JP2024510735A - パッケージング溶液 - Google Patents
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Abstract
眼科用デバイスの保管のためのパッケージングシステムが開示される。パッケージングシステムは、ポリマー骨格を有する１つ以上の結合されたグリコサミノグリカンを含むパッケージング水溶液中に浸漬された１つ以上の未使用の眼科用デバイスを含有する密封容器であって、ポリマー骨格が、眼において使用中のポリマー骨格の酸化及び加水分解のうちの１つ以上を阻害及び／又は防止する１つ以上の部分を有するアミン基に結合された反応性官能性部分を有する、密封容器を含み、パッケージング水溶液が、少なくとも約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧、約６～約９のｐＨを有し、滅菌されている。
Description
優先権の主張
本出願は、その内容が、全体的に参照により本明細書に組み込まれる、２０２１年３月１１日に出願された「Ｐａｃｋａｇｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」という名称の米国仮特許出願第６３／１５９，８８１号に対する優先権を主張する。
本出願は、その内容が、全体的に参照により本明細書に組み込まれる、２０２１年３月１１日に出願された「Ｐａｃｋａｇｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」という名称の米国仮特許出願第６３／１５９，８８１号に対する優先権を主張する。
ブリスターパック及びガラスバイアルは、典型的には、顧客に販売するために各ソフトコンタクトレンズを個別にパッケージするために使用される。生理食塩水又は脱イオン水は、ブリスターパック内にレンズを保管するために一般的に使用される。レンズ材料は、それ自体に、及びレンズパッケージに貼り付く傾向があり得るため、ブリスターパックのためのパッケージング溶液は、レンズの折り畳み及び貼り付きを減らすか、又はなくすために、様々な成分とともに配合されることがある。
例示的な実施形態によれば、眼科用デバイスの保管のためのパッケージングシステムは、ポリマー骨格を有する１つ以上の結合されたグリコサミノグリカンを含むパッケージング水溶液中に浸漬された１つ以上の未使用の眼科用デバイスを含有する、密封容器を備え、ポリマー骨格が、眼において使用中のポリマー骨格の酸化及び加水分解のうちの１つ以上を阻害及び／又は防止する１つ以上の部分を含むアミン基に結合された反応性官能性部分を含み、パッケージング水溶液が、少なくとも約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧、約６～約９のｐＨを有し、滅菌されている。
別の例示的な実施形態によれば、眼科用デバイスの保管のためのパッケージングシステムは、（ａ）反応性官能性部分を含むポリマー骨格を有する１つ以上のグリコサミノグリカンと、（ｂ）眼において使用中のポリマー骨格の酸化及び加水分解のうちの１つ以上を阻害及び／又は防止する１つ以上の部分を含むアミン基と、（ｃ）１つ以上のカップリング剤との反応生成物を含むパッケージング水溶液中に浸漬された１つ以上の未使用の眼科用デバイスを含有する、密封容器を備え、パッケージング水溶液が、少なくとも約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧、約６～約９のｐＨを有し、滅菌されている。
更に別の例示的な実施形態によれば、保管可能な滅菌眼科用デバイスを含むパッケージングシステムを調製する方法であって、本方法が、（ａ）眼科用デバイスを提供することと、（ｂ）ポリマー骨格を有する１つ以上の結合されたグリコサミノグリカンを含むパッケージング水溶液中に眼科用デバイスを浸漬することであって、ポリマー骨格が、眼において使用中のポリマー骨格の酸化及び加水分解のうちの１つ以上を阻害及び／又は防止する１つ以上の部分を含むアミン基に結合された反応性官能性部分を含み、パッケージング水溶液が、少なくとも約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧、約６～約９の範囲のｐＨを有する、浸漬することと、（ｃ）微生物によるデバイスの汚染を防止する様式で、パッケージング水溶液及び眼科用デバイスをパッケージングすることと、（ｄ）パッケージングされた溶液及び眼科用デバイスを滅菌することと、を含む、方法が提供される。
本明細書に記載される例示的な実施形態は、体組織又は体液と直接接触すること、例えば、眼内で直接接触することを意図した眼科用デバイスの保管のためのパッケージングシステムを対象とする。コンタクトレンズなどの眼科用デバイスは、着用者にとって可能な限り快適であることが非常に望ましい。コンタクトレンズの製造業者は、レンズの快適性を向上させることに継続的に取り組んでいる。それにもかかわらず、コンタクトレンズを着用している多くの人々は、一日を通して、特に一日の終わりに乾燥又は眼への刺激を依然として感じる。濡れが不十分なレンズは、いずれかの時点で、レンズ着用者に著しい不快感を引き起こす。このような不快感を緩和するために必要に応じて湿潤点滴薬を使用することができるが、そもそもこのような不快感が生じないことが望ましい。
グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）は、繰り返し二糖単位で構築された多糖の群である。高い極性及び水の親和性により、それらは人体の多くのシステムで見つけることができる。例えば、ＧＡＧは、細胞の表面上、及び皮膚、軟骨、及び肺などの動物生物の細胞外マトリックス中で生じる。
ＧＡＧは、各々、ウロン酸及びヘキソサミンからなる繰り返し基礎二糖構造を含み、かつ場合により様々な程度に硫酸化される化学構造を有する。ＧＡＧは、それらを構成する二糖に応じて、主に、コンドロイチン硫酸又はデルマタン硫酸で構成される化合物の第１のグループ、ヘパラン硫酸又はヘパリンで構成される化合物の第２のグループ、及びヒアルロン酸化合物の第３のグループ、の３つのグループに分類される。例えば、コンドロイチン硫酸又はデルマタン硫酸で構成される化合物は、二糖類：ウロン酸（グルクロン酸又はイズロン酸）（β１→３）Ｎ－アセチルガラクトサミンからなり、ヘパラン硫酸又はヘパリンで構成される化合物は、二糖類：ウロン酸（グルクロン酸又はイズロン酸）（β１→４）Ｎ－アセチルグルコサミンからなり、ヒアルロン酸は、二糖類：グルクロン酸（β１→３）Ｎ－アセチルグルコサミンからなる。加えて、硫酸化による修飾との組み合わせにより、構造は非常に多様である。
これらのＧＡＧは、分子サイズ及び硫酸化パターンに応じて、特徴的な粘弾性に由来する物理化学的特性及び様々な機能的タンパク質との相互作用によって媒介される生物学的特性の両方を有する重要な生物学的材料として知られている。しかし、分子量が低すぎるヒアルロン酸などのＧＡＧは、断片に分解して潤滑性を低下させ、眼に不快感を引き起こす可能性がある。
分子量が低すぎ、かつ断片に分解するヒアルロン酸などのＧＡＧに関連するこれらの問題及び他の問題を克服するために、本明細書に記載される例示的な実施形態は、本明細書に開示されるヒアルロン酸又はその塩などのＧＡＧを、眼において使用中のＧＡＧのポリマー骨格の酸化を阻害する１つ以上の部分を含むアミン基と結合することを対象とする。結合されたＧＡＧは、環境的に誘導された酸化などの酸化に対する感受性が低くなり、それによって眼の全体的な安定性及び快適性を改善すると考えられる。加えて、本明細書に記載される例示的な実施形態は、本明細書に開示されるＧＡＧを、眼において使用中のポリマー骨格の加水分解を防止する１つ以上の部分を含むアミン基と結合することを更に対象とする。結合されたＧＡＧは、酵素分解に対する改善された安定性を有すると考えられる。
したがって、これらの及び他の例示的な実施形態は、実際の使用においてレンズがより潤滑性であり、着用が快適であり、それによって、角膜への刺激又は他の有害な影響なく、レンズの長時間の着用を可能にするような、コンタクトレンズなどの眼科用デバイスのための改善されたパッケージングシステムを提供する。
したがって、非限定的な例示的な実施形態では、ポリマー骨格を有する１つ以上の結合されたグリコサミノグリカンを含有する本明細書に開示される眼科用デバイスのためのパッケージングシステムに使用するためのパッケージング水溶液であって、ポリマー骨格が、眼において使用中のポリマー骨格の酸化を阻害し、かつ／又は加水分解を防止する１つ以上の部分を含むアミン基に結合された反応性官能性部分を含む、パッケージング水溶液は、眼科用デバイスの改善された潤滑性及び／又は濡れ性を提供すると考えられる。したがって、眼科用デバイスは、実際の使用において着用するのが更に快適であり、角膜への刺激又は他の有害な影響なく、レンズの長時間の着用を可能にする。コンタクトレンズなどの本明細書の眼科用デバイスの親水性及び／又は潤滑性の表面は、レンズ上への涙の脂質及びタンパク質の吸着、並びにレンズ内への最終的な吸収を実質的に防止するか、又は抑制し、したがって、コンタクトレンズの透明度を保持する。これにより、コンタクトレンズの性能品質を維持して、着用者により高いレベルの快適性を提供する。
本明細書で使用される場合、「眼科用デバイス」という用語は、眼の中及び眼の上に存在するデバイスを指す。これらのレンズは、光学補正、創傷ケア、薬物送達、診断機能、又は美顔的向上若しくは効果、あるいはこれらの特性の組み合わせを提供することができる。かかるデバイスの代表的な例としては、限定されないが、ソフトコンタクトレンズ（例えば、ソフトなヒドロゲルレンズ、ソフトな非ヒドロゲルレンズなど）、ハードコンタクトレンズ（例えば、ハードな気体透過性レンズ材料など）、眼内レンズ、オーバーレイレンズ、眼内挿入物、光学挿入物などが挙げられる。当業者によって理解されるように、レンズが壊れることなくそれ自体に折り返すことができる場合、レンズは「ソフト」であるとみなされる。コンタクトレンズを含む眼科用デバイスを生産することが知られている任意の材料を本明細書で使用することができる。
眼科用デバイスは、上述の眼科用デバイスを形成することができる当該技術分野で既知の任意の材料であり得る。一実施形態では、眼科用デバイスは、それ自体が親水性ではない材料から形成されるデバイスを含む。かかるデバイスは、当該技術分野で既知の材料から形成され、例として、ポリシロキサン、ペルフルオロポリエーテル、フッ素化ポリ（メタ）アクリレート、又は例えば他の重合性カルボン酸に由来する等価のフッ素化ポリマー、ポリアルキル（メタ）アクリレート、又は他の重合性カルボン酸に由来する等価のアルキルエステルポリマー、又はフッ素化ポリオレフィン、例えば、フッ素化エチレンプロピレンポリマー、又はテトラフルオロエチレン、好ましくは、ジオキソール、例えば、ペルフルオロ－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソールと組み合わせたものを含む。好適なバルク材料の代表的な例としては、限定されないが、ロトラフィルコンＡ、ネオフォコン、パシフォコン、テレフォコン、シラフォコン、フルオシルフォコン、パフルフォコン、シラフォコン、エラストフィルコン、フルオロフォコン、又はＴｅｆｌｏｎ（登録商標）ＡＦ材料、例えば、約６３～約７３ｍｏｌ％のペルフルオロ－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソール及び約３７～約２７ｍｏｌ％のテトラフルオロエチレンのコポリマー、又は約８０～約９０ｍｏｌ％のペルフルオロ－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソール及び約２０～約１０ｍｏｌ％のテトラフルオロエチレンのコポリマーであるＴｅｆｌｏｎ（登録商標）ＡＦ １６００又はＴｅｆｌｏｎ（登録商標）ＡＦ ２４００が挙げられる。
別の実施形態では、眼科用デバイスは、それ自体が親水性の材料から形成されたデバイスを含む。例えば、カルボキシ、カルバモイル、サルフェート、スルホネート、ホスフェート、アミン、アンモニウム又はヒドロキシ基などの反応性基が材料中に固有に存在するため、それらから製造される眼科用デバイスの表面にも存在するからである。このようなデバイスは、当該技術分野で既知の材料から形成され、例として、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）、ポリビニルアルコールなど、及びこれらのコポリマー、例えば、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、Ｎ－ビニルピロリドン、アクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ビニルアルコールなどから選択される２つ以上のモノマーからのコポリマーが挙げられる。好適なバルク材料の代表的な例としては、ポリマコン（Ｐｏｌｙｍａｃｏｎ）、テフィルコン（Ｔｅｆｉｌｃｏｎ）、メタフィルコン（Ｍｅｔｈａｆｉｌｃｏｎ）、デルタフィルコン（Ｄｅｌｔａｆｉｌｃｏｎ）、ブフィルコン（Ｂｕｆｉｌｃｏｎ）、フェムフィルコン（Ｐｈｅｍｆｉｌｃｏｎ）、オキュフィルコン（Ｏｃｕｆｉｌｃｏｎ）、フォコフィルコン（Ｆｏｃｏｆｉｌｃｏｎ）、エタフィルコン（Ｅｔａｆｉｌｃｏｎ）、ヘフィルコン（Ｈｅｆｉｌｃｏｎ）、ビフィルコン（Ｖｉｆｉｌｃｏｎ）、テトラフィルコン（Ｔｅｔｒａｆｉｌｃｏｎ）、ペルフィルコン（Ｐｅｒｆｉｌｃｏｎ）、ドロキシフィルコン（Ｄｒｏｘｉｆｉｌｃｏｎ）、ジメフィルコン（Ｄｉｍｅｆｉｌｃｏｎ）、イソフィルコン（Ｉｓｏｆｉｌｃｏｎ）、マフィルコン（Ｍａｆｉｌｃｏｎ）、ネルフィルコン（Ｎｅｌｆｉｌｃｏｎ）、アトラフィルコン（Ａｔｌａｆｉｌｃｏｎ）などが挙げられるが、これらに限定されない。他の好適なバルク材料の例としては、バラフィルコンＡ、ヒラフィルコンＡ、アルファフィルコンＡ、ビラフィルコンＢなどが挙げられる。
別の実施形態では、眼科用デバイスは、少なくとも１つの疎水性セグメントと少なくとも１つの親水性セグメントとを含有し、これらが結合又は架橋部材を介して連結した両親媒性セグメント化コポリマーである材料から形成されるデバイスを含む。
コンタクトレンズを含む眼科用レンズに一般的に使用される軟質材料及び硬質材料の両方を含む本明細書の生体適合性材料を使用することは、特に有用である。一般に、非ヒドロゲル材料は、その平衡状態で水を含有しない疎水性ポリマー材料である。典型的な非ヒドロゲル材料は、シリコーンアクリル、例えば、嵩高いシリコーンモノマーから形成されるもの（例えば、トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルメタクリレート、一般的に「ＴＲＩＳ」モノマーとして知られている）、メタクリレートでエンドキャップされたポリ（ジメチルシロキサン）プレポリマー、又はフルオロアルキル側基を有するシリコーン（ポリシロキサンは一般にシリコーンポリマーとしても知られる）を含む。
一般に、ヒドロゲルは、平衡状態で水を含有する水和した架橋ポリマー系を含む周知の種類の材料である。したがって、ヒドロゲルは、親水性モノマーから調製されるコポリマーである。シリコーンヒドロゲルの場合、ヒドロゲルコポリマーは、少なくとも１つのデバイス形成シリコーン含有モノマーと少なくとも１つのデバイス形成親水性モノマーとを含有する混合物を重合することによって一般的に調製される。シリコーン含有モノマー又は親水性モノマーのいずれかは、架橋剤（複数の重合性官能基を有するモノマーとして定義される架橋剤）として機能することができるか、又は別個の架橋剤が用いられてもよい。シリコーンヒドロゲルは、典型的には、約１０～約８０重量パーセントの含水量を有する。
有用な親水性モノマーの代表的な例としては、限定されないが、アミド、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド及びＮ，Ｎ－ジメチルメタクリルアミド、環状ラクタム、例えば、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン、並びに（メタ）アクリレート化ポリ（アルケングリコール）、例えば、モノメタクリレート又はジメタクリレートエンドキャップを含有する様々な鎖長のポリ（ジエチレングリコール）が挙げられる。なお更なる例は、米国特許第５，０７０，２１５号に開示されている親水性ビニルカーボネートモノマー又は親水性ビニルカルバメートモノマー、及び米国特許第４，９１０，２７７号に開示されている親水性オキサゾロンモノマーであり、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。他の好適な親水性モノマーは、当業者には明らかとなるであろう。例えば、２－ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）は、前述の親水性モノマーと混合して使用され得る、周知の親水性モノマーである。
モノマー混合物はまた、共重合性基と反応性官能基とを含む第２のデバイス形成モノマーを含んでいてもよい。共重合性基は、好ましくは、エチレン系不飽和基であり、その結果、このデバイス形成モノマーが、初期のデバイス形成モノマー混合物中の親水性デバイス形成モノマー及び任意の他のデバイス形成モノマーと共重合する。加えて、第２のモノマーは、１つ以上の重合性多価アルコールと１つ以上の重合性フッ素含有モノマーの反応生成物であるコポリマーの相補的反応性基と反応する反応性官能基を含み得る。言い換えれば、デバイス形成モノマー混合物を共重合することによってデバイスが形成された後、第２のデバイス形成モノマーによって提供される反応性官能基は、コポリマーの相補的反応性部分と反応するために残存する。
一実施形態では、第２のデバイス形成モノマーの反応性基は、エポキシド基を含む。したがって、第２のデバイス形成モノマーは、エチレン系不飽和基（モノマーが親水性デバイス形成モノマーと共重合することを可能にする）と、エポキシド基（親水性デバイス形成モノマーと反応しないが、コポリマーとの反応を維持する、例えば、１つ以上の重合性多価アルコールと１つ以上の重合性フッ素含有モノマーの反応生成物）との両方を含むものである。好適な第２のデバイス形成モノマーとしては、例えば、グリシジルメタクリレート、グリシジルアクリレート、グリシジルビニルカーボネート、グリシジルビニルカルバメート、及び４－ビニル－１－シクロヘキセン－１，２－エポキシドが挙げられる。
上述のように、眼科用デバイス基材材料の一種は、シリコーンヒドロゲルである。この場合、初期デバイス形成モノマー混合物は、シリコーン含有モノマーを更に含む。シリコーンヒドロゲルの形成に使用するための適用可能なシリコーン含有モノマー材料は、当該技術分野において周知であり、数多くの例が、米国特許第４，１３６，２５０号、同第４，１５３，６４１号、同第４，７４０，５３３号、同第５，０３４，４６１号、同第５，０７０，２１５号、同第５，２６０，０００号、同第５，３１０，７７９号、及び同第５，３５８，９９５号に提供されている。本明細書で使用するための好適な材料の具体例としては、米国特許第５，３１０，７７９号、同第５，３８７，６６２号、同第５，４４９，７２９号、同第５，５１２，２０５号、同第５，６１０，２５２号、同第５，６１６，７５７号、同第５，７０８，０９４号、同第５，７１０，３０２号、同第５，７１４，５５７号、及び同第５，９０８，９０６号に開示されるものが挙げられ、これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる。
適用可能なシリコーン含有モノマーの代表的な例としては、嵩高いポリシロキサニルアルキル（メタ）アクリルモノマーが挙げられる。嵩高いポリシロキサニルアルキル（メタ）アクリルモノマーの一例は、式（Ｉ）の構造
によって表され、式中、Ｘが、－Ｏ－又は－ＮＲ－を表し、Ｒが、水素又はＣ１～Ｃ４アルキルを表し、Ｒ１が、水素又はメチルを表し、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル基などの低級アルキル基、フェニル基、又は以下の式
によって表される基を表し、式中、各Ｒ２’が、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル基などの低級アルキル基、又はフェニル基を表し、ｈが１～１０である。
によって表され、式中、Ｘが、－Ｏ－又は－ＮＲ－を表し、Ｒが、水素又はＣ１～Ｃ４アルキルを表し、Ｒ１が、水素又はメチルを表し、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル基などの低級アルキル基、フェニル基、又は以下の式
によって表される基を表し、式中、各Ｒ２’が、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル基などの低級アルキル基、又はフェニル基を表し、ｈが１～１０である。
嵩高いモノマーの例は、メタクリロキシプロピルトリス（トリメチル－シロキシ）シラン又はトリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルメタクリレート（時にＴＲＩＳと呼ばれる）、及びトリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルビニルカルバメート（時にＴＲＩＳ－ＶＣと呼ばれる）などである。
このような嵩高いモノマーは、分子の２つ以上の末端に不飽和基でキャップされたポリ（オルガノシロキサン）であるシリコーンマクロモノマーと共重合してよい。米国特許第４，１５３，６４１号は、例えば、アクリロキシ又はメタクリロキシ基などの種々の不飽和基を開示している。
別の種類の代表的なシリコーン含有モノマーとしては、例えば、シリコーン含有ビニルカーボネート又はビニルカルバメートモノマー、例えば、１，３－ビス［４－ビニロキシカルボニロキシ）ブタ－１－イル］テトラメチル－ジシロキサン；３－（トリメチルシリル）プロピルビニルカーボネート；３－（ビニロキシカルボニルチオ）プロピル－［トリス（トリメチルシロキシ）シラン］；３－［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピルビニルカルバメート；３－［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピルアリルカルバメート；３－［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピルビニルカーボネート；ｔ－ブチルジメチルシロキシエチルビニルカーボネート；トリメチルシリルエチルビニルカーボネート；トリメチルシリルメチルビニルカーボネートなど、及びこれらの混合物が挙げられる。
別の種類のシリコーン含有モノマーとしては、ポリウレタン－ポリシロキサンマクロモノマー（時にプレポリマーとも呼ばれる）が挙げられ、これは、従来のウレタンエラストマーのような硬質－軟質－硬質ブロックを有し得る。これらは、ＨＥＭＡなどの親水性モノマーでエンドキャップされてもよい。このようなシリコーンウレタンの例は、Lai, Yu-Chin, “The Role of Bulky Polysiloxanylalkyl Methacryates in Polyurethane-Polysiloxane Hydrogels,” Journal of Applied Polymer Science, Vol. 60, 1193-1199 (1996)を含む、様々なもの又は刊行物に開示されている。ＰＣＴ公開出願第ＷＯ９６／３１７９２号は、このようなモノマーの例を開示し、その開示は全体的に参照により本明細書に組み込まれる。シリコーンウレタンモノマーの更なる例は、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）
Ｅ（＊Ｄ＊Ａ＊Ｄ＊Ｇ）ａ＊Ｄ＊Ａ＊Ｄ＊Ｅ’、又は（ＩＩ）
Ｅ（＊Ｄ＊Ｇ＊Ｄ＊Ａ）ａ＊Ｄ＊Ａ＊Ｄ＊Ｅ’、又は（ＩＩＩ）
によって表され、式中、
Ｄは独立して、６～約３０個の炭素原子を有するアルキルジラジカル、アルキルシクロアルキルジラジカル、シクロアルキルジラジカル、アリールジラジカル、又はアルキルアリールジラジカルを表し、
Ｇは独立して、１～約４０個の炭素原子を有するアルキルジラジカル、シクロアルキルジラジカル、アルキルシクロアルキルジラジカル、アリールジラジカル又はアルキルアリールジラジカルを表し、主鎖にエーテル、チオ又はアミン結合を含有してもよく、
＊は、ウレタン又はウレイド結合を表し、
ａは少なくとも１であり、
Ａは独立して、式（ＩＶ）の二価の重合性ラジカルを表し、
式中、各Ｒｓは独立して、炭素原子間のエーテル結合を含有し得る１～約１０個の炭素原子を有するアルキル又はフルオロ置換アルキル基を表し、ｍ′は少なくとも１であり、ｐは、約４００～約１０，０００の部位重量を提供する数であり、
Ｅ及びＥ’の各々は独立して、式（Ｖ）で表される重合性不飽和有機ラジカルを表し、
式中、Ｒ３は水素又はメチルであり、
Ｒ４は、水素、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、又は－ＣＯ－Ｙ－Ｒ６基であり、Ｙは、－Ｏ－、－Ｓ－、若しくは－ＮＨ－であり、
Ｒ５は、１～約１０個の炭素原子を有する二価アルキレンラジカルであり、
Ｒ６は、１～約１２個の炭素原子を有するアルキルラジカルであり、
Ｘは、－ＣＯ－又は－ＯＣＯ－を表し、
Ｚは、－Ｏ－又は－ＮＨ－を表し、
Ａｒは、約６～約３０個の炭素原子を有する芳香族ラジカルを表し、
ｗは０～６であり、ｘは０又は１であり、ｙは０又は１であり、ｚは０又は１である。
Ｅ（＊Ｄ＊Ａ＊Ｄ＊Ｇ）ａ＊Ｄ＊Ａ＊Ｄ＊Ｅ’、又は（ＩＩ）
Ｅ（＊Ｄ＊Ｇ＊Ｄ＊Ａ）ａ＊Ｄ＊Ａ＊Ｄ＊Ｅ’、又は（ＩＩＩ）
によって表され、式中、
Ｄは独立して、６～約３０個の炭素原子を有するアルキルジラジカル、アルキルシクロアルキルジラジカル、シクロアルキルジラジカル、アリールジラジカル、又はアルキルアリールジラジカルを表し、
Ｇは独立して、１～約４０個の炭素原子を有するアルキルジラジカル、シクロアルキルジラジカル、アルキルシクロアルキルジラジカル、アリールジラジカル又はアルキルアリールジラジカルを表し、主鎖にエーテル、チオ又はアミン結合を含有してもよく、
＊は、ウレタン又はウレイド結合を表し、
ａは少なくとも１であり、
Ａは独立して、式（ＩＶ）の二価の重合性ラジカルを表し、
式中、各Ｒｓは独立して、炭素原子間のエーテル結合を含有し得る１～約１０個の炭素原子を有するアルキル又はフルオロ置換アルキル基を表し、ｍ′は少なくとも１であり、ｐは、約４００～約１０，０００の部位重量を提供する数であり、
Ｅ及びＥ’の各々は独立して、式（Ｖ）で表される重合性不飽和有機ラジカルを表し、
式中、Ｒ３は水素又はメチルであり、
Ｒ４は、水素、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、又は－ＣＯ－Ｙ－Ｒ６基であり、Ｙは、－Ｏ－、－Ｓ－、若しくは－ＮＨ－であり、
Ｒ５は、１～約１０個の炭素原子を有する二価アルキレンラジカルであり、
Ｒ６は、１～約１２個の炭素原子を有するアルキルラジカルであり、
Ｘは、－ＣＯ－又は－ＯＣＯ－を表し、
Ｚは、－Ｏ－又は－ＮＨ－を表し、
Ａｒは、約６～約３０個の炭素原子を有する芳香族ラジカルを表し、
ｗは０～６であり、ｘは０又は１であり、ｙは０又は１であり、ｚは０又は１である。
一実施形態では、シリコーン含有ウレタンモノマーは、式（ＶＩ）で表され、
式中、ｍは少なくとも１であり、好ましくは３又は４であり、ａは少なくとも１であり、好ましくは１であり、ｐは約４００～約１０，０００の部位重量を提供する数であり、好ましくは少なくとも約３０であり、Ｒ７は、イソホロンジイソシアネートのジラジカルなどのイソシアネート基の除去後のジイソシアネートのジラジカルであり、各Ｅ”は、以下によって表される基である。
式中、ｍは少なくとも１であり、好ましくは３又は４であり、ａは少なくとも１であり、好ましくは１であり、ｐは約４００～約１０，０００の部位重量を提供する数であり、好ましくは少なくとも約３０であり、Ｒ７は、イソホロンジイソシアネートのジラジカルなどのイソシアネート基の除去後のジイソシアネートのジラジカルであり、各Ｅ”は、以下によって表される基である。
別の実施形態では、シリコーンヒドロゲル材料は、（バルクで、すなわち、共重合されるモノマー混合物中）約５～約５０重量％、又は約１０～約２５重量％の１つ以上のシリコーンマクロモノマーと、約５～約７５重量％、又は約３０～約６０重量％の１つ以上のポリシロキサニルアルキル（メタ）アクリルモノマーと、約１０～約５０重量％、又は約２０～約４０重量％の親水性モノマーを含む。一般に、シリコーンマクロモノマーは、分子の２つ以上の末端に不飽和基でキャップされたポリ（オルガノシロキサン）である。上記の構造式中の末端基に加えて、米国特許第４，１５３，６４１号は、アクリロキシ又はメタクリロキシを含む追加の不飽和基を開示している。フマレート含有材料、例えば、米国特許第５，３１０，７７９号、同第５，４４９，７２９号、及び同第５，５１２，２０５号に開示されているものなども、有用な基材である。シランマクロモノマーは、シリコーン含有ビニルカーボネート若しくはビニルカルバメート、又は１つ以上の硬質－軟質－硬質ブロックを有し、親水性モノマーでエンドキャップされたポリウレタン－ポリシロキサンであってもよい。
代表的なシリコーン含有モノマーの別の種類は、フッ素化モノマーを含む。このようなモノマーは、例えば、米国特許第４，９５４，５８７号、同第５，０１０，１４１号、及び同第５，０７９，３１９号に開示されるように、フルオロシリコーンヒドロゲルの形成において、それから作製されたコンタクトレンズ上の堆積物の蓄積を減少させるために使用されてきた。また、ある特定のフッ素化側基、すなわち－（ＣＦ２）－Ｈを有するシリコーン含有モノマーの使用は、親水性モノマー単位とシリコーン含有モノマー単位との間の適合性を改善することが見出されている。例えば、米国特許第５，３２１，１０８号及び同第５，３８７，６６２号を参照されたい。
上述のシリコーン材料は単なる例示であり、様々な刊行物に開示されており、コンタクトレンズ及び他の医療デバイスで使用するために継続的に開発されている、本明細書に開示される実施形態による基材として使用するための他の材料も、使用することができる。例えば、眼科用デバイスは、カチオン性シリコーン含有モノマー又はカチオン性フッ素化シリコーン含有モノマーなどの少なくともカチオン性モノマーから形成され得る。
本明細書に開示されるコンタクトレンズは、様々な従来の技術を使用して製造され、所望な後側及び前側のレンズ表面を有する成形物品を得ることができる。スピンキャスト法は、米国特許第３，４０８，４２９号及び同第３，６６０，５４５号に開示されており、スタティックキャスト法は、米国特許第４，１１３，２２４号、同第４，１９７，２６６号、及び同第５，２７１，８７６号に開示されている。所望の最終構成を有するコンタクトレンズを提供するために、モノマー混合物の硬化に続いて機械加工操作が行われ得る。一例として、米国特許第４，５５５，７３２号は、過剰のモノマー混合物をモールド中でスピンキャストすることによって硬化し、前側のレンズ表面と比較的大きな厚みを有する成形物品を形成するプロセスを開示している。硬化したスピンキャスト物品の後側表面は、その後、レースカットされ、所望の厚み及び後側のレンズ表面を有するコンタクトレンズを提供する。レンズ表面のレースカットに続いて、更なる機械加工操作、例えば、エッジ仕上げ操作を行ってもよい。
当業者であれば容易に理解するように、眼科用デバイスの眼科用デバイス表面官能基は、デバイスの表面に固有に存在していてもよい。しかしながら、眼科用デバイスが、あまりにも少なすぎる官能基を含有するか、又はまったく含有しない場合、デバイスの表面は、既知の技術、又は－ＯＨ、－ＮＨ２若しくは－ＣＯ２Ｈなどの基による従来の官能化によって修飾することができる。眼科用デバイスの好適な眼科用デバイス表面官能基は、当業者に周知の多種多様な基を含む。かかる官能基の代表的な例としては、限定されないが、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、カルボニル基、アルデヒド基、スルホン酸基、スルホニル塩化物基、イソシアナート基、カルボキシ無水物基、ラクトン基、アズラクトン基、エポキシ基、及びアミノ基若しくはヒドロキシ基によって置き換え可能な基、例えば、ハロ基、又はこれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、眼科用デバイスの眼科用デバイス表面官能基は、アミノ基及び／又はヒドロキシ基である。
次に、得られたコンタクトレンズなどの眼科用デバイスは、パッケージング水溶液に浸漬され、本明細書に記載の例示的な実施形態によるパッケージングシステム中に保管される。一般に、眼科用デバイスの保管のためのパッケージングシステムは、パッケージング水溶液中に浸漬された１つ以上の未使用の眼科用デバイスを含有する密封容器を少なくとも含む。例示的な一実施形態では、密封容器は、気密状態で密封されたブリスターパックであり、コンタクトレンズなどの眼科用デバイスを含有する凹状ウェルが、ブリスターパックを開くために剥離するように適合された金属又はプラスチックシートによって覆われている。密封容器は、レンズを妥当な程度まで保護する任意の好適な一般的に不活性なパッケージング材料、好ましくは、ポリアルキレン、ＰＶＣ、ポリアミドなどのプラスチック材料であってもよい。
例示的な一実施形態では、本明細書に開示されるパッケージングシステムで使用するためのパッケージング水溶液は、ポリマー骨格を有する１つ以上の結合されたグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）を含有し、ポリマー骨格は、眼において使用中のポリマー骨格の酸化及び加水分解のうちの１つ以上を阻害及び／又は防止する１つ以上の部分を含むアミン基に結合された反応性官能性部分を含む。例示的な一実施形態では、１つ以上の結合されたグリコサミノグリカンは、パッケージング水溶液の総重量に基づいて、約０．０５～約５重量パーセントの範囲の量でパッケージング水溶液中に存在する。別の例示的な実施形態では、１つ以上の結合されたグリコサミノグリカンは、パッケージング水溶液の総重量に基づいて、約０．１～約３重量パーセントの範囲の量でパッケージング水溶液中に存在する。別の例示的な実施形態では、１つ以上の結合されたグリコサミノグリカンは、パッケージング水溶液の総重量に基づいて、約０．０１重量パーセント～約０．１重量パーセントの範囲の量の１つ以上の結合されたグリコサミノグリカンがパッケージング水溶液中に存在する。
ＧＡＧは、多くの交互サブユニットを有する１つの分子である。一般に、ＧＡＧは、式Ａ－Ｂ－Ａ－Ｂ－Ａ－Ｂによって表され、式中、Ａは、ウロン酸であり、Ｂは、Ｏ－硫酸化若しくはＮ－硫酸化のいずれかであってもよく、又はそうでなくてもよいアミノ糖であり、Ａ単位及びＢ単位は、エピマー含有量又は硫酸化に関して不均一であり得る。ウロン酸を含有する任意の天然又は合成ポリマーを使用することができる。他のＧＡＧは、異なる糖で硫酸化されている。一般に理解されている構造、例えば、コンドロイチン硫酸（例えば、コンドロイチン４－及び６－硫酸）、ヘパラン、ヘパリン硫酸、ヘパロサン、デルマタン、デルマタン硫酸、ヒアルロン酸又はその塩、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム又はヒアルロン酸カリウム、ケラタン硫酸、並びに他の二糖類、例えば、スクロース、ラクツロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、セロビオース、マンノビオース、及びキトビオースなどを有する、多くの異なる種類のＧＡＧが存在する。グリコサミノグリカンは、Ｓｉｇｍａ、及び多くの他の生化学供給業者、例えば、ＨＴＬ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｆｒａｎｃｅ）から購入することができる。例示的な一実施形態では、ＧＡＧは、ヒアルロン酸である。一実施形態では、ＧＡＧは、コンドロイチン硫酸である。
ＧＡＧは、眼において使用中のポリマー骨格の酸化及び加水分解のうちの１つ以上を阻害及び／又は防止する１つ以上の部分を含むアミン基と結合するために反応性官能基をポリマー骨格中に有する。ＧＡＧのポリマー骨格における好適な反応性官能基としては、例えば、カルボキシレート含有基、ヒドロキシル含有基、水素化シリコーン基、チオールなどの硫黄含有基、及びアリル、ビニル、アクリレート、メタクリレート、メタクリルアミドなどの重合性官能基を含む他の基が挙げられる。例示的な一実施形態では、ＧＡＧのポリマー骨格中の反応性官能基は、眼において使用中のポリマー骨格の酸化及び加水分解のうちの１つ以上を阻害及び／又は防止する１つ以上の部分を含むアミン基と結合するためのカルボキシレート含有基である。加えて、ＧＡＧの糖環を開環させ、更なる官能化のためのアルデヒドを形成することができる。
例示的な実施形態では、本明細書で使用するためのＧＡＧは、約１０，０００～約３，０００，０００ダルトン（Ｄａ）の範囲の重量平均分子量を有することができ、その下限は、約１０，０００、約２０，０００、約３０，０００、約４０，０００、約５０，０００、約６０，０００、約７０，０００、約８０，０００、約９０，０００、又は約１００，０００であり、その上限は、約２００，０００、約３００，０００、約４００，０００、約５００，０００、約６００，０００、約７００，０００、約８００，０００、約９００，０００、約１，０００，０００、又は最大約２，８００，０００Ｄａであり、下限のうちのいずれかを上限のうちのいずれかと組み合わせることができる。例示的な一実施形態では、本明細書で使用するためのＧＡＧは、約１，０００，０００～約３，０００，０００Ｄａの範囲の重量平均分子量を有し得る。
ヒアルロン酸は、交互のβ－（１，４）及びβ－（１，３）グリコシド結合を介して連結された、２つの代替的に連結された糖であるＤ－グルクロン酸及びＮ－アセチルグルコサミンから構成される周知の天然に存在する水溶性生分解性ポリマーである。ヒアルロン酸は、非硫酸化ＧＡＧである。このポリマーは、親水性であり、比較的低い溶質濃度で水溶液中で高粘度である。それは、ナトリウム塩であるヒアルロン酸ナトリウムとして自然発生することが多い。市販のヒアルロナン及びその塩を調製する方法は、周知である。ヒアルロナンは、Seikagaku Company, Clear Solutions Biotech, Inc., Pharmacia Inc., Sigma Inc., HTL Biotechnology, Contipro and Bloomage Biotechnology Corporation、及び多くの他の供給業者から購入することができる。ヒアルロン酸は、以下の式によって表される構造の繰り返し単位を有する。
したがって、ヒアルロン酸中の繰り返し単位は、以下のようにすることができる。
したがって、ヒアルロン酸中の繰り返し単位は、以下のようにすることができる。
一般に、ヒアルロン酸又はその塩は、約２～約１，５００，０００個の二糖単位を有し得る。一実施形態では、ヒアルロン酸又はその塩は、約１０，０００～約３，０００，０００Ｄａの範囲の重量平均分子量を有することができ、その下限は、約１０，０００、約２０，０００、約３０，０００、約４０，０００、約５０，０００、約６０，０００、約７０，０００、約８０，０００、約９０，０００、又は約１００，０００であり、その上限は、約２００，０００、約３００，０００、約４００，０００、約５００，０００、約６００，０００、約７００，０００、約８００，０００、約９００，０００、約１，０００，０００、又は最大約２，８００，０００Ｄａであり、下限のうちのいずれかを上限のうちのいずれかと組み合わせることができる。例示的な一実施形態では、本明細書で使用するためのヒアルロン酸又はその塩は、約１，０００，０００～約３，０００，０００Ｄａの範囲の重量平均分子量を有し得る。
コンドロイチン硫酸は、ＧｌｃＡ－β（１，３）－ＧａｌＮＡｃ－β（１，４）グリコシド結合によって配列中に配置されたβ－Ｄ－グルクロン酸（ＧｌｃＡ）及びＮ－アセチル－β－Ｄ－ガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）単位を繰り返すことで構成される直鎖硫酸化多糖である。一実施形態では、コンドロイチン硫酸は、以下の式で表される構造の１つ以上の繰り返し単位を有する。
例示的な一実施形態では、コンドロイチン硫酸は、以下の式によって表される構造の繰り返し単位を有する。
一般に、コンドロイチン硫酸は、約２～約１，５００，０００の繰り返し単位を有することができる。一実施形態では、コンドロイチン硫酸は、約１０，０００～約３，０００，０００Ｄａの範囲の重量平均分子量を有することができ、その下限は、約５，０００、１０，０００、約２０，０００、約３０，０００、約４０，０００、約５０，０００、約６０，０００、約７０，０００、約８０，０００、約９０，０００、又は約１００，０００であり、その上限は、約２００，０００、約３００，０００、約４００，０００、約５００，０００、約６００，０００、約７００，０００、約８００，０００、約９００，０００、約１，０００，０００、又は約３，０００，０００Ｄａであり、下限のうちのいずれかを上限のうちのいずれかと組み合わせることができ、上限のうちのいずれかを上限のうちのいずれかと組み合わせることができる。例示的な一実施形態では、本明細書で使用するためのコンドロイチン硫酸は、約１，０００，０００～約３，０００，０００Ｄａの範囲の重量平均分子量を有し得る。
例示的な一実施形態では、デルマタン硫酸は、以下の式によって表される構造の繰り返し単位を有する。
一般に、デルマタン硫酸は、約２～約１，５００，０００の繰り返し単位を有することができる。一実施形態では、デルマタン硫酸は、約１，０００～約２，０００，０００Ｄａの範囲の重量平均分子量を有することができ、その下限は、約１，０００、５，０００、１０，０００、約２０，０００、約３０，０００、約４０，０００、約５０，０００、約６０，０００、約７０，０００、約８０，０００、約９０，０００、又は約１００，０００であり、その上限は、約２００，０００、約３００，０００、約４００，０００、約５００，０００、約６００，０００、約７００，０００、約８００，０００、約９００，０００、約１，０００，０００、又は約２，０００，０００Ｄａであり、下限のうちのいずれかを上限のうちのいずれかと組み合わせることができ、上限のうちのいずれかを上限のうちのいずれかと組み合わせることができる。例示的な一実施形態では、本明細書で使用するためのデルマタン硫酸は、約１，０００～約１，０００，０００Ｄａの範囲の重量平均分子量を有し得る。
例示的な一実施形態では、ヘパリン及びヘパリン硫酸は、以下の式によって表される構造の繰り返し単位を有する。
一般に、ヘパリン及びヘパリン硫酸は、約２～約１，５００，０００の繰り返し単位を有することができる。一実施形態では、ヘパリン及びヘパリン硫酸は、約１，０００～約３，０００，０００Ｄａの範囲の重量平均分子量を有することができ、その下限は、約１，０００、５，０００、１０，０００、約２０，０００、約３０，０００、約４０，０００、約５０，０００、約６０，０００、約７０，０００、約８０，０００、約９０，０００、又は約１００，０００であり、その上限は、約４０，０００、１００，０００、２００，０００、約３００，０００、約４００，０００、約５００，０００、約６００，０００、約７００，０００、約８００，０００、約９００，０００、約１，０００，０００、又は約３，０００，０００Ｄａであり、下限のうちのいずれかを上限のうちのいずれかと組み合わせることができ、上限のうちのいずれかを上限のうちのいずれかと組み合わせることができる。例示的な一実施形態では、本明細書で使用するためのヘパリン及びヘパリン硫酸は、約２，０００～約４０，０００Ｄａの範囲の重量平均分子量を有し得る。
例示的な一実施形態では、ケラタン硫酸は、以下の式によって表される構造の繰り返し単位を有する。
一般に、ケラタン硫酸は、約２～約１，５００，０００の繰り返し単位を有することができる。一実施形態では、ケラタン硫酸は、約１０，０００～約３，０００，０００Ｄａの範囲の重量平均分子量を有することができ、その下限は、約５，０００、１０，０００、約２０，０００、約３０，０００、約４０，０００、約５０，０００、約６０，０００、約７０，０００、約８０，０００、約９０，０００、又は約１００，０００であり、その上限は、約１００，０００、２００，０００、約３００，０００、約４００，０００、約５００，０００、約５５０，０００、約６００，０００、約７００，０００、約８００，０００、約９００，０００、約１，０００，０００、又は約３，０００，０００であり、下限のうちのいずれかを上限のうちのいずれかと組み合わせることができ、上限のうちのいずれかを上限のうちのいずれかと組み合わせることができる。例示的な一実施形態では、本明細書で使用するためのケラタン硫酸は、約１５，０００～約５５０，０００Ｄａの範囲の重量平均分子量を有し得る。
ＧＡＧのポリマー骨格中の反応性官能基は、眼において使用中のポリマー骨格の酸化及び加水分解のうちの１つ以上を阻害及び／又は防止する１つ以上の部分を含むアミン基と結合し、結合されたＧＡＧを形成する。例示的な一実施形態では、眼において使用中のポリマー骨格の酸化及び加水分解のうちの１つ以上を阻害及び／又は防止する１つ以上の部分を含むアミン基は、眼において使用中のポリマー骨格の酸化を阻害する部分を含むアミン基である。別の例示的な実施形態では、眼において使用中のポリマー骨格の酸化及び加水分解のうちの１つ以上を阻害及び／又は防止する１つ以上の部分を含むアミン基は、眼において使用中のポリマー骨格の加水分解を阻害する１つ以上の部分を含むアミン基である。別の例示的な実施形態では、眼において使用中のポリマー骨格の酸化及び加水分解のうちの１つ以上を阻害及び／又は防止する１つ以上の部分を含むアミン基は、眼において使用中のポリマー骨格の酸化及び加水分解の両方を阻害する１つ以上の部分を含むアミン基である。
例示的な非限定的な実施形態では、眼において使用中のポリマー骨格の酸化を阻害及び／又は防止するアミン基の１つ以上の部分は、本明細書で定義されるようなヒドロキシル含有基を含む。例示的な非限定的な実施形態では、眼において使用中のポリマー骨格の加水分解を阻害及び／又は防止するアミン基の１つ以上の部分は、本明細書で定義されるようなエステル含有基を含み得る。例示的な非限定的な実施形態では、眼において使用中のポリマー骨格の酸化を阻害及び／又は防止するアミン基の１つ以上の部分は、ヒドロキシル含有基及びエステル含有基を含み得る。
例示的な実施形態では、ＧＡＧの反応性官能基と結合させるための、眼において使用中のポリマー骨格の酸化及び加水分解のうちの１つ以上を阻害及び／又は防止する１つ以上の部分を含む好適なアミン基は、式（ＶＩＩ）の構造
によって表され、式中、Ｒ１が、水素、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキルアルキル基、置換若しくは非置換シクロアルケニル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アリールアルキル基、置換若しくは非置換エステル基、又は置換若しくは非置換アルコキシ基であり、Ｒ２が、置換若しくは非置換ヒドロキシル含有ヒドロカルビル基である。
によって表され、式中、Ｒ１が、水素、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキルアルキル基、置換若しくは非置換シクロアルケニル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アリールアルキル基、置換若しくは非置換エステル基、又は置換若しくは非置換アルコキシ基であり、Ｒ２が、置換若しくは非置換ヒドロキシル含有ヒドロカルビル基である。
本明細書で使用するためのアルキル基の代表的な例としては、例として、不飽和部の有無にかかわらず、分子の残りの部分に対して、１～約３０個の炭素原子、又は１～約１２個の炭素原子、又は１～約６個の炭素原子、又は１～３個の炭素原子を有する炭素原子と水素原子を含有する直鎖又は分岐鎖のアルキル鎖基、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、メチレン、エチレンなどが挙げられる。
本明細書で使用するためのシクロアルキル基の代表的な例としては、例として、約３～約３０個の炭素原子、又は３～約６個の炭素原子の置換若しくは非置換の非芳香族の単環式環系又は多環式環系、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ペルヒドロナフチル、アダマンチル及びノルボルニル基、架橋した環状基又はスピロ二環基、例えば、スピロ－（４，４）－ノナ－２－イルなどが挙げられ、場合により、例えば、Ｏ及びＮなどの１つ以上のヘテロ原子を含有するものなどが挙げられる。
本明細書で使用するためのシクロアルキルアルキル基の代表的な例としては、例として、アルキル基に直接接続し、次いで、アルキル基由来の任意の炭素でモノマーの主構造に接続して安定な構造を生成する、約４～約３０個の炭素原子、又は３～約６個の炭素原子を含有する置換又は非置換の環式環含有基、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチルなどが挙げられ、環式環は、場合により、例えば、Ｏ及びＮなどの１つ以上のヘテロ原子を含有し得る。
本明細書で使用するためのシクロアルケニル基の代表的な例としては、例として、約３～約３０個の炭素原子、又は３～約６個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する、置換又は非置換の環式環含有基、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルなどが挙げられ、環式環は、場合により、例えば、Ｏ及びＮなどの１つ以上のヘテロ原子を含有し得る。
本明細書で使用するためのアリール基の代表的な例としては、例として、約６～約３０個の炭素原子、又は約６～約１２個の炭素原子を含有する置換又は非置換の単環芳香族又は多環芳香族基、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、ビフェニルなどが挙げられ、場合により、例えば、Ｏ及びＮなどの１つ以上のヘテロ原子を含有する。
本明細書で使用するためのアリールアルキル基の代表的な例としては、例として、本明細書で定義されるアルキル基に直接結合する、本明細書で定義される置換又は非置換のアリール基、例えば、－ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、－Ｃ２Ｈ４Ｃ６Ｈ５などが挙げられ、アリール基は、場合により、例えば、Ｏ及びＮなどの１つ以上のヘテロ原子を含有し得る。
本明細書で使用するためのエステル基の代表的な例としては、例として、２～２０個の炭素原子を有するカルボン酸エステルなどが挙げられる。
本明細書で使用するためのアルコキシ基の代表的な例としては、例として、１～２０個の炭素原子を有するアルコキシ基などが挙げられる。
置換又は非置換のヒドロキシル含有ヒドロカルビル基のための好適なヒドロカルビル基としては、例として、上述のような置換若しくは非置換の脂肪族（例えば、アルキル又はアルケニル）置換基、置換若しくは非置換の脂環式（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル）置換基、及び置換若しくは非置換の芳香族置換基を含む、任意のＣ２～約Ｃ３０ヒドロカルビル基が挙げられる。ヒドロカルビル基上のヒドロキシル部分の数は、ヒドロカルビル基に応じて広く変化してもよく、１～約８個のヒドロキシル基の範囲であり得る。例えば、ベンジル置換基は、１～５個のヒドロキシル基を有し得る。
例示的な実施形態では、ＧＡＧの反応性官能基と結合させるための、眼において使用中のポリマー骨格の酸化及び加水分解のうちの１つ以上を阻害及び／又は防止する１つ以上の部分を含む好適なアミン基は、式（ＶＩＩＩ）の構造
によって表され、式中、Ｒ１が、上述の意味を有し、Ｒ３が、互いに独立して、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキルアルキル基、置換若しくは非置換シクロアルケニル基、置換若しくは非置換アリール基、及び置換若しくは非置換アリールアルキル基であり、ｍが０～５、又は１～５であり、ｎが０～４である。例示的な一実施形態では、前述のアミン基の代表的な例としては、４－ヒドロキシルベンゼンアミン、メチル ４－ヒドロキシルベンゼンアミン、及びエチル ４－ヒドロキシルベンゼンアミンが挙げられる。
によって表され、式中、Ｒ１が、上述の意味を有し、Ｒ３が、互いに独立して、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキルアルキル基、置換若しくは非置換シクロアルケニル基、置換若しくは非置換アリール基、及び置換若しくは非置換アリールアルキル基であり、ｍが０～５、又は１～５であり、ｎが０～４である。例示的な一実施形態では、前述のアミン基の代表的な例としては、４－ヒドロキシルベンゼンアミン、メチル ４－ヒドロキシルベンゼンアミン、及びエチル ４－ヒドロキシルベンゼンアミンが挙げられる。
例示的な実施形態では、ＧＡＧの反応性官能基と結合させるための、眼において使用中のポリマー骨格の酸化及び加水分解のうちの１つ以上を阻害及び／又は防止する１つ以上の部分を含む好適なアミン基は、式（ＩＸ）の構造
によって表され、式中、Ｒ１、Ｒ３、ｍ及びｎが、上述の意味を有する。例示的な一実施形態では、前述のアミン基の代表的な例は、グルコサミンを含む。
によって表され、式中、Ｒ１、Ｒ３、ｍ及びｎが、上述の意味を有する。例示的な一実施形態では、前述のアミン基の代表的な例は、グルコサミンを含む。
例示的な一実施形態では、ＧＡＧと結合させるための、眼において使用中のポリマー骨格の酸化及び加水分解のうちの１つ以上を阻害及び／又は防止する１つ以上の部分を含む好適なアミン基としては、例えば、１つ以上のアミノ酸が挙げられる。好適なアミノ酸としては、例えば、Ｌ－リジン、Ｌ－バリン、Ｌ－トリプトファン、Ｌ－フェニルアラニン、Ｌ－メチオニン、Ｌ－ロイシン、Ｌ－トレオニン、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－チロシン、Ｌ－チロシン ｔｅｒｔ－ブチルエステル、Ｌ－カルニチン、Ｌ－セリン、Ｌ－グルタミン、アスパラギン酸、Ｌ－プロリン、Ｌ－プロリンメチルエステル、Ｌ－グリシン、タウリン、Ｌ－システイン、ガンマ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、Ｌ－アラニン、Ｌ－グルタミン酸、トレオニン、チラミン、及びこれらの塩が挙げられる。
本明細書に開示される結合されたグリコサミノグリカンは、眼において使用中のポリマー骨格の酸化及び加水分解のうちの１つ以上を阻害及び／又は防止する１つ以上の部分を含むアミン基を、グリコサミノグリカンのポリマー骨格中の反応性官能性部分に結合することによって得ることができる。例えば、例示的な一実施形態では、眼において使用中のポリマー骨格の酸化及び加水分解のうちの１つ以上を阻害及び／又は防止する１つ以上の部分を含むアミン基のアミノ反応性末端基は、グリコサミノグリカンのポリマー骨格中のカルボン酸基上に結合され得る。例示的な一実施形態では、使用中のポリマー骨格の酸化及び加水分解のうちの１つ以上を阻害及び／又は防止する１つ以上の部分を含む好適なアミン基は、共有結合によって、グリコサミノグリカンのポリマー骨格中の反応性官能性部分上に結合される。
眼において使用中のポリマー骨格の酸化及び加水分解のうちの１つ以上を阻害及び／又は防止する１つ以上の部分を含む、本明細書に開示される結合されたＧＡＧとしては、様々な分子量、構造又は幾何形状（例えば、分岐鎖、直鎖など）を有する結合されたＧＡＧが挙げられる。例示的な実施形態では、結合されたＧＡＧの重量平均分子量は、約１００，０００Ｄａ～約３，０００，０００Ｄａの範囲であり得る。例示的な一実施形態では、結合されたＧＡＧの重量平均分子量は、約１００，０００Ｄａよりも大きくてもよく、又は約１，０００，０００Ｄａよりも大きくてもよく、又は約２，０００，０００Ｄａよりも大きくてもよい。別の例示的な実施形態では、結合されたＧＡＧの重量平均分子量は、約３，０００，０００Ｄａ未満、又は約１，０００，０００Ｄａ未満、又は約５００，０００Ｄａ未満であり得る。当業者が理解するように、下限のいずれかを上限のいずれかと組み合わせることができ、又は上限のいずれかを上限のいずれかと組み合わせることができる。
例示的な一実施形態では、結合されたグリコサミノグリカンは、１つ以上のカップリング剤の存在下で、好適なコンジュゲーション条件下で、１つ以上のグリコサミノグリカンをアミン基と反応させることによって得ることができる。反応のための好適なコンジュゲーション条件としては、例えば、約１５℃～約３０℃の温度、約６時間～約３０時間の期間が挙げられる。例示的な一実施形態では、反応のための好適なコンジュゲーション条件としては、例えば、約２０℃～約２５℃の温度、約１６時間～約２４時間の期間が挙げられる。
例示的な一実施形態では、１つ以上のグリコサミノグリカンは、反応混合物の総重量に基づいて、約０．２～約５重量パーセントの範囲の量で反応混合物に添加され得る。例示的な一実施形態では、１つ以上のグリコサミノグリカンは、反応混合物の総重量に基づいて、約１～約２重量パーセントの範囲の量で反応混合物に添加され得る。
例示的な一実施形態では、眼において使用中のポリマー骨格の酸化及び加水分解のうちの１つ以上を阻害及び／又は防止する１つ以上の部分を含むアミン基は、反応混合物の総重量に基づいて、約０．０５～約１重量パーセントの範囲の量で反応混合物に添加され得る。例示的な一実施形態では、眼において使用中のポリマー骨格の酸化及び加水分解のうちの１つ以上を阻害及び／又は防止する１つ以上の部分を含むアミン基は、反応混合物の総重量に基づいて、約０．０８～約０．５重量パーセントの範囲の量で反応混合物に添加され得る。
好適なカップリング剤としては、例えば、カルボジイミド化合物、スクシンイミド化合物などが挙げられる。一実施形態では、カルボジイミド化合物は、以下の式
ＲＮ＝Ｃ＝ＮＲ’
を有する化合物によって表されるものであってもよく、式中、Ｒ及びＲ’が、同じであるか、又は異なっており、Ｃ１～Ｃ８アルキル又はＣ６～Ｃ３０アリール基などのヒドロカルビル基である。一実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する。アルキル基は、直鎖、環状、又は分岐鎖であってもよく、例えば、Ｓ、Ｎ、又はＯなどのヘテロ原子によって中断され得る。特に、アルキル基は、例えば、－Ｎ＋Ｈ（ＣＨ３）２などのアミン基によって置換され得る。１～８個の炭素原子を有する好適なアルキル基の代表的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｎ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２－エチルヘキシル、２－メチルブチル、２－メチルペンチル、１－メチルヘキシル、３－メチルヘプチル、及びこれらの他の異性体形態が挙げられる。
ＲＮ＝Ｃ＝ＮＲ’
を有する化合物によって表されるものであってもよく、式中、Ｒ及びＲ’が、同じであるか、又は異なっており、Ｃ１～Ｃ８アルキル又はＣ６～Ｃ３０アリール基などのヒドロカルビル基である。一実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する。アルキル基は、直鎖、環状、又は分岐鎖であってもよく、例えば、Ｓ、Ｎ、又はＯなどのヘテロ原子によって中断され得る。特に、アルキル基は、例えば、－Ｎ＋Ｈ（ＣＨ３）２などのアミン基によって置換され得る。１～８個の炭素原子を有する好適なアルキル基の代表的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｎ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２－エチルヘキシル、２－メチルブチル、２－メチルペンチル、１－メチルヘキシル、３－メチルヘプチル、及びこれらの他の異性体形態が挙げられる。
好適なアリール基としては、例えば、単環式、二環式、又は三環式芳香族炭化水素基が挙げられる。一実施形態では、アリール基は、６～１８個の炭素原子を含有する単環式又は二環式芳香族炭化水素である。好適なアリール基の代表的な例としては、フェニル、ナフチル及びビフェニル基が挙げられる。
例示的な一実施形態では、カルボジイミド化合物は、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）である。
本明細書で使用するための好適なスクシンイミドカップリング剤としては、例えば、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）及びスルホ－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（スルホ－ＮＨＳ）が挙げられる。
例示的な一実施形態では、カップリング剤としては、約６．８のｐＨで、水中に約１～約５重量パーセントの固体が溶解した状態で、ランダムコポリマー又はブロックコポリマーを形成するための、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）／Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）又はＥＤＣ／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）カップリングが挙げられる。
一実施形態では、ＥＤＣなどのカルボジイミドカップリング剤は、反応混合物の総重量に基づいて、約０．０１～約２０重量パーセントの範囲の量で反応混合物に添加され得る。一実施形態では、ＮＨＳなどのスクシンイミドカップリング剤は、反応混合物の総重量に基づいて、約０．０１～約２０重量パーセントの範囲の量で反応物に添加される。
本明細書に記載のパッケージング溶液は、生理学的に適合性である。具体的には、溶液は、コンタクトレンズなどのレンズとともに使用するために「眼科的に安全」でなければならず、このことは、溶液で処理されたコンタクトレンズが、一般的に、すすぐことなく眼に直接配置するのに適しており、安全であることを意味し、すなわち、溶液が、溶液で濡らされたコンタクトレンズによって眼と毎日接触するのに安全であり、快適であることを意味する。眼科的に安全な溶液は、眼に適合し、ＩＳＯ規格及び米国食品医薬品局（ＦＤＡ）規則に従って非細胞傷害性である材料及びその量を含む張度及びｐＨを有する。
また、パッケージング溶液は、離型前の製品に微生物汚染が存在しないことが、このような製品にとって必要な程度まで統計的に示されなければならないという点で、滅菌である必要がある。本明細書で有用な液体媒体は、処理又はケアされているレンズに実質的な有害作用を有さず、本発明のレンズ処理若しくは複数の処理を可能にする、更には促進するように選択される。一実施形態では、液体媒体は、水性である。特に有用な水性液体媒体は、生理食塩水、例えば、従来の生理食塩水溶液又は従来の緩衝生理食塩水溶液に由来するものである。
パッケージング溶液のｐＨは、約６～約９、又は約６．５～約７．８の範囲内に維持されるべきである。好適な緩衝液、例えば、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、重炭酸ナトリウム、ＴＲＩＳ、及び様々な混合リン酸緩衝液（Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４及びＫＨ２ＰＯ４の組み合わせを含む）、並びにこれらの混合物を添加してもよい。概して、緩衝液は、溶液の約０．０５～約２．５重量％の範囲の量で使用されることになる。一実施形態では、緩衝液は、溶液の約０．１～約１．５重量％の範囲の量で使用される。本明細書に開示されるパッケージング溶液は、好ましくは、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、四ホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、又はそれらの混合物のうちの１つ以上を含有するホウ酸緩衝液を含有する。
典型的には、パッケージング溶液はまた、塩化ナトリウム溶液０．９パーセント溶液又はグリセロール２．５パーセント溶液に相当する通常の涙液の浸透圧に近似するように、等張化剤で調整される。パッケージング溶液は、生理食塩水を単独で使用して、又は組み合わせて実質的に等張性にされ、そうではなく、単純に滅菌水とブレンドされ、低張性にされるか、又は高張性にされる場合、レンズは、その望ましい光学パラメータを失う。それに応じて、過剰な生理食塩水は、刺すような痛み及び眼の刺激を引き起こすであろう高張性溶液が形成される可能性がある。
好適な張度調整剤としては、例えば、塩化ナトリウム及び塩化カリウム、デキストロース、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムなど、並びにこれらの混合物が挙げられる。これらの張度調整剤は、典型的には、約０．０１～約２．５％ ｗ／ｖの範囲の量で個別に使用される。一実施形態では、張度調整剤は、約０．２～約１．５％ ｗ／ｖの範囲の量で使用される。等張化剤は、少なくとも約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇの最終有効浸透価を提供する量で用いられるであろう。一実施形態では、張度調整剤は、約１５０～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇの最終有効浸透価を提供する量で使用される。一実施形態では、張度調整剤は、約１５０～約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの最終有効浸透価を提供する量で使用される。一実施形態では、張度調整剤は、約１６０～約２２０ｍＯｓｍ／ｋｇの最終有効浸透価を提供する量で使用される。
所望される場合、１つ以上の追加の成分をパッケージング溶液中に含むことができる。このような追加の成分は、パッケージング溶液に少なくとも１つの有益又は所望の特性を付与又は提供するように選択される。一般に、追加の成分は、１つ以上の眼科用デバイスケア組成物において従来使用される成分から選択され得る。好適な追加の成分としては、例えば、洗浄剤、湿潤剤、栄養剤、金属イオン封鎖剤、粘度上昇剤、コンタクトレンズ調整剤、抗酸化剤など、及びこれらの混合物が挙げられる。これらの追加の成分は各々、パッケージング溶液に有益又は所望の特性を付与又は提供するために有効な量でパッケージング溶液に含まれ得る。例えば、かかる追加の成分は、他の、例えば、従来のコンタクトレンズケア製品において使用されるかかる成分の量と同様の量でパッケージング溶液に含まれ得る。
好適な封鎖剤としては、例えば、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、ヘキサメタリン酸アルカリ金属塩、クエン酸、クエン酸ナトリウムなど、及びこれらの混合物が挙げられる。
好適な粘度上昇剤としては、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど、及びこれらの混合物が挙げられる。
好適な抗酸化剤としては、例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、Ｎ－アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなど、及びこれらの混合物が挙げられる。
例示的な実施形態によるコンタクトレンズなどの眼科用デバイスをパッケージングし、保管する方法は、上述のパッケージング水溶液に浸漬された眼科用デバイスを少なくともパッケージングすることを含む。本方法は、コンタクトレンズの製造の直後に、顧客／着用者に送達する前に、パッケージング水溶液に眼科用デバイスを浸漬することを含んでいてもよい。代替として、パッケージング溶液中のパッケージング及び保管は、最終顧客（着用者）に送達する前であるが、乾燥状態でのレンズの製造及び輸送の後の中間点で行ってもよく、乾燥レンズは、レンズをパッケージング溶液に浸漬することによって水和される。したがって、顧客に送るためのパッケージは、本明細書に開示されるパッケージング水溶液に浸漬された１つ以上の未使用のコンタクトレンズを含有する密封容器を含んでいてもよい。
例示的な一実施形態では、本明細書に開示されるパッケージングシステムに導くステップは、（１）少なくとも第１及び第２のモールド部分を含むモールド中で、眼科用デバイスを成形することと、（２）場合によりモールド部分の少なくとも片方を含む容器中で、眼科用デバイスを水和し、洗浄することと、（３）本明細書に開示されるパッケージング水溶液を、内部に眼科用デバイスが支持された容器に導入することと、（４）容器を密封することと、を含む。例示的な一実施形態では、本方法は、本容器の内容物を滅菌するステップも含む。滅菌は、容器の密封前か、又は最も便利には密封後に行われてもよく、当該技術分野で既知の任意の好適な方法によって、例えば、約１２０℃以上の温度で密封容器をオートクレーブ処理することによって行われ得る。
以下の実施例は、当業者が本発明を実施することを可能にするために提供され、単なる本発明の例示である。実施例は、特許請求の範囲で定義される本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
実施例１
４－ヒドロキシルアミン官能化ヒアルロン酸の合成。
４－ヒドロキシルアミン官能化ヒアルロン酸の合成。
ヒアルロン酸（Ｍｗ約９０９，２００Ｄａ）（３００ｍｇ（３．２３×１０－７モル））を室温で一晩、水（１５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（０．１１ｇ、０．０００４８１モル）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）（０．０７ｇ、０．０００４８１モル）を添加し、室温で撹拌した。次いで、４－ヒドロキシベンジルアミン（０．０２ｇ、０．０００２４モル）を添加し、室温で４８時間撹拌した。４－ヒドロキシルアミン官能化ヒアルロン酸を透析により２日間精製し、凍結乾燥により単離した。質量分析は、４－ヒドロキシベンジルアミンがヒアルロン酸に結合されたことを決定した。４－ヒドロキシルアミン官能化ヒアルロン酸の合成を以下に示す。
実施例２
Ｌ－プロリンメチルエステル塩酸塩官能化ヒアルロン酸の合成。
Ｌ－プロリンメチルエステル塩酸塩官能化ヒアルロン酸の合成。
ヒアルロン酸（Ｍｗ約１，３２０，５００Ｄａ）（３００ｍｇ（３．２３×１０－７モル））を室温で一晩、水（１５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ＥＤＣ（０．０９ｇ、０．０００４８１モル）及びＮＨＳ（０．０５ｇ、０．０００４８１モル）を添加し、室温で撹拌した。次いで、Ｌ－プロリンメチルエステル塩酸塩（０．０５ｇ、０．０００２４モル）を添加し、室温で４８時間撹拌した。Ｌ－プロリンメチルエステル塩酸塩官能化ヒアルロン酸を透析により２日間精製し、凍結乾燥により単離した。質量分析は、Ｌ－プロリンメチルエステル塩酸塩がヒアルロン酸に結合されたことを決定した。Ｌ－プロリンメチルエステル塩酸塩官能化ヒアルロン酸の合成を以下に示す。
実施例３
グルコサミン官能化ヒアルロン酸ナトリウムの合成。
グルコサミン官能化ヒアルロン酸ナトリウムの合成。
ヒアルロン酸ナトリウム（Ｍｗ約１，０００，０００）（１．０ｇ、０．００１ｍｍｏｌ）をＤＩ水（５０ｍｌ）に溶解し、培地ボトル中で３日間回転させた。この溶液に、ＥＤＣ（０．３０７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＮＨＳ（０．１８５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、約７時間回転させた。次に、グルコサミン（０．１７３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、４日間回転させ、水で希釈し、２日間透析した。材料を５日間凍結乾燥させ、白色固体として０．９０ｇ（９０％）を回収した。質量分析は、グルコサミンがヒアルロン酸に結合されたことを決定した。グルコサミン官能化ヒアルロン酸ナトリウムは、以下の構造で表されている。
実施例４
チロシン官能化ヒアルロン酸の合成。
チロシン官能化ヒアルロン酸の合成。
室温で一晩回転させることによって、ヒアルロン酸（Ｍｗ約９０９，２００Ｄａ）（０．３４３ｇ、３．２３×１０－７モル）を蒸留水（１２ｍＬ）に溶解させた。チロシン（０．０６ｇ、２．４×１０－４モル）、ＥＤＣ（０．１０ｇ、４．８×１０－４モル）及びＮＨＳ（０．０５ｇ、４．８×１０－４モル）を反応フラスコに添加し、室温で数日間回転させた。チロシン官能化ヒアルロン酸を、毎日朝及び午後４時に水を交換することによって、３，５００ｋＤａのカットオフを有する透析で３日間精製した。質量分析は、チロシンがヒアルロン酸に結合されたことを決定した。チロシン官能化ヒアルロン酸の合成を以下に示す。
実施例５
タウリン官能化ヒアルロン酸の合成。
タウリン官能化ヒアルロン酸の合成。
ＨＡのヒアルロン酸（Ｍｗ約１，３２０，５００Ｄａ）（０．５ｇ、１．３×１０－３モル）を、ローラー上で、室温で一晩、蒸留水（６０ｍＬ）に溶解させた。タウリン（０．６８ｇ、５．４×１０－３モル）、ＥＤＣ（０．５ｇ、２．６×１０－３モル）、及びＮＨＳ（０．３２ｇ、２．６×１０－３モル）を翌日、培地ボトルに添加し、一晩回転させた。タウリン官能化ヒアルロン酸を透析により精製し、凍結乾燥により単離した。質量分析は、タウリンがヒアルロン酸に結合されたことを決定した。
実施例６
チラミン官能化ヒアルロン酸の合成。
チラミン官能化ヒアルロン酸の合成。
ヒアルロン酸ナトリウム（Ｍｗ約１，０００，０００）（１．０ｇ、０．００１ｍｍｏｌ）をＤＩ水（１００ｍｌ）に溶解し、培地ボトル中で３日間回転させた。この溶液に、ＥＤＣ（０．３０７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＮＨＳ（０．１８５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、約７時間回転させた。次いで、チラミン（０．１１０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、４日間回転させた。この溶液を水で希釈し、２日間透析した。チラミン官能化ヒアルロン酸を５日間凍結乾燥させ、白色固体として０．９０ｇ（９０％）を回収した。質量分析は、チラミンがヒアルロン酸に結合されたことを決定した。チラミン官能化ヒアルロン酸は、以下の構造で表されている。
実施例７
トレオニン官能化ヒアルロン酸ナトリウムの合成。
トレオニン官能化ヒアルロン酸ナトリウムの合成。
ヒアルロン酸ナトリウム（ＨＡ、Ｍｗ約１，０００，０００）（２．０ｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を、ＤＩ水（２００ｍＬ）に、培地ボトル（濃度＝１．０％）中で溶解し、３日間回転させた。この溶液に、ＥＤＣ（０．６１５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びＮＨＳ（０．３６９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、約５時間回転させた。次に、トレオニン（０．３３９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、２．５日間回転させた。溶液を水（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ－１２０ Ｎａ＋形態（６０ｇ）を添加し、５時間回転させた。樹脂を濾過し、新鮮なＤＩ水ですすいだ。濾液を透析管（ＭＷＣＯ ６－８Ｋ）に入れ、４日間透析し、次いで２日間凍結乾燥した。質量分析は、トレオニンがヒアルロン酸に結合されたことを決定した。トレオニン官能化ヒアルロン酸ナトリウムの合成を以下に示す。
実施例８
グリシン官能化ヒアルロン酸の合成。
グリシン官能化ヒアルロン酸の合成。
ヒアルロン酸（Ｍｗ約１，１４１，０００Ｄａ）（１．０ｇ、１．０×１０－６モル）を室温で一晩、蒸留水（１００ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ＮＨＳ（０．３９ｇ、３．４×１０－３モル）及びＥＤＣ（０．５４ｇ、２．８×１０－３モル）を添加し、４～５時間反応させた。次いで、グリシン（０．１６ｇ、９．５×１０－４モル）を添加し、室温で少なくとも２日間回転させた。粗反応物を、カチオン交換樹脂Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ１２０ Ｎａ＋で４時間処理した。樹脂を濾過により除去し、グリシン官能化ヒアルロン酸を最低２日間透析した。透析後、グリシン官能化ヒアルロン酸を凍結乾燥した。質量分析は、グリシンがヒアルロン酸に結合されたことを決定した。グリシン官能化ヒアルロン酸の合成を以下に示す。
実施例９
Ｌ－フェニルアラニン官能化ヒアルロン酸官能化ヒアルロン酸の合成。
Ｌ－フェニルアラニン官能化ヒアルロン酸官能化ヒアルロン酸の合成。
ヒアルロン酸ナトリウム（Ｍｗ約１，０００，０００）（２．０ｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を、ＤＩ水（２００ｍＬ）に、培地ボトル（濃度＝１．０％）中で溶解し、３日間回転させた。この溶液に、ＥＤＣ（０．６１５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びＮＨＳ（０．３６９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、約６時間回転させた。次に、Ｌ－フェニルアラニン ｔ－ブチルエステル（０．４１３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、２．５日間回転させた。溶液を水（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ－１２０ Ｎａ＋形態（５０ｇ）を添加し、６時間回転させた。樹脂を濾過し、新鮮なＤＩ水ですすいだ。濾液を透析管（ＭＷＣＯ ６－８Ｋ）に入れ、５日間透析し、次いで２日間凍結乾燥した。質量分析は、Ｌ－フェニルアラニンがヒアルロン酸に結合されたことを決定した。Ｌ－フェニルアラニン官能化ヒアルロン酸の合成を以下に示す。
実施例１０
４－ヒドロキシベンジルアミン官能化ヒアルロン酸の合成。
４－ヒドロキシベンジルアミン官能化ヒアルロン酸の合成。
温度プローブを備えた５０ｍＬの１ッ口の丸底フラスコに、ＨＰＬＣ水中のＨＡを投入し、次いで、ＨＡ水溶液を撹拌しながら、ＭｅＣＮを添加した。反応フラスコにＮＭＭをゆっくりと加えながら撹拌し、次に氷／水浴を使用して溶液を冷却した。内部温度が４℃に達したら、次いでＣＤＭＴを反応混合物に添加した。添加が終了したら、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、撹拌しながら４－ヒドロキシベンジルアミンを添加し、次いで反応させて、室温で４８時間撹拌した。次いで、溶液を、脱イオン水に対する透析（６．５ｋＤａＭｗカットオフ）に供した。次いで、透析した溶液を凍結乾燥した。質量分析は、４－ヒドロキシベンジルアミンがヒアルロン酸に結合されたことを決定した。
実施例１１
表１に列挙した以下の成分を重量当たりの量で混合することによってパッケージング水溶液を作製した。
表１に列挙した以下の成分を重量当たりの量で混合することによってパッケージング水溶液を作製した。
簡潔にするために、本明細書に開示される様々な特徴は、単一の実施形態の文脈において記載されるが、別々に、又は任意の好適なサブコンビネーションでも提供され得る。実施形態の全ての組み合わせは、各々及び全ての組み合わせが個別に及び明示的に開示されているかのように、本明細書に開示される例示的な実施形態によって具体的に包含される。加えて、そのような変数を記載している実施形態に列挙される全てのサブコンビネーションはまた、本製剤によって具体的に包含され、各々及び全てのそのようなサブコンビネーションが本明細書に個別かつ明示的に開示されているかのように、本明細書に開示される。
本明細書に開示される実施形態に様々な修正を加えることができることが理解されるであろう。したがって、上記の説明は、限定的と解釈されるべきではなく、好ましい実施形態の例示としてのみ解釈されるべきである。例えば、上に記載される、本発明を動作させるための最良の態様として実施される機能は、例示目的のみのためである。当業者であれば、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく、他の構成及び方法を実施することができる。更に、当業者は、本明細書に追加される特徴及び利点の範囲及び趣旨内で他の修正を想定するであろう。
Claims (34)
- 眼科用デバイスの保管のためのパッケージングシステムであって、
ポリマー骨格を有する１つ以上の結合されたグリコサミノグリカンを含むパッケージング水溶液中に浸漬された１つ以上の未使用の眼科用デバイスを含有する密封容器であって、前記ポリマー骨格が、眼において使用中の前記ポリマー骨格の酸化及び加水分解のうちの１つ以上を阻害及び／又は防止する１つ以上の部分を含むアミン基に結合された反応性官能性部分を含む、密封容器を備え、
前記パッケージング水溶液が、少なくとも約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧、約６～約９のｐＨを有し、滅菌されている、パッケージングシステム。 - 前記眼科用デバイスが、コンタクトレンズである、請求項１に記載のパッケージングシステム。
- 前記１つ以上のグリコサミノグリカンが、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、デルマタン、デルマタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヒアルロナン、及びヒアルロン酸、又はこれらの塩からなる群から選択される、請求項１又は２に記載のパッケージングシステム。
- 前記眼において使用中の前記ポリマー骨格の酸化及び加水分解のうちの１つ以上を阻害及び／又は防止する前記アミン基の前記１つ以上の部分が、ヒドロキシル含有基及びエステル含有基のうちの１つ以上を含む、請求項１～３に記載のパッケージングシステム。
- 前記１つ以上のグリコサミノグリカンの前記反応性官能性部分と結合するための前記アミン基が、式Ｉの構造
を有する１つ以上の化合物によって表され、式中、Ｒ１が、水素、置換若しくは非置換アルキル基、場合により１つ以上のヘテロ原子を含有する置換若しくは非置換シクロアルキル基、場合により１つ以上のヘテロ原子を含有する置換若しくは非置換シクロアルキルアルキル基、場合により１つ以上のヘテロ原子を含有する置換若しくは非置換シクロアルケニル基、場合により１つ以上のヘテロ原子を含有する置換若しくは非置換アリール基、場合により１つ以上のヘテロ原子を含有する置換若しくは非置換アリールアルキル基、又は置換若しくは非置換エステル基であり、Ｒ２が、置換若しくは非置換ヒドロキシル含有ヒドロカルビル基である、請求項１～３に記載のパッケージングシステム。 - 前記１つ以上のグリコサミノグリカンの前記反応性官能性部分と結合するための前記アミン基が、式ＩＩの構造
を有する１つ以上の化合物によって表され、式中、Ｒ３が、互いに独立して、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキルアルキル基、置換若しくは非置換シクロアルケニル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アリールアルキル基であり、ｍが１～５であり、ｎが０～４であり、Ｒ１が、上述の意味を有する、請求項１～３に記載のパッケージングシステム。 - 前記１つ以上のグリコサミノグリカンの前記反応性官能性部分と結合するための前記アミン基が、式ＩＩＩの構造
を有する１つ以上の化合物によって表され、式中、Ｒ１、Ｒ３、ｍ及びｎが、上述の意味を有する、請求項１～３に記載のパッケージングシステム。 - 前記１つ以上のグリコサミノグリカンの前記反応性官能性部分と結合するための前記アミン基が、アミノ酸である、請求項１～３に記載のパッケージングシステム。
- 前記アミノ酸が、Ｌ－リジン、Ｌ－バリン、Ｌ－トリプトファン、Ｌ－フェニルアラニン、Ｌ－メチオニン、Ｌ－ロイシン、Ｌ－トレオニン、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－チロシン、Ｌ－チロシン ｔｅｒｔ－ブチルエステル、Ｌ－カルニチン、Ｌ－セリン、Ｌ－グルタミン、アスパラギン酸、Ｌ－プロリン、Ｌ－プロリンメチルエステル、Ｌ－グリシン、タウリン、Ｌ－システイン、ガンマ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、Ｌ－アラニン、Ｌ－グルタミン酸、トレオニン、チラミン、及びこれらの塩のうちの１つ以上である、請求項８に記載のパッケージングシステム。
- 前記パッケージング水溶液が、前記パッケージング水溶液の総重量に基づいて、約０．０１～約０．１重量パーセントの前記１つ以上の結合されたグリコサミノグリカンを含む、請求項１～９に記載のパッケージングシステム。
- 前記パッケージング水溶液が、ポロキサマー及びポロキサミンのうちの１つ以上を更に含む、請求項１～１０に記載のパッケージングシステム。
- 前記パッケージング水溶液が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、又はこれらの任意の組み合わせと、１つ以上のリン酸緩衝液と、を更に含む、請求項１～１１に記載のパッケージングシステム。
- 前記パッケージング水溶液が、緩衝剤、張度調整剤、洗浄剤、湿潤剤、栄養剤、封鎖剤、粘度上昇剤、コンタクトレンズ調整剤、抗酸化剤、及びこれらの混合物からなる群から選択される１つ以上の添加剤を更に含む、請求項１～１２に記載のパッケージングシステム。
- 前記パッケージが、前記パッケージの密封後に熱滅菌され、前記パッケージング水溶液が、有効消毒量の消毒剤又は殺病原体化合物を含有しない、請求項１～１３に記載のパッケージングシステム。
- 前記パッケージング水溶液が、有効消毒量の消毒剤を含有しない、請求項１～１３に記載のパッケージングシステム。
- 前記パッケージング水溶液が、殺病原体化合物を含有しない、請求項１～１３に記載のパッケージングシステム。
- 眼科用デバイスの保管のためのパッケージングシステムであって、（ａ）反応性官能性部分を含むポリマー骨格を有する１つ以上のグリコサミノグリカンと、（ｂ）眼において使用中の前記ポリマー骨格の酸化及び加水分解のうちの１つ以上を阻害及び／又は防止する１つ以上の部分を含むアミン基と、（ｃ）１つ以上のカップリング剤との反応生成物を含むパッケージング水溶液中に浸漬された１つ以上の未使用の眼科用デバイスを含有する、密封容器を備え、前記パッケージング水溶液が、少なくとも約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧、約６～約９のｐＨを有し、滅菌されている、パッケージングシステム。
- 前記眼科用デバイスが、コンタクトレンズである、請求項１７に記載のパッケージングシステム。
- 前記１つ以上のグリコサミノグリカンが、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、デルマタン、デルマタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヒアルロナン、及びヒアルロン酸、又はこれらの塩からなる群から選択される、請求項１７又は１８に記載のパッケージングシステム。
- 前記眼において使用中の前記ポリマー骨格の酸化及び加水分解のうちの１つ以上を阻害及び／又は防止する前記アミン基の前記１つ以上の部分が、ヒドロキシル含有基及びエステル含有基のうちの１つ以上を含む、請求項１７～１９に記載のパッケージングシステム。
- 前記１つ以上のグリコサミノグリカンの前記反応性官能性部分と結合するための前記アミン基が、式Ｉの構造
を有する１つ以上の化合物によって表され、式中、Ｒ１が、水素、置換若しくは非置換アルキル基、場合により１つ以上のヘテロ原子を含有する置換若しくは非置換シクロアルキル基、場合により１つ以上のヘテロ原子を含有する置換若しくは非置換シクロアルキルアルキル基、場合により１つ以上のヘテロ原子を含有する置換若しくは非置換シクロアルケニル基、場合により１つ以上のヘテロ原子を含有する置換若しくは非置換アリール基、場合により１つ以上のヘテロ原子を含有する置換若しくは非置換アリールアルキル基、又は置換若しくは非置換エステル基であり、Ｒ２が、置換若しくは非置換ヒドロキシル含有ヒドロカルビル基である、請求項１７～１９に記載のパッケージングシステム。 - 前記１つ以上のグリコサミノグリカンの前記反応性官能性部分と結合するための前記アミン基が、式ＩＩの構造
を有する１つ以上の化合物によって表され、式中、Ｒ３が、互いに独立して、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキルアルキル基、置換若しくは非置換シクロアルケニル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アリールアルキル基であり、ｍが１～５であり、ｎが０～４であり、Ｒ１が、上述の意味を有する、請求項１７～１９に記載のパッケージングシステム。 - 前記１つ以上のグリコサミノグリカンの前記反応性官能性部分と結合するための前記アミン基が、式ＩＩＩの構造
を有する１つ以上の化合物によって表され、式中、Ｒ１、Ｒ３、ｍ及びｎが、上述の意味を有する、請求項１７～１９に記載のパッケージングシステム。 - 前記１つ以上のグリコサミノグリカンの前記反応性官能性部分と結合するための前記アミン基が、アミノ酸である、請求項１７～１９に記載のパッケージングシステム。
- 前記アミノ酸が、Ｌ－リジン、Ｌ－バリン、Ｌ－トリプトファン、Ｌ－フェニルアラニン、Ｌ－メチオニン、Ｌ－ロイシン、Ｌ－トレオニン、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－チロシン、Ｌ－チロシン ｔｅｒｔ－ブチルエステル、Ｌ－カルニチン、Ｌ－セリン、Ｌ－グルタミン、アスパラギン酸、Ｌ－プロリン、Ｌ－プロリンメチルエステル、Ｌ－グリシン、タウリン、Ｌ－システイン、ガンマ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、Ｌ－アラニン、Ｌ－グルタミン酸、トレオニン、チラミン、及びこれらの塩のうちの１つ以上である、請求項２４に記載のパッケージングシステム。
- 前記パッケージング水溶液が、前記パッケージング水溶液の総重量に基づいて、約０．０１～約０．１重量パーセントの前記１つ以上の結合されたグリコサミノグリカンを含む、請求項１７～２５に記載のパッケージングシステム。
- 前記パッケージング水溶液が、ポロキサマー及びポロキサミンのうちの１つ以上を更に含む、請求項１７～２６に記載のパッケージングシステム。
- 前記パッケージング水溶液が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、又はこれらの任意の組み合わせと、１つ以上のリン酸緩衝液と、を更に含む、請求項１７～２７に記載のパッケージングシステム。
- 前記パッケージング水溶液が、緩衝剤、張度調整剤、洗浄剤、湿潤剤、栄養剤、封鎖剤、粘度上昇剤、コンタクトレンズ調整剤、抗酸化剤、及びこれらの混合物からなる群から選択される１つ以上の添加剤を更に含む、請求項１７～２８に記載のパッケージングシステム。
- 前記パッケージが、前記パッケージの密封後に熱滅菌され、前記パッケージング水溶液が、有効消毒量の消毒剤又は殺病原体化合物を含有しない、請求項１７～２９に記載のパッケージングシステム。
- 前記パッケージング水溶液が、有効消毒量の消毒剤を含有しない、請求項１７～２９に記載のパッケージングシステム。
- 前記パッケージング水溶液が、殺病原体化合物を含有しない、請求項１７～２９に記載のパッケージングシステム。
- 保管可能な滅菌眼科用デバイスを含むパッケージングシステムを調製する方法であって、前記方法が、
（ａ）眼科用デバイスを提供することと、
（ｂ）請求項１～１６に記載のパッケージング水溶液に前記眼科用デバイスを浸漬することと、
（ｃ）微生物による前記デバイスの汚染を防止する様式で、前記パッケージング水溶液及び前記眼科用デバイスをパッケージングすることと、
（ｄ）前記パッケージングされた溶液及び眼科用デバイスを滅菌することと、を含む、方法。 - 保管可能な滅菌眼科用デバイスを含むパッケージングシステムを調製する方法であって、前記方法が、
（ａ）眼科用デバイスを提供することと、
（ｂ）請求項１７～３２に記載のパッケージング水溶液に前記眼科用デバイスを浸漬することと、
（ｃ）微生物による前記デバイスの汚染を防止する様式で、前記パッケージング水溶液及び前記眼科用デバイスをパッケージングすることと、
（ｄ）前記パッケージングされた溶液及び眼科用デバイスを滅菌することと、を含む、方法。
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