JP2024528725A - Ｐａｒｐ阻害剤及びアシルフルベンの併用によるがんの治療 - Google Patents

Abstract

がんを治療する方法は、治療有効量のイルジン若しくはそのイルジン類似体、誘導体、又はその薬学的に許容される塩と、治療有効量のＰＡＲＰ阻害剤又はその類似体、誘導体、若しくは薬学的に許容される塩との組み合わせを含む。その組成物及びキットが本明細書に含まれる。

Description

本出願は、がん治療に関し、より具体的には、本出願は、ＰＡＲＰ阻害剤を含む併用療法を使用する、がん治療に関する。

がんは、人々における最も一般的な死因の１つである。進行がんを有する患者のための治療戦略の開発は、全生存期間を著しく改善した。しかしながら、抗がん試薬に対する耐性は避けられず、進行がんの予後は依然として悪い。薬物輸送体に対する変化、アポトーシスの抑制、ミトコンドリア変化、ＤＮＡ損傷修復の促進、オートファジー、上皮間葉転換、及びがん幹細胞（cancer stem cell、ＣＳＣ）を含む、がん薬物耐性のいくつかの潜在的な供給源が存在する。機構を考慮する適切な戦略が、がんを治癒するために必要である。

がんの併用療法の治療は、一部には複数の経路を介して疾患を攻撃するという認識された利点に起因して、より一般的になってきている。多くの有効な併用療法の治療が、過去数十年にわたって特定されてきた。がんから生じる毎年の死亡数が引き続き多いことを考慮すると、抗がん治療に使用するための有効な治療レジメンを特定することが引き続き必要とされている。

したがって、がんを治療するための改善された方法が常に必要とされている。

本出願は、イルジン又はイルジン類似体（例えば、アシルフルベン）及びＰＡＲＰ阻害剤の併用による対象におけるがんの治療が、アシルフルベン又はＰＡＲＰ阻害剤のいずれか単独によって提供される効果よりも相乗的に大きい（すなわち、それぞれを一緒に加えた効果よりも大きい）効果を有するという発見を開示している。例えば、イルジン又はアシルフルベン及びＰＡＲＰ阻害剤の併用によりがんを治療することに由来する細胞傷害性は、イルジン若しくはアシルフルベン又はＰＡＲＰ阻害剤の単独でがんを治療する場合に由来する細胞傷害性と比較して、予想外に大きい（又は両方を一緒に加えた場合の細胞傷害性より大きい）。加えて、併用療法は、いずれかの療法を単独で使用した場合に見出されるよりも、がん細胞のより迅速な死滅及びより迅速な腫瘍収縮をもたらすことが発見された。

本出願の一態様は、がんを治療するための併用療法を含む。実施形態では、本療法は、イルジン又はイルジン類似体（例えば、アシルフルベン）及びＰＡＲＰ阻害剤を含む活性薬剤の組み合わせを投与することを含む。

本出願の別の態様は、がんを治療又は予防する用量で、薬学的に好適な担体又は賦形剤と混合された、イルジン又はイルジン類似体（例えば、アシルフルベン）及びＰＡＲＰ阻害剤又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を提供する。薬学的組成物はまた、他の治療薬剤又は治療様式と組み合わせて、同時に、連続して、又は交互に投与され得る。

本出願の別の態様は、各薬剤単独での単剤療法と比較して、組み合わせて使用される場合により低い、組み合わせて使用される治療有効量の各イルジン又はアシルフルベン及びＰＡＲＰ阻害剤を含む。そのようなより低い治療有効量は、治療レジメンのより低い毒性をもたらし得る。

本出願の別の態様は、（＋）－ヒドロキシウレアメチルアシルフルベンであるアシルフルベンを含む療法を含む。

本出願の別の態様は、イロフルベンであるアシルフルベンを含む療法を含む。

本出願の別の態様は、固形腫瘍及び血液悪性腫瘍を含み得るがんの治療を含む。腫瘍、例えば、限定されないが、過形成疾患又は新生物疾患、例えば、乳がん、結腸がん、直腸がん、子宮内膜がん、胃がん、前立腺がん又は脳がん、中皮腫、卵巣がん、肺がん又は膵臓がんを含む、がん腫、肉腫、又は混合型がんを治療の標的とすることができる。

細胞の生存に対するＬＰ－１８４とオラパリブとの併用の効果を示す。 インビボでの前立腺異種移植マウスモデルにおける腫瘍収縮に対する、ＬＰ－１００とオラパリブ又はルカパリブのいずれかとの併用の効果を示す。 オラパリブ単独治療が１２４８．１ｎＭであったＩＣ５０データを示す。 それぞれ、オラパリブ単独治療が１０８．２ｎＭであったＩＣ５０データを示す。 オラパリブ及びＬＰ－１８４共治療が、２７８．６ｎＭのオラパリブ及び１３．９３ｎＭのＬＰ－１８４であったＩＣ５０データを示す。 イソボールプロットを介して分析されたＬＰ－１８４及びオラパリブの相乗効果を示す。 タラゾパリブ単独治療が１３．１ｎＭであったＩＣ５０データを示す。 タラゾパリブ単独治療が８７．４ｎＭであったＩＣ５０データを示す。 タラゾパリブ及びＬＰ－１８４共治療が、３．６ｎＭのオラパリブ及び７．２ｎＭのＬＰ－１８４であったＩＣ５０データを示す。 イソボールプロットを介して分析されたＬＰ－１８４及びタラゾパリブの相乗効果を示す。

本出願は、固形がん及び血液がんを治療するための併用療法を提供する。実施形態では、本療法は、イルジン又はイルジン類似体（例えば、アシルフルベン）及びＰＡＲＰ阻害剤を含む活性薬剤の組み合わせを投与することを含む。他の実施形態では、本療法は、他の療法の組み合わせを投与することを含む。他の実施形態では、併用療法を使用して、固形がん（肺がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、結腸がん、直腸がん、及び膀胱がん）、神経膠芽腫及び非定型奇形腫瘍ラブドイド、並びに腎細胞がん）の生化学的発生又は再発を治療することができる。他の実施形態では、療法は、アシルフルベン（例えば、ヒドロキシウレアメチルアシルフルベン）又はその塩及びＰＡＲＰ阻害剤が患者に治療有効量で投与される、血液がんの生化学的発生及び再発を治療するために使用することができる併用療法を含む。特定の実施形態では、併用は、マントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma、ＭＣＬ）及びダブルヒットリンパ腫（double-hit lymphoma、ＤＨＬ）などのリンパ腫の治療を提供することができる。多発性骨髄腫（multiple myeloma、ＭＭ）では、骨髄における形質細胞の過剰成長は、正常な血液形成細胞を排除し得る。

イルジン又はアシルフルベン
一実施形態では、本出願は、イルジン又はイルジン類似体（例えば、アシルフルベン）の使用を含む。アシルフルベンは、ジャック・オ・ランタンキノコ（Ｏｍｐｈａｌｏｔｕｓ ｏｌｅａｒｉｕｓ）から抽出することができる天然産物であるイルジンの細胞傷害性半合成誘導体の一種である。酸による処理（逆プリンス反応）によってセスキテルペンイルジンＳから誘導されるアシルフルベンは、イルジンＳよりも、チオールに対してはるかに反応性が低い。

一例では、アシルフルベンは、（－）－ヒドロキシウレアメチルアシルフルベン（Ｌａｎｔｅｒｎ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ．によってＬＰ－１８４と呼ばれる）であり、これは光を正にシフトさせ、以下に示される。

別の例では、アシルフルベンは、（＋）－ヒドロキシウレアメチルアシルフルベン（Ｌａｎｔｅｒｎ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ．によってＬＰ－２８４と呼ばれる）であり、これは光を負にシフトさせ、以下に示される。

（＋）－ヒドロキシウレアメチルアシルフルベン及び（－）－ヒドロキシウレアメチルアシルフルベンは、エナンチオマーであり、現在では公的に知られている。

別の例では、アシルフルベンは、イロフルベンである。

ＰＡＲＰ阻害剤
ＰＡＲＰ阻害剤は、がん薬物の一種である。ＰＡＲＰは、ポリアデノシン二リン酸－リボースポリメラーゼ（ポリ－ＡＤＰリボースポリメラーゼ（poly-ADP ribose polymerase、ＰＡＲＰ）阻害剤）を表し、細胞におけるＤＮＡ損傷の修復を助ける酵素の一種である。ＰＡＲＰ阻害剤は、がん細胞が、損傷したＤＮＡを修復するのを防止し、がん細胞を死滅させることによって作用する。ＰＡＲＰ酵素は、ＤＮＡ損傷の修復を助ける。これを遮断することにより、がん細胞が修復されないようにすることができ、これによりがん細胞を死滅させることができる。少なくとも４つの主要なＰＡＲＰ阻害剤であるオラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）、ニラパリブ（Ｚｅｊｕｌａ）、ルカパリブ（Ｒｕｂｒａｃａ）及びタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ）が存在する。１つ以上のＰＡＲＰ阻害剤及び典型的には少なくとも１つの追加の物質、例えば賦形剤、本開示のもの以外の既知の治療薬、及びそれらの組み合わせを含む薬学的組成物が開示される。いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰ阻害剤を、ＰＡＲＰ阻害剤との有益な、相加的な、又は相乗的な活性を有することが知られている他の薬剤と組み合わせて使用することができる。特定の一実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ＰＡＲＰ－１阻害剤である。他の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ＰＡＲＰファミリーの任意の酵素、例えば、ＰＡＲＰ１及び／又はＰＡＲＰ２の阻害剤である。

本発明による好適なＰＡＲＰ阻害剤の例としては、限定されないが、オラパリブ（ＡＺＤ－２２８１、４－［（３－［（４－シクロプロピルカルボニル）ピペラジン－４－イル］カルボニル）－４－フルオロフェニル］メチル（２Ｈ）－フタラジン－ｌ－オン）、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８、ＣＡＳ ９１２４４４－００－９、２－（（ｆｉ）－２－メチルピロリジン－２－イル）－ｌＷ－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド）、ＣＥＰ－８９８３（ｌｌ－メトキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４－ｃ］カルバゾール－１，３（２Ｈ）－ジオン）若しくはそのプロドラッグ（例えば、ＣＥＰ－９７２２）、ルカパリブ（ＡＧ０１４６９９、ＰＦ－０１３６７３３８、８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［－５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オン）、Ｅ７０１６（ＧＰＩ－２１０１６、１０－（（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メチル）クロメノ－［４，３，２－ｄｅ］フタラジン－３（２Ｈ）－オン）、タラゾパリブ（ＢＭＮ－６７３、（８Ｓ，９Ｒ）－５－フルオロ－８－（４－フルオロフェニル）－９－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－８，－９－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３，２ｄｅ］フタラジン－３（７Ｈ）－オン）、ＩＮＯ－１００１（４－フェノキシ－３－ピロリジン－１－イル－５－スルファモイル－安息香酸）、ＫＵ００５８６８４（ＣＡＳ ６２３５７８－１１－０）、ニラパリブ（ＭＫ４８２７、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ Ｉｎｃ）、イニパリブ（ＢＳＩ２０１）、イニパリブ－ｍｅｔ（イニパリブのＣ－ニトロソ代謝産物）、ＣＥＰ９７２２（Ｃｅｐｈａｌｏｎ Ｉｎｃ）、ＬＴ－６７３、ＭＰ－１２４、ＮＭＳ－Ｐ１１８、ＸＡＶ９３９、ＡＺＤ２４６１、ニコチンアミド、５－メチルニコチンアミド、４－アミノ－１，８－ナフタルイミド、ピコリンアミド、ベンズアミド、３－置換ベンズアミド、３－メトキシベンズアミド、３－ヒドロキシベンズアミド、３－アミノベンズアミド、３－クロロプロカインアミド、３－ニトロソベンズアミド、４－アミノベンズアミド、２－アミノベンズアミド、メチル３，５－ジヨード－４－（４’－メトキシフェノキシ）ベンゾエート、メチル－３，５－ジヨード－４－（４’－メトキシ－３’，５’－ジヨード－フェノキシ）ベンゾエート、環状ベンズアミド、１，５－ジ［（３－カルバモイルフェニル）アミノカルボニルオキシ］ペンタン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール－４－カルボキサミド、ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド、２－置換ベンゾオキサゾール４－カルボキサミド、２－置換ベンズイミダゾール４－カルボキサミド、２－アリールベンズイミダゾール４－カルボキサミド、２－シクロアルキルベンズイミダゾール－４－カルボキサミド、２－（４－ヒドロキサフェニル）ベンズイミダゾールＡ－カルボキサミド、キノキサリンカルボキサミド、イミダゾピリジンカルボキサミド、２－フェニルインドール、２－置換ベンゾオキサゾール、２－フェニルベンゾオキサゾール、２－（３－メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２－置換ベンズイミダゾール、２－フェニルベンズイミダゾール、２－（３－メトキシフェニル）ベンズイミダゾール、１，３，４，５－テトラヒドロ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オン、アゼピノインドール、アゼピノインドロン、１，５－ジヒドロ－アゼピノ［４，５，６－ｃｄ］インドリン－６－オン、ジヒドロジアザピノインドリノン、３－置換ジヒドロジアザピノインドリノン、３－（４－トリフルオロメチルフェニル）－ジヒドロジアザピノインドリノン、テトラヒドロジアザピノインドリノン、５，６－ジヒドロイミダゾ［４，５，１－ｊ，ｋ］［１，４］ベンゾジアゾピン－７（４Ｈ）－オン、２－フェニル－５，６－ジヒドロ－イミダゾ［４，５，１－ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン－７（４Ｈ）－オン、２，３－ジヒドロ－イソインドール－１－オン、ベンズイミダゾール－２－ピペラジン、ベンズイミダゾール－２－ピペラジンヘテロ環誘導体、４－ヨード－３－ニトロベンズアミド、ベンゾピロン、１，２－ベンゾピロン６－ニトロソベンゾピロン、６－ニトロソ１，２－ベンゾピロン、５－ヨード－６－アミノベンゾピロン、ベンゾイルウレア、キノロン、イソキノロン、イソキノリノン、ジヒドロイソキノリノン、２Ｈ－イソキノリン－１－オン、３Ｈ－キナゾリン－４－オン、５－置換ジヒドロイソキノリノン、５－ヒドロキシジヒドロイソキノリノン、５－メチルジヒドロイソキノリノン、５－ヒドロキシイソキノリノン、５－アミノイソキノリン－１－オン、５－ジヒドロキシイソキノリノン、１，５－ジヒドロキシイソキノリン、１，５－イソキノリンジオール、４－ヒドロキシキナゾリン、置換チアゾリル－イソキノリノン、置換オキサゾリル－イソキノリノン、テトラヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、３，４－ジヒドロ－５－メトキシ－イソキノリン－１（２Ｈ）－オン、３，４－ジヒドロ－５－メチル－１（２Ｈ）イソキノリノン、３Ｈ－キナゾリン－４－オン、イソキノリン－１（２Ｈ）－オン、３，４ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、４－カルボキサミド－ベンズイミダゾール、置換６－シクロヘキシルアルキル置換２－キノリノン、置換６－シクロヘキシルアルキル置換２－キノキサリノン、７－フェニルアルキル置換２－キノリノン、７－フェニルアルキル置換２－キノキサリノン、６－置換２－キノリノン、６－置換２－キノキサリノン、１－（アリールメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、４，５－ジヒドロ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－６－オン、１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン、１，８－ナフタルイミド、４－アミノ－１，８－ナフタルイミド、３，４－ジヒドロ－５－［４－ｌ（ｌ－ピペリジニル）ブトキシ］－ｌ（２Ｈ）－イソキノリノン、２，３－ジヒドロベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－１－オン、１－１ｌｂ－ジヒドロ－［２Ｈ］ベンゾピラノ［４，３，２－ｄｅ］イソキノリン－３－オン、四環状ラクタム、ベンズピラノイソキノリノン、ベンゾピラノ［４，３，２－ｄｅ］イソキノリノン、キナゾリン、キナゾリノン、キナゾリンジオン、Ａ－ヒドロキシキナゾリン、２－置換キナゾリン、８－ヒドロキシ－２－メチルキナゾリン－４－（３Ｈ）オン、フタラジン、フタラジノン、フタラジン－１（２Ｈ）－オン、５－メトキシ－４－メチル－１（２）フタラジノン、４－置換フタラジノン、４－（１－ピペラジニル）－１（２Ｈ）－フタラジノン、四環状ベンゾピラノ［４，３，２－ｄｅ］フタラジノン及び四環状インデノ［１，２，３－ｄｅ］フタラジノン、トリ環状フタラジノン、２－アミノフタルヒドラジド、フタラジノンケトン、ジヒドロピリドフタラジノン、６－置換５－アリールアミノ－１ｈ－ピリジン－２－オン、ピリダジノン、テトラヒドロピリドピリダジノン、テトラアザフェナレン－３－オン、チエノ［２，３－ｃ］イソキノリン－５－オン（ＴＩＱ－Ａ）、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピリミドイミダゾール、イソインドリノン、フェナントリジン、フェナントリジノン、５［Ｈ］フェナントリジン－６－オン、置換５［Ｈ］フェナントリジン－６－オン、２，３－置換５［Ｈ］フェナントリジン－６－オン、６（５Ｈ）フェナントリジノンのスルホンアミド／カルバミド誘導体、チエノ［２、３－ｃ］イソキノロン、９－アミノチエノ［２，３－ｃ］イソキノロン、９－ヒドロキシチエノ［２，３－ｃ］イソキノロン、９－メトキシチエノ［２，３－ｃ］イソキノロン、Ｎ－（６－オキソ－５，６－ジヒドロフェナントリジン－２－イル］－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ｝アセトアミド、置換４，９－ジヒドロシクロペンタ［ｉｍｎ］フェナントリジン－５－オン、不飽和ヒドロキサム酸誘導体、０－（３－ピペリジノ－２－ヒドロキシ－１－プロピル）ニコチン酸アミドキシム、０－（２－ヒドロキシ－３－ピペリジノ－プロピル）－３－カルボン酸アミドキシム、ピリダジン、ピラジナミド、ＢＧＢ－２９０、ＰＦ－１３６７３３８（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ）、ＡＧ０１４６９９（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、ＫＵ－５９４３６（ＫｕＤＯＳ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＰＪ３４、４－アミノ－１，８－ナフタルイミド（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ）、６（５Ｈ）－フェナントリジノン（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ）、ＮＵ１０２５、４－ＨＱＮ、ＢＧＰ－１５、Ａ－９６６４９２、ＧＰＩ２１０１６、６（５Ｈ）－フェナントリジノン（Ｐｈｅｎ）、テオブロミン、テオフィリン、カフェイン、メチルキサンチン、チミジン、３－アミノフタルヒドラジド、それらの類似体、誘導体又は混合物が挙げられる。

追加のＰＡＲＰ阻害剤は、例えば、国際公開第１４２０１９７２号、国際公開第１４２０１９７２号、国際公開第１２１４１９９０号、国際公開第１００９１１４０号、国際公開第９５２４３７９号、国際公開第０９１５５４０２号、国際公開第００９０４６２０５号、国際公開第０８１４６０３５号、国際公開第０８０１５４２９号、国際公開第０１９１７９６号、国際公開第００４２０４０号、米国特許出願公開第２００６００４０２８号、欧州特許第２６０４６１０号、欧州特許第１８０２５７８号、中国特許第１０４１４０４２６号、中国特許第１０４００３９７９号、米国特許出願公開第０６０２２９３５１、米国特許第７，０４１，６７５号、国際公開第０７０４１３５７号、国際公開第２００３０５７６９９号、米国特許出願公開第０６／４４４，６７６号、米国特許出願公開第２００６０２２９２８９号、米国特許出願公開第２００６００６３９２６号、国際公開第２００６０３３００６号、国際公開第２００６０３３００７号、国際公開第０３０５１８７９号、国際公開第２００４１０８７２３号、国際公開第２００６０６６１７２号、国際公開第２００６０７８５０３号、米国特許出願公開第２００７００３２４８９号、国際公開第２００５０２３２４６号、国際公開第２００５０９７７５０号、国際公開第２００５１２３６８７号、国際公開第２００５０９７７５０号、米国特許第７，０８７，６３７号、同第６，９０３，１０１号、国際公開第２００７００１１９６２号、米国特許出願公開第２００７００１５８１４号、国際公開第２００６１３５８７３号、ＵＡ２００７００７２９１２、国際公開第２００６０６５３９２号、国際公開第２００５０１２３０５号、国際公開第２００５０１２３０５号、欧州特許第４１２８４８号、欧州特許第４５３２１０号、欧州特許第４５４８３１号、欧州特許第８７９８２０号、欧州特許第８７９８２０号、国際公開第０３０８０５号、国際公開第０３００７９５９号、米国特許第６，９８９，３８８号、米国特許出願公開第２００６００９４７４６号、欧州特許第１２１２３２８号、国際公開第２００６０７８７１１号、米国特許出願公開第０６／４２６，４１５号、米国特許出願公開第０６／５１４，９８３号、欧州特許第１２１２３２８号、米国特許出願公開第２００４０２５４３７２号、米国特許出願公開第２００５０１４８５７５号、米国特許出願公開第２００６０００３９８７号、米国特許出願公開第０６／６３５，６４２号、国際公開第２００１１６１３７号、国際公開第２００４１０５７００号、国際公開第０３０５７１４５（Ａ２）号、国際公開第２００６０７８７１１号、国際公開第２００２０４４１５７号、米国特許出願公開第２００５６９２４２８４号、国際公開第２００５１１２９３５号、米国特許出願公開第２００４６８２８３１９号、国際公開第２００５０５４２０１号、国際公開第２００５０５４２０９号、国際公開第２００５０５４２１０号、国際公開第２００５０５８８４３号、国際公開第２００６００３１４６号、国際公開第２００６００３１４７号、国際公開第２００６００３１４８号、国際公開第２００６００３１５０号、国際公開第２００６００３１４６号、国際公開第２００６００３１４７号、ＵＡ２００７００７２８４２、米国特許出願公開第０５／５８７，３８４号、米国特許出願公開第２００６００９４７４３号、国際公開第２００２０９４７９０号、国際公開第２００４０４８３３９号、欧州特許第１５８２５２０号、米国特許出願公開第２００６０００４０２８号、国際公開第２００５１０８４００号、米国特許第６，９６４，９６０号、国際公開第２００５００８００９６号、国際公開第２００６１３７５１０号、ＵＡ２００７００７２８４１、国際公開第２００４０８７７１３号、国際公開第２００６０４６０３５号、国際公開第２００６００８１１９号、国際公開第０６００８１１８号、国際公開第２００６０４２６３８号、米国特許出願公開第２００６０２２９２８９号、米国特許出願公開第２００６０２２９３５１号、国際公開第２００５０２３８００号、国際公開第１９９１００７４０４号、国際公開第２００００４２０２５号、国際公開第２００４０９６７７９号、米国特許第６，４２６，４１５号、国際公開第２０６８４０７号、米国特許第６，４７６，０４８号、国際公開第２００１０９００７７号、国際公開第２００１０８５６８７号、国際公開第２００１０８５６８６号、国際公開第２００１０７９１８４号、国際公開第２００１０５７０３８号、国際公開第２００１０２３３９０号、国際公開第０１０２１６１５（Ａ１）号、国際公開第２００１０１６１３６号、国際公開第２００１０１２１９９号、国際公開第９５０２４３７９号、国際公開第２００２３６５７６号、国際公開第２００４０８０９７６号、国際公開第２００７１４９４５１号、国際公開第２００６１１０８１６号、国際公開第２００７１１３５９６号、国際公開第２００７１３８３５１号、国際公開第２００７１４４６５２号、国際公開第２００７１４４６３９号、国際公開第２００７１３８３５１号、国際公開第２００７１４４６３７号、Ｂａｎａｓｉｋ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７：３，１５６９－７５，１９９２）、Ｂａｎａｓｉｋ ｅｔ ａｌ．（Ｍｏｌｅｃ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，１３８：１８５－９７，１９９４）、Ｃｏｓｉ ｅｔ ａｌ．（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １２（７），２００２）、Ｓｏｕｔｈａｎ ａｎｄ Ｓｚａｂｏ（Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１０ ３２１－３４０，２００３）、Ｕｎｄｅｒｈｉｌｌ Ｃ．ｅｔ ａｌ．（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ｄｏｉ：１０．１０９３／ａｎｎｏｎｃ／ｍｄｑ３２２，ｐｐ１－１２，２０１０）、Ｍｕｒａｉ Ｊ．ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３４９：４０８－４１６，２０１４）に記載され、これらの特許及び刊行物は全て、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

好ましい実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤化合物は、ルカパリブ（ＡＧ０１４６９９、ＰＦ－０１３６７３３８）、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ベリパリブ（ＡＢＴ８８８）、イニパリブ（ＢＳＩ２０１）、ニラパリブ（ＭＫ４８２７）、タラゾパリブ（ＢＭＮ６７３）、ＡＺＤ２４６１、ＣＥＰ９７２２、Ｅ７０１６、ＩＮＯ－１００１、ＬＴ－６７３、ＭＰ－１２４、ＮＭＳ－Ｐ１１８、ＸＡＶ９３９、それらの類似体、誘導体、又は混合物からなる群から選択される。

更により好ましい実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ルカパリブ（ＡＧ０１４６９９、ＰＦ－０１３６７３３８）、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ベリパリブ（ＡＢＴ８８８）、イニパリブ（ＢＳＩ２０１）、ニラパリブ（ＭＫ４８２７）、タラゾパリブ（ＢＭＮ６７３）、ＡＺＤ２４６１、それらの類似体、誘導体、又は混合物からなる群から選択される。

一実施形態では、アシルフルベン又はヒドロキシウレアメチルアシルフルベン又はその塩は、ＰＡＲＰ阻害剤の投与前、投与と同時に、又は投与後のいずれかに投与されてもよい。

本出願の一態様は、がんの治療を必要とする対象においてそれを行う方法を含む。本方法は、有効量のＰＡＲＰ阻害剤及び有効量のアシルフルベンを対象に投与することを伴う。ＰＡＲＰ阻害剤は、最適な相乗効果のためにアシルフルベンの前又はアシルフルベンと同時に投与することができる。

別の実施形態は、治療有効量のイルジン若しくはそのイルジン類似体、誘導体、又はその薬学的に許容される塩と、治療有効量のＰＡＲＰ阻害剤又はその類似体、誘導体、若しくは薬学的に許容される塩とを有する薬学的組成物を含む。イルジン類似体は、ヒドロキシウレアメチルアシルフルベンであり得る。

別の実施形態では、対象においてがんを治療するためのキットは、治療有効量のイルジン若しくはそのイルジン類似体、誘導体、又はその薬学的に許容される塩と、治療有効量のＰＡＲＰ阻害剤又はその類似体、誘導体、若しくは薬学的に許容される塩と、を含む。

別の実施形態では、第２の治療薬は、カンプトテシン誘導体、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＢ、５－ＦＵ、ゲムシタビン、オキサリプラチン、シスプラチナム、カルボプラチン、メルファラン、ダカルバジン、テモゾロミド、ドキソルビシン、イマチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ及びＲａｆキナーゼ阻害剤から選択される、１つ以上の化学療法剤である。

別の実施形態では、第２の治療薬は、パクリタキセル又はシスプラチナムから選択される１つ以上の化学療法剤である。

「併用療法」という用語は、他の生物学的に活性な成分及び非薬物療法（例えば、外科手術又は放射線治療）と更に組み合わせた、上述の治療薬剤の投与を含むことができるか、又は含む。併用療法が非薬物治療を更に含む場合、非薬物治療は、治療薬剤と非薬物治療との組み合わせの同時作用からの有益な効果が達成される限り、任意の適切な時間に行われ得る。例えば、適切な場合では、有益な効果は、非薬物治療が治療薬剤の投与から一時的に（おそらく数日又は更に数週間）除去される場合にでも達成される。

別の態様では、本明細書における組成物若しくは併用療法、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、放射線療法と組み合わせて投与されてもよい。放射線療法はまた、多剤療法の一部として、本発明の組成物及び本明細書に記載される別の化学療法剤と組み合わせて投与され得る。

併用療法は、２つ以上の薬剤、例えば、アシルフルベン、ＰＡＲＰ阻害剤及び１つ以上の他の治療薬剤を投与することによって達成することができ、これらの各々は、別個に製剤化され、投与されるか、又は２つ以上の薬剤を単一製剤で投与することによって達成することができる。他の組み合わせもまた、併用療法に包含される。例えば、２つの薬剤を一緒に製剤化し、第３の薬剤を含有する別個の製剤と併せて投与することができる。併用療法における２つ以上の薬剤は同時に投与され得るが、それらは同時である必要はない。例えば、第１の薬剤（又は薬剤の組み合わせ）の投与は、数分、数時間、数日、又は数週間、第２の薬剤（又は薬剤の組み合わせ）の投与に先行し得る。したがって、２つ以上の薬剤は、互いに数分以内に、又は互いに１、２、３、６、９、１２、１５、１８若しくは２４時間以内に、又は互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４日以内に、又は互いに２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０週間以内に投与することができる。場合によっては、更に長い間隔が可能である。多くの場合、併用療法で使用される２つ以上の薬剤が患者の体内に同時に存在することが望ましいが、そうである必要はない。

「ＰＡＲＰ阻害」という用語は、生物学的活性又はプロセスのベースライン活性、すなわち、ＰＡＲＰの活性の低下を示す。ＰＡＲＰ阻害は、以下の主に２つの異なる機構に依存する。（ｉ）主にＰＡＲＰ酵素活性を阻害することによって作用する触媒的阻害、及び（ｉｉ）ＰＡＲＰ酵素活性を遮断し、損傷部位からのその放出を防止する結合阻害。「ＰＡＲＰの阻害」は、少なくとも１つの化合物及び／又は少なくとも１つのその薬学的に許容される塩の非存在下でのＰＡＲＰの活性に対して、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物及び／又は少なくとも１つのその薬学的に許容される塩の存在に対する直接的又は間接的応答としてのＰＡＲＰの活性の低下を指す。活性の低下は、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩とＰＡＲＰとの直接的相互作用に起因し得るか、又は本明細書に開示される少なくとも１つの化合物及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容される塩と、後でＰＡＲＰ活性に影響を及ぼす１つ以上の他の因子との相互作用に起因し得る。例えば、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩の存在は、ＰＡＲＰに直接結合することによって、別の因子にＰＡＲＰ活性を低下させる（直接的又は間接的に）ことによって、又は細胞若しくは生物に存在するＰＡＲＰの量を（直接的又は間接的に）低下させることによって、ＰＡＲＰ活性を低下させ得る。

併用療法の方法は、化合物又は他の治療薬剤の併用の効果が、単剤としての化合物又は他の治療薬剤のいずれかの投与から生じる効果の合計よりも大きい、相乗効果をもたらし得るか、又はもたらすべきである。相乗効果はまた、化合物又は他の治療薬剤のいずれかを単剤として投与することによって達成することができない効果であってもよい。相乗効果としては、腫瘍サイズを減少させること、腫瘍成長を阻害すること、又は対象の生存を増加させることによって、がんを治療する効果が挙げられ得るが、これらに限定されない。相乗効果はまた、がん細胞生存を減少させること、がん細胞死を誘導すること、及びがん細胞成長を阻害又は遅延させることを含み得る。

治療有効用量は、当業者によって認識されるように、治療される疾患、疾患の重症度、投与経路、患者の年齢及び全身健康状態、賦形剤の使用、他の薬剤の使用などの他の療法的治療との併用の可能性、並びに治療する医師の判断に応じて変わり得る。例えば、有効用量を選択するためのガイダンスは、アシルフルベン又はヒドロキシウレアメチルアシルフルベンの処方情報又はその雑誌の議論を参照することによって決定することができる。

「有効量」という用語とは、本明細書で使用する場合、疾患又は障害の少なくとも１つ以上の症状を軽減するために必要な薬剤の量を指し、所望の効果を実現するのに十分な薬理学的組成物の量に関する。したがって、「治療有効量」という用語とは、典型的な対象に投与されると、特定の効果を実現するのに十分な薬剤の量を指す。有効量は、ＰＡＲＰの阻害に応答する疾患の症状を低下させるのに十分な量であり得る。がん治療の場合、インビボでの有効性は、例えば、生存期間、疾患進行までの時間（time to disease progression、ＴＴＰ）、応答率（response rate、ＲＲ）、応答期間、及び／又は生活の質を評価することによって測定することができる。有効量は、当業者によって認識されるように、投与経路、賦形剤の使用、及び他の薬剤との併用に応じて変化し得る。さまざまな状況における有効量はまた、本明細書において使用する場合、疾患の症状の発症を遅延させる、疾患症状の経過を改変させる（例えば、以下に限定されないが、疾患の症状の進行を減速させる）、又は疾患の症状を反転させるのに十分な量も含む。したがって、正確な「有効量」を指定することは一般に現実可能ではない。しかし、いずれの所与の場合においても、適切な「有効量」は、型通りの実験だけを使用して、当業者によって決定することができる。

本明細書に記載されている方法に準拠する薬剤の投与の投薬量範囲は、例えば、薬剤の形態、その効力、及び本明細書に記載されている状態の症状、マーカー又は指標が低減することが望ましい程度、例えば、腫瘍成長に対して望ましい低下率に依存する。投薬量は、有害な副作用を引き起こすほど多くあるべきではない。一般に、投薬量は、患者の年齢、状態、及び性別に応じてさまざまとなり得、当業者によって決定することができる。投薬量は、いかなる合併症の事象も個々の医師によってやはり調節可能である。

「治療有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、特定された疾患若しくは状態を治療、改善若しくは予防するための、又は検出可能な治療効果若しくは阻害効果を示すための薬学的薬剤の量を指す。効果は、当該技術分野で既知の任意のアッセイ方法によって検出することができる。対象に対する正確な有効量は、対象の体重、サイズ、及び健康、状態の性質及び程度、並びに投与のために選択される治療薬又は治療薬の組み合わせに依存するだろう。所与の状況に対する治療有効量は、臨床医の技量及び判断の範囲内にある型通りの実験によって決定することができる。好ましい態様では、治療される疾患又は状態は、がんである。別の態様では、治療される疾患又は状態は、細胞増殖性障害である。

例えば、本明細書に記載されている状態の治療における、又は本明細書に記載されている応答（例えば、固形がん又は血液がん）を誘導するための、本明細書に記載されている薬剤の効力は、熟練した臨床医によって決定することができる。しかし、本明細書に記載されている状態の徴候又は症状の１つ以上が有益に変化し、他の臨床的に許容される症状が好転する、若しくは改善さえする、又は所望の応答が、例えば、本明細書に記載されている方法による治療後に少なくとも１０％誘導される場合、治療は、この用語が本明細書で使用される場合、「有効な治療」と考えられる。例えば、効力は、本明細書に記載されている方法により治療される状態のマーカー、指標、症状及び／若しくは出現率、又は任意の他の測定可能な適切なパラメータ、例えば腫瘍サイズ及び／若しくは成長速度を測定することによって評価することができる。効力はまた、入院によって評価される個体が悪化するという不良、又は医学的介入（すなわち、疾患の進行が停止される）の必要性によって測定され得る。これらの指標を測定する方法は、当業者に公知である、及び／又は本明細書に記載されている。治療は、個体又は動物（いくつかの非限定例には、ヒト又は動物を含む）における疾患の任意の治療を含み、（１）疾患を阻害すること、例えば、症状（例えば、疼痛若しくは炎症）の悪化を予防すること、又は（２）疾患の重症度を軽減すること、例えば、症状の後退を引き起こすことを含む。疾患の治療のための有効量は、それを必要とする対象に投与した場合、その用語がその疾患に対して本明細書に定義されるような有効な治療をもたらすのに十分な量であることを意味する。薬剤の効力は、状態の物理的な指標又は所望の応答を評価することによって判定することができる。このようなパラメータのいずれか１つ、又はパラメータの任意の組み合わせを測定することにより、投与及び／又は治療の効力をモニタリングすることは、当業者の能力の範囲内に十分ある。効力は、本明細書に記載されている状態の動物モデルにおいて、例えば、マウスモデルにおける血液がんの治療において評価することができる。実験動物モデルを使用する場合、治療の効力は、マーカーの統計学的に有意な変化、例えば、腫瘍サイズ及び／又は腫瘍成長速度を観察すると立証される。いくつかの実施形態では、ヒドロキシウレアメチル－アシルフルベン、アシルフルベン、イロフルベン、又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、０．５ｍｇ／日、１ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、２７０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、４４０ｍｇ／日、４８０ｍｇ／日、５２０ｍｇ／日、５８０ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、６２０ｍｇ／日、６４０ｍｇ／日、６８０ｍｇ／日及び７２０ｍｇ／日からなる群から選択される。

投与用量は、必要とする個体の要求のために調節されるべきである。例えば、ＰＡＲＰ阻害剤の投与された投薬量は、１～１２０ｍｇ（親化合物に換算）、好ましくは１～８０ｍｇ（親化合物に換算）であり、投与頻度は、１日２回（ＢＩＤ）である。ＰＡＲＰ阻害剤の投与される投薬量は、１～１２０～２４０ｍｇ（親化合物に換算）、好ましくは６０～１２０ｍｇ（親化合物に換算）であり、投与頻度は、１日１回（ＱＤ）である。場合によっては、上述の投薬量範囲の下限を適用することがより適切であるが、他の場合には、有害な副作用を引き起こすことなく、より高い投薬量を使用することができる。

「治療する」という用語が使用され、治療的治療及び予防的治療（発症の可能性を減少させる）の両方を含む。どちらの用語も、疾患の発症若しくは進行（例えば、本明細書において記載されている疾患又は障害）を低減する、抑制する、弱化させる、消滅させる、停止させる、又は安定化させる、疾患の重症度を低下させる、又は疾患に関連する症状を改善することを意味する。

薬学的組成物は、投与のための説明書とともに、容器、パック、又はディスペンサーに含まれ得る。

本発明の組成物は、更に塩を形成することができる。本発明の組成物は、１分子当たり１つより多い塩、例えばモノ塩、ジ塩、トリ塩を形成することができる。これらの形態の全てもまた、特許請求される本発明の範囲内であると考えられる。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の誘導体をいい、ここで、親化合物は、その酸性塩又は塩基性塩を作製することによって改変される。薬学的に許容される塩の例としては、塩基性残基（例えば、アミン）の鉱酸塩又は有機酸塩、酸性残基（例えば、カルボン酸）のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩又は四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような慣用的な非毒性の塩には、以下に限定されないが、２－アセトキシ安息香酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素塩、炭酸塩、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２－エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル（glycollyarsanilic）酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸（salicyclic）、ステアリン酸、セバスチン酸（subacetic）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び一般に生じるアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される、無機酸及び有機酸から誘導されるものが挙げられる。

薬学的に許容される塩の他の例としては、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ムコン酸などが挙げられる。本発明はまた、親化合物中の酸性プロトンが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオン）によって置換される場合に形成される塩を包含するか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合する。

薬学的に許容される塩への全ての言及は、同じ塩の溶媒付加形態（溶媒和物）を含むことが理解されるべきである。

本明細書で使用される場合、「選択的に」という用語は、１つの集団において別の集団よりも高い頻度で生じる傾向があることを意味する。比較される集団は、細胞集団であり得る。好ましくは、ある事象が、集団Ｂと比較して集団Ａにおいて２倍よりも高い頻度で発生する場合、集団Ｂに対して集団Ａにおいて選択的に発生する。ある事象は、集団Ａにおいて５倍よりも高い頻度で発生する場合、選択的に発生する。ある事象は、集団Ｂと比較して集団Ａにおいて１０倍よりも高い頻度で発生する場合、より好ましくは、５０倍より高い頻度で発生する場合、更により好ましくは、１００倍より高い頻度で発生する場合、最も好ましくは、１０００倍より高い頻度で発生する場合、選択的に発生する。例えば、細胞死は、正常細胞と比較して、がん細胞において２倍を超えて頻繁に起こる場合、がん細胞において選択的に起こると言われる。

組成物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、経口、経鼻、経皮、肺、吸入、口腔、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸膜内、髄腔内及び非経口で投与される。一実施形態では、化合物は、経口投与される。当業者は、特定の投与経路の利点を認識するであろう。

化合物を利用する投薬レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び医学的状態；治療される状態の重症度；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；並びに使用される特定の化合物又はその塩を含む種々の因子に従って選択される。通常の熟練した医師又は獣医は、状態の進行を予防し、逆行させ、又は停止させるのに必要な薬物の有効量を容易に決定及び処方することができる。

本発明の開示された化合物の処方及び投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９．ｓｕｐ．ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９９５）に見出され得る。一実施形態では、本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて薬学的調製物中で使用される。適切な薬学的に許容される担体としては、不活性固体充填剤又は希釈剤及び滅菌水溶液若しくは有機溶液が挙げられる。化合物は、このような薬学的組成物中に、本明細書に記載の範囲内の所望の投薬量を提供するのに十分な量で存在する。

本明細書で使用される全ての割合及び比率は、別段の指示がない限り、重量基準である。本発明の他の特徴及び利点は、異なる例から明らかである。提供される例は、本発明を実施するのに有用な異なる構成要素及び方法論を例示する。例は、特許請求の範囲に記載された発明を限定しない。本開示に基づいて、当業者は、本発明を実施するのに有用な他の成分及び方法論を特定し、使用することができる。

本明細書で使用される場合、「それを必要とする対象」は、前がん状態を有する対象である。好ましくは、それを必要とする対象は、がんを有する。「対象」は、哺乳動物を含む。哺乳動物は、例えば、任意の哺乳動物、例えば、ヒト、霊長類、鳥類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ又はブタであり得る。好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。本発明の対象には、がん若しくは前がん状態と診断されたか、がん若しくは前がん状態の症状を有するか、又はがん若しくは前がん状態を発症するリスクがある任意のヒト対象が含まれる。

それを必要とする対象は、難治性がん又は抵抗性がんを有し得る。「難治性がん又は抵抗性がん」は、治療に応答しないがんを意味する。がんは、治療の開始時に抵抗性であってもよく、治療中に抵抗性になってもよい。いくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、直近の療法での寛解後のがん再発を有する。いくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、がん治療のための全ての既知の有効な療法を受け、失敗した。いくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、少なくとも１つの以前の療法を受けた。特定の実施形態では、以前の療法は、単剤療法である。特定の実施形態では、以前の療法は、併用療法である。

いくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、以前の療法の結果として続発性がんを有し得る。「続発性がん」は、化学療法などの以前の発がん療法に起因して、又はその結果として生じるがんを意味する。

がんは、ほとんど任意の徴候又は症状を引き起こし得る疾患群である。徴候及び症状は、がんがどこにあるか、がんのサイズ、及びがんがどの程度近くの器官又は構造に影響を及ぼすかに依存する。がんが広がる（転移する）場合、症状は、身体の異なる部分に現れ得る。

がんを治療することで、腫瘍のサイズを減少させることができる。腫瘍のサイズの減少はまた、「腫瘍退縮」とも称されることがある。好ましくは、治療後、腫瘍サイズは、治療前のそのサイズに対して、５％以上減少し、より好ましくは、腫瘍サイズは、１０％以上減少し、より好ましくは、２０％以上減少し、より好ましくは、３０％以上減少し、より好ましくは、４０％以上減少し、更により好ましくは、５０％以上減少し、最も好ましくは、７５％以上減少する。腫瘍のサイズは、任意の再現可能な測定手段によって測定されてもよい。腫瘍のサイズは、腫瘍の直径として測定されてもよい。

がんを治療することで、腫瘍の数及びサイズが低下する。好ましくは、治療後、腫瘍の数又はサイズは、治療前の数に対して、５％以上減少し、より好ましくは、腫瘍の数又はサイズは、１０％以上減少し、より好ましくは、２０％以上減少し、より好ましくは、３０％以上減少し、より好ましくは、４０％以上減少し、更により好ましくは、５０％以上減少し、最も好ましくは、７５％より大きく減少する。腫瘍の数は、任意の再現可能な測定手段によって測定されてもよい。腫瘍の数は、裸眼に目視可能な、又は特定の倍率で、腫瘍を計数することによって測定され得る。好ましくは、特定の倍率は、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、又は５０倍である。

がんを治療することで、原発腫瘍部位から離れた他の組織又は器官における転移性病変の数の低下をもたらし得る。好ましくは、治療後に、転移性病変の数は、治療前の数に対して、５％以上減少し、より好ましくは、転移性病変の数は、１０％以上減少し、より好ましくは、２０％以上減少し、より好ましくは、３０％以上減少し、より好ましくは、４０％以上減少し、更により好ましくは、５０％以上減少し、最も好ましくは、７５％より大きく減少する。転移性病変の数は、任意の再現可能な測定手段によって測定されてもよい。転移性病変の数は、裸眼で目視可能な、又は特定の倍率で、転移性病変を計数することによって測定され得る。好ましくは、特定の倍率は、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、又は５０倍である。

がんを治療することで、担体を単独で受ける集団と比較して、治療された対象の集団の平均生存期間が増大し得る。好ましくは、平均生存期間は、３０日を超えて、より好ましくは、６０日を超えて、より好ましくは、９０日を超えて、最も好ましくは、１２０日を超えて、増大する。集団の平均生存期間の増大は、任意の再現可能な手段によって測定されてもよい。集団の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による治療の開始後に、集団に関して、生存平均長さを計算することによって測定することができる。集団の平均生存期間の増大はまた、例えば、活性化合物による治療の第１のラウンドの完了後に、集団に関して、生存平均長さを計算することによって測定することができる。

がんの治療により、未治療対象の集団と比べ、治療対象の集団の平均生存期間の増大がもたらされ得る。好ましくは、平均生存期間は、３０日を超えて、より好ましくは、６０日を超えて、より好ましくは、９０日を超えて、最も好ましくは、１２０日を超えて、増大する。集団の平均生存期間の増大は、任意の再現可能な手段によって測定されてもよい。集団の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による治療の開始後に、集団に関して、生存平均長さを計算することによって測定することができる。集団の平均生存期間の増大はまた、例えば、活性化合物による治療の第１のラウンドの完了後に、集団に関して、生存平均長さを計算することによって測定することができる。

がんを治療することで、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物ではない薬物による単剤療法を受けている集団と比較して、治療対象の集団の平均生存期間の増大がもたらされ得る。好ましくは、平均生存期間は、３０日を超えて、より好ましくは、６０日を超えて、より好ましくは、９０日を超えて、最も好ましくは、１２０日を超えて、増大する。集団の平均生存期間の増大は、任意の再現可能な手段によって測定されてもよい。集団の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による治療の開始後に、集団に関して、生存平均長さを計算することによって測定することができる。集団の平均生存期間の増大はまた、例えば、活性化合物による治療の第１のラウンドの完了後に、集団に関して、生存平均長さを計算することによって測定することができる。

がんを治療することで、担体を単独で受ける集団と比較して、治療対象の集団の致死率の低下がもたらされ得る。がんを治療することで、未治療の集団と比較して、治療対象の集団の致死率の低下がもたらされ得る。がんを治療することで、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物ではない薬物による単剤療法を受けている集団と比較して、治療対象の集団の致死率の低下がもたらされ得る。好ましくは、致死率は、２％より大きく低下し、より好ましくは、５％より大きく低下し、より好ましくは、１０％より大きく低下し、最も好ましくは、２５％より大きく低下する。治療対象の集団の致死率の低下は、任意の再現可能な手段によって測定されてもよい。集団の致死率の低下は、例えば、活性化合物による治療の開始後に、集団に関して、単位時間あたりの疾患関連死の数平均を計算することによって測定することができる。集団の致死率の低下はまた、例えば、活性化合物による治療の第１のラウンドの完了後に、集団に関して、単位時間あたりの疾患関連死の数平均を計算することによって測定することができる。

がんを治療することで、腫瘍成長速度の低下がもたらされ得る。好ましくは、治療後に、腫瘍成長速度は、治療前の数に対して、少なくとも５％低下し、より好ましくは、腫瘍成長速度は、少なくとも１０％減少し、より好ましくは、少なくとも２０％減少し、より好ましくは、少なくとも３０％減少し、より好ましくは、少なくとも４０％減少し、より好ましくは、少なくとも５０％減少し、更により好ましくは、少なくとも５０％減少し、最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。腫瘍成長速度は、任意の再現可能な測定手段によって測定されてもよい。腫瘍成長速度は、単位時間あたりの腫瘍の直径の変化により測定され得る。

がんを治療することで、腫瘍の再成長の低下がもたらされ得る。好ましくは、治療後に、腫瘍再成長は、５％未満であり、より好ましくは、腫瘍再成長は、１０％未満であり、より好ましくは、２０％未満であり、より好ましくは、３０％未満であり、より好ましくは、４０％未満であり、より好ましくは、５０％未満であり、更により好ましくは、５０％未満であり、最も好ましくは７５％未満である。腫瘍の再成長は、任意の再現可能な測定手段によって測定されてもよい。腫瘍の再成長は、例えば、治療の後に続く以前の腫瘍収縮後の腫瘍の直径の増加を測定することによって測定される。腫瘍の再成長の低下は、治療が停止された後に腫瘍が再発生しないことによって示される。

細胞増殖性障害の治療又は予防は、細胞増殖の速度の低下をもたらし得る。好ましくは、治療後に、細胞増殖速度は、少なくとも５％減少し、より好ましくは、少なくとも１０％、より好ましくは、少なくとも２０％、より好ましくは、少なくとも３０％、より好ましくは、少なくとも４０％、より好ましくは、少なくとも５０％、更により好ましくは、少なくとも５０％、最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。細胞増殖の速度は、任意の再現可能な測定手段によって測定されてもよい。細胞増殖の速度は、例えば、単位時間当たりの組織試料中の分裂細胞の数を測定することによって測定される。

細胞増殖性障害の治療又は予防は、増殖細胞の割合の減少をもたらし得る。好ましくは、治療後に、増殖細胞の割合は、少なくとも５％減少し、より好ましくは、少なくとも１０％、より好ましくは、少なくとも２０％、より好ましくは、少なくとも３０％、より好ましくは、少なくとも４０％、より好ましくは、少なくとも５０％、更により好ましくは、少なくとも５０％、最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。増殖細胞の割合は、任意の再現可能な測定手段によって測定されてもよい。好ましくは、増殖細胞の割合は、例えば、組織試料中の非分裂細胞の数に対する分裂細胞の数を定量することによって測定される。増殖細胞の割合は、分裂指数と同等であり得る。

細胞増殖性障害の治療又は予防は、細胞増殖の領域又はゾーンのサイズの低下をもたらし得る。好ましくは、治療後に、細胞増殖の領域又はゾーンのサイズは、治療前のそのサイズに対して、少なくとも５％減少し、より好ましくは、少なくとも１０％減少し、より好ましくは、少なくとも２０％減少し、より好ましくは、少なくとも３０％減少し、より好ましくは、少なくとも４０％減少し、より好ましくは、少なくとも５０％減少し、更により好ましくは、少なくとも５０％減少し、最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。細胞増殖の領域又はゾーンのサイズは、任意の再現可能な測定手段によって測定されてもよい。細胞増殖の領域又はゾーンのサイズは、細胞増殖の領域又はゾーンの直径又は幅として測定され得る。

細胞増殖性障害の治療又は予防により、外観又は幾何形状の異常を有する細胞の数又は割合の低下がもたらされ得る。好ましくは、治療後に、異常な形態を有する細胞の数は、治療前のそのサイズに対して、少なくとも５％減少し、より好ましくは、少なくとも１０％減少し、より好ましくは、少なくとも２０％減少し、より好ましくは、少なくとも３０％減少し、より好ましくは、少なくとも４０％減少し、より好ましくは、少なくとも５０％減少し、更により好ましくは、少なくとも５０％減少し、最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。異常な細胞の外観又は形態は、任意の再現可能な測定手段によって測定されてもよい。異常細胞の幾何形状は、例えば、倒立組織培養顕微鏡を使用することによって測定することができる。異常細胞の幾何形状は、核多形成の形態をとり得る。

本発明の組成物を、それを必要とする細胞又は対象に投与することは、目的のタンパク質メチルトランスフェラーゼの活性の調節（すなわち、刺激又は阻害）をもたらし得る。

がん又は細胞増殖性障害を治療することで、細胞死を引き起こすことができ、好ましくは、細胞死は、集団における細胞数の少なくとも１０％の低下をもたらす。より好ましくは、細胞死は、少なくとも２０％の低下、より好ましくは、少なくとも３０％の低下、より好ましくは、少なくとも４０％の低下、より好ましくは、少なくとも５０％の低下、最も好ましくは、少なくとも７５％の低下を意味する。集団における細胞数は、任意の再現可能な手段によって測定されてもよい。集団中の細胞数は、蛍光活性化細胞選別（fluorescence activated cell sorting、ＦＡＣＳ）、免疫蛍光顕微鏡法及び光学顕微鏡法によって測定することができる。細胞死を測定する方法は、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１００（５）：２６７４－８，２００３に示される通りである。一態様では、細胞死は、アポトーシスによって生じる。

好ましくは、有効量の本発明の組成物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、正常細胞に対して有意に細胞傷害性ではない。治療有効量の化合物は、治療有効量での化合物の投与が正常細胞の１０％を超える細胞死を誘導しない場合、正常細胞に対して有意に細胞傷害性ではない。治療有効量の化合物は、治療有効量での化合物の投与が正常細胞の１０％を超える細胞死を誘導しない場合、正常細胞の生存率に有意に影響しない。一態様では、細胞死は、アポトーシスによって生じる。

細胞を、本発明の組成物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と接触させることで、がん細胞において、選択的に細胞死が誘導又は活性化され得る。それを必要とする対象に、本発明の組成物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することにより、がん細胞において、選択的に細胞死が誘導又は活性化され得る。細胞を、本発明の組成物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と接触させることで、細胞増殖性障害によって影響を受ける１つ以上の細胞において、選択的に細胞死が誘導され得る。好ましくは、本発明の組成物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することで、細胞増殖性障害によって影響を受ける１つ以上の細胞において選択的に細胞死を誘導する。

本発明は、本発明の組成物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することによって、がんを治療又は予防する方法であって、本発明の組成物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の投与が、細胞周期の１つ以上の期（例えば、Ｇ１、Ｇ１／Ｓ、Ｇ２／Ｍ）における細胞の蓄積によるがん細胞増殖の予防、又は細胞老化の誘導、又は腫瘍細胞分化の促進、正常細胞における有意な量の細胞死を伴わない、細胞傷害性、壊死又はアポトーシスによるがん細胞における細胞死の促進、少なくとも２の治療指数を有する動物における抗腫瘍活性のうちの１つ以上をもたらす。本明細書で使用される場合、「治療指数」は、最大耐用量を有効用量で割ったものである。

「キット」という用語は、上で定義された組み合わせパートナーが、独立して、又は識別された量の組み合わせパートナーを有する異なる固定された組み合わせの使用によって、すなわち同時に、又は異なる時点で投与され得ることを意味する。次いで、パーツのキットのパーツは、例えば、同時に、又は経時的にずらして、すなわち、パーツのキットの任意のパーツについて異なる時点で、等しい又は異なる時間間隔で投与することができる。組み合わせ調製物において投与される組み合わせパートナーの総量の比は、変動し得る。組み合わせパートナーは、同じ経路又は異なる経路によって投与することができる。

当業者は、本明細書で論じられる既知の技術又は同等の技術の詳細な説明について一般的な参照テキストを参照することができる。これらのテキストは、もちろん、本発明の態様を作製又は使用する際にも参照することができる。

本明細書において開示されている本開示が一層効率的に理解され得るために、以下に実施例を提示する。これらの実施例は、例示目的に過ぎず、本開示を制限するものと決して解釈されるべきではないことが理解されるべきである。

ＬＰ－１００（イロフルベン）及びＬＰ－１８４（（－）－ヒドロキシウレアメチルアシルフルベン）は、転写共役ヌクレオチド除去修復（Transcription-Coupled Nucleotide Excision Repair、ＴＣ－ＮＥＲ）経路によって修復されるＤＮＡ損傷を誘導することが知られているアシルフルベン化合物ファミリーに属する。ＴＣ－ＮＥＲ経路が損なわれる場合、ＤＮＡ損傷はもはや修復することができなくなり、細胞死が起こる。

ＰＡＲＰ阻害剤は、選択的に細胞死を誘導し、がん細胞の成長を阻害する。アシルフルベンと組み合わせると、細胞又は腫瘍は、死滅するか、又は減少した。

実施例１
細胞の生存に対するＬＰ－１８４とオラパリブとの併用の効果は、効果的であった。より詳細には、結果を図１に示す。ＬＰ－１８４及びオラパリブの併用は、卵巣がん細胞株ＯＶＣＡＲ３において、ＬＰ－１８４単独又はオラパリブ単独と比較して、細胞生存が減少した。

実施例２
前立腺がん異種移植マウスモデル細胞の生存に対するＬＰ－１００とオラパリブとの併用の効果は、効果的であった。より詳細には、結果を図２に示す。前立腺がん異種移植マウスモデルＤＵ１４５において、ＬＰ－１００及びオラパリブの併用は、ＬＰ－１００単独又はオラパリブ単独と比較して、腫瘍収縮が減少した。

実施例３
図３Ａ、図３Ｂ、図３Ｃ、及び図３Ｄは、ＬＰ－１８４及びオラパリブが、ＢＲＣＡ２変異体卵巣腫瘍細胞株ＰＥＯ１に対して相乗効果を有することを示す。細胞感受性分析を行って、確立されたＢＲＣＡ２変異体卵巣腫瘍細胞株であるＰＥＯ１細胞株に対するＬＰ－１８４及びオラパリブの相乗効果を評価した。細胞を９６ウェルプレート上に播種し、８．５日間にわたって薬物治療に連続的に曝露した。ＩＣ５０データは、オラパリブ、ＬＰ－１８４単独治療及び併用治療から得た。オラパリブ及びＬＰ１８４単独についてのＩＣ５０データは、それぞれ、１２４８．１ｎＭ及び１０８．２ｎＭであった（図３Ａ及び図３Ｂ）。対照的に、２７８．６ｎＭのオラパリブ及び１３．９３ｎＭのＬＰ－１８４を一緒に使用することによって、５０％の細胞成長阻害が得られ（図３Ｃ）、これは、単一薬物治療と比較して、それぞれ４．４８分の１及び７．７７分の１であった。更に、図３Ｄに示されるように、オラパリブ及びＬＰ－１８４共治療の相乗効果を、イソボールプロットを使用することによって分析した。相互作用指数は、０．３５２であり、相乗作用を示している（Ｔａｌｌａｒｉｄａ，２０１２）。

オラパリブ及びＬＰ－１８４単独治療のＩＣ５０データは、それぞれ、１２４８．１ｎＭ（図３Ａ）及び１０８．２ｎＭ（図３Ｂ）であった。オラパリブ及びＬＰ－１８４共治療のＩＣ５０データは、２７８．６ｎＭのオラパリブ及び１３．９３ｎＭのＬＰ－１８４であった（図３Ｃ）。ＬＰ－１８４及びオラパリブの相乗効果を、イソボールプロットによって分析した（図３Ｄｔ）。相互作用指数は、０．３５２であった。

実施例４
細胞感受性分析を実施して、ＰＥＯ１細胞株に対するＬＰ－１８４及びタラゾパリブの相乗効果を評価した。実験を上述のように行った。タラゾパリブ及びＬＰ１８４単独についてのＩＣ５０データは、それぞれ、１３．１ｎＭ及び８７．４ｎＭであった（図４Ａ及び図４Ｂ）。対照的に、３．６ｎＭのタラゾパリブ及び７．２ｎＭのＬＰ－１８４を一緒に合わせると、細胞成長が５０％まで阻害され（図４Ｃ）、これは、単一薬物治療と比較して、それぞれ３．６４分の１及び１２．１４分の１であった。更に、イソボールプロットを使用することによって、タラゾパリブ及びＬＰ－１８４共治療の相乗効果を分析した（図４Ｄ）。相互作用指数は、０．３５７であり、相乗作用を示している。

細胞の生存に対するＬＰ－１８４とタラゾパリブとの併用の効果は、効果的であった。図４Ａ～図４Ｄは、ＬＰ－１８４及びタラゾパリブが、ＢＲＣＡ２変異体卵巣がん細胞株ＰＥＯ１に対して相乗効果を有することを示す。タラゾパリブ及びＬＰ－１８４単独治療のＩＣ５０データは、それぞれ、１３．１ｎＭ（図４Ａ）及び８７．４ｎＭ（図４Ｂ）であった。タラゾパリブ及びＬＰ－１８４共治療のＩＣ５０は、３．６ｎＭのオラパリブ及び７．２ｎＭのＬＰ－１８４であった（図４Ｃ）。ＬＰ－１８４及びタラゾパリブの相乗効果を、イソボールプロットによって分析した（図４Ｄ）。相互作用指数は、０．３５７であった。

実施例４－相乗スコア
ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ ＩＩソフトウェアを使用して、ＬＰ－１８４／ＬＰ－１００及びＰＡＲＰ阻害剤の併用をスコアリングした。このプログラムは、Ｂｌｉｓｓ－Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅモデルを用いた２つの阻害剤のチェッカーボード組み合わせから生成された全てのデータポイントの薬物相互作用の三次元試験を可能にする（図示せず）。信頼限界は、複製物のデータから決定される。９５％信頼限界（confidence limit、ＣＬ）が理論上の相加的表面と重複しない場合、２つの薬物間の相互作用は、相加的なものと有意に異なる。相乗作用又は拮抗作用の体積を決定し、３次元でグラフによって示すことができ、２つの薬物濃度の変化当たりの相乗作用又は拮抗作用の相対量を表す。相乗作用及び拮抗作用体積は、両方の化合物が異なる標的に独立して作用すると仮定するＢｌｉｓｓ独立モデルに基づく。Ｂｌｉｓｓ独立モデル下で予測される部分応答ｆａＡＢのセットは、ｆａＡＢ＝ｆａＡ＋ｆａＢ－ｆａＡｆａＢとして計算され、ＦＡａ及びｆａＢは、それぞれ量ｄＡ及びｄＢでの化合物Ａ及びＢの可能な応答の割合、例えばパーセント（％）阻害を表し、量（ｄＡ＋ｄＢ）での化合物Ａ及びＢの組み合わせのパーセント阻害を記述する。ｂｌｉｓｓ相乗スコア＞１０は、２つの試験化合物間の相乗作用を示す。表１は、ＬＰ－１００と、オラパリブ、ルカパリブ、及びニラパリブとのｂｌｉｓｓ相乗スコアを示す。

いくつかの例示的な態様及び実施形態が上で説明されたが、当業者は、特定の修正、置換、追加、及びそれらのサブコンビネーションを認識するであろう。したがって、以下の添付の特許請求の範囲及び以降の特許請求の範囲は、それらの真の趣旨及び範囲内にあるような全てのそのような修正、置換、追加、及びサブコンビネーションを含むように解釈されることが意図される。

Claims (34)

1. がんを治療する方法であって、前記方法が、治療を必要とする対象に、
   ａ．治療有効量のイルジン若しくはそのイルジン類似体、誘導体、又はその薬学的に許容される塩、及び
   ｂ．治療有効量のＰＡＲＰ阻害剤又はその類似体、誘導体、若しくは薬学的に許容される塩を含む、活性薬剤の組み合わせを投与することを含む、方法。
2. 前記イルジン類似体が、アシルフルベンである、請求項１に記載の方法。
3. 前記イルジン類似体が、ヒドロキシウレアメチルアシルフルベンである、請求項１に記載の方法。
4. 前記イルジン類似体が、以下の構造を有する、請求項１に記載の方法
   
5. 前記イルジン類似体が、以下の構造を有する、請求項１に記載の方法
   
6. 前記イルジン類似体が、イロフルベンである、請求項１に記載の方法。
7. 前記ＰＡＲＰ阻害剤が、ルカパリブ、オラパリブ、ベリパリブ、イニパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
8. 前記ＰＡＲＰ阻害剤が、ルカパリブ、オラパリブ、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
9. 前記ＰＡＲＰ阻害剤が、２０ｍｇ、４０ｍｇ又は６０ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項１に記載の方法。
10. 前記活性薬剤が別個に投与される、請求項１に記載の方法。
11. 前記活性薬剤が毎日投与される、請求項１に記載の方法。
12. 前記活性薬剤が連続的に投与される、請求項１に記載の方法。
13. 前記活性薬剤が共製剤として投与される、請求項１に記載の方法。
14. イルジン又はその類似体の投与が、ＰＡＲＰ阻害剤の投与前、投与中、又は投与後である、請求項１に記載の方法。
15. 前記方法が、前記イルジン及び／又は前記ＰＡＲＰ阻害剤の投与前、投与中、又は投与後に、前記対象に放射線療法、化学療法を行うこと、手術を実施することを更に含む、請求項１に記載の方法。
16. 前記がんが、結腸直腸がん、膵臓がん、原発性肝臓がん、腎臓がん、卵巣がん、子宮がん、肺がん、乳がん、前立腺がん、肉腫、又は脂肪組織がんである、請求項１に記載の方法。
17. 前記対象が、動物である、請求項１に記載の方法。
18. 前記対象又は哺乳動物が、ヒトである、請求項１に記載の方法。
19. ヒドロキシウレアメチルアシルフルベンによる治療前、治療後、又は治療中に、前記対象に放射線療法を受けさせることを更に含む、請求項２又は３に記載の方法。
20. シスプラチン、パクリタキセル、及び他の利用可能な療法からなる群から選択される追加の治療薬剤を投与することを更に含む、請求項１に記載の方法。
21. 前記がんが、固形腫瘍を含む、請求項１に記載の方法。
22. 前記固形腫瘍が、乳房、中枢神経系、結腸、皮膚、肺、卵巣、前立腺、膵臓又は腎臓の腫瘍である、請求項１８に記載の方法。
23. 前記がんが、リンパ腫、白血病又は黒色腫である、請求項１に記載の方法。
24. 前記ＰＡＲＰ阻害剤が、１～１２０ｍｇの用量で１日２回経口投与される、請求項１に記載の方法。
25. 治療有効量のイルジン若しくはそのイルジン類似体、誘導体、又はその薬学的に許容される塩と、治療有効量のＰＡＲＰ阻害剤又はその類似体、誘導体、若しくは薬学的に許容される塩と、を含む、薬学的組成物。
26. 前記イルジン類似体が、ヒドロキシウレアメチルアシルフルベンである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
27. 前記イルジン類似体が、以下の構造を有する、請求項２５に記載の薬学的組成物
    
28. 前記イルジン類似体が、以下の構造を有する、請求項２５に記載の薬学的組成物
    
29. 前記イルジン類似体が、イロフルベンである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
30. 対象においてがんを治療するためのキットであって、治療有効量のイルジン若しくはそのイルジン類似体、誘導体、又はその薬学的に許容される塩と、治療有効量のＰＡＲＰ阻害剤又はその類似体、誘導体、若しくは薬学的に許容される塩と、を含む、キット。
31. 前記イルジン類似体が、ヒドロキシウレアメチルアシルフルベンである、請求項３０に記載の薬学的組成物。
32. 前記イルジン類似体が、以下の構造を有する、請求項３０に記載の薬学的組成物
    
33. 前記イルジン類似体が、イロフルベンである、請求項３０に記載の薬学的組成物。
34. 前記イルジン類似体が、以下の構造
    
    を有する、請求項３０に記載の薬学的組成物。
    
    
    

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