂ OH and prepared as shown in the above synthetic route each have a CH ₂ OH group attached to the polyhydronaphthalene ring as a 6α substituent. The corresponding 6β-epimer is conveniently prepared by the following synthetic route: Compound (13), which is an intermediate in the above synthetic route, can be prepared by benzylation in a suitable organic solvent such as methylene chloride at low temperature, preferably at about 0 ° C., in the presence of a suitable base such as trialkylamine, preferably diisopropylethylamine. Compound (16) can be converted by treatment with chloromethyl ether. Compound (16) is acylated as described above for compound (14) to produce compound (17).
Removal of the benzyloxymethyl protecting group from compound (17) by catalytic reduction under standard conditions produces compound (18). The latter is oxidized to compound (19) by standard methods such as the Swern method involving the use of oxalyl chloride and dimethyl sulfoxide in methylene chloride followed by triethylamine. For treatment of compound (19) under conditions applied to remove tert-butyldimethylsilyl ether (14) (ie, tetra-n-butylammonium fluoride in acetic acid buffered THF). Elimination of this protecting group in compound (19) and the resulting 6
It acts to epimerize the α-aldehyde (21), producing a mixture of epimerized compounds (20) and (21), the ratio of 6β-epimer / 6α-epimer being applied in each case. Determined by the reaction conditions. After chromatographic separation on a suitable support such as silica gel, compound (20) is reduced with a suitable reducing agent such as sodium borohydride and oxidized with a suitable oxidizing agent such as sodium chlorite in the presence of sulfamic acid. Can be converted into compounds (22a) and (22b), respectively. Further, compound (22b) can be easily converted to compound (22a) using the method of the first synthetic route.

又は、メビノリンの適当なジヒドロもしくはテトラヒ
ドロ誘導体は前記微生物学的方法の１つに供されてもよ
く、ＲがCH₂OH又はCO₂Hである式（Ｉ）及び（II）の化
合物を生成する。Alternatively, a suitable dihydro or tetrahydro derivative of mevinolin may be subjected to one of the above microbiological methods to produce compounds of formulas (I) and (II) wherein R is CH ₂ OH or CO ₂ H .

前記微生物又は合成経路により得られる生成物が当該
化合物の望ましい型ではない場合、その生物は更に詳細
に下述されるような慣用的方法によって加水分解、塩
化、エステル化、アシル化、アンモニア分解又はラクト
ン化等の１以上の別の反応に付することができる。かか
る追加反応は上記分離精製段階の前後又は途中に、好ま
しくはこれら段階の途中に実施される。If the microorganism or the product obtained by the synthetic route is not in the desired form of the compound, the organism can be hydrolyzed, salified, esterified, acylated, ammolyzed or degraded by conventional methods as described in more detail below. It can be subjected to one or more additional reactions, such as lactonization. Such an additional reaction is performed before, during, or after the above-mentioned separation and purification steps, preferably, during these steps.

出発化合物は、遊離カルボン酸、その対応ラクトンも
しくは塩（例えば、金属、アミノ酸又はアミンの塩）又
はそのエステル（特に、アルキルエステル）である。The starting compound is a free carboxylic acid, its corresponding lactone or salt (eg a metal, amino acid or amine salt) or an ester thereof (especially an alkyl ester).

好ましい金属塩は、ナトリウムもしくはカリウム等の
アルカリ金属の塩、カルシウム等のアルカリ土類金属の
塩又はマグネシウム、アルミニウム、鉄、亜鉛、銅、ニ
ッケルもしくはコバルト等の他の金属の塩であるが、そ
れらの中ではアルカリ金属、アルカリ土類金属、マグネ
シウム及びアルミニウム塩が好ましく、ナトリウム、カ
ルシウム及びアルミニウム塩が最も好ましい。Preferred metal salts are salts of alkali metals such as sodium or potassium, salts of alkaline earth metals such as calcium or salts of other metals such as magnesium, aluminum, iron, zinc, copper, nickel or cobalt. Among them, alkali metal, alkaline earth metal, magnesium and aluminum salts are preferred, and sodium, calcium and aluminum salts are most preferred.

アミノ酸塩を生成する上で好ましいアミノ酸は、アル
ギニン、リジン、ヒスチジン、α，β−ジアミノ酪酸又
はオルニチンのような塩基性アミノ酸である。Preferred amino acids for forming amino acid salts are basic amino acids such as arginine, lysine, histidine, α, β-diaminobutyric acid or ornithine.

アミン塩を生成する上で好ましいアミンとしては、ｔ
−オクチルアミン、ジベンジルアミン、ジクロロヘキシ
ルアミン、モルホリン、Ｄ−フェニルグリシン及びＤ−
グルコサミンのアルキルエステルがある。アンモニウム
塩を生成する上では、アンモニアも好ましい。Preferred amines for producing an amine salt include t
-Octylamine, dibenzylamine, dichlorohexylamine, morpholine, D-phenylglycine and D-
There are alkyl esters of glucosamine. Ammonia is also preferred for producing ammonium salts.

エステルとしては好ましくはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はベンチルエ
ステルのようなアルキルエステル類であり、その中では
メチルエステルが好ましい。しかしながら、フェニルC
_1-5アルキル、ジメチルアミノ−C_1-5アルキル又はアセ
チルアミノ−C_1-5アルキルのような他のエステル類が所
望であれば使用されてもよい。Esters are preferably alkyl esters such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or benzyl esters, of which methyl esters are preferred. However, phenyl C
Other esters such as _1-5 alkyl, dimethylamino-C _1-5 alkyl or acetylamino-C _1-5 alkyl may be used if desired.

出発物質の中では、ナトリウム又はカリウム塩のよう
なアルカリ金属塩が特に好ましく、ナトリウム塩は基質
を望ましい生成物に最もよく変換させることが見出され
たことから最も好ましい。Among the starting materials, alkali metal salts such as sodium or potassium salts are particularly preferred, with sodium salts being most preferred as they have been found to convert the substrate best into the desired product.

本発明の方法で得られの生成物が式（II）のカルボン
酸塩である場合には、その遊離カルボン酸は濾液のpHを
４又はそれ以下、好ましくは３〜４に調整して得ること
ができる。いかなる有機酸又は鉱酸が用いられてもよい
が、但し望ましい化合物に悪影響を与えるものであって
はならない。適当な鉱酸の例としてはトリフルオロ酢
酸、酢酸、塩酸及び硫酸がある。このカルボン酸自体は
望ましい生成物であるが、そうでない場合には好ましく
は場合により抽出、洗浄及びラクトン化等の処理後に下
記のような次の反応に付される。When the product obtained by the process of the present invention is a carboxylate of formula (II), its free carboxylic acid can be obtained by adjusting the pH of the filtrate to 4 or less, preferably 3-4. Can be. Any organic or mineral acid may be used, provided that it does not adversely affect the desired compound. Examples of suitable mineral acids include trifluoroacetic acid, acetic acid, hydrochloric acid and sulfuric acid. The carboxylic acid itself is the desired product, but if not, it is preferably subjected to the following reaction, optionally after treatments such as extraction, washing and lactonization.

式（II）のカルボン酸の金属塩は、水性溶媒中で選択
された金属の水酸化物、炭酸塩又は同様の反応化合物を
式（II）のカルボン酸と接触させて得ることができる。
使用される水性溶媒は、好ましくは水であるが、又は水
と有機溶媒、好ましくはアルコール（例えば、メタノー
ル或はエタノール）、ケトン（例えば、アセトン）、脂
肪族炭化水素（例えば、ヘキサン）又はエステル（例え
ば、酢酸エチル）との混合物である。親水性有機溶媒と
水との混合物を使用することが好ましい。このような反
応は通常周囲温度で実施されるか、所望であれば加熱し
ながら実施される。Metal salts of carboxylic acids of formula (II) can be obtained by contacting a hydroxide, carbonate or similar reaction compound of a selected metal with a carboxylic acid of formula (II) in an aqueous solvent.
The aqueous solvent used is preferably water, or water and an organic solvent, preferably an alcohol (eg methanol or ethanol), a ketone (eg acetone), an aliphatic hydrocarbon (eg hexane) or an ester. (Eg, ethyl acetate). It is preferred to use a mixture of a hydrophilic organic solvent and water. Such reactions are usually carried out at ambient temperature or, if desired, with heating.

式（II）のカルボン酸のアミン塩は、水性溶媒中でア
ミンを式（II）のカルボン酸と接触させて得ることがで
きる。適当な水性溶媒としては、水、及び水とアルコー
ル（例えば、メタノール或はエタノール）、エーテル
（例えば、テトラヒドロフラン）、ニトリル（例えば、
アセトニトリル）或はケトン（例えば、アセトン）との
混合物がある。この反応の溶媒としては水性アセトンを
使用することが好ましい。反応は好ましくは周囲温度或
はそれ以下で、更に好ましくは５〜10℃の温度で実施さ
れる。反応は直ちに終了する。又は、（上記のようにし
て得られる）式（II）のカルボン酸の金属塩は水性溶媒
に溶解され、次いで所望のアミンの鉱酸塩（例えば、塩
酸塩）が加えられ、アミン自体が式（II）のカルボン酸
と反応せしめられる場合と同様の反応条件を適用して、
所望の生成物が塩交換反応により得られる。The amine salt of a carboxylic acid of formula (II) can be obtained by contacting an amine with a carboxylic acid of formula (II) in an aqueous solvent. Suitable aqueous solvents include water, and water and alcohols (eg, methanol or ethanol), ethers (eg, tetrahydrofuran), nitriles (eg,
There are mixtures with (acetonitrile) or ketones (eg, acetone). It is preferable to use aqueous acetone as a solvent for this reaction. The reaction is preferably carried out at or below ambient temperature, more preferably at a temperature of 5-10 ° C. The reaction ends immediately. Alternatively, the metal salt of the carboxylic acid of formula (II) (obtained as described above) is dissolved in an aqueous solvent and then the mineral acid salt of the desired amine (eg, hydrochloride) is added, and the amine itself is converted to a compound of the formula Applying the same reaction conditions as when reacting with the carboxylic acid of (II),
The desired product is obtained by a salt exchange reaction.

式（II）のカルボン酸のアミノ酸塩は、水性溶媒中で
アミノ酸を式（II）のカルボン酸と接触させて得ること
ができる。適当な水性溶媒としては、水、及び水とアル
コール（例えば、メタノール或はエタノール）或はエー
テル（例えば、テトラヒドロフラン）との混合物があ
る。Amino acid salts of carboxylic acids of formula (II) can be obtained by contacting an amino acid with a carboxylic acid of formula (II) in an aqueous solvent. Suitable aqueous solvents include water and mixtures of water with alcohols (eg, methanol or ethanol) or ethers (eg, tetrahydrofuran).

式（II）のカルボン酸のエステル、好ましくはアルキ
ルエステルは、好ましくは酸触媒、例えば鉱酸（例え
ば、塩酸或は硫酸）、ルイス酸（例えば、三フッ化ホウ
素）又はイオン交換樹脂の存在下で、式（II）のカルボ
ン酸を適当なアルコールと接触させて製造することがで
きる。この反応に使用される溶媒は限定されないが、但
し反応に悪影響を与えるものであってはならない。適当
な溶媒としては、ベンゼン、クロロホルム、エーテルそ
の他がある。又は、所望の生成物は、式（II）のカルボ
ン酸をアルカン部分が置換されていか又は非置換である
ジアゾアルカンと接触させて製造することができる。こ
の反応は、通常ジアゾアルカンのエーテル性溶液に酸を
接触させることにより実施される。別の方法として、エ
ステルは式（II）のカルボン酸の金属塩を適当な溶媒中
でハライド、好ましくはアルキルハライドと接触させて
製造することもできる。好ましい溶媒としてはジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキ
シド及びアセトンがある。すべてのエステル製造反応は
周囲温度付近で実施されるが、必要であれば反応系の性
質に応じて反応は加熱しながら実施されてもよい。Esters, preferably alkyl esters, of the carboxylic acid of formula (II) are preferably prepared in the presence of an acid catalyst such as a mineral acid (eg, hydrochloric or sulfuric acid), a Lewis acid (eg, boron trifluoride) or an ion exchange resin. Thus, the carboxylic acid of the formula (II) can be produced by contacting the carboxylic acid with an appropriate alcohol. The solvent used in this reaction is not limited, but must not adversely affect the reaction. Suitable solvents include benzene, chloroform, ether and others. Alternatively, the desired product can be prepared by contacting a carboxylic acid of formula (II) with a diazoalkane, wherein the alkane moiety is substituted or unsubstituted. This reaction is usually carried out by contacting an acid with an ethereal solution of diazoalkane. Alternatively, the ester can be prepared by contacting a metal salt of a carboxylic acid of formula (II) with a halide, preferably an alkyl halide, in a suitable solvent. Preferred solvents include dimethylformamide, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide and acetone. All ester production reactions are carried out near ambient temperature, but if necessary, the reaction may be carried out with heating depending on the nature of the reaction system.

Ｒがである式（Ｉ）の化合物は、ＲがCH₂OHである式（Ｉ）
の化合物から製造することができるが、最初に有機塩基
の存在下におけるtert−ブチルジフェニルシリルクロリ
ド処理によってＲがCH₂OSiPh₂（ｔ−Bu）である式
（Ｉ）の化合物を生成させる。次いで、ラクトンのヒド
ロキシ基は酸触媒存在下でジヒドロピランと反応させる
ことによりテトラヒドロピラニルエーテルとして保護さ
れる。脱シリル化は酢酸で緩衝化されたテトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムフルオリドにより実施され、次いで標
準的条件下で適当なアシルハライド、無水物、イソシア
ネート又はカルバモイルクロリドを用いてアシル化され
る。最後に、テトラヒドロピラニル保護基の加水分解除
去により、Ｒがである式（Ｉ）の化合物を生成せしめる。R is A compound of formula (I) wherein R is CH ₂ OH
Wherein R is CH ₂ OSiPh ₂ (t-Bu) by first treatment with tert-butyldiphenylsilyl chloride in the presence of an organic base to produce a compound of formula (I). The hydroxy group of the lactone is then protected as a tetrahydropyranyl ether by reacting with dihydropyran in the presence of an acid catalyst. Desilylation is carried out with tetra-n-butylammonium fluoride buffered with acetic acid and then acylated under standard conditions with the appropriate acyl halide, anhydride, isocyanate or carbamoyl chloride. Finally, by hydrolytic removal of the tetrahydropyranyl protecting group, R becomes To produce a compound of formula (I)

ＲがCO₂R⁴である式（Ｉ）の化合物は、エーテル、ヘ
キサン等のような適当な有機溶媒中トリメチルシリルジ
アゾメタン等のジアゾアルカンで処理することにより、
ＲがCO₂Hである式（Ｉ）の化合物から製造することがで
きる。これらエステル誘導体の別の製造方法では、最初
に標準的条件下でtcrt−ブチルジメチルシリル又はテト
ラヒドロピラニル基のような適当な保護基によりラクト
ンヒドロキシル基を保護し（前記参照）、次いで塩化オ
キサリルによる酸クロリドへの変換又はN,N−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドによる処理及びしかる後の適当
なアルコールR⁴OHとの反応のような標準的方法を用いて
CO₂H基を活性化する。最後に、ラクトンヒドロキシル保
護基の離脱により、ＲがCO₂R⁴である式（Ｉ）の化合物
を生成せしめる。Compounds of formula (I) wherein R is CO ₂ R ⁴ can be treated with a diazoalkane such as trimethylsilyldiazomethane in a suitable organic solvent such as ether, hexane, etc.
It can be prepared from a compound of formula (I) wherein R is CO ₂ H. In another method of preparing these ester derivatives, the lactone hydroxyl group is first protected under standard conditions with a suitable protecting group such as a tcrt-butyldimethylsilyl or tetrahydropyranyl group (see above), followed by oxalyl chloride. using standard methods such as reaction with conversion or N, suitable for processing and thereafter by N- dicyclohexylcarbodiimide alcohol R ⁴ OH to an acid chloride
Activates the CO ₂ H group. Finally, elimination of the lactone hydroxyl protecting group produces a compound of formula (I) wherein R is CO ₂ R ⁴ .

Ｒがである式（Ｉ）の化合物は、塩化メチレン、THF等のよ
うな有機溶媒中カルボニルジイミダゾール又はクロロギ
酸イソブチルで処理する如き標準的方法によりCO₂H基を
活性化し、次いで第一の場合にはR⁷R⁶NH塩酸塩で、第二
の場合にはトリエチルアミン等の適当な塩基で処理する
ことによって、ＲがCO₂Hである式（Ｉ）の化合物から製
造することができる。又は、ラクトンヒドロキシル基は
適当な保護基で保護され（前記参照）、CO₂H基が酸クロ
リドに変換されかつ式R⁷R⁶NHの所望のアミンと反応せし
められ、ラクトンヒドロキシル保護基が除去されて、Ｒ
がである式（１）の所望のアミド誘導体を生成せしめる。
最後に、Ｒがで、R⁶或はR⁷の一方がアルキル或はシクロアルキル、他
方がＮ−（置換）アミノカルボニルである式（Ｉ）の化
合物のサブクラスは、外部求核剤の非存在下でＲがCO₂H
である式（Ｉ）の必要な化合物を式R⁶N＝Ｃ＝NR⁷のカル
ボジイミドで処理し、最初に形成されるイミノ無水物を
所望のアシル尿素となるように分子内転位せしめること
によって製造される。R is Compounds of formula (I) is a methylene chloride, activates CO ₂ H group by standard methods such as treatment with an organic solvent carbonyldiimidazole or chloroformic isobutyl, such as THF or the like, then if the first Is R ⁷ R ⁶ NH hydrochloride, which in the second case can be prepared from a compound of formula (I) wherein R is CO ₂ H by treatment with a suitable base such as triethylamine. Alternatively, the lactone hydroxyl protecting group is protected with a suitable protecting group (see above), the CO ₂ H group is converted to the acid chloride and reacted with the desired amine of formula R ⁷ R ⁶ NH to remove the lactone hydroxyl protecting group. Being R
But To produce the desired amide derivative of formula (1).
Finally, R Wherein one of R ⁶ or R ⁷ is alkyl or cycloalkyl and the other is N- (substituted) aminocarbonyl, a subclass of compounds of formula (I) wherein R is CO in the absence of an external nucleophile ₂ H
By treating a required compound of formula (I) with a carbodiimide of the formula R ⁶ NＣC ＝ NR ⁷ and intramolecularly rearranging the first formed imino anhydride to the desired acyl urea. Is done.

式（Ｉ）のカルボン酸のラクトン類は、当業者に公知
の通常の条件下で式（II）のカルボン酸をラクトン化さ
せて製造することができる。The lactones of the carboxylic acid of the formula (I) can be prepared by lactonizing the carboxylic acid of the formula (II) under usual conditions known to those skilled in the art.

本発明の化合物は、ヒトにおける動脈硬化症、高脂質
血症、家族性高コレステロール血症及び類似疾患の治療
向けの抗高コレステロール血症剤として使用される。そ
れらはカプセル、錠剤、注射用製剤その他の型で経口的
又は非経口的に投与することができる。通常経口的に使
用することが望ましい。投与量はヒト患者の年令、重篤
度、体重及び他の条件に応じて変動するが、成人１日量
は約２〜2000mg（好ましくは10〜100mg）の範囲内であ
って、２〜４回に分割して投与される。より多い投与量
も必要に応じて使用することが好ましい。The compounds of the present invention are used as anti-hypercholesterolemic agents for the treatment of arteriosclerosis, hyperlipidemia, familial hypercholesterolemia and similar diseases in humans. They can be administered orally or parenterally in capsules, tablets, injectable preparations and other forms. It is usually desirable to use it orally. Dosage will vary depending on the age, severity, weight and other conditions of the human patient, but the daily adult dose should be in the range of about 2 to 2000 mg (preferably 10 to 100 mg). It is administered in four divided doses. It is preferred that higher dosages be used as needed.

本発明の化合物は、胆汁酸を結合して、胃腸管内で非
再吸収されない型の薬学上許容される無毒性カチオン性
ポリマーと一緒に同時投与することもできる。かかるポ
リマーの例としては、コレスチラミン、コレスチポール
及びポリ（メチル−（３−トリメチルアミノプロピル）
イミノ−トリメチレンジハライド〕がある。本発明の化
合物及びこれらポリマー類の相対量は1:100〜1:15,000
である。The compounds of the present invention may also be co-administered with a pharmaceutically acceptable non-toxic cationic polymer of the type that does not reabsorb in the gastrointestinal tract and binds bile acids. Examples of such polymers include cholestyramine, colestipol and poly (methyl- (3-trimethylaminopropyl)
Imino-trimethylene dihalide]. The relative amounts of the compounds of the invention and these polymers are from 1: 100 to 1: 15,000
It is.

特許請求の範囲に記載された化合物の固有HMG−CoAレ
ダクターゼ阻害活性は、ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー，第28巻，第347−358頁,1985年（Jou
rnal of Medicinal Chemistry,28,347−358（1985）〕
で公表されかつ以下のようなインビトロプロトコールに
より測定される： HMG−CoAレダクターゼの単離雄性ホルツマン・スプラグー−ドーリー系（Holtzman
Sprague−Dawley）ラット（225〜250g）を逆光下で飼
育し、CO₂窒息死前の７日間にわたり３％コレスチラミ
ン含有プリナ（Purina）ラット食を与えた。肝臓を６時
間サイクルにおき、シクロソームを調製するために直ち
に使用した。HMG−CoAレダクターゼは、ヘラー（Helle
r）及びシュリュースベリー（Shrewsbury）の方法〔ジ
ャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー,1976
年，第251巻，第3815頁（Journal of Biological Chemi
stry,1976,251,3815）〕により調製したばかりのミクロ
ソームから可溶化し、クラインセク（Kleinsek）ら〔プ
ロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ
・サイエンス・USA,1977年，第74巻，第1431頁（Procee
ding of National Academy of Science of U.S.A.,197
7,74,1431〕に記載された第二の硫酸アンモニウム沈降
工程により精製した。酵素製剤をHMG−CoAレダクターゼ
能について試験し、アッセイコントロールに添加した際
酵素溶液100μが50,000〜60,000dpmの値となるように
100mMリン酸塩緩衝液（pH7.2）で希釈した。酵素製剤を
−80℃で保存した。The intrinsic HMG-CoA reductase inhibitory activity of the compounds described in the claims can be found in Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 28, pp. 347-358, 1985 (Jou
rnal of Medicinal Chemistry, 28 , 347-358 (1985)]
And is determined by an in vitro protocol as follows: Isolation of HMG-CoA reductase Male Holtzman Sprague-Dawley system (Holtzman
Sprague-Dawley) rats (225~250g) bred in backlit, giving 3% cholestyramine containing Purina (Purina) rat chow over CO ₂ suffocation before 7 days. Livers were cycled for 6 hours and used immediately to prepare cyclosomes. HMG-CoA reductase is available from Helle (Helle).
r) and the method of Shrewsbury [Journal of Biological Chemistry, 1976
251: 3815 (Journal of Biological Chemi
stry, 1976, 251 , 3815)], solubilized from the microsomes just prepared, and Kleinsek et al. [Proceeding of National Academy of Science USA, 1977, Vol. 74, No. Page 1431 (Procee
ding of National Academy of Science of USA, 197
7, 74 , 1431]. The enzyme preparation is tested for HMG-CoA reductase ability so that when added to the assay control, 100 μl of enzyme solution has a value of 50,000-60,000 dpm.
It was diluted with 100 mM phosphate buffer (pH 7.2). The enzyme preparation was stored at -80C.

HMG−CoAレダクターゼ阻害アッセイアッセイはシェファー（Shefer）らの方法〔ジャーナ
ル・オブ・リピッド・リサーチ,1972年，第13巻，第402
頁（Journal of Lipid Research;1972,13,402）〕と実
質的に同様である。完全アッセイ培地は、全容量0.8ml
中に下記式成分を含有していた:pH7.2のリン酸塩緩衝液
100mM;MgCl₂3mM;NADP3mM;グルコース−６−リン酸10mM;
グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ３酵素単位；
還元グルタチオン50mM;HMG−CoA〔グルタリル−３−
¹⁴C、ニューイングランド・ヌクレア（New England Nuc
lear）製〕0.2mM（0.1μCi）；及び、部分精製酵素保存
液100μ。HMG-CoA reductase inhibition assay The assay was performed according to the method of Shefer et al. [Journal of Lipid Research, 1972, Volume 13, 402.
(Journal of Lipid Research; 1972, 13 , 402)]. Complete assay medium, 0.8 ml total volume
Contained the following formula component: pH 7.2 phosphate buffer
100mM; MgCl ₂ 3mM; NADP3mM; glucose-6-phosphate 10 mM;
Glucose-6-phosphate dehydrogenase 3 enzyme units;
Reduced glutathione 50 mM; HMG-CoA [glutaryl-3-
¹⁴ C, New England Nuc
lear)] 0.2 mM (0.1 μCi); and 100 μ of a partially purified enzyme stock solution.

試験化合物或はコムバクチンは、最初に1N NaOH（１
当量）添加によりその場でそれらのジヒドロキシ酸型の
ナトリウム塩に変換された後、複数濃度レベルで10μ
がアッセイ系に加えられ、振盪しかつ空気にさらしなが
ら37℃で40分間培養した後、反応を8N−HCl0.4mlの添加
により停止させた。メバロン酸からメバロナラクトンへ
の完全なラクトン化を確実にするため37℃で更に30分間
培養した後、混合物0.2mlをアルバート（Alberts）ら
〔ジャーナル・オブ・プロシーディング・オブ・ナショ
ナル・アカデミー・オブ・サイエンス・USA,1980年，第
77巻，第3967頁（Journal of Proceeding of National
Academy of Science,U.S.A.,1980,77,3967）〕により記
載された如く、蒸留水で湿潤された塩化物型100−200メ
ッシュのバイオ・レックス５（Bio−Rex5）、〔バイオ
・ラッド（Bio−Rad）〕を含有している0.5×5.0cmカラ
ムに加えた。未反応〔¹⁴C〕HMG−CoAを樹脂に吸着さ
せ、〔¹⁴C〕メバロノラクトンを直接7mlシンチレーショ
ンバイアル中に蒸留水（２×1ml）で溶出させた。アク
アゾル−２（Aquasol−２）（ニューイングランド・ヌ
クレア製）5mlを各バイアルに加え、放射能をパッカー
ド・トリ・カーブ・プリアス（Packard Tri Carb Pria
s）シンチレーションカウンターで測定した。IC₅₀値
は、試験化合物濃度に対して阻害率をプロットし、最小
二乗法により得られたデータに直線を当てはめることに
よって調べた。相対的阻害能の評価のために、コムパク
チンを値100とし、試験化合物のIC₅₀値を同時に測定さ
れたコムパクチンの値と比較した。The test compound or Combactin is first in 1N NaOH (1
Equivalents), which were converted in situ to their dihydroxy acid form sodium salts by addition, followed by 10 μl at multiple concentration levels.
Was added to the assay system and incubated for 40 minutes at 37 ° C. with shaking and exposure to air, after which the reaction was stopped by the addition of 0.4 ml of 8N HCl. After incubating at 37 ° C. for an additional 30 minutes to ensure complete lactonization of mevalonic acid to mevalonalactone, 0.2 ml of the mixture was added to Alberts et al. [Journal of Proceedings of National Academy of Science USA, 1980, No.
77, p. 3967 (Journal of Proceeding of National
Academy of Science, USA, 1980, 77 , 3967)], chloride-type 100-200 mesh Bio-Rex5 wetted with distilled water, [Bio-Rex5], [Bio-Rad Rad)] was added to a 0.5 × 5.0 cm column. Unreacted [ ¹⁴ C] HMG-CoA was adsorbed on the resin, and [ ¹⁴ C] mevalonolactone was eluted directly into 7 ml scintillation vials with distilled water (2 × 1 ml). Add 5 ml of Aquasol-2 (New England Nuclear) to each vial and add radioactivity to Packard Tri Carb Pria.
s) Measured with a scintillation counter. IC ₅₀ values were determined by plotting percent inhibition against test compound concentration and fitting a straight line to the data obtained by the least squares method. For evaluation of the relative inhibitory ability, the value of compackin was set to 100, and the IC ₅₀ value of the test compound was compared with the value of compactin measured at the same time.

特許請求の範囲に記載された化合物の固有HMG−CoAレ
ダクターゼ阻害活性の代表値は、特許請求の範囲に記載
されたいくつかの化合物について下記表に掲載された相
対的有効値である。Representative values of the intrinsic HMG-CoA reductase inhibitory activity of the claimed compounds are the relative effective values listed in the table below for some of the claimed compounds.

本発明の範囲内に含まれるものとして、動脈硬化症、
家族性高コレステロール血症又は高脂質血症の治療方法
があるか、核方法にかかる治療が必要な患者に式（Ｉ）
もしくは（II）の化合物又はその医薬組成物の無毒な治
療有効量を投与することからなる。 As included within the scope of the present invention, arteriosclerosis,
Formula (I) for patients who have a method for treating familial hypercholesterolemia or hyperlipidemia or who need nuclear treatment
Or administering a non-toxic therapeutically effective amount of a compound of (II) or a pharmaceutical composition thereof.

下記実施例は、式（Ｉ）及び（II）の化合物の製法並
びに医薬組成物中へのそれらの混合法について説明する
が、これらは特許請求の範囲に記載された発明を限定す
るものであると考えられるべきではない。The following examples illustrate the preparation of the compounds of formulas (I) and (II) and their mixing in pharmaceutical compositions, which limit the claimed invention. Should not be considered.

実施例１下記培地が以下の生変換反応に使用される：培地Ａ g/蒸留水１酵母エキス 4.0 麦芽エキス 10.0 普通ブイヨン 4.0 デキストロース 4.0 pH7.4 培地は121℃で20分間滅菌処理されている培地Ｂ g/蒸留水１デキストロース 10.0 ポリペプトン 2.0 肉エキス 1.0 コーン含浸液 3.0 pH7.0 培地は121℃で20分間滅菌処理されている I.培養条件及び生変換ノカルジア・アウトトロフィカ亜種カンベリカATCC35
204（MA−6180）の凍結乾燥管を18×175寒天斜面（培地
Ａ）に接種するために用い、27℃で７日間インキュベー
トした。斜面培養物を無菌培地B5mlで洗浄し、無菌培地
B50ml含有の250mlのフラスコに移した。この第一段階接
種物を220rpm振盪器上27℃で増殖させ、24時間後2mlを
無菌培地Ｂの別のフラスコに移した。Example 1 The following medium is used in the following bioconversion reactions: Medium A g / distilled water 1 yeast extract 4.0 Malt extract 10.0 nutrient broth 4.0 Dextrose 4.0 pH 7.4 medium is sterilized for 20 minutes at 121 ° C. Medium B g / distilled water 1 dextrose 10.0 polypeptone 2.0 meat extract 1.0 corn impregnation solution 3.0 pH 7.0 The medium is sterilized at 121 ° C for 20 minutes I. Culture conditions and biotransformation Nocardia autotrophyca subsp.
A freeze-dried tube of 204 (MA-6180) was used to inoculate an 18 × 175 agar slope (medium A) and was incubated at 27 ° C. for 7 days. Wash the slant culture with 5 ml of sterile medium B
Transferred to a 250 ml flask containing 50 ml B. This first stage inoculum was grown at 27 ° C. on a 220 rpm shaker and after 24 hours 2 ml was transferred to another flask of sterile medium B.

上記条件下で増殖させ、第二接種物を用いて生変換培
養を開始させた：接種培養物20mlを２フラスコ中の無
菌培地B400mlに加えた。培養物が24時間増殖した後、７
−〔1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２（Ｓ）,6
（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ）−１（Ｓ）−ナフチル〕−３（Ｒ）,5（Ｒ）
−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム塩80mgを各フラス
コに加えた。インキュベーションは28時間又は７−〔1,
2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２（Ｓ）,6（Ｒ）−
ジメチル−８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリルオキ
シ）−１（Ｓ）−ナフチル〕−３（Ｒ）,5（Ｒ）−ジヒ
ドロキシヘプタン酸がHPLCで検出されなくなるまで続け
た。すべてのブイヨンを遠心分離次いでワットマン（Wh
atman）２号濾紙による濾過で清澄化させた。Grow under the above conditions and start the biotransformation culture with a second inoculum: 20 ml of the inoculum culture was added to 400 ml of sterile medium B in 2 flasks. After the culture has grown for 24 hours, 7
-[1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydro-2 (S), 6
(R) -dimethyl-8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -1 (S) -naphthyl] -3 (R), 5 (R)
-80 mg of dihydroxyheptanoic acid sodium salt was added to each flask. Incubation was for 28 hours or 7- [1,
2,6,7,8,8a (R) -Hexahydro-2 (S), 6 (R)-
The process was continued until dimethyl-8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -1 (S) -naphthyl] -3 (R), 5 (R) -dihydroxyheptanoic acid was not detected by HPLC. All broth is centrifuged then Whatman (Wh
atman) No. 2 filter paper.

II.HPLC法全ブイヨンの一部を７−〔1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキ
サヒドロ−２（Ｓ）,6（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−
（2,2−ジメチルブチリルオキシ）−１（Ｓ）−ナフチ
ル〕−３（Ｒ）,5（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸誘導
体についてHPLC分析した。濾過されたブイヨンを直接
（10〜20μ）又はメタノール希釈後注入した。化合物
を35〜45％水性アセトニトリル勾配により流速１〜3ml/
minで逆相カラムで分離した。氷酢酸又はH₃PO₄（0.1ml/
移動相ｌ）の添加が遊離酸の分離のために必要であっ
た。７−〔1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２
（Ｓ）,6（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−１（Ｓ）−ナフチル〕−３
（Ｒ）,5（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸の誘導体を23
8nmの吸光度及び238nm/228nm吸光度の比のモニターによ
り検出した。ウォーターズ（Waters）HPLC系は、モデル
510及び590ポンプ装備WISPオートインジェクターモデル
710B、モデル490UV−可視検出器、及び840データ系から
構成されていた。下記の数本のカラムを分離用に上手に
使用した：ウォーターズμボンダパック−C18（Waters
μ Bondapak−C18）、アルテックス・ウルトラスフェア
ー−C18（Altex Ultrasphere−C18）、レイニン・ミク
ロソープ−C18（Rainin Microsorb−C18）及びブラウン
リーMPLC−C8（Brownlee MPLC−C18）。II. HPLC method A part of the whole broth was treated with 7- [1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydro-2 (S), 6 (R) -dimethyl-8 (S)-
(2,2-Dimethylbutyryloxy) -1 (S) -naphthyl] -3 (R), 5 (R) -dihydroxyheptanoic acid derivative was analyzed by HPLC. The filtered broth was injected directly (10-20μ) or after dilution with methanol. Compounds were run at 35-45% aqueous acetonitrile gradient at a flow rate of 1-3 ml /
Separated on a reverse phase column in min. Glacial acetic acid or H ₃ PO ₄ (0.1ml /
The addition of mobile phase l) was necessary for the separation of the free acid. 7- [1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydro-2
(S), 6 (R) -dimethyl-8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -1 (S) -naphthyl] -3
(R), 5 (R) -dihydroxyheptanoic acid derivative
Detection was performed by monitoring the absorbance at 8 nm and the ratio of the absorbance at 238 nm / 228 nm. The Waters HPLC system is a model
WISP auto injector model with 510 and 590 pumps
It consisted of a 710B, model 490 UV-visible detector, and 840 data system. The following several columns were successfully used for the separation: Waters µ Bonder Pack-C18 (Waters
μ Bondapak-C18), Altex Ultrasphere-C18, Rainin Microsorb-C18 and Brownlee MPLC-C18.

III.7−〔1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−６
（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２（Ｓ）−メチル−８
（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリルオキシ）−１（Ｓ）
−ナフチル〕−３（Ｒ）,5（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタ
ン酸メチル３×400ml培養ブイヨンの全ブイヨンを合わせ、セラ
イト（Celite）及びワットマン２号濾紙で濾過した。濾
液を25％H₃PO₄でpH5.0に酸性化し、次いで酢酸エチル70
0mlで３回抽出した。減圧濃縮後（25℃）、有機溶液を
0.1％NaHCO₃4容量部で抽出した。重炭酸塩溶液をH₃PO₄
で徐々にpH4.5に調整し、酢酸エチル２容量部で抽出
し、しかる後100mlに減圧濃縮した。濃縮液を過剰のCH₂
N₂含有ジエチルエーテル150mlと混合し、メチルエステ
ル誘導体製造のために一夜撹拌した。エーテル蒸発を窒
素気流下で実施し、残留溶液をpH7.0のリン酸緩衝液100
mlで洗浄した。有機相を減圧乾固し、得られる残渣を最
小のイソプロパノールに溶解した。７−〔1,2,6,7,8,8a
（Ｒ）−ヘキサヒドロ−６（Ｓ）−ヒドロキシメチル−
２（Ｓ）−メチル−８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ）−１（Ｓ）−ナフチル〕−３（Ｒ）,5（Ｒ）
−ジヒドロキシヘプタン酸メチルの最終精製は、ウォー
ターズμボンダパック−C18カラム（１×30cm）を用い
たHPLCで実施した。移動相は4ml/minの34％水性CH₃CNで
あった。７−〔1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−６
（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２（Ｓ）−メチル−８
（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリルオキシ）−１（Ｓ）
−ナフチル〕−３（Ｒ）,5（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタ
ン酸メチルは保持時間が31分であった。溶媒蒸発後、試
料を24時間減圧乾燥して標題化合物を得、これをNMRで
確認した。¹ H nmr（CD Cl₃）δ0.83（3H,t,J＝7Hz）,0.89（3H,d,J
＝7Hz）,1.107（3H,s）,1.111（3H,s）,2.16（H,m）,3.
51（H,d of d,J＝5.5,10.5Hz）,3.61（H,d of d,J＝5.
5,10.5Hz）,3.69（3H,s）,3.77（H,m）,4.22（H,m）,5.
36（H,bs）,5.50（H,bs）,5.80（H,d of d,6,9.5Hz）,
6,00（H,d,J＝9.5Hz）． IV.6（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチ
リルオキシ）−６（Ｒ）−カルボキシ−２（Ｓ）−メチ
ル−1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１
（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン及び６（Ｒ）−
〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリルオキシ）
−６（Ｓ）−カルボキシ−２（Ｓ）−メチル1,2,6,7,8,
8a（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕
−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H
−ピラン−２−オンの単離全ブイヨン（1200ml）を前記のように清澄化し、次い
でH₃PO₄でpH3.5に調整した。濾液を0.1％酢酸含有水で
平衡化されたHP−20カラム（３×50cm）に担持させた。
水１及び25％CH₃CN1でカラムを洗浄した後、生成物
を50％CH₃CN600mlで溶離した。アセトニトリルを35℃で
減圧除去した。水をNaOHでpH8.0に調整し、CH₂Cl₂500ml
で２回洗浄し、これを廃棄した。H₃PO₄でpH3.5に再調整
後、誘導体をまず酢酸エチル1.8で抽出し、次いで１
％NaHCO₃1で逆抽出した。重炭酸溶液を酢酸でpH5に酸
性化し、HP−20カラム（1.5×50cm）に担持させた。カ
ラムをH₂O700ml次いで30％CH₃CN700mlで洗浄後、カラム
を30〜50％CH₃CN勾配で溶離させた。画分をUV吸収（22
8、238、248nm）及びHPLCでモニターした。粗製６
（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリル
オキシ）−６（Ｓ）−カルボキシ−２（Ｓ）−メチル−
1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１
（Ｓ）〕エチル−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−テ
トラヒドロ−2H−ピラン−２−オンを約40％CH₃CNで収
集した。III.7- [1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydro-6
(S) -hydroxymethyl-2 (S) -methyl-8
(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -1 (S)
-Naphthyl] -3 (R), 5 (R) -dihydroxyheptanoate All broths of 3 x 400 ml culture broth were combined and filtered through Celite and Whatman # 2 filter paper. The filtrate was acidified to pH 5.0 with 25% H ₃ PO ₄ and then ethyl acetate 70
Extracted three times with 0 ml. After concentration under reduced pressure (25 ° C), the organic solution was
Extracted with 4 parts by volume of 0.1% NaHCO ₃ . Bicarbonate solution to H ₃ PO ₄
The mixture was gradually adjusted to pH 4.5 with, extracted with 2 parts by volume of ethyl acetate, and then concentrated to 100 ml under reduced pressure. Concentrate excess CH ₂
Mixed with N ₂ containing diethyl ether 150 ml, and stirred overnight for methyl ester derivative production. Ether evaporation was carried out under a stream of nitrogen and the remaining solution was washed with 100 parts of phosphate buffer pH 7.0.
Washed with ml. The organic phase was evaporated to dryness and the resulting residue was dissolved in a minimum of isopropanol. 7- [1,2,6,7,8,8a
(R) -hexahydro-6 (S) -hydroxymethyl-
2 (S) -methyl-8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -1 (S) -naphthyl] -3 (R), 5 (R)
-The final purification of methyl dihydroxyheptanoate was performed by HPLC using a Waters µ Bondapack-C18 column (1 x 30 cm). The mobile phase was 34% aqueous of CH ₃ CN 4 ml / min. 7- [1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydro-6
(S) -hydroxymethyl-2 (S) -methyl-8
(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -1 (S)
-Naphthyl] -3 (R), 5 (R) -dihydroxyheptanoate had a retention time of 31 minutes. After evaporation of the solvent, the sample was dried under reduced pressure for 24 hours to obtain the title compound, which was confirmed by NMR. ¹ H nmr (CD Cl ₃ ) δ 0.83 (3H, t, J = 7 Hz), 0.89 (3H, d, J
= 7Hz), 1.107 (3H, s), 1.111 (3H, s), 2.16 (H, m), 3.
51 (H, d of d, J = 5.5, 10.5 Hz), 3.61 (H, d of d, J = 5.
5,10.5Hz), 3.69 (3H, s), 3.77 (H, m), 4.22 (H, m), 5.
36 (H, bs), 5.50 (H, bs), 5.80 (H, d of d, 6,9.5Hz),
6,00 (H, d, J = 9.5 Hz). IV.6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -6 (R) -carboxy-2 (S) -methyl-1,2,6,7,8 , 8a (R) -Hexahydronaphthyl-1
(S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-
Tetrahydro-2H-pyran-2-one and 6 (R)-
[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy)
-6 (S) -carboxy-2 (S) -methyl 1,2,6,7,8,
8a (R) -Hexahydronaphthyl-1 (S)] ethyl]
-4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H
- pyran-2-one isolated whole broth a (1200 ml) was clarified as above and then adjusted to H ₃ PO ₄ at pH 3.5. The filtrate was loaded on an HP-20 column (3 × 50 cm) equilibrated with water containing 0.1% acetic acid.
After washing the column with water 1 and 25% CH ₃ CN1, the product was eluted with 600 ml of 50% CH ₃ CN. Acetonitrile was removed under reduced pressure at 35 ° C. Water was adjusted to pH8.0 with NaOH, CH _₂ Cl ₂ 500ml
And was discarded. After readjustment to pH 3.5 with H ₃ PO ₄ , the derivative was first extracted with ethyl acetate 1.8, then 1: 1.
Back-extracted with% NaHCO ₃₁ . The bicarbonate solution was acidified to pH 5 with acetic acid and loaded on a HP-20 column (1.5 × 50 cm). The column was washed with H ₂ O700ml then 30% CH ₃ CN700ml, was eluted the column with 30 to 50% CH ₃ CN gradient. UV absorption of fractions (22
8, 238, 248 nm) and HPLC. Crude 6
(R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -6 (S) -carboxy-2 (S) -methyl-
1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydronaphthyl-1
(S)] ethyl -4 (R) - hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro -2H- pyran-2-one was collected at approximately 40% CH ₃ CN.

溶媒を減圧除去後、得られる残渣をトルエン20mlで10
分間超音波処理し、CF₃COOH3μを加え、混合物を70℃
で30分間加熱した。トルエンを70℃で減圧除去し、得ら
れる残渣をCH₃CN300μに溶解した。前記方法により、
７−〔1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２（Ｓ）,6
（Ｒ）−ジメチル−（2,2−ジメチルブチリルオキシ）
−１（Ｓ）−ナフチル〕−３（Ｒ）,5（Ｒ）−ジヒドロ
キシヘプタン酸の誘導体を単離し易いそのラクトン型に
変換した。最終精製は、アルテックス−C8カラム（１×
25cm）及び2.7ml/minのCH₃CN/CH₃OH/H₂O/CH₃COOH（20/3
0/50/0.01〜25/30/45/0.01）勾配を用いたHPLCにより実
施した。６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−６（Ｓ）−カルボキシ−２（Ｓ）
−メチル−1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル
−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,
6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オンは保持時間が3
0〜31分であり、NMRで確認された。¹ H nmr（CD Cl₃）δ0.82（3H,t,J＝7.5Hz）,0.88（3H,
d,J＝7Hz）,1.11（6H,s）,1.53（H,m）,2.60（H,m）,3.
72（H,d of d,J＝5,18Hz）,3.29（H,m）,4.365（H,m）,
4.60（H,m）,5.39（H,bs）,5.62（H,bs）,5.83（H,d of
d,J＝6,10Hz）,6,00（H,d,J＝10Hz）別の最終精製では、バイダックＣ−18（Vydac C−1
8）カラムを用い０〜60％CH₃CN/0.170リン酸で溶離させ
るプレパテーティブHPLCによる分別を要した。この精製
法を酸性物質（200ml）の部分精製混合に適用した場合
には、低極性主成分を含有する画分Ａ及び高極性副成分
を含有する画分Ｂが得られる。大部分のCH₃CNを除去す
るため画分Ａを減圧濃縮して水性混合物を得、これをク
ロロホルムで抽出した。有機抽出液を飽和塩水で洗浄
し、乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、減圧蒸発させて、無色
固体として６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメ
チルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−
カルボキシ−1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサナフチル−１
（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オンmp167−170℃を得
た；¹ H nmr（CD₂CN）δ6.04（H,d,J＝9.8Hz）,5.88（H,d,of
d,J＝9.7,6.0Hz）,5.62（H,m）,5.33（H,m）,4.56（H,
m）,4.23（H,m）,3.23（H,m）,2.62（H,d of d,J＝17.
4,4.8Hz）,2.44（H,d of d of d,J＝17.5,3.7,1.6Hz）,
1.12（6H,s）,0.90（3H,d,J＝7.1Hz）,0.83（3H,t,J＝
7.5Hz）．酢酸エチル−ヘキサンからこの６β−カルボキシ異性
体を再結晶させても、mpは変化しなかった。しかも、mp
167−170℃のこの６β−カルボキシ異性体は、ジ−ｎ−
ブチルエーテルからの結晶化により、酸性物質（前記参
照）の部分精製混合物から直接得ることができた。After removing the solvent under reduced pressure, the obtained residue was
Sonicate for ₃ min, add 3μ of CF ₃ COOH and bring the mixture to 70 ° C
For 30 minutes. The toluene was removed under reduced pressure at 70 ° C., and the resulting residue was dissolved in 300 μ of CH ₃ CN. By the above method,
7- [1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydro-2 (S), 6
(R) -dimethyl- (2,2-dimethylbutyryloxy)
A derivative of -1 (S) -naphthyl] -3 (R), 5 (R) -dihydroxyheptanoic acid was converted to its lactone form, which was easily isolated. Final purification is performed on an Altex-C8 column (1 ×
25 cm) and 2.7 ml / min CH ₃ CN / CH ₃ OH / H ₂ O / CH ₃ COOH (20/3
0/50 / 0.01 to 25/30/45 / 0.01) HPLC. 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -6 (S) -carboxy-2 (S)
-Methyl-1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,
6-tetrahydro-2H-pyran-2-one has a retention time of 3
0-31 min, confirmed by NMR. ¹ H nmr (CD Cl ₃ ) δ 0.82 (3H, t, J = 7.5 Hz), 0.88 (3H,
d, J = 7Hz), 1.11 (6H, s), 1.53 (H, m), 2.60 (H, m), 3.
72 (H, d of d, J = 5, 18 Hz), 3.29 (H, m), 4.365 (H, m),
4.60 (H, m), 5.39 (H, bs), 5.62 (H, bs), 5.83 (H, d of
d, J = 6,10 Hz), 6,00 (H, d, J = 10 Hz) In another final purification, Vydac C-18 (Vydac C-1) was used.
8) it took fractionation by prep tape Restorative HPLC eluting with 0~60% CH ₃ CN / 0.170 phosphoric acid using a column. When this purification method is applied to a partially purified mixture of an acidic substance (200 ml), a fraction A containing a low-polarity main component and a fraction B containing a high-polarity subcomponent are obtained. Fraction A was concentrated under reduced pressure to remove most of the CH ₃ CN to give an aqueous mixture, which was extracted with chloroform. The organic extract was washed with saturated brine, dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and evaporated under reduced pressure to give 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethyl) as a colorless solid. (Butyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S)-
Carboxy-1,2,6,7,8,8a (R) -hexanaphthyl-1
(S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-
Tetrahydro-2H-pyran-2-one mp 167-170 ° C .; ¹ H nmr (CD ₂ CN) δ 6.04 (H, d, J = 9.8 Hz), 5.88 (H, d, of
d, J = 9.7,6.0Hz), 5.62 (H, m), 5.33 (H, m), 4.56 (H,
m), 4.23 (H, m), 3.23 (H, m), 2.62 (H, d of d, J = 17.
4,4.8Hz), 2.44 (H, d of d of d, J = 17.5,3.7,1.6Hz),
1.12 (6H, s), 0.90 (3H, d, J = 7.1Hz), 0.83 (3H, t, J =
7.5Hz). Recrystallization of this 6β-carboxy isomer from ethyl acetate-hexane did not change mp. And mp
The 6β-carboxy isomer at 167-170 ° C. has di-n-
Crystallization from butyl ether could be obtained directly from a partially purified mixture of acidic material (see above).

計算値（C₂₅H₃₆O₇）:C,66.94;H,8.09. 実測値： C,66.66;H,8.41. 画分Ｂ（前記参照）から、無色固体として対応６α−
カルボキシ異性体６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2
−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６
（Ｒ）−カルボキシ−1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒド
ロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキ
シ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オンmp1
89−194℃を得た；¹ H nmr（CD₃CN）δ6.06（H,d,J＝9Hz）,5.88（H,d of
d,J＝9.5,5.9Hz）,5.71（H,m）,5.24（H,m）,4.51（H,
m）,4.21（H,m）,3.20（H,m）,2.70（H,m）,2.62（H,d
of d,J＝17.4,4.8Hz）,2.44（H,m）,1.06（H,s）,1.03
（3H,s）,0.89（3H,d,J＝7.0Hz）,0.82（3H,t,J＝7.5H
z）．計算値（C₂₅H₃₆O₇）:C,66.94;H,8.09. 実測値： C,66.70;H,8.38. 同様の方法でノカルジア・アウトトロフィカ亜種カン
ベリカATCC35203（MA−6181）を７−〔1,2,6,7,8,8a
（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２（Ｓ）,6（Ｒ）−ジメチル−
８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリルオキシ）−１
（Ｓ）−ナフチル〕−３（Ｒ）,5（Ｒ）−ジヒドロキシ
ヘプタン酸のナトリウム塩の生変換反応に利用して、所
望の生成物を得た。Calculated _{_{_{(C 25 H 36 O 7)}}} :. C, 66.94; H, 8.09 Found:. C, 66.66; H, from 8.41 fraction B (see above), corresponding as a colorless solid 6α-
Carboxy isomer 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2
-Dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6
(R) -carboxy-1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-pyran-2-one mp1
89-194 ° C .; ¹ H nmr (CD ₃ CN) δ 6.06 (H, d, J = 9 Hz), 5.88 (H, d of
d, J = 9.5,5.9Hz), 5.71 (H, m), 5.24 (H, m), 4.51 (H, m
m), 4.21 (H, m), 3.20 (H, m), 2.70 (H, m), 2.62 (H, d
of d, J = 17.4,4.8Hz), 2.44 (H, m), 1.06 (H, s), 1.03
(3H, s), 0.89 (3H, d, J = 7.0Hz), 0.82 (3H, t, J = 7.5H
z). Calculated _{_{_{(C 25 H 36 O 7)}}} :. C, 66.94; H, 8.09 Found:. C, 66.70; H, 8.38 Nocardia out Trophy mosquito variants in the same manner Kanberika ATCC35203 to (MA-6181) 7 − [1,2,6,7,8,8a
(R) -hexahydro-2 (S), 6 (R) -dimethyl-
8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -1
(S) -Naphthyl] -3 (R), 5 (R) -Dihydroxyheptanoic acid was utilized in the bioconversion reaction of a sodium salt to obtain a desired product.

更に、７−〔1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２
（Ｓ）,6（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−（２−メチルブ
チリルオキシ）−１（Ｓ）−ナフチル〕−３（Ｒ）,5
（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸のナトリウム塩、即ち
開環メビノリンのナトリウム塩をN.アウトトロフィカ亜
種アメチスチナATCC35204（MA−6180）及びN.アウトト
ロフィカ亜種カンベリカATCC35203（MA−6181）の双方
を利用して同様の生変換反応に供し、主としてそれぞれ
６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２−メチルブチリルオ
キシ）−６（Ｓ）−カルボキシ−２（Ｓ）−メチル−1,
2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕
エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−２−オン及び７−〔1,2,6,7,8,8a
（Ｒ）−ヘキサヒドロ−６（Ｓ）−ヒドロキシメチル−
２（Ｓ）−メチル−８（Ｓ）−（２−メチルブチリルオ
キシ）−１（Ｓ）−ナフチル〕−３（Ｒ）,5（Ｒ）−ジ
ヒドロキシヘプタン酸メチルを得た。Furthermore, 7- [1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydro-2
(S), 6 (R) -dimethyl-8 (S)-(2-methylbutyryloxy) -1 (S) -naphthyl] -3 (R), 5
The sodium salt of (R) -dihydroxyheptanoic acid, i.e., the ring-opened mevinolin, was added to both N. outtrofica subsp. Amethistina ATCC 35204 (MA-6180) and N. outtrofica subsp. And subject it to the same biotransformation reaction, using mainly 6 (R)-[2- [8 (S)-(2-methylbutyryloxy) -6 (S) -carboxy-2 (S) -methyl]. −1,
2,6,7,8,8a (R) -hexahydronaphthyl-1 (S)]
Ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one and 7- [1,2,6,7,8,8a
(R) -hexahydro-6 (S) -hydroxymethyl-
Methyl 2 (S) -methyl-8 (S)-(2-methylbutyryloxy) -1 (S) -naphthyl] -3 (R), 5 (R) -dihydroxyheptanoate was obtained.

実施例２６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−ヒドロキシ
メチル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）−デカヒ
ドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロ
キシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン
の製造（ａ）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−ニトロシルオキ
シ−２（Ｓ）,6（Ｓ）−ジメチル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,
5,6,7,8,8a（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エ
チル〕−４（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン
（2a）塩化ニトロシルガス気流を、溶液が飽和するまで（褐
色煙が反応フラスコに充満する）、０℃でピリジン（14
ml）中６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ）−ジメチル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a
（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４
（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−3,4,
5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（800mg、1.
82mmol）の撹拌溶液に導入した。得られる混合物を０℃
で更に10分間撹拌し、冷水に注ぎ、ジエチルエーテルで
抽出した。抽出液を希HCl、水及び５％NaHCO₂で連続的
に洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、濾過し、減圧濃縮し、白
色固体として標題化合物を得た;mp92−４℃;¹H nmr（CD
Cl₃）δ0.86（3H,d,J＝7Hz）,0.89（9H,s）,0.99（3H,
d,J＝7Hz）,2.55（H,m of d,J＝18Hz）,2.60（H,d of
d,J＝18,4Hz）,4.28（H,m）,4.53（H,m）,5.84（H,
m）．計算値（C₂₅H₄₅NO₅Si）： C,64.20;H, 9.70;N 3.00 実測値： C,64.09;H,10.00;N 3.06 （ｂ）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−ニトロシルメチル−1,2,3,
4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）−デカヒドロナフチル−
１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−２−オン（2b）窒素ガスをベンゼン（320ml）中化合物2a（870mg、1.
82mmol）の溶液に25分間導入した。この溶液をN₂下室温
で40分間450Wハノビア（Hanovia）中圧水銀灯（パイレ
ックスフィルター）で照射した。反応混合物を次いで減
圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムに供した。カラムの
塩化メチレン：アセトン（50:1;v:v）での溶離次いで塩
化メチレ：アセトン：イソプロパノール（100:10:2;v:
v:v）での溶離により、泡状油状物として所望の生成物
を得た;¹H nmr（CD Cl₃）δ0.83（3H,d,J＝7Hz）,0.88
（9H,s）,4.10（H,bs）,4.29（H,m）,4.64（2H,d,J＝8H
z）,4.67（H,m）．（ｃ）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−ヒドロキシイミノメチル−
1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）−デカヒドロナフ
チル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H
−ピラン−２−オン（2c）化合物2b（288mg、0.616mmol）をイソプロパノール
（15ml）に溶解し、２時間加熱還流した。冷却後、反応
混合物を減圧濃縮して残渣を得、ゴム状油状物として標
題化合物を得た;¹H nmr（CD Cl₃）δ0.86（3H,d,J＝7H
z）,0.90（9H,s）,2.33（H,d,J＝14Hz）,2.78（H,m）,
4.11（H,m）,4.32（H,m）,4.66（H,m）,7.50（H,d,J＝6
Hz）．（ｄ）６（Ｒ）−〔２−〔８−ヒドロキシ−２（Ｓ）
−メチル−６（Ｓ）−ホルミル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,
6,7,8,8a（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチ
ル〕−４（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン
（2d）亜硝酸ナトリウム（477mg、6.83mmol）を酢酸（14m
l）及び水（7ml）中化合物2c（324mg、0.683mmol）の撹
拌溶液に０℃で一度に加えた。得られる混合物を０℃で
10分間撹拌し、室温まで加温し、2.5時間撹拌した。次
いで混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し
た。このエーテル性抽出液を水、５％NaHCO₃（２回）で
洗浄し、乾燥し、濾過した。濾液の減圧蒸発により褐色
油状残渣を得たが、そのnmrスペクトルは化合物2dの構
造と一致する;¹H nmr（CDCl₃）δ0.80（3H,d,J＝7Hz）,
0.88（9H,s）,4.30（H,m）,4.55（2H,m）．（ｅ）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−ヒドロキシメチル−1,2,3,
4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）−デカヒドロナフチル−
１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−２−オン（2e）水素化ホウ素ナトリウム粉末（40mg、1.05mmol）を95
％エタノール（15ml）中化合物2d（296mg、0.651mmol）
の撹拌溶液に０℃で一度に加えた。得られた混合物を０
℃で0.5時間撹拌し、次いで（NH₄）₂SO₄（H₂O15ml中0.7
g）水溶液で徐々に処理した。得られる混合物を０℃で
0.5時間撹拌し、水（60ml）で希釈し、ジエチルエーテ
ルで抽出した。この抽出液を水、５％NaHCO₃で洗浄し、
乾燥し、濾過し、蒸発させて粗製試料を得、フラッシュ
クロマトグラフィーにより精製した。カラムを塩化メチ
レン：アセトン：イソプロパノール（100:10:2;v:v:v）
で溶離し、白色固体として所望の生成物を得た;mp124−
７℃;¹H nmr（CDCl₃）δ0.83（3H,d,J＝7Hz）,0.90（9
H,s）,3.73（H,d of d,J＝11.6Hz）,3.79（H,d of d,J
＝11,6Hz）,4.10（H,bs）,4.31（H,m）,4.70（H,m）．計算値（C₂₅H₄₆O₅Si）:C,66.03;H,10.20. 実測値： C,66.07;H,10.38. （ｆ）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−（tert−ブチルジフェニル
シリルオキシメチル）−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a
（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４
（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−3,4,
5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（2f）ジメチルホルムアミド（1ml）中tert−ブチルジフェ
ニルシリルクロリド（140mg、0.50mmol）の溶液をジメ
チルホルムアミド（4ml）中化合物2e（0.150g、0.33mmo
l）及びイミダゾール（115mg、1.7mmol）の撹拌溶液に
０℃で加えた。得られる混合物を０℃で15分間撹拌し、
次いで室温に加温し15時間撹拌した。混合物を冷水に注
ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。このエーテル抽出液
を希HCl及び５％NaHCO₃で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸
発させて粗生成物2fを得、これをシリカゲルカラムフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製した。カラムを塩化メ
チレン：アセト（50:1;v:v）で溶離し、ゴム状油状物と
して所望の生成物を得た;¹H nmr（CDCl₃）δ0.84（3H,
d,J＝7Hz）,0.90（9H,s）,1.09（9H,s）,2.99（H,d,J＝
6Hz）,3.7−3.85（2H,m）,4.02（H,m）,4.30（H,m）,4.
67（H,m）,7.3−7.5（6H,m）,7.65−7.8（4H,m）．（ｇ）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−
（tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−1,2,
3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）−デカヒドロナフチル
−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−（tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−２−オン（2g）臭化リチウム粉末（0.200g、2.30mmol）を室温N₂下で
ピリジン（3.5ml）中2,2−ジメチルブチリルクロリド
（0.150g、1.11mmol）の撹拌溶液に一度で加えた。得ら
れる混合物を均一溶液となるまで（0.5時間）室温で撹
拌した。４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）（80mg、
0.65mmol）を加えた。得られる混合物にピリジン（2.5m
l）中化合物2f（229mg、0.33mmol）の溶液を加えた。こ
の混合物をN₂下90〜95℃で70時間加熱した。反応混合物
を冷却し、冷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。
このエーテル性抽出物を希HCl、水及び５％NaHCO₃で連
続的に洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して油
状残渣を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィーに供し塩化メチレン：アセト（200:1;v:v）で溶
離することにより精製した。生成物画分をプレパレーテ
ィブTLC〔アナルテック（Analtech）SiO₂プレート〕、
溶離後CH₁Cl₂:アセト（75:1;v:v）で更に精製し、無色
粘稠油として所望の化合物を得た;¹H nmr（CDCl₃）δ0.
66（3H,t,J＝7Hz）,0.84（3H,d,J＝7Hz）,0.9（9H,s）,
0.91（6H,s）,1.10（9H,s）,3.51（H,d of d,J＝11.4H
z）,3.85（H,t,J＝11Hz）,4.30（H,m）,4.55（H,m）,5.
08（H,m）,7.3−7.5（6H,m）,7.6−7.8（4H,m）．（ｈ）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−ヒ
ドロキシメチル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）
−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）
−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
２−オン（2h）テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド溶液（1m
l、1M、1mmol）をテトラヒドロフラン（1.2ml）中化合
物2g（55mg、0.0695mmol）及び酢酸（0.12ml、2.10mmo
l）の撹拌混合物を加えた。得られる混合物を室温で36
時間撹拌した。反応混合物を4.5時間加熱還流し、室温
まで冷却し、冷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し
た。エーテル性抽出液を５％NaHCO₃で洗浄し、乾燥し、
濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これをシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製した。カラムの塩
化メチレン：アセトン（10:1;v:v）での溶離により不純
物を除去した。塩化メチレン：アセトン：イソプロパノ
ール（100:10:5;v:v:v）で更に溶離し、ゴム状油状物と
して所望の化合物を得た;¹H nmr（CDCl₃）δ0.85（3H,
d,J＝7Hz）,0.87（3H,t,J＝7Hz）,1.16（3H,s）,1.17
（3H,s）,2.62（H,m of d,J＝18Hz）,2.73（H,d of d,J
＝18.5Hz）,3.0（H,bs）,3.57（H,d of d,J＝11.6Hz）,
3.80（H,t,J＝11Hz）,4.34（H,m）,4.60（H,m）,5.20
（H,m）．計算値（C₂₅H₄₂O₆）:C,68.46;H,9.65. 実測値： C,68.35;H,9.85. 実施例３６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（シクロヘキシルカルボ
ニルオキシ）−６（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２（Ｓ）
−メチル−1,2,3,4,4a（Ｓ）5,6,7,8,8a（Ｓ）−デカヒ
ドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロ
キシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン
の製造（ａ）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−シクロヘキシル
カルボニルオキシ）−６（Ｓ）−（tert−ブチルジフェ
ニルシリルオキシメチル）−２（Ｓ）−メチル−1,2,3,
4,4a（Ｓ）5,6,7,8,8a（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１
（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−（tert−ブチルジメチル
シリルオキシ）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン
−２−オン（3a）ピリジン（2ml）中シクロヘキシルカルボニルクロリ
ド（73mg、0.5mmol）の溶液をピリジン（2ml）中化合物
2fの６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−（tert−ブチルジフェニル
シリルオキシメチル）−1,2,3,4,4a（Ｓ）5,6,7,8,8a
（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４
（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−3,4,
5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（116mg、0.
167mmol）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（24m
g、0.2mmol）の撹拌混合物に加えた。得られる混合物を
N₂下室温で３時間撹拌し、次いで65℃で1.5時間加熱し
た。冷却後、反応混合物を冷水に注ぎ、ジエチルエーテ
ルで抽出した。エーテル性抽出液を希塩酸、水及び５％
NaHCO₃で連続的に洗浄した。乾燥後、これを濾過し、減
圧蒸発させて残渣を得、フラッシュクロマトグラフィー
で精製した。カラムの塩化メチレン：アセトン（100:1;
v:v）での溶離により無色ゴム状油状物として所望の化
合物を得た;¹H nmr（CDCl₃）δ0.83（3H,d,J＝7Hz）,0.
90（9H,s）,1.08（9H,s）,3.54（H,d of d,J＝11,6H
z）,3.83（H,t,J＝11Hz）,4.28（H,m）,4.56（H,m）,5.
04（H,m）,7.32−7.5（6H,m）,7.6−7.8（4H,m）．（ｂ）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（シクロヘキシ
ルカルボニルオキシ）−６（Ｓ）−ヒドロキシメチル−
２（Ｓ）−メチル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a
（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４
（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−２−オン（3b）実施例２の工程（ｈ）の一般的方法に従い、正し化合
物2hに代わり化合物3aを用いて、無色ゴム状油状物とし
て所望の生成物を得た;¹H nmr（CDCl₃）δ0.86（3H,d,J
＝7Hz）,2.30（H,m）,2.63（H,m of d,J＝18Hz）,2.76
（H of d,J＝18,5Hz）,3.58（H,d of d,J＝11,6Hz）,3.
81（H,t,J＝11Hz）,4.37（H,m）,4.60（H,m）,5.18（H,
m）．計算値（C₂₆H₄₂O₆.0.4H₂O）： C,68.21;H,9.42. 実測値： C,68.15;H,9.53. 実施例４６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ）−６（Ｒ）−ヒドロキシメチル−２（Ｓ）−
メチル−1,2,3,4,6,7,8,8a（Ｒ）−オクタヒドロナフチ
ル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,
5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オンの製造（ａ）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ）,6（Ｒ）−ジメチル−1,2,3,4,6,7,8,8a（Ｒ）−
オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）
−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン無水エタノール中50％トルエンの溶液（200ml）にN₂
を15分間導入して脱酸素させた。ウィルキンソン触媒
（2g）を溶液に加え、混合物を50psi（約3.5kg/cm²）で
90分間パール（Paar）水素添加装置により還元した。６
（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）,6
（Ｒ）−ジメチル−1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロ
ナフチル−１（Ｓ）〕エチル−４（Ｒ）−（tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2
H−ピラン−２−オン（4.0g、9.0mmol）を加え、溶液を
H₂58psi（約4.1kg/cm²）で２日間水素添加した。溶媒を
減圧除去し、残渣をジエチルエーテル（500ml）で15分
間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧蒸発させて褐色
固体を得、これをチオ尿素（2.6g）含有トルエン（200m
l）に溶解した。混合物を80℃で２時間加熱し、次いで
０℃に冷却し、濾過した。濾液を減圧蒸発させ、固体残
渣を７×18cmシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供
した。カラムをヘキサン中20％酢酸エチルで溶離し、25
ml画分を集めた。画分54〜90を合わせ、減圧蒸発させ無
色固体として標題化合物を得た。水性CH₃CNから固体を
晶出させて無色固体の分析試料を得た;mp145−６℃;¹H
nmr（CDCl₃）δ0.070（3H,s）,0.077（3H,s）,0.88（9
H,s）,0.90（3H,d,J＝7Hz）,1.17（3H,d,J＝7Hz）,2.58
（2H,m）,4.16（H,m）,4.28（H,m）,4.66（H,m）,5.41
（H,m）．計算値C₂₅H₄₄O₄Si:C,68.76;H,10.50. 実測値： C,68.72;H,10.32. （ｂ）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−６（Ｒ）−ヒドロキシメチル−２
（Ｓ）−メチル−1,2,3,4,6,7,8,8a（Ｒ）−オクタヒド
ロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキ
シ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン実施例２の工程（ａ）の６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ）,6（Ｓ）−ジメチル−1,2,3,4,
4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１
（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−（tert−ブチルジメチル
シリルオキシ）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン
−２−オンの代わりに本実施例工程（ａ）の標題化合物
を等モル量用い、かつ実施例２の工程（ａ）〜（ｈ）の
一般的方法に従い、非晶質固体として対応量の標題化合
物を得た;¹H nmr（CDCl₃）δ0.85（3H,t,J＝7Hz,0.90
（3H,d,J＝7Hz）,1.14（3H,s）,1.16（3H,s）,3.54（H,
m）,3.65（H,m）,4.37（H,m）,4.59（H,m）,5.35（H,
m）,5.47（H,m）．計算値（C₂₅H₄₀O₆.0.5H₂O）： C,67.38;H,9.57. 実測値： C,67.66;H,9.28. 実施例５６（Ｒ）〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリル
オキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−カルボキシ−
1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）−デカヒドロナフ
チル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,
4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オンの製造（ａ）６（Ｒ）〔２−〔８（Ｓ）−2,2−ジメチルブ
チリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−ホルミ
ル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）−デカヒドロ
ナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ
−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（5
a）ベンゼン（7ml）及び塩化メチレン（2ml）中化合物2h
（100mg、0.228mmol）、トリス（トリフェニルホスフィ
ン）ルテニウム（II）クロリド（120mg、0.125mmol）及
び炭酸ナトリウム（40mg）の混合物をN₂下環境温度で24
時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（10ml）
で希釈し、ケイソウ土及びシリカゲルで濾過し、次いで
塩化メチレンで洗浄した。合わせた濾液及び洗液を減圧
濃縮して粗残渣を得た。残渣をシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーに供し塩化メチレン：アセトン：イソ
プロパノール（100:10:2;v:v:v）で溶離することにより
精製し、ゴム状油状物として所望の生成物を得た;¹H nm
r（CDCl₃）δ0.82（3H,d,J＝7Hz）,0.83（3H,t,J＝7H
z）,1.10（3H,s）,1.12（3H,s）,2.60（H,m of d,J＝18
Hz）,2.73（H,d of d,J＝18.5Hz）,4.37（H,m）,4.57
（H,m）,5.23（H,m）,9.64（H,s）．（ｂ）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−カ
ルボキシ−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）−デカ
ヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒド
ロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オ
ン（5b） THF（1.5ml）及び水（0.5ml）中化合物5a（14mg、0.0
32mmol）及びスルファミン酸（4.4mg、0.045mmol）の撹
拌混合物に固体亜塩素酸ナトリウム（80％活性、5.6m
g、0.05mmol）を加えた。反応混合物を環境温度で45分
間撹拌し、冷水（15ml）に注ぎ、ジエチルエーテル及び
塩化メチレンで抽出した。有機相を分離し、乾燥し（Mg
SO₄）、濾過し、減圧蒸発させ、粗残渣を得た。残渣を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより塩化エ
チレン：アセトン：イソプロパノール（100:10:5;v:v:
v）で溶離させて精製し、ゴム状油状物として所望の生
成物を得た;¹H nmr（CDCl₃）δ0.83（3H,d,J＝Hz）,0.8
3（3H,t,J＝7Hz）,1.08（3H,s）,1.09（3H,s）,2.14
（H,m of d,J＝13Hz）,2.73（H,d of d,J＝18,5Hz）,4.
36（H,m）,4.57（H,m）,5.19（H,m）．実施例６６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−メトキシカ
ルボニル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）−デカ
ヒドロナフチル−１（Ｓ）〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン２−オンの製造イソプロパノール（2ml）中化合物5b（9.6mg、0.021m
mol）の溶液に環境温度でトリメチルシリルジアゾメタ
ン溶液（ヘキサン中10％、0.3ml）を加えた。反応混合
物を環境温度で18時間撹拌し、次いで減圧濃縮して粗残
渣を得た。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーに供し塩化メチレン：アセトン：イソプロパノール
（100:10:2;v:v:v）で溶離させて精製し、ゴム状油状物
として所望の生成物を得た;¹H nmr（CDCl₃）δ0.83（3
H,d,J＝7Hz）,0.83（3H,t,J＝7Hz）,1.09（3H,s）,1.12
（3H,3）,1.52（2H,t,J＝7Hz）,2.16（H,m of d,J＝13H
z）,2.60（H,m of d,J＝18Hz）,2.74（H,d of d,J＝18,
5Hz）,3.66（3H,s）,4.37（H,m）,4.57（H,m）,5.18
（H,m）．実施例７６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ）−６（Ｒ）−（2,2−ジメチルブチリルオキ
シメチル−２（Ｓ）−メチル−1,2,3,4,6,7,8,8a（Ｒ）
−オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４
（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−２−オンの製造テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（211μ
、テトラヒドロフラン1M、0.21mmol）、酢酸（17mg、
0.28mmol）及びテトラヒドロフラン（5ml）の溶液に６
（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリル
オキシ）−６（Ｒ）−（2,2−ジメチルブチリルオキシ
メチル）−２（Ｓ）−メチル−1,2,3,4,6,7,8,8a（Ｒ）
−オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４
（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−3,4,
5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オンを加えた
が、後者の化合物は実施例２工程（ｇ）の一般的方法に
従い2,2−ジメチルブチリルクロリド及び６（Ｒ）−
〔２−〔８（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−（tert−ブ
チルジメチルシリルオキシメチル）−２（Ｓ）−メチル
−1,2,3,4,6,7,8,8a（Ｒ）−オクタヒドロナフチル−１
（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−（tert−ブチルジメチル
シリルオキシ）−2,3,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン
−２−オンの反応から単離されたものである。反応混合
物を環境温度で18時間撹拌し、次いで減圧蒸発させて粗
残渣を得た。残渣をジエチルエーテル（50ml）及び水
（10ml）に分配した。水相をジエチルエーテル（２×50
ml）で洗浄した。合わせた有機相及び洗液を飽和重炭酸
ナトリウム（5ml）及び塩水（２×25ml）で洗浄し、乾
燥し（MgSO₄）、減圧蒸発させて、ゴム状残渣を得た。
残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより
塩化メチレン（150ml）中10％アセトン次いで塩化メチ
レン中20％アセトンで溶離させて精製し、所望の生成物
を得た。この生成物を更にプレパレーティブ高圧液体ク
ロマトグラフィーで精製し、ヘキサンで摩砕後結晶生成
物を得た;mp119−121℃;¹H nmr（CDCl₃）δ0.84（6H,
m）,0.90（3H,d,J＝7Hz）,1.14（12H,s）,3.83（1H,d o
f d,J＝10,9Hz）,4.19（H,d of d,J＝10,9Hz）,4.37
（H,m）,4.59（H,m）,5.36（H,m）,5.40（H,m）,FAB MS
535（Ｍ＋Ｈ）,557（Ｍ＋Na）．実施例８６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ）−６（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２（Ｓ）−
メチル−1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−
１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6
−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オンの製造４Åシーブ乾燥CH₂Cl₂（2.3ml）中６（Ｒ）−〔２−
〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリルオキシ）−６
（Ｓ）−カルボキシ−２（Ｓ）−メチル−1,2,6,7,8,8a
（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−
４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
ピラン−２−オン（102mg、0.23mmol）の撹拌溶液にト
リエチルアミン（32μ、0.23mmol）を加えた。得られ
る混合物を−70℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（30
μ、0.23mmol）を撹拌しながら30秒間にわたり加え
た。−70℃で30分間撹拌後、混合物を20分間かけて０℃
まで加温した。得られる溶液を０℃で撹拌しながら調製
したばかりのエタノール（2ml）中NaBH₄（8.8mg、0.23m
mol）溶液に30秒間かけて加えた。10分後、冷混合物を
酢酸エチル（20ml）及び0.1NHClに分配した。有機相を
分離し、水（２×5ml）及び飽和塩水（5ml）で洗浄し、
乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、減圧蒸発させて、粘稠油状
物（95mg）を得た。溶離剤としてCHCl₃中０〜10％CH₃OH
を用いたこの油状物のシリカゲルクロマトグラフィーに
より標題化合物を得たが、これは比較（comparative）T
LC及び¹H nmrスペクトル分析によると７−〔1,2,6,7,8,
8a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２（Ｓ）,6（Ｒ）−ジメチル
−８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリルオキシ）−１
（Ｓ）−ナフチル〕−３（Ｒ）,5（Ｒ）−ジヒドロキシ
ヘプタン酸のナトリウム塩の微生物発酵ブイヨンから単
離された真正試料と同一であった。Example 2 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -hydroxymethyl-1,2,3,4] , 4a (S), 5,6,7,8,8a (S) -decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H- Production of pyran-2-one (a) 6 (R)-[2- [8 (S) -nitrosyloxy-2 (S), 6 (S) -dimethyl-1,2,3,4,4a (S ),
5,6,7,8,8a (S) -decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R)-(tert-butyldimethylsilyloxy) -3,4,5,6-tetrahydro-2H -Pyran-2-one (2a) A stream of nitrosyl chloride gas was added at 0 ° C with pyridine (14%) until the solution was saturated (brown smoke filled the reaction flask).
ml) 6 (R)-[2- [8 (S) -hydroxy-2
(S) -dimethyl-1,2,3,4,4a (S), 5,6,7,8,8a
(S) -decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4
(R)-(tert-butyldimethylsilyloxy) -3,4,
5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one (800 mg, 1.
(82 mmol). 0 ° C.
For 10 minutes, poured into cold water and extracted with diethyl ether. The extract was washed successively with dilute HCl, water and 5% NaHCO ₂ , dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated in vacuo to give the title compound as a white solid; mp 92-4 ° C .; ¹ H nmr (CD
Cl ₃ ) δ0.86 (3H, d, J = 7Hz), 0.89 (9H, s), 0.99 (3H,
d, J = 7Hz), 2.55 (H, m of d, J = 18Hz), 2.60 (H, d of
d, J = 18,4Hz), 4.28 (H, m), 4.53 (H, m), 5.84 (H, m
m). Calculated _{_{_{(C 25 H 45 NO 5 Si}}} ): C, 64.20; H, 9.70; N 3.00 Found: C, 64.09; H, 10.00 ; N 3.06 (b) 6 (R) - [2- [8 (S ) -Hydroxy-2
(S) -methyl-6 (S) -nitrosylmethyl-1,2,3,
4,4a (S), 5,6,7,8,8a (S) -decahydronaphthyl-
1 (S)] ethyl] -4 (R)-(tert-butyldimethylsilyloxy) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one (2b) Nitrogen gas in benzene (320 ml) Compound 2a (870 mg, 1.
(82 mmol) was introduced for 25 minutes. The solution was irradiated with a 450 W Hanovia medium pressure mercury lamp (Pyrex filter) at room temperature under N ₂ for 40 minutes. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure, and the residue was applied to a silica gel column. Elution of the column with methylene chloride: acetone (50: 1; v: v) followed by methylene chloride: acetone: isopropanol (100: 10: 2; v: v)
Elution with v: v) gave the desired product as a foamy oil; ¹ H nmr (CDCl ₃ ) δ 0.83 (3H, d, J = 7 Hz), 0.88
(9H, s), 4.10 (H, bs), 4.29 (H, m), 4.64 (2H, d, J = 8H
z), 4.67 (H, m). (C) 6 (R)-[2- [8 (S) -hydroxy-2
(S) -methyl-6 (S) -hydroxyiminomethyl-
1,2,3,4,4a (S), 5,6,7,8,8a (S) -decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R)-(tert-butyldimethylsilyloxy ) -3,4,5,6-tetrahydro-2H
-Pyran-2-one (2c) Compound 2b (288 mg, 0.616 mmol) was dissolved in isopropanol (15 ml) and heated under reflux for 2 hours. After cooling, the reaction mixture was concentrated in vacuo to give a residue, giving the title compound as a gummy oil; ¹ H nmr (CDCl ₃ ) δ 0.86 (3H, d, J = 7H)
z), 0.90 (9H, s), 2.33 (H, d, J = 14Hz), 2.78 (H, m),
4.11 (H, m), 4.32 (H, m), 4.66 (H, m), 7.50 (H, d, J = 6
Hz). (D) 6 (R)-[2- [8-hydroxy-2 (S)
-Methyl-6 (S) -formyl-1,2,3,4,4a (S), 5,
6,7,8,8a (S) -Decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R)-(tert-butyldimethylsilyloxy) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran -2-one (2d) Sodium nitrite (477 mg, 6.83 mmol) was treated with acetic acid (14 m
l) and a stirred solution of compound 2c (324 mg, 0.683 mmol) in water (7 ml) at 0 ° C. in one portion. The resulting mixture at 0 ° C.
Stirred for 10 minutes, warmed to room temperature, and stirred for 2.5 hours. Then the mixture was diluted with water and extracted with diethyl ether. The ethereal extract was washed with water, 5% NaHCO ₃ (twice), dried and filtered. Evaporation of the filtrate under reduced pressure gave a brown oily residue, the nmr spectrum of which was consistent with the structure of compound 2d; ¹ H nmr (CDCl ₃ ) δ 0.80 (3H, d, J = 7 Hz),
0.88 (9H, s), 4.30 (H, m), 4.55 (2H, m). (E) 6 (R)-[2- [8 (S) -hydroxy-2
(S) -methyl-6 (S) -hydroxymethyl-1,2,3,
4,4a (S), 5,6,7,8,8a (S) -decahydronaphthyl-
1 (S)] ethyl] -4 (R)-(tert-butyldimethylsilyloxy) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one (2e) Sodium borohydride powder (40 mg, 1.05 mmol) to 95
2d (296 mg, 0.651 mmol) in 15% ethanol (15%)
Was added all at once at 0 ° C. The resulting mixture is
Stir at 0.5 ° C. for 0.5 h, then (NH ₄ ) ₂ SO ₄ (0.7 ml in 15 ml H ₂ O)
g) Treated slowly with aqueous solution. The resulting mixture at 0 ° C.
Stirred for 0.5 h, diluted with water (60 ml) and extracted with diethyl ether. Wash the extract with water, 5% NaHCO ₃
Dried, filtered and evaporated to give a crude sample, which was purified by flash chromatography. Column is methylene chloride: acetone: isopropanol (100: 10: 2; v: v: v)
To give the desired product as a white solid; mp124-
7 ° C; ¹ H nmr (CDCl ₃ ) δ 0.83 (3H, d, J = 7 Hz), 0.90 (9
H, s), 3.73 (H, d of d, J = 11.6Hz), 3.79 (H, d of d, J
= 11.6 Hz), 4.10 (H, bs), 4.31 (H, m), 4.70 (H, m). . Calculated _{_{_{(C 25 H 46 O 5 Si}}} ): C, 66.03; H, 10.20 Found:. C, 66.07; H, 10.38 (f) 6 (R) - [2- [8 (S) - hydroxy - 2
(S) -methyl-6 (S)-(tert-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1,2,3,4,4a (S), 5,6,7,8,8a
(S) -decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4
(R)-(tert-butyldimethylsilyloxy) -3,4,
5,6-Tetrahydro-2H-pyran-2-one (2f) A solution of tert-butyldiphenylsilyl chloride (140 mg, 0.50 mmol) in dimethylformamide (1 ml) was treated with compound 2e (0.150 g, 0.33) in dimethylformamide (4 ml). mmo
l) and a stirred solution of imidazole (115 mg, 1.7 mmol) at 0 ° C. The resulting mixture is stirred at 0 ° C. for 15 minutes,
Then, the mixture was heated to room temperature and stirred for 15 hours. The mixture was poured into cold water and extracted with diethyl ether. The ether extract was washed with dilute HCl and 5% NaHCO ₃ , dried, filtered and evaporated to give crude product 2f, which was purified by flash chromatography on a silica gel column. The column was eluted with methylene chloride: aceto (50: 1; v: v) to give the desired product as a gummy oil; ¹ H nmr (CDCl ₃ ) δ 0.84 (3H,
d, J = 7Hz), 0.90 (9H, s), 1.09 (9H, s), 2.99 (H, d, J =
6Hz), 3.7-3.85 (2H, m), 4.02 (H, m), 4.30 (H, m), 4.
67 (H, m), 7.3-7.5 (6H, m), 7.65-7.8 (4H, m). (G) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S)-
(Tert-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1,2,
3,4,4a (S), 5,6,7,8,8a (S) -decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R)-(tert-butyldimethylsilyloxy) -3, 4,5,6-tetrahydro -2H- pyran-2-one (2 g) lithium bromide powder (0.200 g, 2.30 mmol) at room temperature under N ₂ with pyridine (3.5 ml) in 2,2-dimethyl-butyryl chloride ( (0.150 g, 1.11 mmol) in one portion. The resulting mixture was stirred at room temperature until a homogeneous solution (0.5 hours). 4-dimethylaminopyridine (DMAP) (80 mg,
0.65 mmol) was added. Pyridine (2.5m
A solution of compound 2f (229 mg, 0.33 mmol) in l) was added. The mixture was heated for 70 hours under N ₂ 90-95 ° C.. The reaction mixture was cooled, poured into cold water and extracted with diethyl ether.
The ethereal extract was washed successively with dilute HCl, water and 5% NaHCO ₃ , then dried, filtered and concentrated in vacuo to give an oily residue which was subjected to silica gel flash chromatography by methylene chloride: acetate. Purified by eluting with (200: 1; v: v). The product fraction was prepared by preparative TLC (Analtech SiO ₂ plate),
After elution, further purification with CH ₁ Cl ₂ : aceto (75: 1; v: v) gave the desired compound as a colorless viscous oil; ¹ H nmr (CDCl ₃ ) δ0.
66 (3H, t, J = 7Hz), 0.84 (3H, d, J = 7Hz), 0.9 (9H, s),
0.91 (6H, s), 1.10 (9H, s), 3.51 (H, d of d, J = 11.4H
z), 3.85 (H, t, J = 11 Hz), 4.30 (H, m), 4.55 (H, m), 5.
08 (H, m), 7.3-7.5 (6H, m), 7.6-7.8 (4H, m). (H) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -hydroxymethyl-1,2,3,4 , 4a (S), 5,6,7,8,8a (S)
-Decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R)
-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-
2-one (2h) tetra-n-butylammonium fluoride solution (1m
l, 1 M, 1 mmol) in 2 g (55 mg, 0.0695 mmol) of compound in tetrahydrofuran (1.2 ml) and acetic acid (0.12 ml, 2.10 mmol)
The stirred mixture of l) was added. The resulting mixture is kept at room temperature for 36 hours.
Stirred for hours. The reaction mixture was heated at reflux for 4.5 hours, cooled to room temperature, poured into cold water and extracted with diethyl ether. The ethereal extract is washed with 5% NaHCO ₃ , dried,
Filtration and concentration under reduced pressure gave a residue, which was purified by silica gel flash chromatography. The column was eluted with methylene chloride: acetone (10: 1; v: v) to remove impurities. Further elution with methylene chloride: acetone: isopropanol (100: 10: 5; v: v: v) provided the desired compound as a gummy oil; ¹ H nmr (CDCl ₃ ) δ 0.85 (3H,
d, J = 7Hz), 0.87 (3H, t, J = 7Hz), 1.16 (3H, s), 1.17
(3H, s), 2.62 (H, m of d, J = 18Hz), 2.73 (H, d of d, J
= 18.5Hz), 3.0 (H, bs), 3.57 (H, d of d, J = 11.6Hz),
3.80 (H, t, J = 11Hz), 4.34 (H, m), 4.60 (H, m), 5.20
(H, m). .. Calcd _{_{_{(C 25 H 42 O 6)}}} : C, 68.46; H, 9.65 Found: C, 68.35; H, 9.85 Example 3 6 (R) - [2- [8 (S) - (cyclohexylcarbonyl Oxy) -6 (S) -hydroxymethyl-2 (S)
-Methyl-1,2,3,4,4a (S) 5,6,7,8,8a (S) -decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4 Preparation of 5,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one (a) 6 (R)-[2- [8 (S) -cyclohexylcarbonyloxy) -6 (S)-(tert-butyldiphenylsilyloxy Methyl) -2 (S) -methyl-1,2,3,
4,4a (S) 5,6,7,8,8a (S) -decahydronaphthyl-1
(S)] ethyl] -4 (R)-(tert-butyldimethylsilyloxy) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one (3a) cyclohexylcarbonyl chloride (3 ml) in pyridine (2 ml) Compound (73 mg, 0.5 mmol) in pyridine (2 ml)
2f of 6 (R)-[2- [8 (S) -hydroxy-2
(S) -methyl-6 (S)-(tert-butyldiphenylsilyloxymethyl) -1,2,3,4,4a (S) 5,6,7,8,8a
(S) -decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4
(R)-(tert-butyldimethylsilyloxy) -3,4,
5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one (116 mg, 0.1
167 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (24 m
g, 0.2 mmol). The resulting mixture
Stirred at room temperature under N ₂ for 3 hours, then heated at 65 ° C. for 1.5 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into cold water and extracted with diethyl ether. Dilute the ethereal extract with diluted hydrochloric acid, water and 5%
And washed successively with NaHCO _3. After drying, it was filtered and evaporated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography. Methylene chloride: acetone (100: 1;
Elution with v: v) gave the desired compound as a colorless gummy oil; ¹ H nmr (CDCl ₃ ) δ 0.83 (3H, d, J = 7 Hz), 0.
90 (9H, s), 1.08 (9H, s), 3.54 (H, d of d, J = 1,6H
z), 3.83 (H, t, J = 11 Hz), 4.28 (H, m), 4.56 (H, m), 5.
04 (H, m), 7.32-7.5 (6H, m), 7.6-7.8 (4H, m). (B) 6 (R)-[2- [8 (S)-(cyclohexylcarbonyloxy) -6 (S) -hydroxymethyl-
2 (S) -methyl-1,2,3,4,4a (S), 5,6,7,8,8a
(S) -decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4
(R) -Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one (3b) Following the general method of step (h) of Example 2, using compound 3a instead of compound 2h To give the desired product as a colorless rubbery oil; ¹ H nmr (CDCl ₃ ) δ 0.86 (3H, d, J
= 7Hz), 2.30 (H, m), 2.63 (H, m of d, J = 18Hz), 2.76
(H of d, J = 18,5Hz), 3.58 (H, d of d, J = 11,6Hz), 3.
81 (H, t, J = 11Hz), 4.37 (H, m), 4.60 (H, m), 5.18 (H, m
m). .. Calcd _{_{_{(C 26 H 42 O 6 .0.4H}}} 2 O): C, 68.21; H, 9.42 Found: C, 68.15; H, 9.53 Example 4 6 (R) - [2- [8 (S )-(2,2-Dimethylbutyryloxy) -6 (R) -hydroxymethyl-2 (S)-
Methyl-1,2,3,4,6,7,8,8a (R) -octahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,
Production of 5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one (a) 6 (R)-[2- [8 (S) -hydroxy-2
(S), 6 (R) -dimethyl-1,2,3,4,6,7,8,8a (R)-
Octahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R)
-(Tert-butyldimethylsilyloxy) -3,4,5,6-
Tetrahydro-2H-pyran-2-one N ₂ was added to a solution (200 ml) of 50% toluene in absolute ethanol.
Was introduced for 15 minutes to deoxygenate. Wilkinson's catalyst (2 g) is added to the solution and the mixture is brought to 50 psi (about 3.5 kg / cm ² ).
Reduced by Paar hydrogenator for 90 minutes. 6
(R)-[2- [8 (S) -hydroxy-2 (S), 6
(R) -dimethyl-1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydronaphthyl-1 (S)] ethyl-4 (R)-(tert-butyldimethylsilyloxy) -3,4, 5,6-tetrahydro-2
H-pyran-2-one (4.0 g, 9.0 mmol) was added and the solution was
H 2 days was hydrogenated at ₂ 58 psi (about 4.1kg / cm ^2). The solvent was removed under reduced pressure and the residue was stirred with diethyl ether (500ml) for 15 minutes and then filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give a brown solid, which was dissolved in toluene (200 g) containing thiourea (2.6 g).
l) dissolved. The mixture was heated at 80 ° C. for 2 hours, then cooled to 0 ° C. and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure and the solid residue was subjected to 7 × 18 cm silica gel column chromatography. The column was eluted with 20% ethyl acetate in hexane,
The ml fraction was collected. Fractions 54-90 were combined and evaporated under reduced pressure to give the title compound as a colorless solid. A solid was crystallized out from an aqueous CH ₃ CN to give the analytical sample as a colorless solid; mp145-6 ℃; ¹ H
nmr (CDCl ₃ ) δ 0.070 (3H, s), 0.077 (3H, s), 0.88 (9
H, s), 0.90 (3H, d, J = 7 Hz), 1.17 (3H, d, J = 7 Hz), 2.58
(2H, m), 4.16 (H, m), 4.28 (H, m), 4.66 (H, m), 5.41
(H, m). . Calculated _{_{_{C 25 H 44 O 4 Si:}}} C, 68.76; H, 10.50 Found:. C, 68.72; H, 10.32 (b) 6 (R) - [2- [8 (S) - (2,2 -Dimethylbutyryloxy) -6 (R) -hydroxymethyl-2
(S) -methyl-1,2,3,4,6,7,8,8a (R) -octahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one 6 (R)-[2- [8 (S) of step (a) of Example 2]
-Hydroxy-2 (S), 6 (S) -dimethyl-1,2,3,4,
4a (S), 5,6,7,8,8a (S) -decahydronaphthyl-1
(S)] Ethyl] -4 (R)-(tert-butyldimethylsilyloxy) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one Using equimolar amounts of the compound and following the general procedure of steps (a)-(h) of Example 2, the corresponding amount of the title compound was obtained as an amorphous solid; ¹ H nmr (CDCl ₃ ) δ 0.85 (3H, t, J = 7Hz, 0.90
(3H, d, J = 7Hz), 1.14 (3H, s), 1.16 (3H, s), 3.54 (H,
m), 3.65 (H, m), 4.37 (H, m), 4.59 (H, m), 5.35 (H, m
m), 5.47 (H, m). Calculated _{_{_{(C 25 H 40 O 6 .0.5H}}} 2 O):. C, 67.38; H, 9.57 Found:. C, 67.66; H, 9.28 Example 5 6 (R) [2- [8 (S) -(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -carboxy-
1,2,3,4,4a (S), 5,6,7,8,8a (S) -decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,
Production of 4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one (a) 6 (R) [2- [8 (S) -2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl- 6 (S) -formyl-1,2,3,4,4a (S), 5,6,7,8,8a (S) -decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R)- Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one (5
a) Compound 2h in benzene (7ml) and methylene chloride (2ml)
(100 mg, 0.228 mmol), a mixture of tris (triphenylphosphine) ruthenium (II) chloride (120 mg, 0.125 mmol) and sodium carbonate (40 mg) at ambient temperature under N ₂ for 24 hours.
Stirred for hours. Distill the reaction mixture with diethyl ether (10 ml)
And filtered through diatomaceous earth and silica gel, then washed with methylene chloride. The combined filtrate and washings were concentrated under reduced pressure to obtain a crude residue. The residue was purified by silica gel flash chromatography, eluting with methylene chloride: acetone: isopropanol (100: 10: 2; v: v: v) to give the desired product as a gummy oil; ¹ H nm
r (CDCl ₃ ) δ 0.82 (3H, d, J = 7 Hz), 0.83 (3H, t, J = 7H
z), 1.10 (3H, s), 1.12 (3H, s), 2.60 (H, m of d, J = 18
Hz), 2.73 (H, d of d, J = 18.5 Hz), 4.37 (H, m), 4.57
(H, m), 5.23 (H, m), 9.64 (H, s). (B) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -carboxy-1,2,3,4, 4a (S), 5,6,7,8,8a (S) -decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran -2-one (5b) Compound 5a (14 mg, 0.05 ml) in THF (1.5 ml) and water (0.5 ml).
32 mmol) and sulfamic acid (4.4 mg, 0.045 mmol) in a stirred mixture of solid sodium chlorite (80% activity, 5.6 m
g, 0.05 mmol). The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 45 minutes, poured into cold water (15ml) and extracted with diethyl ether and methylene chloride. The organic phase is separated, dried (Mg
SO ₄ ), filtered and evaporated under reduced pressure to give a crude residue. The residue was purified by silica gel flash chromatography using ethylene chloride: acetone: isopropanol (100: 10: 5; v: v:
Purification by elution with v) gave the desired product as a gummy oil; ¹ H nmr (CDCl ₃ ) δ 0.83 (3H, d, J = Hz), 0.8
3 (3H, t, J = 7Hz), 1.08 (3H, s), 1.09 (3H, s), 2.14
(H, m of d, J = 13 Hz), 2.73 (H, d of d, J = 18,5 Hz), 4.
36 (H, m), 4.57 (H, m), 5.19 (H, m). Example 6 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -methoxycarbonyl-1,2,3,4 , 4a (S), 5,6,7,8,8a (S) -decahydronaphthyl-1 (S)]-4 (R) -hydroxy-
Preparation of 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one Compound 5b (9.6 mg, 0.021m) in isopropanol (2ml)
mol) at ambient temperature was added a solution of trimethylsilyldiazomethane (10% in hexane, 0.3 ml). The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 18 hours, then concentrated under reduced pressure to obtain a crude residue. The residue was purified by silica gel flash chromatography, eluting with methylene chloride: acetone: isopropanol (100: 10: 2; v: v: v) to give the desired product as a gummy oil; ¹ H nmr (CDCl ₃ ) δ 0.83 (3
H, d, J = 7Hz), 0.83 (3H, t, J = 7Hz), 1.09 (3H, s), 1.12
(3H, 3), 1.52 (2H, t, J = 7Hz), 2.16 (H, m of d, J = 13H
z), 2.60 (H, m of d, J = 18 Hz), 2.74 (H, d of d, J = 18,
5Hz), 3.66 (3H, s), 4.37 (H, m), 4.57 (H, m), 5.18
(H, m). Example 7 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -6 (R)-(2,2-dimethylbutyryloxymethyl-2 (S) -methyl -1,2,3,4,6,7,8,8a (R)
-Octahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4
Preparation of (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one Tetra-n-butylammonium fluoride (211 µm)
, Tetrahydrofuran 1M, 0.21mmol), acetic acid (17mg,
0.28 mmol) and tetrahydrofuran (5 ml) in solution.
(R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -6 (R)-(2,2-dimethylbutyryloxymethyl) -2 (S) -methyl-1, 2,3,4,6,7,8,8a (R)
-Octahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4
(R)-(tert-butyldimethylsilyloxy) -3,4,
5,6-Tetrahydro-2H-pyran-2-one was added, but the latter compound was prepared according to the general procedure of Example 2, step (g), using 2,2-dimethylbutyryl chloride and 6 (R)-.
[2- [8 (S) -hydroxy-6 (R)-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -2 (S) -methyl-1,2,3,4,6,7,8,8a (R ) -Octahydronaphthyl-1
(S)] ethyl] -4 (R)-(tert-butyldimethylsilyloxy) -2,3,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 18 hours, then evaporated under reduced pressure to obtain a crude residue. The residue was partitioned between diethyl ether (50ml) and water (10ml). The aqueous phase was washed with diethyl ether (2 × 50
ml). The combined organic phase and washings were washed with saturated sodium bicarbonate (5ml) and brine (2 × 25 ml), dried (MgSO _4), evaporated under reduced pressure to give a gummy residue.
The residue was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with 10% acetone in methylene chloride (150ml) then 20% acetone in methylene chloride to give the desired product. The product was further purified by preparative high pressure liquid chromatography and triturated with hexane to give a crystalline product; mp 119-121 ° C; ¹ H nmr (CDCl ₃ ) δ 0.84 (6H,
m), 0.90 (3H, d, J = 7 Hz), 1.14 (12H, s), 3.83 (1H, do
fd, J = 10, 9 Hz), 4.19 (H, d of d, J = 10, 9 Hz), 4.37
(H, m), 4.59 (H, m), 5.36 (H, m), 5.40 (H, m), FAB MS
535 (M + H), 557 (M + Na). Example 8 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -6 (S) -hydroxymethyl-2 (S)-
Methyl-1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydronaphthyl-
1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,6
- manufacturing 4Å sieves tetrahydro -2H- pyran-2-one dry CH _₂ Cl ₂ (2.3ml) in 6 (R) - [2-
[8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -6
(S) -carboxy-2 (S) -methyl-1,2,6,7,8,8a
(R) -Hexahydronaphthyl-1 (S)] ethyl]-
4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-
To a stirred solution of pyran-2-one (102 mg, 0.23 mmol) was added triethylamine (32 μ, 0.23 mmol). The resulting mixture was cooled to -70 ° C and isobutyl chloroformate (30
μ, 0.23 mmol) was added over 30 seconds with stirring. After stirring at −70 ° C. for 30 minutes, the mixture was cooled to 0 ° C. for 20 minutes.
Until warmed up. The resulting solution was stirred at 0 ° C. with freshly prepared NaBH ₄ (8.8 mg, 0.23 m2) in ethanol (2 ml).
mol) solution over 30 seconds. After 10 minutes, the cold mixture was partitioned between ethyl acetate (20ml) and 0.1N HCl. The organic phase was separated and washed with water (2 × 5 ml) and saturated brine (5 ml),
Dry (Na ₂ SO ₄ ), filter and evaporate under reduced pressure to give a viscous oil (95 mg). 0-10% in CHCl ₃ as eluent CH ₃ OH
Chromatography of this oil on silica gel with hexane gave the title compound, which was compared to a comparable T
According to LC and ¹ H nmr spectrum analysis, 7- [1,2,6,7,8,
8a (R) -Hexahydro-2 (S), 6 (R) -dimethyl-8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -1
(S) -Naphthyl] -3 (R), 5 (R) -dihydroxyheptanoic acid was the same as the authentic sample isolated from the microbial fermentation broth.

実施例９６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ）−６（Ｒ）−ヒドロキシメチル−２（Ｓ）−
メチル−1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−
１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オンの製造実施例８で用いられる６（Ｓ）−カルボン酸を等モル
量の６（Ｒ）−カルボン酸に代え、かつそこに記載され
た方法を利用して、標題化合物の対応量を得た。Example 9 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -6 (R) -hydroxymethyl-2 (S)-
Methyl-1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydronaphthyl-
1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy 3,4,5,6-
Preparation of Tetrahydro-2H-pyran-2-one Replace the 6 (S) -carboxylic acid used in Example 8 with an equimolar amount of 6 (R) -carboxylic acid and utilize the method described therein. And the corresponding amount of the title compound was obtained.

実施例10 ６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ）−６（Ｓ）−（N,N−ジメチル）アミノカル
ボニル−２（Ｓ）−メチル−1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキ
サヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−
オンの製造０℃に冷却されかつN₂下におかれたCH₂Cl₂（1ml）中
６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ）−６（Ｓ）−カルボキシ−２（Ｓ）−メチル
−1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１
（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（100mg）の撹拌
溶液にCH₂Cl₂（1ml）中カルボニルジイミダゾール（39m
g）の溶液を滴下した。０℃で１時間撹拌後、混合物を
ジメチルアミン塩酸塩（20mg）で処理し、更に30分間撹
拌した。次いで混合物を酢酸エチル及び1NHClに分配し
た。有機相を分離し、NaHCO₃水及び飽和塩水で洗浄し、
乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、減圧蒸発させて、残留油状
物を得た。溶離液としてCH₂Cl₂中１〜５％CH₃OHの勾配
を用いてこの油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに
供し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶後固体物として
標題化合物mp148−160℃を得た。Example 10 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -6 (S)-(N, N-dimethyl) aminocarbonyl-2 (S) -methyl- 1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-
Producing on-0 ℃ to be cooled and CH placed under N _{_₂ 2} Cl ₂ (1ml) in 6 (R) - [2- [8 (S) - (2,2- dimethyl-butyryloxy) -6 (S) -carboxy-2 (S) -methyl-1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydronaphthyl-1
(S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-
Tetrahydro -2H- pyran-2-one (100 mg) in a stirred solution in CH _₂ Cl ₂ (1ml) Medium carbonyldiimidazole (39m
The solution of g) was added dropwise. After stirring at 0 ° C. for 1 hour, the mixture was treated with dimethylamine hydrochloride (20 mg) and stirred for a further 30 minutes. The mixture was then partitioned between ethyl acetate and 1N HCl. The organic phase is separated and washed with aqueous NaHCO ₃ and saturated brine,
Dry (Na ₂ SO ₄ ), filter and evaporate under reduced pressure to give a residual oil. The oil was chromatographed on silica gel using a gradient of 1-5% CH ₃ OH in CH ₂ Cl ₂ as eluent to give the title compound mp 148-160 ° C. as a solid after recrystallization from ethyl acetate-hexane. .

計算値（C₂₇H₄₁NO₆）： C,68.18;H,8.69;N,2.94. 実測値： C,67.95;H,8.97.N,3.06. 実施例11 ６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ）−６（Ｓ）−（N,N−ジエチル）アミノカル
ボニル−２（Ｓ）−メチル−1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキ
サヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−
オンの製造０℃に冷却されかつN₂下におかれたCH₂Cl₂（1.5ml）
中６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチ
リルオキシ）−６（Ｓ）−カルボキシ−２（Ｓ）−メチ
ル−1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１
（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（100mg）の撹拌
溶液にトリエチルアミン（31.3μ）を加えた。15分
後、クロロギ酸イソブチル（29.4μ）を加え、更に15
分後ジエチルアミン（23.7μ）を加えた。得られる混
合物を０℃で30分間撹拌し、次いで1NHClしかる後NaHCO
₃水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（Na₂SO₄）、
濾過し、減圧蒸発させて、残留油状物を得た。溶離液と
してCH₂Cl₂中１〜５％CH₃OHの勾配を用いてこの油状物
をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶後固体物として標題化合物mp154−1
55℃を得た。.. Calcd _{_{_{(C 27 H 41 NO 6)}}} : C, 68.18; H, 8.69; N, 2.94 Found: C, 67.95; H, 8.97.N , 3.06 Example 11 6 (R) - [2- [ 8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -6 (S)-(N, N-diethyl) aminocarbonyl-2 (S) -methyl-1,2,6,7,8,8a ( R) -Hexahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-
Preparation of CH ₂ Cl ₂ (1.5 ml) cooled to 0 ° C. and placed under N ₂
Medium 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -6 (S) -carboxy-2 (S) -methyl-1,2,6,7,8, 8a (R) -hexahydronaphthyl-1
(S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-
To a stirred solution of tetrahydro-2H-pyran-2-one (100 mg) was added triethylamine (31.3μ). After 15 minutes, add isobutyl chloroformate (29.4μ),
After a minute, diethylamine (23.7μ) was added. The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, then 1N HCl followed by NaHCO
₃ Washed with water. The organic phase is separated, dried (Na ₂ SO ₄ ) and
Filtration and evaporation under reduced pressure gave a residual oil. Subjecting the oil to silica gel chromatography using a gradient of eluent as in CH ₂ Cl ₂ 1~5% CH ₃ OH, ethyl acetate -
After recrystallization from hexane, the title compound mp154-1 was obtained as a solid.
55 ° C was obtained.

計算値（C₂₉H₄₅NO₆）： C,69.15;H,9.01;N,2.78. 実測値： C,68.85;H,9.09;N,2.63. 実施例12 ６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ）−６（Ｓ）−プロピルアミノカルボニル−２
（Ｓ）−メチル−1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロナ
フチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オンの製造実施例11で用いられるジエチルアミンを等モル量のｎ
−プロピルアミンに代え、かつそこに記載された方法を
利用して、無色固体として標題化合物mp96−105℃を得
た。.. Calcd _{_{_{(C 29 H 45 NO 6)}}} : C, 69.15; H, 9.01; N, 2.78 Found: C, 68.85; H, 9.09 ; N, 2.63 Example 12 6 (R) - [2- [ 8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -6 (S) -propylaminocarbonyl-2
(S) -methyl-1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-
Preparation of 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one Diethylamine used in Example 11 was equimolar to n
Instead of -propylamine and utilizing the procedure described therein, the title compound mp 96-105 ° C. was obtained as a colorless solid.

実施例13 ６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ）−６（Ｓ）−ベンジルアミノカルボニル−２
（Ｓ）−メチル−1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロナ
フチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オンの製造実施例11で用いられるジエチルアミンを等モル量のベ
ンジルアミンに代え、かつそこに記載された方法を利用
して、粘稠油状物として標題化合物を得た。Example 13 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -6 (S) -benzylaminocarbonyl-2
(S) -methyl-1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-
Preparation of 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one The diethylamine used in Example 11 was replaced with an equimolar amount of benzylamine and was converted to a viscous solution using the method described therein. The title compound was obtained as an oil.

実施例14 ６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ）−６（Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノカルボニル−２（Ｓ）−メチル−1,2,6,7,8,8a（Ｒ）
−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４
（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−２−オンの製造実施例11で用いられるジエチルアミンを等モル量の２
−ヒドロキシエチルアミンに代え、かつそこに記載され
た方法を利用して、粘稠油状物として標題化合物を得
た。Example 14 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -6 (S)-(2-hydroxyethyl) aminocarbonyl-2 (S) -methyl-1 , 2,6,7,8,8a (R)
-Hexahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4
Preparation of (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one Diethylamine used in Example 11 was equimolar
Using the procedure described therein instead of -hydroxyethylamine to give the title compound as a viscous oil.

実施例15 ６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ）−６（Ｓ）−フェニルアミノカルボニルオキ
シメチル−２（Ｓ）−メチル−1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘ
キサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−
ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２
−オンの製造シーブ乾燥ピリジン（3ml）中６（Ｒ）−〔２−〔８
（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリルオキシ）−６（Ｓ）
−ヒドロキシメチル−２（Ｓ）−メチル−1,2,6,7,8,8a
（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−
４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
ピラン−２−オン（80mg、0.184mmol）の撹拌溶液にフ
ェニルイソシアネート（22mg、0.184mmol）を加えた。
得られる溶液を室温で72時間撹拌し、次いで減圧蒸発さ
せ、油状残渣を得た。残渣をCHCl₃（125ml）及び0.1NHC
l（25ml）に分配した。有機相を分離し、0.1NHCl（２×
25ml）及び飽和塩水（25ml）で洗浄し、乾燥し（Na₂S
O₄）、濾過し、減圧蒸発させ、粗生成物を得た。溶離液
としてCHCl₃−CH₃OH（98:2;v:v）を用いる粗生成物のシ
リカゲルクロマトグラフィーにより無色ゴム状物として
標題化合物を得、これをヘキサンで摩砕して固化させ
た;mp115−119℃ 計算値（C₃₂H₄₃NO₇）： C,69.41;H,7.83;N,2.53. 実測値： C,69.51;H,7.95;N,2.67. 実施例16 ６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−（N,N−ジ
メチル）アミノカルボニル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,
8,8a（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕
−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H
−ピラン−２−オンの製造（ａ）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−ベンジルオキシメトキシメ
チル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）−デカヒド
ロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−3,4,5,6−テトラヒドロ
−2H−ピラン−２−オン（16a）０℃に冷却されたCH₂Cl₂（25ml）中化合物2c（9.7g、
21.3mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（10ml、5
7.4mmol）の撹拌溶液にCH₂Cl₂（10ml）中ベンジルクロ
ロメチルエーテル（3.76g、24mmol）の溶液を滴下し
た。得られる混合物を０℃で10分間撹拌し、室温まで加
温し、室温で22時間撹拌し、次いで氷水に注いだ。不均
一混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を分離
し、希HCl、水、NaHCO₃水及び水で連続的に洗浄し、乾
燥し（Na₂SO₄）、濾過し、減圧蒸発させて残渣を得、こ
れをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し
た。CH₂Cl₂−アセトン（50:1;v:v）で溶離し不純物を除
去した。CH₂Cl₂−アセトン（20:1;v:v）で溶離を続け、
粘稠油状物として標題化合物を得た;¹H nmr（CDCl₃）δ
0.82（3H,d,J＝7Hz）,0.88（9H,s）,2.6（2H,m）,2.70
（H,d,J＝6Hz）,3.75（2H,m）,4.0（H,m）,4.28（H,
m）,4.60（H,d,J＝12Hz）,4.62（H,d,J＝12Hz）,4.66
（H,m）,4.78（H,d,J＝6Hz）,4.81（H,d,J＝6Hz）,7.3
（5H,m）．（ｂ）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−ベ
ンジルオキシメトキシメチル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,
7,8,8a（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチ
ル〕−４（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン
（16b）臭化リチウム粉末（6.4g、74mmol）をピリジン（100m
l）中2,2−ジメチルブチリルクロリド（4.97g、37mmo
l）の撹拌混合にN₂下加え、得られる混合物を撹拌し、
透明溶液が得られるまで40℃に加温した。得られる溶液
に４−ジメチルアミノピリジン（0.3g、2.45mmol）及び
ピリジン（30ml）中16a（7.25g、13mmol）の溶液を加え
た。得られる混合物を撹拌し、90℃で3.5時間加熱し、
室温に冷却し、氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し
た。有機相を分離し、希HCl、NaHCO₃水及び飽和塩水で
洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、減圧蒸発させて油
状残渣を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィーで精製した。CH₂Cl₂−アセトン（50:1;v:v）で溶
離し粘稠油状物として標題化合物を得た;¹H nmr（CDC
l₃）δ0.82（3H,d,J＝7Hz）,0.83（3H,t,J＝7Hz）,0.88
（9H,s）,1.14（3H,s）,1.15（3H,s）,2.67（2H,m）,3.
39（H,d of d,J＝10,6Hz）,3.86（H,t,J＝10Hz）,4.27
（H,m）,4.54（H,d,J＝16Hz）,4.61（H,d,J＝16Hz）,4.
74（2H,s）,5.13（H,m）,7.32（5H,m）．（ｃ）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−ヒ
ドロキシメチル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）
−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）
−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（16c）イソプロパノール（200ml）中化合物16b（6.1g、8.85
mmol）、10％Pd/C（0.5g）及び酢酸（３滴）の混合をパ
ール装置中で４時間水素添加した。得られる混合物をNa
HCO₃粉末（1g）で処理し、15分間撹拌し、濾過した。濾
液を減圧蒸発させて残渣を得、これをトルエン（100m
l）に溶解した。得られる溶液を減圧蒸発させて残渣を
得、これを再度トルエン（100ml）に溶解した。この溶
液の減圧蒸発により残渣を得、ジエチルエーテル−ヘキ
サンから結晶化させて、無色固体として標題化合物mp70
−71℃を得た;¹H nmr（CDCl₃）δ0.82（3H,d,J＝7Hz）,
0.83（3H,t,J＝7Hz）,0.87（9H,s）,1.15（3H,s）,1.16
（3H,s）,2.66（2H,m）,3.55（H,m）,3.78（H,m）,4.28
（H,m）,4.65（H,m）,5.14（H,m）．計算値（C₃₁H₅₆O₆Si）： C,67.34;H,10.21. 実測値： C,67.21;H,10.35. （ｄ）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−ホ
ルミル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）−デカヒ
ドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）−3,4,5,6−テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−２−オン（16d） −78℃に冷却されたCH₂Cl₂（10ml）中塩化オキサリン
（152mg、1.2mmol）の撹拌溶液にN₂下シリンジでジメチ
ルスルホキシド（156mg、2mmol）を加えた。得られる混
合物を−78℃で15分間撹拌し、滴下されたCH₂Cl₂（5m
l）中化合物16c（383mg、0.693mmol）の溶液で処理し
た。得られる混合物を−78℃で30分間撹拌し、トリエチ
ルアミン（253mg、2.5mmol）で処理し、−78℃で更に10
分間撹拌し、室温まで加温し、氷水に注ぎ、ジエチルエ
ーテルで抽出した。有機抽出液をNaHCO₃水及び水で洗浄
し、乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、減圧蒸発させ、淡黄色
油状物として標題化合物を得た;¹H nmr（CDCl₃）δ0.83
（3H,d,J＝7Hz）,0.83（3H,t,J＝7Hz）,0.89（9H,s）,
1.10（3H,s）,1.12（3H,s）,2.58（2H,m）,4.28（H,
m）,4.55（H,m）,5.20（H,m）,9.63（H,s）．（ｅ）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−カ
ルボニル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）−デカ
ヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−（te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）−3,4,5,6−テトラ
ヒドロ−2H−ピラン−２−オン（16e）０℃に冷却されたTHF−水（5:1;v:v;24ml）中化合物1
6d（380mg、0.69mmol）及びスルファミン酸（97mg、1mm
ol）の撹拌混合物に亜塩素酸ナトリウム（113mg、80％
活性、1mmol）を一度に加えた。得られる混合物を０℃
で10分間撹拌し、室温まで加温し、２時間撹拌した。次
いで混合物をチオ硫酸ナトリウム水に注ぎ、ジエチルエ
ーテルで抽出した。有機抽出液を水洗し、乾燥し（Na₂S
O₄）、濾過し減圧蒸発させて残渣を得、これをシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。CH₂Cl₂−
アセトン（10:1;v:v）で溶離し無色ゴム状物として標題
化合物を得た;¹H nmr（CDCl₃）δ0.83（3H6t,J＝7Hz）,
0.84（3H,d,J＝7Hz）,0.89（9H,s）,1.10（3H,s）,1.12
（3H,s）,2.15（H,d,J＝9Hz）,2.60（2H,m）,2.68（2H,
m）,4.30（H,m）,4.58（H,m）,5.68（H,m）．（ｆ）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−ク
ロロカルボニル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）
−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）
−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（16f） DMF（１滴）をベンゼン（2ml）中化合物16e（56mg,0.
1mmol）及び塩化オキサリル（19μ,0.22mmol）の磁気
撹拌溶液に加えた。得られる混合物を環境温度で２時間
撹拌し、不均一混合物を得て、傾瀉した。傾瀉液を減圧
蒸発させ、淡黄色油状物として標題化合物を得た;¹H nm
r（CDCl₃）δ0.072（3H,s）,0.082（3H,s）,0.88（9H,
s）,1.13（3H,s）,1.16（3H,s）,3.02（H,m）,4.28（H,
m）,4.55（H,m）,5.20（H,m）．（ｇ）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−
（N,N−ジメチル）アミノカルボニル−1,2,3,4,4a
（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１
（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−（tert−ブチルジメチル
シリルオキシ）−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン
−２−オン（16g）ジメチルアミンをジメチルアンモニウムクロリドの沈
殿が止むまでジエチルエーテル（10ml）中化合物16f（5
8mg、0.1mmol）の磁気撹拌溶液に徐々に導入した。次い
で混合物を環境温度で12時間撹拌し、濾過した。濾液を
減圧蒸発させて残留油状物を得、これをシリカゲルクロ
マトグラフィー（230〜400メッシュ、３×15cm）に供し
た。イソプロパノール−ヘキサン（1:5;v:v）で溶離し
無色油状物として標題化合物を得た;¹H nmr（CDCl₃）δ
0.073（3H,s）,0.084（3H,s）,0.88（9H,s）,1.09（CH,
s）,2.89（3H,s）,2.95（3H,s）,4.30（H,m）,4.56（H,
m）,5.14（H,m）．（ｈ）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−
（N,N−ジメチル）アミノカルボニル−1,2,3,4,4a
（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１
（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（16h） THF（10ml）中化合物16g（78mg、0.13mmol）及び酢酸
（30μ、0.525mmol）の撹拌溶液にテトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウムフルオリド（THF中1M、394μ、0.394m
mol）を加えた。環境温度で18時間撹拌後、更にテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（394μ）及び
酢酸（30μ）を混合物に加え、撹拌を24時間続けた。
得られる溶液を減圧蒸発させて残渣を得、これをエーテ
ル（50ml）及び水（20ml）に分配した。相分離後、水相
をジエチルエーテル（50ml）で抽出した。ジエチルエー
テル抽出液を合わせ、NaHCO₃水及び飽和塩水で洗浄し、
乾燥し（MgSO₄）、減圧蒸発させて粘稠油状物を得、こ
れをシリカゲルクロマトグラフィー（230〜400メッシ
ュ、３×15cm）に供した。イソプロパノール−ヘキサン
（1:3;v:v）で溶離し、ジエチルエーテル−ヘキサンか
ら再結晶後無色固体として標題化合物mp186−187℃を得
た;¹H nmr（CDCl₃）δ1.11（6H,s）,2.88（3H,s）,2.96
（3H,s）,4.37（H,m）,4.54（H,m）,5.17（H,m）．計算値（C₂₇H₄₅NO₆）： C,67.61;H,9.46;N,2.92. 実測値： C,67.26;H,9.64;N,2.77. 実施例17 ６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−アミノカル
ボニル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）−デカヒ
ドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロ
キシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン
の製造（ａ）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−ア
ミノカルボニル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）
−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）
−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（17a）実施例16の工程（ｇ）で用いられるジメチルアミンを
等モル量のアンモニアに代え、かつそこで記載された方
法を利用し、無色油状物として標題化合物を得た;¹H nm
r（CDCl₃）δ0.073（3H,s）,0.082（3H,s）,0.883（9H,
s）,1.14（6H,s）,4.28（H,m）,4.56（H,m）5.08（H,
m）,5.28（H,bs）,5.52（H,bs）．（ｂ）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−ア
ミノカルボニル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）
−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）
−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
２−オン（17b）実施例16の工程（ｈ）で用いられる化合物16gを等モ
ル量の化合物17aに代え、かつそこで記載された方法を
利用し、無色固体として標題化合物mp116−118℃を得
た;¹H nmr（CDCl₃）δ0.82（3H,d,J＝7Hz）,0.83（3H,
t,J＝7Hz）,1.14（3H,s）,1.15（3H,s）,4.36（H,m）,
4.56（H,m）,510（H,m）,5.22（H,bs）,5.50（H,bs）．計算値（C₂₅H₄₁NO₆）： C,66.49;H,9.15;N,3.10. 実測値： C,66.79;H,9.35;N,2.86. 実施例18 ６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）−デカ
ヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒド
ロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オ
ンの製造（ａ）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−エ
トキシカルボニル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a
（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４
（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−3,4,
5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（18a）ピリジン（5ml）中化合物16f（120mg、0.205mmol）の
撹拌溶液に４−ジメチルアミノピリジン（25mg、0.205m
mol）及びエタノール（33mg、0.72mmol）を加えた。得
られる混合物を環境温度で４日間撹拌し、次いで冷3NHC
l及びエーテルに分配した。有機相を分離し、3NHClで洗
浄し（水相がpH4となるまで）、NaHCO₃水で洗浄し、乾
燥し（Na₂SO₄）、濾過し、濾液の減圧蒸発により油状残
渣を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製した。CH₂Cl₂−アセトン（95:5;v:v）で溶
離し、粘稠油状物として標題化合物を得た;¹H nmr（CDC
l₃）δ0.88（9H,s）,1.08（3H,s）,1.11（3H,s）,2.14
（H,d,J＝12Hz）,2.5−2.7（3H,m）,4.0（H,m）,4.18
（H,m）,4.28（H,m）,4.55（H,m）,5.13（H,m）．（ｂ）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−エ
トキシカルボニル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a
（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４
（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−２−オン（18b） THF（1ml）中化合物18a（38mg、0.055mmol）及び酢酸
（26μ）の撹拌溶液にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムフルオリド（THF中1M、320μ、0.32mmol）を加え
た。得られる混合物を室温で20時間撹拌し、次いで冷Na
HCO₃水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を
分離し、乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、減圧蒸発させ、粘
稠油状物として標題化合物を得た;¹H nmr（CDCl₃）δ0.
82（3H,d,J＝7Hz）,0.83（3H,t,J＝7Hz）,1.07（3H,
s）,1.11（3H,s）,2.15（H,d,J＝12Hz）,2.74（H,d of
d,J＝16,4Hz）,4.03（H,m）,4.18（H,m）,4.37（H,m）,
4.57（H,m）,5.19（H,m）．計算値（C₂₇H₄₄O₇）:C,67.47;H,9.23. 実測値： C,67.73;H,9.43. 実施例19 ６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−イソプロキ
シカルボニル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）−
デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−
ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２
−オンの製造（ａ）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−イ
ソプロポキシカルボニル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8
a（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−
４（Ｒ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−3,
4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（19a）０℃に冷却されたCH₂Cl₂（300μ）中化合物16e（14
0mg、0.247mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（14m
g、0.112mmol）及びイソプロパノール（39mg、0.67mmo
l）の撹拌溶液にCH₂Cl₂（500μ）中N,N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（76mg、0.37mmol）の溶液を滴
下した。得られる混合物を撹拌し、一夜かけて室温に戻
した。沈殿固体を集めた後、濾液を減圧蒸発させて油状
残渣を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製した。CH₂Cl₂−アセトン（98:2;v:v）で
溶離し、標題化合物〔¹H nmr（CDCl₃）δ0.88（9H,s）,
2.68（2H,m）,4.28（H,m）,4.55（H,m）,4.95（H,m）,
5.13（H,m）〕及びアシル尿素副生成物（副生成物19）
の混合物を得た。Example 15 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -6 (S) -phenylaminocarbonyloxymethyl-2 (S) -methyl-1,2, 6,7,8,8a (R) -Hexahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R)-
Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2
Preparation of -one 6 (R)-[2- [8
(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -6 (S)
-Hydroxymethyl-2 (S) -methyl-1,2,6,7,8,8a
(R) -Hexahydronaphthyl-1 (S)] ethyl]-
4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-
To a stirred solution of pyran-2-one (80 mg, 0.184 mmol) was added phenyl isocyanate (22 mg, 0.184 mmol).
The resulting solution was stirred at room temperature for 72 hours, then evaporated under reduced pressure to give an oily residue. The residue was washed with CHCl ₃ (125 ml) and 0.1 NHC
1 (25 ml). Separate the organic phase and add 0.1N HCl (2 ×
25 ml) and saturated brine (25 ml), dried (Na ₂ S
O ₄ ), filtered and evaporated under reduced pressure to give the crude product. CHCl as eluant _{_{3 -CH 3 OH (98: 2}} ; v: v) on silica gel chromatography of the crude product using a give the title compound as a colorless gum, which solidified on trituration with hexane; .. mp115-119 ℃ calcd _{_{_{(C 32 H 43 NO 7)}}} : C, 69.41; H, 7.83; N, 2.53 Found: C, 69.51; H, 7.95 ; N, 2.67 example 16 6 (R) - [2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S)-(N, N-dimethyl) aminocarbonyl-1,2,3,4, 4a (S), 5,6,7,
8,8a (S) -Decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl]
-4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H
Production of -pyran-2-one (a) 6 (R)-[2- [8 (S) -hydroxy-2
(S) -methyl-6 (S) -benzyloxymethoxymethyl-1,2,3,4,4a (S), 5,6,7,8,8a (S) -decahydronaphthyl-1 (S) Ethyl] -4 (R) -tert-butyldimethylsilyloxy) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one (16a) CH ₂ Cl ₂ (25 ml) cooled to 0 ° C. Medium compound 2c (9.7 g,
21.3 mmol) and diisopropylethylamine (10 ml, 5
To a stirred solution of (7.4 mmol) was added dropwise a solution of benzyl chloromethyl ether (3.76 g, 24 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (10 ml). The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes, warmed to room temperature, stirred at room temperature for 22 hours, and then poured into ice water. The heterogeneous mixture was extracted with diethyl ether. The organic phase was separated, washed successively with dilute HCl, water, aqueous NaHCO ₃ and water, dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and evaporated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel flash chromatography. Purified. CH ₂ Cl ₂ - acetone (50: 1; v: v ) The eluted impurities were removed by. CH ₂ Cl ₂ - acetone (20: 1; v: v ) Continue eluting with
The title compound was obtained as a viscous oil; ¹ H nmr (CDCl ₃ ) δ
0.82 (3H, d, J = 7Hz), 0.88 (9H, s), 2.6 (2H, m), 2.70
(H, d, J = 6Hz), 3.75 (2H, m), 4.0 (H, m), 4.28 (H, m
m), 4.60 (H, d, J = 12 Hz), 4.62 (H, d, J = 12 Hz), 4.66
(H, m), 4.78 (H, d, J = 6Hz), 4.81 (H, d, J = 6Hz), 7.3
(5H, m). (B) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -benzyloxymethoxymethyl-1,2,3 , 4,4a (S), 5,6,
7,8,8a (S) -Decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R)-(tert-butyldimethylsilyloxy) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2 -One (16b) Lithium bromide powder (6.4 g, 74 mmol) was added to pyridine (100 m
l) 2,2-dimethylbutyryl chloride in (4.97 g, 37mmo
l) to the stirred mixture of l) under N ₂ and stir the resulting mixture,
Warmed to 40 ° C. until a clear solution was obtained. To the resulting solution was added 4-dimethylaminopyridine (0.3 g, 2.45 mmol) and a solution of 16a (7.25 g, 13 mmol) in pyridine (30 ml). The resulting mixture was stirred and heated at 90 ° C. for 3.5 hours,
Cooled to room temperature, poured into ice water and extracted with diethyl ether. The organic phase was separated, washed with dilute HCl, aqueous NaHCO ₃ and saturated brine, dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and evaporated under reduced pressure to give an oily residue, which was purified by flash chromatography on silica gel. Elution with CH ₂ Cl ₂ -acetone (50: 1; v: v) gave the title compound as a viscous oil; ¹ H nmr (CDC
l ₃ ) δ0.82 (3H, d, J = 7Hz), 0.83 (3H, t, J = 7Hz), 0.88
(9H, s), 1.14 (3H, s), 1.15 (3H, s), 2.67 (2H, m), 3.
39 (H, d of d, J = 10, 6 Hz), 3.86 (H, t, J = 10 Hz), 4.27
(H, m), 4.54 (H, d, J = 16Hz), 4.61 (H, d, J = 16Hz), 4.
74 (2H, s), 5.13 (H, m), 7.32 (5H, m). (C) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -hydroxymethyl-1,2,3,4 , 4a (S), 5,6,7,8,8a (S)
-Decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R)
-(Tert-butyldimethylsilyloxy) -3,4,5,6-
Tetrahydro-2H-pyran-2-one (16c) Compound 16b (6.1 g, 8.85) in isopropanol (200 ml)
mmol), 10% Pd / C (0.5 g) and acetic acid (3 drops) were hydrogenated in a Parr apparatus for 4 hours. The resulting mixture is
Treated with HCO ₃ powder (1 g), stirred for 15 minutes, and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give a residue, which was dissolved in toluene (100m
l) dissolved. The resulting solution was evaporated under reduced pressure to give a residue, which was dissolved again in toluene (100 ml). The solution was evaporated under reduced pressure to give a residue, which was crystallized from diethyl ether-hexane to give the title compound mp70 as a colorless solid.
−71 ° C .; ¹ H nmr (CDCl ₃ ) δ 0.82 (3H, d, J = 7 Hz),
0.83 (3H, t, J = 7Hz), 0.87 (9H, s), 1.15 (3H, s), 1.16
(3H, s), 2.66 (2H, m), 3.55 (H, m), 3.78 (H, m), 4.28
(H, m), 4.65 (H, m), 5.14 (H, m). . Calculated _{_{_{(C 31 H 56 O 6 Si}}} ): C, 67.34; H, 10.21 Found:. C, 67.21; H, 10.35 (d) 6 (R) - [2- [8 (S) - (2 , 2-Dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -formyl-1,2,3,4,4a (S), 5,6,7,8,8a (S) -deca Hydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R)-(tert
- butyldimethylsilyloxy) -3,4,5,6-tetrahydro -2H- pyran-2-one (16d) CH cooled to -78 ℃ _₂ Cl ₂ (10ml) in chloride Okisarin (152 mg, 1.2 mmol) dimethylformamide under N ₂ syringes stirring solution dimethylsulfoxide (156 mg, 2 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at −78 ° C. for 15 minutes, and CH ₂ Cl ₂ (5 m
l) Treated with a solution of compound 16c (383 mg, 0.693 mmol) in. The resulting mixture was stirred at −78 ° C. for 30 minutes, treated with triethylamine (253 mg, 2.5 mmol) and treated at −78 ° C. for another 10 minutes.
Stirred for minutes, warmed to room temperature, poured into ice water and extracted with diethyl ether. The organic extract was washed with aqueous NaHCO ₃ and water, dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and evaporated under reduced pressure to give the title compound as a pale yellow oil; ¹ H nmr (CDCl ₃ ) δ 0.83
(3H, d, J = 7Hz), 0.83 (3H, t, J = 7Hz), 0.89 (9H, s),
1.10 (3H, s), 1.12 (3H, s), 2.58 (2H, m), 4.28 (H,
m), 4.55 (H, m), 5.20 (H, m), 9.63 (H, s). (E) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -carbonyl-1,2,3,4, 4a (S), 5,6,7,8,8a (S) -decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R)-(te
(rt-butyldimethylsilyloxy) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one (16e) Compound in THF-water (5: 1; v: v; 24ml) cooled to 0 ° C 1
6d (380 mg, 0.69 mmol) and sulfamic acid (97 mg, 1 mm
ol) to a stirred mixture of sodium chlorite (113 mg, 80%
Activity, 1 mmol) was added in one portion. 0 ° C.
For 10 minutes, warmed to room temperature and stirred for 2 hours. The mixture was then poured into aqueous sodium thiosulfate and extracted with diethyl ether. The organic extract is washed with water and dried (Na ₂ S
O _4), filtered and evaporated in vacuo to give a residue, which was purified by silica gel flash chromatography. CH ₂ Cl ₂ −
Elution with acetone (10: 1; v: v) gave the title compound as a colorless gum; ¹ H nmr (CDCl ₃ ) δ 0.83 (3H6t, J = 7 Hz),
0.84 (3H, d, J = 7 Hz), 0.89 (9H, s), 1.10 (3H, s), 1.12
(3H, s), 2.15 (H, d, J = 9Hz), 2.60 (2H, m), 2.68 (2H,
m), 4.30 (H, m), 4.58 (H, m), 5.68 (H, m). (F) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -chlorocarbonyl-1,2,3,4 , 4a (S), 5,6,7,8,8a (S)
-Decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R)
-(Tert-butyldimethylsilyloxy) -3,4,5,6-
Tetrahydro-2H-pyran-2-one (16f) DMF (1 drop) was added to compound 16e (56 mg, 0. 1) in benzene (2 ml).
1 mmol) and oxalyl chloride (19 μ, 0.22 mmol). The resulting mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours to obtain a heterogeneous mixture, which was decanted. The decant was evaporated under reduced pressure to give the title compound as a pale yellow oil; ¹ H nm
r (CDCl ₃ ) δ0.072 (3H, s), 0.082 (3H, s), 0.88 (9H,
s), 1.13 (3H, s), 1.16 (3H, s), 3.02 (H, m), 4.28 (H,
m), 4.55 (H, m), 5.20 (H, m). (G) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S)-
(N, N-dimethyl) aminocarbonyl-1,2,3,4,4a
(S), 5,6,7,8,8a (S) -Decahydronaphthyl-1
(S)] Ethyl] -4 (R)-(tert-butyldimethylsilyloxy) -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one (16 g) Precipitation of dimethylamine with dimethylammonium chloride Compound 16f (5 ml) in diethyl ether (10 ml) until stopped.
(8 mg, 0.1 mmol) into a magnetic stirring solution. The mixture was then stirred at ambient temperature for 12 hours and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give a residual oil, which was subjected to silica gel chromatography (230-400 mesh, 3 × 15 cm). Elution with isopropanol-hexane (1: 5; v: v) gave the title compound as a colorless oil; ¹ H nmr (CDCl ₃ ) δ
0.073 (3H, s), 0.084 (3H, s), 0.88 (9H, s), 1.09 (CH,
s), 2.89 (3H, s), 2.95 (3H, s), 4.30 (H, m), 4.56 (H,
m), 5.14 (H, m). (H) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S)-
(N, N-dimethyl) aminocarbonyl-1,2,3,4,4a
(S), 5,6,7,8,8a (S) -Decahydronaphthyl-1
(S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-
Tetrahydro-2H-pyran-2-one (16h) To a stirred solution of 16g (78mg, 0.13mmol) and acetic acid (30μ, 0.525mmol) in THF (10ml) was added tetra-n-butylammonium fluoride (1M in THF, 394μ, 0.394m
mol) was added. After stirring at ambient temperature for 18 hours, additional tetra-n-butylammonium fluoride (394μ) and acetic acid (30μ) were added to the mixture and stirring continued for 24 hours.
The resulting solution was evaporated under reduced pressure to give a residue, which was partitioned between ether (50ml) and water (20ml). After phase separation, the aqueous phase was extracted with diethyl ether (50ml). The diethyl ether extracts were combined, washed with aqueous NaHCO ₃ and saturated brine,
Dry (MgSO ₄ ) and evaporate under reduced pressure to give a viscous oil which was subjected to silica gel chromatography (230-400 mesh, 3 × 15 cm). Elution with isopropanol-hexane (1: 3; v: v) gave the title compound mp 186-187 ° C. as a colorless solid after recrystallization from diethyl ether-hexane; ¹ H nmr (CDCl ₃ ) δ 1.11 (6H, s), 2.88 (3H, s), 2.96
(3H, s), 4.37 (H, m), 4.54 (H, m), 5.17 (H, m). .. Calcd _{_{_{(C 27 H 45 NO 6)}}} : C, 67.61; H, 9.46; N, 2.92 Found: C, 67.26; H, 9.64 ; N, 2.77 Example 17 6 (R) - [2- [ 8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -aminocarbonyl-1,2,3,4,4a (S), 5,6,7, Production of 8,8a (S) -decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one (a) 6 ( R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -aminocarbonyl-1,2,3,4,4a (S) , 5,6,7,8,8a (S)
-Decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R)
-(Tert-butyldimethylsilyloxy) -3,4,5,6-
Tetrahydro-2H-pyran-2-one (17a) The dimethylamine used in step (g) of Example 16 is replaced by an equimolar amount of ammonia and the method described there is used to give the title compound as a colorless oil. Obtained; ¹ H nm
r (CDCl ₃ ) δ 0.073 (3H, s), 0.082 (3H, s), 0.883 (9H,
s), 1.14 (6H, s), 4.28 (H, m), 4.56 (H, m) 5.08 (H,
m), 5.28 (H, bs), 5.52 (H, bs). (B) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -aminocarbonyl-1,2,3,4 , 4a (S), 5,6,7,8,8a (S)
-Decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R)
-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-
2-one (17b) Compound 16g used in step (h) of Example 16 was replaced with an equimolar amount of compound 17a, and utilizing the procedure described there, afforded the title compound mp 116-118 ° C as a colorless solid. ¹ H nmr (CDCl ₃ ) δ 0.82 (3H, d, J = 7 Hz), 0.83 (3H,
t, J = 7Hz), 1.14 (3H, s), 1.15 (3H, s), 4.36 (H, m),
4.56 (H, m), 510 (H, m), 5.22 (H, bs), 5.50 (H, bs). .. Calcd _{_{_{(C 25 H 41 NO 6)}}} : C, 66.49; H, 9.15; N, 3.10 Found: C, 66.79; H, 9.35 ; N, 2.86 Example 18 6 (R) - [2- [ 8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -ethoxycarbonyl-1,2,3,4,4a (S), 5,6,7, Production of 8,8a (S) -decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one (a) 6 ( R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -ethoxycarbonyl-1,2,3,4,4a (S) , 5,6,7,8,8a
(S) -decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4
(R)-(tert-butyldimethylsilyloxy) -3,4,
5,6-Tetrahydro-2H-pyran-2-one (18a) To a stirred solution of compound 16f (120 mg, 0.205 mmol) in pyridine (5 ml) was added 4-dimethylaminopyridine (25 mg, 0.205 m
mol) and ethanol (33 mg, 0.72 mmol). The resulting mixture is stirred at ambient temperature for 4 days, then cold 3NHC
l and ether. The organic phase was separated, washed with 3N HCl (until the aqueous phase was at pH 4), washed with aqueous NaHCO ₃ , dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give an oily residue. Was purified by silica gel flash chromatography. CH ₂ Cl ₂ - acetone (95: 5; v: v ) with eluting to give the title compound as a viscous oil; ¹ H nmr (CDC
l ₃ ) δ0.88 (9H, s), 1.08 (3H, s), 1.11 (3H, s), 2.14
(H, d, J = 12Hz), 2.5-2.7 (3H, m), 4.0 (H, m), 4.18
(H, m), 4.28 (H, m), 4.55 (H, m), 5.13 (H, m). (B) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -ethoxycarbonyl-1,2,3,4 , 4a (S), 5,6,7,8,8a
(S) -decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4
(R) -Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one (18b) A stirred solution of compound 18a (38 mg, 0.055 mmol) and acetic acid (26μ) in THF (1 ml) was added with tetra- n-Butyl ammonium fluoride (1M in THF, 320μ, 0.32mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 20 hours, then cold Na
Poured into HCO ₃ water and extracted with diethyl ether. The organic phase was separated, dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and evaporated under reduced pressure to give the title compound as a viscous oil; ¹ H nmr (CDCl ₃ ) δ0.
82 (3H, d, J = 7 Hz), 0.83 (3H, t, J = 7 Hz), 1.07 (3H,
s), 1.11 (3H, s), 2.15 (H, d, J = 12 Hz), 2.74 (H, d of
d, J = 16,4Hz), 4.03 (H, m), 4.18 (H, m), 4.37 (H, m),
4.57 (H, m), 5.19 (H, m). .. Calcd _{_{_{(C 27 H 44 O 7)}}} : C, 67.47; H, 9.23 Found: C, 67.73; H, 9.43 Example 19 6 (R) - [2- [8 (S) - (2, 2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -isoproxycarbonyl-1,2,3,4,4a (S), 5,6,7,8,8a (S)-
Decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R)-
Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2
Production of -one (a) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -isopropoxycarbonyl-1, 2,3,4,4a (S), 5,6,7,8,8
a (S) -decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl]-
4 (R)-(tert-butyldimethylsilyloxy) -3,
4,5,6-Tetrahydro-2H-pyran-2-one (19a) Compound 16e (14a) in CH ₂ Cl ₂ (300μ) cooled to 0 ° C.
0 mg, 0.247 mmol), 4-dimethylaminopyridine (14 m
g, 0.112 mmol) and isopropanol (39 mg, 0.67 mmol)
Stirring l) solution in CH _₂ Cl ₂ (500μ) Medium N, was added dropwise a solution of N'- dicyclohexylcarbodiimide (76mg, 0.37mmol). The resulting mixture was stirred and returned to room temperature overnight. After collecting the precipitated solid, the filtrate was evaporated under reduced pressure to give an oily residue, which was purified by flash chromatography on silica gel. Elution with CH ₂ Cl ₂ -acetone (98: 2; v: v) yielded the title compound [ ¹ H nmr (CDCl ₃ ) δ 0.88 (9H, s),
2.68 (2H, m), 4.28 (H, m), 4.55 (H, m), 4.95 (H, m),
5.13 (H, m)] and acyl urea by-product (by-product 19)
Was obtained.

（ｂ）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−イ
ソプロポキシカルボニル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8
a（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−
４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
ピラン−２−オン（19b） THF（2.5ml）中化合物19a及び副生成物19の混合物（9
0mg）及び酢酸（70μ）の撹拌溶液にテトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムフルオリド（THF中1M、860μ、0.86
mmol）を加えた。得られる混合物を室温で20時間撹拌
し、次いで冷NaHCO₃水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出
した。有機相を分離し、乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、減
圧蒸発させて油状残渣を得、ジエチルエーテル−ヘキサ
ンから結晶化し、固体として標題化合物mp160−161℃を
得た;¹H nmr（CDCl₃）δ0.82（3H,d,J＝7Hz）,0.83（3
H,t,J＝7Hz）,1.10（3H,s）,1.13（3H,s）,1.20（3H,d,
J＝6Hz）,1.22（3H,d,J＝6Hz）,2.15（H,d,J＝12Hz）,
2.74（H,d of d,J＝18,6Hz）,4.35（H,m）,4.55（H,
m）,4.95（H,m）,5.17（H,m）．計算値（C₂₈H₄₆O₇）:C,67.98;H,9.37. 実測値： C,68.08;H,9.62. 実施例20 ６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−（Ｎ−シク
ロヘキシルアミノカルボニル−Ｎ−シクロヘキシル）ア
ミノカルボニル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）
−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）
−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
２−オンの製造標題化合物を実施例19の工程（ｂ）から副生成物とし
て単離し、ジエチルエーテル−ヘキサンからの再結晶に
より精製して、固体物mp137−138℃を得た;¹H nmr（CDC
l₃）δ0.08（3H,s）,1.09（3H,s）,2.60（H,d of d,J＝
18,5Hz）,2.74（H,d of d,J＝18,6Hz）,2.88（H,m）,3.
63（3H,m）,4.37（H,m）,4.58（H,m）,5.16（H,m）．計算値（C₃₈H₆₂N₂O₇）： C,69.26;H,9.49.N,4.25. 実測値： C,68.82;H,9.70,N,4.11. 実施例21 ６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−ヒドロキシ
メチル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）−デカヒ
ドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）ヒドロキ
シ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オンの
製造（ａ）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−ホ
ルミル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）−デカヒ
ドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）ヒドロキ
シ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（2
1a） THF（10ml）中化合物16d（300mg、0.54mmol）及び酢
酸（0.35ml）の撹拌溶液にテトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムフルオリド（THF中1M、4.3ml、4.3mmol）を加え
た。得られる混合物を室温で15時間撹拌し、次いで冷水
に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を分離
し、NaHCO₃水で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、減
圧蒸発させて残留油状物を得、シリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製した。CH₂Cl₂−アセトン（9:1;v:v）
で溶離し、標題化合物〔¹H nmr（CDCl₃）δ0.85（3H,d,
J＝7Hz）,1.18（3H,s）,5.28（H,m）,9.64（H,d,J＝1H
z）〕及び対応する６α−エピマー〔¹H nmr（CDCl₃）δ
0.83（3H,d,J＝7Hz）,1.10（3H,s）,1.12（3H,s）,5.24
（H,m）,9.60（H,d,J＝1Hz）〕６（Ｒ）−〔２−〔８
（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）
−メチル−６（Ｓ）−ホルミル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,
6,7,8,8a（Ｓ）−デカヒドロナフチル−（Ｓ）〕エチ
ル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ
−2H−ピラン−２−オン（エピマー21）のエピマー混合
物を得た。エピマー21a及びエピマー21の混合物はクロ
マトグラフィーで分割することができ、あるいはそのま
まで下記工程（ｂ）で用いることもできた。(B) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -isopropoxycarbonyl-1,2,3, 4,4a (S), 5,6,7,8,8
a (S) -decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl]-
4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-
Pyran-2-one (19b) A mixture of compound 19a and by-product 19 in THF (2.5 ml) (9
0 mg) and acetic acid (70μ) in a stirred solution of tetra-n-butylammonium fluoride (1M in THF, 860μ, 0.86
mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 20 hours, then poured into cold aqueous NaHCO ₃ and extracted with diethyl ether. The organic phase was separated, dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and evaporated under reduced pressure to give an oily residue, which was crystallized from diethyl ether-hexane to give the title compound mp 160-161 ° C. as a solid; ¹ H nmr (CDCl ₃ ) δ 0.82 (3H, d, J = 7 Hz), 0.83 (3
H, t, J = 7Hz), 1.10 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.20 (3H, d,
J = 6Hz), 1.22 (3H, d, J = 6Hz), 2.15 (H, d, J = 12Hz),
2.74 (H, d of d, J = 18,6 Hz), 4.35 (H, m), 4.55 (H,
m), 4.95 (H, m), 5.17 (H, m). .. Calcd _{_{_{(C 28 H 46 O 7)}}} : C, 67.98; H, 9.37 Found: C, 68.08; H, 9.62 Example 20 6 (R) - [2- [8 (S) - (2, 2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S)-(N-cyclohexylaminocarbonyl-N-cyclohexyl) aminocarbonyl-1,2,3,4,4a (S), 5,6 , 7,8,8a (S)
-Decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R)
-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-
Preparation of 2-one The title compound was isolated as a by-product from step (b) of Example 19 and purified by recrystallization from diethyl ether-hexane to give a solid mp 137-138 ° C; ¹ H nmr (CDC
l ₃ ) δ0.08 (3H, s), 1.09 (3H, s), 2.60 (H, d of d, J =
18,5 Hz), 2.74 (H, d of d, J = 18, 6 Hz), 2.88 (H, m), 3.
63 (3H, m), 4.37 (H, m), 4.58 (H, m), 5.16 (H, m). .. Calcd _{_{_{(C 38 H 62 N 2 O}}} 7): C, 69.26; H, 9.49.N, 4.25 Found: C, 68.82; H, 9.70 , N, 4.11 Example 21 6 (R) - [2 -[8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (R) -hydroxymethyl-1,2,3,4,4a (S), 5,6, Production of 7,8,8a (S) -decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one (a) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (R) -formyl-1,2,3,4,4a (S) , 5,6,7,8,8a (S) -Decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one ( Two
1a) To a stirred solution of compound 16d (300 mg, 0.54 mmol) and acetic acid (0.35 ml) in THF (10 ml) was added tetra-n-butylammonium fluoride (1 M in THF, 4.3 ml, 4.3 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 15 hours, then poured into cold water and extracted with diethyl ether. The organic phase was separated, washed with aqueous NaHCO ₃ , dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and evaporated under reduced pressure to give a residual oil, which was purified by silica gel chromatography. CH ₂ Cl ₂ - acetone (9: 1; v: v )
Eluting with the title compound [ ¹ H nmr (CDCl ₃ ) δ 0.85 (3H, d,
J = 7Hz), 1.18 (3H, s), 5.28 (H, m), 9.64 (H, d, J = 1H
z)] and the corresponding 6α-epimer [ ¹ H nmr (CDCl ₃ ) δ
0.83 (3H, d, J = 7Hz), 1.10 (3H, s), 1.12 (3H, s), 5.24
(H, m), 9.60 (H, d, J = 1Hz)] 6 (R)-[2- [8
(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S)
-Methyl-6 (S) -formyl-1,2,3,4,4a (S), 5,
6,7,8,8a (S) -Decahydronaphthyl- (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one (epimer 21) Was obtained. The mixture of epimer 21a and epimer 21 could be separated by chromatography or used as such in step (b) below.

（ｂ）６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−ヒ
ドロキシメチル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）
−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）
−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
２−オン（21b）実施例２の工程（ｅ）における化合物2dを上記工程
（ａ）における21a及びエピマー21の等モル量エピマー
混合物に代え、かつそこで記載された方法を用いて、標
題化合物及び化合物2gのエピマー混合物を得たが、後者
は実施例２に記載の如く製造された2gの真正試料と同一
であった。このエピマー混合物から純粋化合物21b及び2
gへの分割はクロマトグラフィーにより行なうことがで
きた。(B) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (R) -hydroxymethyl-1,2,3,4 , 4a (S), 5,6,7,8,8a (S)
-Decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R)
-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-
2-one (21b) Compound 2d in step (e) of Example 2 is replaced with an equimolar epimer mixture of 21a and epimer 21 in step (a) above, and using the method described there, the title compound and An epimeric mixture of 2 g of compound was obtained, the latter being identical to a 2 g authentic sample prepared as described in Example 2. From this epimer mixture, the pure compounds 21b and 2
The resolution into g could be performed by chromatography.

実施例22 ６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−カルボキシ
−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,7,8,8a（Ｓ）−デカヒドロナ
フチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オンの製造実施例５の工程（ｂ）における化合物5aを等モル量の
化合物21aに代え、かつそこで記載された方法を利用し
て、標題化合物を得た。Example 22 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (R) -carboxy-1,2,3,4, 4a (S), 5,6,7,8,8a (S) -decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-
Preparation of 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one Compound 5a in step (b) of Example 5 was replaced by an equimolar amount of compound 21a and utilizing the method described therein To give the title compound.

実施例23 ６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−フェニルア
ミノカルボニルオキシメチル−1,2,3,4,4a（Ｓ）,5,6,
7,8,8a（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチ
ル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ
−2H−ピラン−２−オンの製造実施例15の６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（2,2−ジ
メチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）
−ヒドロキシメチル−1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒド
ロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキ
シ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オンを
等モル量の化合物2hに代え、そこで記載された方法を利
用して、標題化合物を得た。Example 23 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -phenylaminocarbonyloxymethyl-1,2, 3,4,4a (S), 5,6,
Preparation of 7,8,8a (S) -decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one Example 15 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S)
-Hydroxymethyl-1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H- The pyran-2-one was replaced with an equimolar amount of compound 2h and the method described therein was used to give the title compound.

実施例24−31 実施例６に記載された一般的方法を利用し、かつ実施
例１の生変換反応に従い製造された６−カルボキシ誘導
体から出発して、６位炭素が記載の如き絶対配置（AS）
の式（Ｉ）の下記化合物が適当なジアゾアルカンから製
造される：同様に、実施例５及び22の一般的方法を利用して得ら
れる６−カルボキシ誘導体から出発して、６位炭素が記
載の如き絶対配置（AS）の式（Ｉ）の下記化合物も製造
される：実施例32−38 ６位炭素が記載の如き絶対配置（AS）をもちかつＲがである式（Ｉ）の下記化合物は、ＲがCH₂OHでありかつ
ラクトン部分の４−ヒドロキシ官能基がテトラヒドロピ
ラニルエーテル基として保護されている対応化合物か
ら、適当なアシルハライド又は無水物を用いた標準的ア
シル化反応次いで４−ヒドロキシ官能基の脱保護によっ
て製造される：実施例39−45 実施例15に記載された一般的方法を利用しかつＲがCH
₂OHである対応化合物から出発して、６位炭素が記載の
如き絶対配置を有しかつＲがでR³がNH₂又は置換アミノ基である式（Ｉ）の下記化合
物が製造される：実施例46−53 すべて1986年５月５日に出願された同時係属特許出願
第859,524号、第859,534号、第859,535号明細書に開示
された一般的アシル化方法を利用した場合、６位炭素が
記載の如き絶対配置（AS）を有しかつR¹置換基が複合さ
れた式（Ｉ）の下記化合物は、６−カルボキシ、６−ア
ルコキシカルボニル、保護された６−ヒドロキシメチル
及び６−アシルオキシメチル誘導体から製造される：実施例54 化合物IIのアンモニウム塩の製造実施例２のラクトン2h（1.0mmol）を環境温度で撹拌
しながら0.1N NaOH（1.1mmol）に溶解する。得られる溶
液を冷却し、1NHClの滴下により酸性化する。得られる
混合物をジエチルエーテルで抽出し、抽出液を塩水で洗
浄し、乾燥した（MgSO₄）。MgSO₄を濾去し、濾液をアン
モニア（ガス）で飽和してゴム状物を得、これを固化さ
せてアンモニウム塩を得る。EXAMPLES 24-31 Utilizing the general procedure described in Example 6 and starting from the 6-carboxy derivative prepared according to the biotransformation reaction of Example 1, the 6-position carbon has the absolute configuration as described ( AS)
The following compounds of formula (I) are prepared from a suitable diazoalkane: Similarly, starting from the 6-carboxy derivatives obtained using the general methods of Examples 5 and 22, the following compounds of formula (I) in absolute configuration (AS) where the carbon at position 6 is as described are also prepared. RU: Examples 32-38 The 6-position carbon has the absolute configuration (AS) as described and R is The following compounds of formula (I) wherein R is CH ₂ OH and the 4-hydroxy function of the lactone moiety is protected as a tetrahydropyranyl ether group from the corresponding compound using the appropriate acyl halide or anhydride Prepared by standard acylation reactions followed by deprotection of the 4-hydroxy function: Examples 39-45 Utilizing the general method described in Example 15 and R is CH
Starting from the corresponding compound which is ₂ OH, the carbon at position 6 has the absolute configuration as described and R is Produces the following compound of formula (I) wherein R ³ is NH ₂ or a substituted amino group: Examples 46-53 Using the general acylation method disclosed in co-pending patent applications 859,524, 859,534 and 859,535, all filed on May 5, 1986, Has the absolute configuration (AS) as described and the R ¹ substituent is conjugated to the following compound of formula (I): 6-carboxy, 6-alkoxycarbonyl, protected 6-hydroxymethyl and 6-acyloxy Produced from methyl derivatives: Example 54 Preparation of ammonium salt of compound II 2h (1.0 mmol) of the lactone of Example 2 is dissolved in 0.1 N NaOH (1.1 mmol) with stirring at ambient temperature. The resulting solution is cooled and acidified by dropwise addition of 1N HCl. The resulting mixture was extracted with diethyl ether, and the extract was washed with brine, dried (MgSO _4). The MgSO ₄ is filtered off and the filtrate is saturated with ammonia (gas) to give a gum which solidifies to give the ammonium salt.

同様に、実施例２〜７の化合物は実施例５及び22の化
合物の場合における対応するアンモニウム塩又はビスア
ンモニウム塩に変換される。Similarly, the compounds of Examples 2 to 7 are converted to the corresponding ammonium or bisammonium salts in the case of the compounds of Examples 5 and 22.

実施例55 化合物IIのアルカリ塩及びアルカリ土類塩の製造エタノール2ml中実施例２のラクトン2h42mgの溶液にN
aOH水1ml（１当量）を加える。室温で１時間後、混合物
を減圧乾燥させて、所望のナトリウム塩を得る。Example 55 Preparation of Alkaline and Alkaline Earth Salts of Compound II
Add 1 ml (1 equivalent) of aOH water. After 1 hour at room temperature, the mixture is dried under reduced pressure to give the desired sodium salt.

同様に、カリウム塩は水酸化カリウム１当量を用いて
製造され、カルシウム塩はCaO1当量を用いて製造され
る。Similarly, potassium salts are produced using 1 equivalent of potassium hydroxide and calcium salts are produced using 1 equivalent of CaO.

実施例56 化合物IIのエチレンジアミン塩の製造メタノール10ml中実施例54のアンモニウム塩0.50gの
溶液にエチレンジアミン75mlを加えた。メタノールを減
圧除去して、所望のエチレンジアミン塩を得る。Example 56 Preparation of Ethylenediamine Salt of Compound II To a solution of 0.50 g of the ammonium salt of Example 54 in 10 ml of methanol was added 75 ml of ethylenediamine. The methanol is removed under reduced pressure to give the desired ethylenediamine salt.

実施例57 化合物IIのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩
の製造メタノール5ml中実施例54のアンモニウム塩202mgの溶
液にメタノール5ml中トリス（ヒドロキシメチル）アミ
ノメタン60.5mgの溶液を加える。溶媒を減圧除去し、所
望のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩を得
る。Example 57 Preparation of tris (hydroxymethyl) aminomethane salt of Compound II To a solution of 202 mg of the ammonium salt of Example 54 in 5 ml of methanol is added a solution of 60.5 mg of tris (hydroxymethyl) aminomethane in 5 ml of methanol. The solvent is removed under reduced pressure to give the desired tris (hydroxymethyl) aminomethane salt.

実施例58 化合物IIのＬ−リジン塩の製造 85％エタノール15ml中Ｌ−リジン0.001mol及び実施例
54のアンモニウム塩0.0011molの溶液を減圧下で濃縮乾
燥させ、所望のＬ−リジン塩を得る。Example 58 Preparation of L-Lysine Salt of Compound II 0.001 mol of L-lysine in 15 ml of 85% ethanol and Example
A solution of 0.0011 mol of ammonium salt of 54 is concentrated and dried under reduced pressure to obtain a desired L-lysine salt.

同様に、Ｌ−アルギニン、Ｌ−オルニチン及びＮ−メ
チルグルカミンの塩が製造される。Similarly, salts of L-arginine, L-ornithine and N-methylglucamine are produced.

実施例59 化合物IIのテトラメチルアンモニウム塩の製造塩化メチレン2ml中実施例54のアンモニウム塩68mg及
びメタノール中24％水酸化テトラメチルアンモニウム0.
08mlの混合物をエーテルで希釈し、所望のテトラメチル
アンモニウム塩を得る。Example 59 Preparation of Tetramethylammonium Salt of Compound II 68 mg of the ammonium salt of Example 54 and 24% tetramethylammonium hydroxide in methanol in 2 ml of methylene chloride.
Dilute 08 ml of the mixture with ether to obtain the desired tetramethylammonium salt.

実施例60 化合物IIのメチルエステルの製造無水メタノール100ml中実施例２のラクトン2h400mgの
溶液に無水メタノール中0.1Mナトリウムメトキシド10ml
を加える。この溶液を室温で１時間放置し、次いで水で
希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を分離し、
乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、減圧蒸発させて、所望のメ
チルエステルを得る。Example 60 Preparation of methyl ester of compound II To a solution of 400 mg of the lactone of Example 2 in 100 ml of anhydrous methanol was added 10 ml of 0.1 M sodium methoxide in anhydrous methanol.
Add. The solution is left at room temperature for 1 hour, then diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. Separating the organic phase,
Dry (Na ₂ SO ₄ ), filter and evaporate under reduced pressure to give the desired methyl ester.

同様の方法により、同当量のプロパノール、ブタノー
ル、イソブタノール、ｔ−ブタノール、アミルアルコー
ル、イソアミルアルコール、２−ジメチルアミノエタノ
ール、ベンジルアルコール、フェネタノール、２−アセ
トアミドエタノールその他を使用して、対応エステルが
得られる。In a similar manner, the corresponding ester is prepared using the same equivalents of propanol, butanol, isobutanol, t-butanol, amyl alcohol, isoamyl alcohol, 2-dimethylaminoethanol, benzyl alcohol, phenetanol, 2-acetamidoethanol and others. can get.

実施例61 遊離ジヒドロキシ酸の製造実施例55の化合物IIのナトリウム塩をエタノール−水
（1:1;v:v）2mlに溶解し、1N塩酸10mlに加え、そこから
ジヒドロキシ酸を酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を
１回水洗し、乾燥し（Na₂SO₄）、30℃以下の浴温で減圧
蒸発させる。得られるジヒドロキシ酸誘導体は放置させ
ると徐々に対応する親ラクトンに戻る。Example 61 Preparation of free dihydroxy acid The sodium salt of compound II of Example 55 is dissolved in 2 ml of ethanol-water (1: 1; v: v) and added to 10 ml of 1N hydrochloric acid, from which dihydroxy acid is extracted with ethyl acetate. I do. The organic extract is washed once with water, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated under reduced pressure at a bath temperature below 30 ° C. The resulting dihydroxy acid derivative gradually returns to the corresponding parent lactone on standing.

実施例62 本発明の組成物の具体的態様として、実施例２のラク
トン2h20mgを十分に微粉化されたラクトースと一緒に配
合し、全量580〜590mgとし、０号硬質ゼラチンカプセル
に充填する。Example 62 As a specific embodiment of the composition of the present invention, 20 mg of the lactone of Example 2 is blended together with sufficiently finely powdered lactose to make a total amount of 580 to 590 mg and filled into a No. 0 hard gelatin capsule.

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｃ 69/86 Ｃ０７Ｃ 69/86 235/40 235/40 Ｃ０７Ｄ 309/30 Ｃ０７Ｄ 309/30 ＤＣ１２Ｐ 7/02 Ｃ１２Ｐ 7/02 7/40 7/40 (72)発明者オツトーデー．ヘンセンズアメリカ合衆国，07701 ニユージヤーシイ，レツドバンク，リヴアープラザ，アレキサンドリアドライヴ 65 (72)発明者タージーリーアメリカ合衆国，19446 ペンシルヴアニア，ランスデール，サツプレーロード 1921 (72)発明者ワシルハルチエンコアメリカ合衆国，19440 ペンシルヴアニア，ハツトフイールド，クリマーロード 1003 (72)発明者ジヨージジー．ハートマンアメリカ合衆国，19446 ペンシルヴアニア，ランスデール，テニスサークル 1529 (72)発明者ロバートエル．スミスアメリカ合衆国，19446 ペンシルヴアニア，ランスデール，ピツクウイツクレーン 1355 (56)参考文献特開昭59−122483（ＪＰ，Ａ) 特開昭61−129178（ＪＰ，Ａ)Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Agency reference number FI Technical display location C07C 69/86 C07C 69/86 235/40 235/40 C07D 309/30 C07D 309/30 D C12P 7/02 C12P 7/02 7/40 7/40 (72) Inventor Otto D. Hensens United States, 07701 New Zealand, Red Bank, Liver Plaza, Alexandria Drive 65 (72) Inventor Tagy Lee United States, 19446 Pennsylvania, Lansdale, Sapley Road 1921 (72) Inventor Wasil Harchienko United States, 19440 Pennsylvania, Hatfield, Klimer Road 1003 (72) Inventor Joji G. Hartman United States, 19446 Pennsylvania, Lansdale, Tennis Circle 1529 (72) Inventor Robert El. Smith United States, 19446 Pennsylvania, Lansdale, Pitzwick Lane 1355 (56) References JP-A-59-122483 (JP, A) JP-A-61-129178 (JP, A)

Claims

(57) [Claims]

A compound represented by the following general structural formulas (I) and (II): (In the above formula, R is —CH ₂ OH, In a; R ¹ is (1) alkyl; (2) a hydroxy-substituted alkyl; (3) an oxo-substituted alkyl; (4) cycloalkyl; (5) are selected from oxo substituted alkyl substituted cycloalkyl; R ² is hydrogen R ³ is selected from alkyl, cycloalkyl, phenylamino, halogen-substituted phenylamino; R ⁴ is hydrogen or alkyl; and R ⁶ and R ⁷ are independently hydrogen, alkyl, hydroxy-substituted alkyl, Selected from phenyl-substituted alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-substituted aminocarbonyl; a, b and c each represent a single bond, or one of a, b and c represents a double bond, or a And c both represent a double bond) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

2. R ¹ is: (1) C _1-10 alkyl; (2) hydroxy-substituted C _1-10 alkyl; (3) oxo-substituted C _1-10 alkyl; (4) C _3-8 cycloalkyl; (5) oxo substituted C _1-10 alkyl substituted C _3-8 cycloalkyl; R ² is hydrogen or C _1-10 alkyl; R ³ is C _1-10 alkyl, C _3-8 cycloalkyl, R ⁴ is hydrogen or C _1-10 alkyl; R ⁶ and R ⁷ are independently hydrogen, C _1-10 alkyl, hydroxy-substituted C _1-10 alkyl, phenyl Substituted C _1-10 alkyl, C _3-8
The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from cycloalkyl, _C3-8 cycloalkyl-substituted aminocarbonyl.

3. The compound according to claim 1, wherein a and c represent a double bond.

(1) 6 (R)-[2- [8 (S)-
(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -hydroxymethyl-1,2,6,7,8,8a (R)-
Hexahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R)
-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-
2-one; (2) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2-methylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -hydroxymethyl-1,2,6 , 7,8,8a (R) -Hexahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,
5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one; (3) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (R) -hydroxymethyl-1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-
3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one; (4) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -Methyl-6 (S) -carboxy-1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,
6-tetrahydro-2H-pyran-2-one; (5) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2-methylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (R)- Carboxy-1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydronaphthyl-1
(S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-
Tetrahydro-2H-pyran-2-one; (6) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (R)- Carboxy-1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,
6-tetrahydro-2H-pyran-2-one; (7) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S )-
(N, N-dimethyl) aminocarbonyl-1,2,6,7,8,8a
(R) -Hexahydronaphthyl-1 (S)] ethyl]-
4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-
Pyran-2-one; (8) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (R) -aminocarbonyl-1 , 2,6,7,8,8a (R) -Hexahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-
3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one; (9) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2-methylbutyloxy) -2 (S) -methyl- 6 (S) -aminocarbonyl-1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,
4. The compound according to claim 3, wherein the compound is selected from 6-tetrahydro-2H-pyran-2-one; and the corresponding ring-opened dihydroxy acids and esters thereof.

5. The compound according to claim 1, wherein a, b and c represent a single bond.

(1) 6 (R)-[2- [8 (S)-
(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S) -hydroxymethyl-1,2,3,4,4a (S), 5,
6,7,8,8a (S) -decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one; (2 ) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S)-
(2,2-dimethylbutyryloxymethyl) -1,2,3,4,4a
(S), 5,6,7,8,8a (S) -Decahydronaphthyl-1
(S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-
Tetrahydro-2H-pyran-2-one; (3) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S)- Carboxy-1,2,3,4,4a (S), 5,6,7,8,8a (S) -decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4 , 5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one; (4) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl- 6 (S) -ethoxycarbonyl-1,2,3,4,4a (S), 5,6,7,8,8a
(S) -decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4
(R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one; (5) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) ) -2 (S) -Methyl-6 (S) -aminocarbonyl-1,2,3,4,4a (S), 5,6,7,8,8a (S)
-Decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R)
-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-
2-one; (6) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (S)-
(N-cyclohexylaminocarbonyl-N-cyclohexyl) aminocarbonyl-1,2,3,4,4a (S), 5,6,7,
8,8a (S) -Decahydronaphthyl-1 (S)] ethyl]
-4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H
The compound according to claim 5, wherein the compound is selected from -pyran-2-one; and corresponding ring-opened dihydroxy acids and esters thereof.

7. One of a, b or c represents a double bond.
The compound according to claim 1.

8. (1) 6 (R)-[2- [8 (S)-
(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (R) -hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,8,8a
(R) -octahydronaphthyl-1 (S)] ethyl]-
4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-
Pyran-2-one; (2) 6 (R)-[2- [8 (S)-(2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (R)-
(2,2-dimethylbutyryloxymethyl) -1,2,3,4,6,
7,8,8a (R) -octahydronaphthyl-1 (S)] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one; and the corresponding The compound according to claim 7, which is selected from ring-opened dihydroxy acids and esters thereof.

9. Compounds represented by the following general structural formulas (I) and (II): (In the above formula, R is —CH ₂ OH, In a; R ¹ is (1) alkyl; (2) a hydroxy-substituted alkyl; (3) an oxo-substituted alkyl; (4) cycloalkyl; (5) are selected from oxo substituted alkyl substituted cycloalkyl; R ² is hydrogen R ³ is selected from alkyl, cycloalkyl, phenylamino, halogen-substituted phenylamino; R ⁴ is hydrogen or alkyl; and R ⁶ and R ⁷ are independently hydrogen, alkyl, hydroxy-substituted alkyl, Selected from phenyl-substituted alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-substituted aminocarbonyl; a, b and c each represent a single bond, or one of a, b and c represents a double bond, or a And c both represent a double bond) or a non-toxic effective amount of a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. A cholesterol-lowering blood lipid-lowering pharmaceutical composition.

10. A compound represented by the following general structural formulas (I) and (II): (In the above formula, R is —CH ₂ OH, In a; R ¹ is (1) alkyl; (2) a hydroxy-substituted alkyl; (3) an oxo-substituted alkyl; (4) cycloalkyl; (5) are selected from oxo substituted alkyl substituted cycloalkyl; R ² is hydrogen R ³ is selected from alkyl, cycloalkyl, phenylamino, halogen-substituted phenylamino; R ⁴ is hydrogen or alkyl; and R ⁶ and R ⁷ are hydrogen, alkyl, hydroxy-substituted alkyl, phenyl substituted Selected from alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-substituted aminocarbonyl; a, b and c each represent a single bond, or one of a, b and c represents a double bond, or a and c Or both represent a double bond) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein (1) a compound of the formula (A) or (B) : (Wherein R ¹ , R ² , a, b and c are as defined above), using the biotransformation microorganism Nocardia autotrophica: (a) Culture during the growth phase Or (b) incubated with the harvested cells, or (c) a cell-free enzyme-containing extract for a suitable period of time. (2) Then, R in the above formulas (I) and (II) is -COOH or CH ₂ OH. there product compound was isolated, converted (3) derivatizing the R group of the product compound of step (2) if desired, provided that the COOH and derivatized CH ₂ OH, and CH ₂ OH to COOH A manufacturing method comprising:

11. The method according to claim 10, wherein the biotransformation microorganism used is Nocardia outtrophyca subsp. Canberrica or amethystina.