JP2024063069A - 喘息及びアレルギー性疾患を処置するための方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】本発明は、アレルギーの分野に関する。いくつかの独立したグループが近年、炎症及び敗血症に対するPCSK9の関与を調べたが、世界的に健康上の負担である、アレルギー及び/又は喘息に対するその影響を決定していない。【解決手段】野生型マウス(PCSK9+/+)又はPCSK欠損マウス(PSCK9-/-)に関する前臨床データを入手し、基礎条件下及び特定の刺激の非存在下では、PCSKの欠損は、脾臓、腸間膜リンパ節、及びパイエル板における制御性T細胞の比率を有意に増加させることを示し、PCSK9の発現及び分泌に対する、初代ヒト気管支上皮細胞上へのアレルギーチャレンジの効果を示した。定量PCRによって得られた結果は、室内チリダニ及びリポ多糖がPCSK9のmRNAレベルを増加させることを示した。本発明は、喘息及び/又はアレルギー性疾患、例えば食物アレルギーの処置に使用するためのPCSK9阻害剤に関する。【選択図】なし
Description
発明の分野
本発明は、アレルギーの分野に存する。より特定すると、本発明は、喘息及びアレルギー性疾患、例えば食物アレルギーを処置するための方法及び組成物に関する。
本発明は、アレルギーの分野に存する。より特定すると、本発明は、喘息及びアレルギー性疾患、例えば食物アレルギーを処置するための方法及び組成物に関する。
発明の背景
PCSK9(前駆タンパク質変換酵素サブチリシン/ケキシン9型)は、コレステロール代謝の重要な調節因子であり、PCSK9阻害剤は、高コレステロール血症及び心血管疾患の処置のために開発された。
PCSK9(前駆タンパク質変換酵素サブチリシン/ケキシン9型)は、コレステロール代謝の重要な調節因子であり、PCSK9阻害剤は、高コレステロール血症及び心血管疾患の処置のために開発された。
PCSK9は、2003年に、常染色体優性高コレステロール血症患者において発見され(1)、低密度リポタンパク質受容体(LDLR)の天然阻害剤としてのその基本的な役割が迅速に確立された(2)。PCSK9は、小胞体内におけるその自己切断後に、肝臓によって血中に成熟形として分泌される。PCSK9は、LDL受容体の細胞外ドメインに結合し、膜へのその再循環ではなくむしろそのリソソームによる分解を促進することによって、LDL受容体の輸送を妨害する。遺伝子研究はさらに、PCSK9の欠損が、低下したLDLコレステロール(LDL-C)レベル、及び心血管イベントの劇的な減少を伴うことを確立し(3)、これにより、PCSK9阻害剤の開発に至る。近年、細胞外型PCSK9を遮断する、PCSK9ヒトモノクローナル抗体が、高コレステロール血症患者における主要な心血管イベントを有意に減少させたことが示されている(4)。
数多くの研究は、肝臓におけるLDL受容体経路に対するこの基本的な役割の他に、PCSK9が、肝外器官に対していくつかの生物学的機能を発揮し得ることを示している(概説については(5))。PCSK9は、肝臓において豊富に発現されているが、腸、腎臓、肺、及び胸腺においても発現されている(6)。PCSK9はまた、肝臓によって血流中にも分泌され、内分泌様式で作用して、肝外組織におけるLDL受容体の発現を調節することができる(7)。
脂質代謝におけるその役割を越えて、いくつかの研究は、PCSK9が、炎症応答にも関与している可能性があることを示唆する。例えば、肝臓でのPCSK9の発現は、マウスにおいてリポ多糖(LPS)により誘発される炎症に応答して増加する。つい最近、PCSK9と自然免疫応答と敗血症ショックの転帰との間の連関が、一連の独立した研究によって強調されている((9)に概説されている)。PCSK9の欠損又は阻害は、ヒト及びマウスにおいて敗血症ショックの転帰の改善を伴うことが示され、これはLDL受容体依存的様式でのLPSのクリアランス増加に起因するかもしれない(9)。つい最近、研究は、高コレステロール血症と、PCSK9の過剰発現と、T細胞により媒介される炎症疾患との間の連関を同定した(10)。PCSK9の「機能獲得型」突然変異体を過剰発現しているマウスは、血液及び脾臓中の制御性T細胞の減少と、その肺内のT細胞(CD3+/CD45+)の同時増加を示した。組織学的分析によりまた、AAV8 PCSK9で処置されたマウスの血管周囲及び気管支周囲において増加した炎症が判明した(10)。
喘息は、世界中で約3億人の人々が罹患している一般的な慢性呼吸器疾患である。喘息罹患率は、様々な国で人口の1~16%の範囲であるが、食物アレルギーの罹患率は3%であり、常に増加している。様々な表現型の喘息の中で、若年発症型アトピー性Th2型(11)は、アレルギー障害を一般的に伴い、皮膚又は腸の炎症から空気中アレルゲンに対する感作に至り、気管支喘息へと進行する、「アトピーマーチ」の最終段階であるようである(12~14)。この慢性炎症疾患には、免疫における多くの役者(IgE特異的アレルゲン、肥満細胞、サイトカイン)、及びその機能を迅速に変化させることのできる器官(脾臓、リンパ節、腸、肺)が関与する。
いくつかの独立したグループが近年、敗血症に対するPCSK9の関与を調べたが、そのどのグループも、世界的に健康上の負担である、アレルギー及び/又は喘息に対するその影響を決定していない。したがって、喘息及び食物アレルギーを処置するための、免疫に関与する新規な治療戦略を発見する必要がある。
発明の要約
本発明は、喘息及びアレルギー性疾患の処置に使用するためのPCSK9阻害剤に関する。特に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される。
本発明は、喘息及びアレルギー性疾患の処置に使用するためのPCSK9阻害剤に関する。特に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される。
発明の詳細な説明
本発明者らは、野生型マウス(PCSK9+/+)又はPCSK欠損マウス(PSCK9-/-)に関する前臨床データを入手し、基礎条件下及び特定の刺激の非存在下では、PCSK9の欠損は、脾臓、腸間膜リンパ節、及びパイエル板における制御性T細胞の比率を有意に増加させることを示した。興味深いことに、アレルギーにおけるこれらの細胞の活性化の変化は、慢性炎症の発生において必須であると考えられる。さらに、本発明者らは、PCSK9の発現及び分泌に対する、初代ヒト気管支上皮細胞上へのアレルギーチャレンジの効果を示した。非常に興味深いことには、定量PCRによって得られた本発明者らの最初の結果は、室内チリダニ(HDM)アレルゲン及びリポ多糖(LPS)が、PCSK9のmRNAレベルを増加させることを示した。同様に、HDMは、細胞内PCSK9タンパク質含量の強い上昇を誘導した。本発明者らはまた、細胞をLPSと共に培養した場合の、細胞内PCSK9の増加傾向を観察した(+53%)。本発明者らはまた、HDM又はLPSによる処置後の培地中のPCSK9濃度の増加を発見した。
本発明者らは、野生型マウス(PCSK9+/+)又はPCSK欠損マウス(PSCK9-/-)に関する前臨床データを入手し、基礎条件下及び特定の刺激の非存在下では、PCSK9の欠損は、脾臓、腸間膜リンパ節、及びパイエル板における制御性T細胞の比率を有意に増加させることを示した。興味深いことに、アレルギーにおけるこれらの細胞の活性化の変化は、慢性炎症の発生において必須であると考えられる。さらに、本発明者らは、PCSK9の発現及び分泌に対する、初代ヒト気管支上皮細胞上へのアレルギーチャレンジの効果を示した。非常に興味深いことには、定量PCRによって得られた本発明者らの最初の結果は、室内チリダニ(HDM)アレルゲン及びリポ多糖(LPS)が、PCSK9のmRNAレベルを増加させることを示した。同様に、HDMは、細胞内PCSK9タンパク質含量の強い上昇を誘導した。本発明者らはまた、細胞をLPSと共に培養した場合の、細胞内PCSK9の増加傾向を観察した(+53%)。本発明者らはまた、HDM又はLPSによる処置後の培地中のPCSK9濃度の増加を発見した。
したがって、本発明者らは、PCSK9が、喘息及びアレルギー性疾患、例えば食物アレルギーを処置するための新規な治療標的候補であり得ることを発見した。
喘息又はアレルギー性疾患の重症度を評価又は予測するための方法
したがって、本発明の第一の目的は、i)被験者から得られた生物学的試料中のPCSK9レベルを決定する工程、ii)工程i)で決定されたレベルを、所定の基準値と比較する工程、及びiii)PCSK9レベルが所定の基準値よりも高い場合には、被験者は重度の喘息若しくは重度のアレルギー性疾患を有しているか若しくは罹りやすいと結論付けるか、又はPCSK9レベルが所定の基準値よりも低い場合には、被験者は重度の喘息若しくは重度のアレルギー性疾患を有していないか若しくは罹りやすくないと結論付ける工程を含む、被験者における喘息の重症度又はアレルギー性疾患の重症度を評価又は予測するための方法に関する。
したがって、本発明の第一の目的は、i)被験者から得られた生物学的試料中のPCSK9レベルを決定する工程、ii)工程i)で決定されたレベルを、所定の基準値と比較する工程、及びiii)PCSK9レベルが所定の基準値よりも高い場合には、被験者は重度の喘息若しくは重度のアレルギー性疾患を有しているか若しくは罹りやすいと結論付けるか、又はPCSK9レベルが所定の基準値よりも低い場合には、被験者は重度の喘息若しくは重度のアレルギー性疾患を有していないか若しくは罹りやすくないと結論付ける工程を含む、被験者における喘息の重症度又はアレルギー性疾患の重症度を評価又は予測するための方法に関する。
特定の実施態様では、前記方法は、被験者が喘息又は重度の喘息を有するリスクがあるかどうかを予測するのに適している。
本明細書において使用する「アレルギー性疾患」又は「アレルギー」という用語は、免疫系の反応、特に特異的IgE抗体の反応を指す。典型的には、IgE抗体と抗原は、肥満細胞及び顆粒球の膜受容体に結合し、抗原-抗体反応は、炎症性メディエーターを遊離し、血管拡張、毛細血管透過性過剰亢進、そして炎症細胞の組織浸潤などを引き起こす。典型的には、アレルギー障害は、アレルギー性炎症及び/又は慢性炎症を含む。例えば、アレルギー障害は、アレルギー性炎症を含み、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性喘息、アレルギー性結膜炎、消化管炎症、蕁麻疹、及び/又は食物アレルギーから選択される。本発明の文脈では、アレルギー性疾患は、喘息、重度の喘息、又は食物アレルギーである。
本明細書において使用する「喘息の重症度」という用語は、喘息管理国際指針(GINA)による重度の喘息の定義を指す:コントロールするために別の長期管理薬及び/又は経口ステロイドを伴う高用量の吸入ステロイドを必要とするか、あるいはこのような処置にも関わらずコントロールされない喘息。
本明細書において使用する「リスク」という用語は、イベント、例えば重度の喘息の発症が、特定の期間にわたり起こるであろう確率を指し、被験者の「絶対」リスク又は「相対」リスクを意味し得る。絶対リスクは、関連する時間コホートについて測定後の実際の観察を参考にして、又は、関連した期間にわたり追跡されていた統計学的に有効な歴史的コホートから展開された係数を参考にして測定され得る。相対リスクは、低リスクコホートの絶対リスク又は平均集団リスクのいずれかと比較した、被験者の絶対リスクの比を指し、これはどのように臨床リスク因子が評価されるかによって変化し得る。
本明細書において使用する「被験者」という用語は、任意の哺乳動物、例えばげっ歯類、ネコ、イヌ、及び霊長類を指す。特に、本発明では、被験者はヒトである。特定の実施態様では、被験者は、喘息及び/又はアレルギー性疾患を患っているか又は罹りやすいヒトである。より特定すると、被験者は、重度の喘息又は食物アレルギーを有しているか又は罹りやすい。
本明細書において使用する「生物学的試料」という用語は、被験者から得られた試料、例えば、血液、唾液、乳汁、尿、精液、血漿、関節液、血清又は血漿、及び気管支肺胞洗浄液(BAL)を指す。特定の実施態様では、生物学的試料は、血液試料である。「血液試料」という用語は、被験者に由来する任意の血液試料を意味する。末梢血が好ましく、単核細胞(PBMC)が好ましい細胞である。典型的には、これらの細胞は、血液の相を分離する親水性多糖であるフィコールを使用して、全血から抽出され得、末梢血単核細胞は血漿の相の下にセルリングを形成する。さらに、末梢血単核細胞は、赤血球を優先的に溶解するであろう、低浸透圧溶解を使用して全血から抽出され得る。このような手順は当技術分野の専門家には公知である。別の実施態様では、生物学的試料は血漿及び/又は気管支肺胞洗浄液(BAL)である。
本明細書において使用する「PCSK9」という用語は、前駆タンパク質変換酵素サブチリシン/ケキシン9型を指し、これは神経アポトーシス調節変換酵素(NARC-1)としても知られているが、分泌型スブチラーゼファミリーの9番目のメンバーとして同定された、プロテイナーゼK様スブチラーゼである。PCSK9は、LDL受容体(LDLR)の天然阻害剤であり、コレステロール代謝に重要な役割を果たす。PCSK9は、LDL受容体の細胞外ドメインに結合し、その細胞内での分解をトリガーし、これにより、血流中を循環するLDL粒子のレベルを制御する。
本明細書において使用する「レベル」という用語は、PCSK9の発現レベルを指す。典型的には、PCSK遺伝子の発現レベルは、当業者には公知である任意の技術によって決定され得る。特に、各遺伝子発現レベルは、ゲノムレベル及び/又は核酸レベル及び/又はタンパク質レベルで測定され得る。特定の実施態様では、遺伝子の発現レベルは、各遺伝子の核酸転写物の量を測定することによって決定される。別の実施態様では、発現レベルは、各遺伝子に対応するタンパク質の量を測定することによって決定される。核酸転写物の量は、当業者には公知である任意の技術によって測定され得る。特に、測定は、抽出されたメッセンジャーRNA(mRNA)試料に直接行なわれても、又は当技術分野において周知である技術によって抽出されたmRNAから調製された逆転写された相補的DNA(cDNA)に行なわれてもよい。核酸転写物の量は、mRNA又はcDNA試料から、核酸マイクロアレイ、定量PCR、マイクロ流体カード、及び標識されたプローブを用いたハイブリダイゼーションをはじめとする、当業者には公知である任意の技術を使用して測定され得る。特定の実施態様では、発現レベルは、定量PCRを使用することによって決定される。定量PCR又はリアルタイムPCRは、当業者にとって周知でありかつ容易に利用可能な技術であり、正確な説明を必要としない。mRNAの量を決定するための方法は当技術分野において周知である。例えば、生物学的試料中に含有されている核酸をまず、標準的な方法に従って、例えば、溶解酵素若しくは化学物質溶液を使用して抽出するか、又は、製造業者の説明書に従って核酸結合樹脂によって抽出する。その後、抽出されたmRNAを、ハイブリダイゼーション(例えばノザンブロット分析)及び/又は増幅(例えば逆転写PCR)によって検出する。好ましくは、定量又は半定量逆転写PCRが好ましい。リアルタイム定量又は半定量逆転写PCRが特に有利である。他の増幅法としては、リガーゼ連鎖反応(LCR)、転写増幅法(TMA)、鎖置換増幅法(SDA)、及び核酸配列ベース増幅法(NASBA)が挙げられる。少なくとも10個のヌクレオチドを有し、かつ本明細書の関心対象のmRNAに対して配列相補性又は配列相同性を示す、核酸は、ハイブリダイゼーションプローブ又は増幅プライマーとしての有用性を見出す。このような核酸は同一である必要はないが、典型的には、同等なサイズの相同領域に対して少なくとも約80%同一、より好ましくは85%同一、さらにより好ましくは90~95%同一であることが理解される。特定の実施態様では、核酸を、ハイブリダイゼーションを検出するための適切な手段、例えば検出可能な標識と組み合わせて使用することが有利であろう。多種多様な適切な指示薬が当技術分野において公知であり、これには、蛍光性リガンド、放射性リガンド、酵素リガンド、又は他のリガンド(例えばアビジン/ビオチン)が挙げられる。プローブは典型的には、10~1000、例えば10~800、より好ましくは15~700、典型的には20~500ヌクレオチド長の一本鎖核酸を含む。プライマーは典型的には、増幅しようとする関心対象の核酸に完全に又はほぼ完全に一致するように設計された、10~25ヌクレオチド長の、より短い一本鎖核酸である。プローブ及びプライマーは、それらがハイブリダイズする核酸に対して「特異的」であり、すなわち、それらは好ましくは、高ストリンジェンシーなハイブリダイゼーション条件下(最も高い融点Tm、例えば50%ホルムアミド、5×又は6×SCCに相当する。SCCは、0.15M NaCl、0.015Mクエン酸ナトリウムである)でハイブリダイズする。上記の増幅法及び検出法に使用される核酸プライマー又はプローブは、キットとして組み立てられていてもよい。このようなキットは、共通プライマー及び分子プローブを含む。キットはまた、増幅が起こったかどうかを決定するのに必要とされる成分も含む。該キットはまた、例えば、PCR緩衝液及び酵素;正の対照配列、反応制御プライマー;並びに、特異的な配列を増幅及び検出するための説明書も含み得る。特定の実施態様では、本発明の方法は、生物学的試料から抽出された全RNAを準備する工程、及び該RNAを、より特定すると定量又は半定量逆転写PCRにより、増幅及び特異的プローブに対するハイブリダイゼーションにかける工程を含む。別の実施態様では、発現レベルはDNAチップ分析によって決定される。このようなDNAチップ又は核酸マイクロアレイは、基材(これはマイクロチップ、スライドガラス、又はマイクロスフィアのサイズのビーズであり得る)に化学的に付着させた様々な核酸プローブからなる。マイクロチップは、ポリマー、プラスチック、樹脂、多糖、シリカ、又はシリカを基材とした材料、炭素、金属、無機ガラス、又はニトロセルロースから構成され得る。プローブは、約10から約60塩基対であり得る、核酸、例えばcDNA又はオリゴヌクレオチドを含む。発現レベルを決定するために、場合によりまず逆転写にかけられた試験被験者に由来する生物学的試料を標識し、ハイブリダイゼーション条件でマイクロアレイに接触させ、これにより、マイクロアレイ表面に付着したプローブ配列に対して相補的である標的核酸との間に複合体が形成される。その後、標識されハイブリダイズした複合体を検出し、定量又は半定量することができる。標識は、様々な方法によって、例えば放射性標識又は蛍光標識を使用することによって成し遂げられ得る。マイクロアレイハイブリダイゼーション技術の多くの変法が、当業者には利用可能である(例えばHoheisel, Nature Reviews, Genetics, 2006, 7:200-210による概説を参照)。
メンデル無作為化研究を使用して、心血管疾患の処置におけるPCSK9阻害の妥当性を検証した。例えば、PCSK9の機能欠失型変異体に関連したLDLコレステロールの10mg/dLの減少のために、心血管イベントは19%減少したことが実証されている(Ference BA, N Eng J Med, 2016; 375:2144-53)。
したがって、特定の実施態様では、PCSK9の機能欠失型変異体の検出を、上記のような方法によって、喘息又はアレルギー性疾患を有する患者のコホートにおいて実施することができる。典型的には、R46Lの突然変異の検出を、上記のような方法によって実施することができる。R46Lの突然変異は、以前の研究(Bonnefond A, Diabetologia, 2015, 58: 2051-5)で本発明者らによって発見されたように、フランス人口の約2%に起こることが知られている。
被験者がPCSK9の機能欠失を有する場合、機能欠失が、アレルギー性疾患を改善し、より特定するとアレルギー性疾患の重症度が減少することを意味する。
別の実施態様では、PCSK9レベルの測定は、免疫学的検出によって行なわれる。典型的には、PCSK9レベルの免疫学的検出又は定量は、PCSK9に特異的に結合する少なくとも1つの抗体を使用して、当技術分野において公知である任意の方法によって達成される。該方法の例としては、標準的な電気泳動法及び免疫診断技術、例えばウェスタンブロット、免疫沈降アッセイ、放射イムノアッセイ、ELISA(酵素結合免疫吸着アッセイ)、「サンドイッチ」イムノアッセイ、ゲル拡散沈降反応、免疫拡散アッセイ、沈降反応、凝集アッセイ(例えばゲル凝集アッセイ、赤血球凝集アッセイなど)、補体結合アッセイ、プロテインAアッセイ、免疫電気泳動アッセイ、高速液体クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、固相親和性クロマトグラフィーなどが挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施態様では、PCSK9のレベルは、ELISAによって測定される。特定の実施態様では、細胞内PCSK9タンパク質及び分泌されたPCSK9タンパク質レベルが測定される。
本明細書において使用する「所定の基準値」という用語は、閾値又はカットオフ値を指す。典型的には、「閾値」又は「カットオフ値」は、実験的に、経験的に、又は理論的に決定され得る。閾値はまた、当業者によって認識されているであろうように、既存の実験条件及び/又は臨床条件に基づいて任意に選択され得る。例えば、適切に寄託された歴史的被験者試料における遡及的測定を、所定の基準値の確立に使用してもよい。試験の関数及び利点/リスクのバランス(偽陽性及び偽陰性の臨床結果)に従って、最適な感度及び特異度を得るために、閾値が決定されなければならない。典型的には、最適な感度及び特異度(及びまた閾値も)は、実験データに基づいて、受信者操作特性(ROC)曲線を使用して決定され得る。例えば、基準グループにおいて選択されたペプチドの発現レベルを決定した後、試験される予定の試料中で決定された発現レベルの統計学的処理のためにアルゴリズム分析を使用することができ、したがって、試料の分類について有意性を有する分類標準を得ることができる。ROC曲線の正式名は、受信者動作(receiver operator)特性曲線であり、これはまた、受信者操作(receiver operation)特性曲線としても知られる。それは主に、臨床的生化学的診断検査のために使用される。ROC曲線は、真の陽性率(感度)及び偽の陽性率(1-特異度)の連続変数を反映する、包括的指標である。それは画像合成法を用いて、感度と特異度の間の関係を明らかとする。一連の様々なカットオフ値(閾値又は臨界値、診断検査の正常な結果と異常な結果との間の境界値)は、一連の感度及び特異度の数値を計算するための連続変数として設定される。その後、感度を縦軸座標として使用し、特異度を横軸座標として使用して、曲線が描出される。曲線下面積(AUC)が高くなればなる程、診断の正確さは高くなる。ROC曲線上の座標図の左端上に最も近い点は、高い感度と高い特異度の数値の両方を有する臨界点である。ROC曲線のAUC値は、1.0~0.5である。AUCが0.5を超える場合、診断結果は、AUCが1に近づくにつれて段々と良くなる。AUCが0.5から0.7である場合、正確度は低い。AUCが0.7から0.9である場合、正確度は中等度である。AUCが0.9より高い場合、正確度は高い。このアルゴリズム法は好ましくは、コンピューターを用いて行なわれる。当技術分野における既存のソフトウェア又はシステム、例えばMedCalc9.2.0.1医学統計ソフトウェア、SPSS 9.0、 ROCPOWER.SAS、DESIGNROC.FOR、MULTIREADER POWER.SAS、CREATE-ROC.SAS、GB STAT VI0.0(ダイナミック・マイクロシステムズ社、シルバースプリング、MD州、米国)などを、ROC曲線の描出のために使用し得る。
喘息及び/又はアレルギー性疾患を処置するための方法及び組成物
本発明の第二の目的は、喘息及び/又はアレルギー性疾患の処置に、それを必要とする被験者において使用するためのPCSK9阻害剤に関する。
本発明の第二の目的は、喘息及び/又はアレルギー性疾患の処置に、それを必要とする被験者において使用するためのPCSK9阻害剤に関する。
特に、本発明は、治療有効量のPCSK9阻害剤をそれを必要とする被験者に投与する工程を含む、該被験者における喘息及び/又はアレルギー性疾患を処置する方法に関する。
特定の実施態様では、本発明に従って使用するためのPCSK9阻害剤は、喘息及び/又は重度の喘息の処置に適している。
別の実施態様では、本発明に従って使用するためのPCSK9阻害剤は、アレルギー性疾患、例えば食物アレルギーの処置に適している。
特定の実施態様では、本発明に従って使用するためのPCSK9阻害剤は、被験者が、重度の喘息又は重度のアレルギー性疾患を有するリスクがあるかどうかを、本発明の方法を実施することによって予測する工程を含む。
本明細書において使用する「処置」又は「処置する」という用語は、予防的又は防止的処置、並びに、治癒的又は疾患修飾的処置(疾患を罹患するリスクのある又は疾患を罹患したと疑われる被験者の処置、並びに、病気であるか又は疾患若しくは医学的容態に罹患していると診断されている被験者の処置を含む)の両方を指し、臨床的再発の抑制も含む。処置は、医学的障害を有しているか又は最終的に障害に罹患する可能性がある被験者に、障害若しくは再発している障害の発症を予防、治癒、遅延するために、その重症度を低減するために、又はその1つ以上の症状を寛解するために、あるいは、このような処置を行なわない場合に予想される生存期間を超えるように被験者の生存期間を延長するために投与され得る。「治療処方計画」によって、病気の処置パターン、例えば、治療中に使用される投薬パターンを意味する。治療処方計画は、誘導処方計画及び維持処方計画を含み得る。「誘導処方計画」又は「誘導期間」という語句は、疾患の初期処置のために使用される治療処方計画(又は治療処方計画の一部)を指す。誘導処方計画の一般的目標は、処置処方計画の初期期間中に被験者に高いレベルの薬物を提供することである。誘導処方計画は(部分的に又は全体的に)「負荷処方計画」を使用し得、これは医師が維持処方計画中に使用するであろうよりも多くの用量の薬物を投与すること、医師が維持処方計画中に投与するであろうよりも頻繁に薬物を投与すること、又はその両方を含み得る。「維持処方計画」又は「維持期間」という語句は、例えば、長期間(数か月又は数年間)にわたり被験者を寛解状態に保つために、病気の処置中に被験者の維持のために使用される治療処方計画(又は治療処方計画の一部)を指す。維持処方計画は、連続的療法(例えば、規則的な間隔で、例えば週1回、月1回、年1回などに薬物を投与する)又は断続的療法(例えば、間断的処置、断続的処置、再発時における処置、又は特定の予め決定された基準[例えば疾患の顕現など]に到達した場合の処置)を使用し得る。
本明細書において使用する「被験者」という用語は、任意の哺乳動物、例えばげっ歯類、ネコ、イヌ、及び霊長類を指す。特に、本発明では、被験者は、少なくとも1つのアレルギー性疾患に罹患しているか又は罹患し易いヒトである。特定の実施態様では、被験者は、食物アレルギー又は喘息に罹患しているか又は罹患し易いヒトである。特定の実施態様では、被験者は食物アレルギーを患っている。特定の実施態様では、被験者は重度の喘息を患っている。
本明細書において使用する「アレルギー性疾患」又は「アレルギー」という用語は、免疫系の反応、特に特異的IgE抗体の反応を指す。典型的には、IgE抗体と抗原は、肥満細胞及び顆粒球の膜受容体に結合し、抗原-抗体反応は、炎症性メディエーターを遊離し、血管拡張、毛細血管透過性過剰亢進、そして炎症細胞の組織浸潤などを引き起こす。典型的には、アレルギー障害は、アレルギー性炎症及び/又は慢性炎症を含む。例えば、アレルギー障害は、アレルギー性炎症を含み、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性喘息、アレルギー性結膜炎、消化管炎症、蕁麻疹、及び/又は食物アレルギーから選択される。
本明細書において使用する「食物アレルギー」という用語は、特異的IgE(IgEにより媒介される)の関与する免疫学的機序、細胞性機序(IgEにより媒介されない)、又はIgEと細胞との両方により媒介される機序(IgEにより媒介される機序とIgEにより媒介されない機序の混合したもの)によって媒介される、食物に対する有害反応を指す。生物は、食物に対する耐性又は食物分解に対する耐性を発達させることができず、結果として、食物特異的IgE抗体が過剰に産生されるか、又は細胞イベントが変化し、アレルギー反応に至る。特に、食物アレルギーは、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、及び好酸球性胃腸炎、食物タンパク質により誘発される腸炎症候群、及びアレルギー性直腸結腸炎、食物誘発性肺ヘモジデローデス(ハイナー症候群)、食物誘発性アナフィラキシー(急性蕁麻疹、アナフィラキシーショック、及び浮腫)、並びに食物関連アトピー性皮膚炎及び喘息に関与している。
本明細書において使用する「喘息」という用語は、慢性呼吸器疾患を指し、息切れ及び喘鳴の反復発作(これはヒトによって重症度及び頻度が異なる)によって特徴付けられる慢性疾患として世界保健機構(WHO)によって定義される。
本明細書において使用する「PCSK9」という用語は、前駆タンパク質変換酵素サブチリシン/ケキシン9型を指し、これは神経アポトーシス調節変換酵素(NARC-1)としても知られているが、分泌型スブチラーゼファミリーの9番目のメンバーとして同定された、プロテイナーゼK様スブチラーゼである。PCSK9は、LDL受容体(LDLR)の天然阻害剤であり、コレステロール代謝に重要な役割を果たす。PCSK9は、LDL受容体の細胞外ドメインに結合し、その細胞内での分解をトリガーし、これにより、血流中を循環するLDL粒子のレベルを制御する。
本明細書において使用する「PCSK9阻害剤」という用語は、PCSK9の活性又は発現を阻害又は有意に低減する、生物学的効果を有する、天然又は合成の化合物を指す。したがって、それは、PCSK9の転写、翻訳、翻訳後修飾又は活性を直接的に又は間接的に減少させることのできる任意の化合物を指す。それは、細胞内並びに細胞外のPCSK9阻害剤を含む。
特定の実施態様では、本発明に使用するためのPCSK9活性阻害剤は、有機低分子、アプタマー、抗体、又はポリペプチドである。
本明細書において使用する「有機低分子」という用語は、医薬品に一般的に使用される有機分子と同等なサイズの分子を指す。該用語は、生物学的巨大分子(例えばタンパク質、核酸など)を除外する。典型的には、有機低分子のサイズの範囲は、最大約5000Da、より好ましくは最大2000Da、最も好ましくは最大約1000Daである。特定の実施態様では、有機低分子は、人工リポカリンムテインに縮合させたアルブミン結合タンパク質(アルブミン結合ドメインに融合させたアンチカリンタンパク質)を含む、DS-9001aである。この低分子は、第一三共/ピエリス・ファーマシューティカルズ社によって開発されている(第1相試験が進行中)。
本明細書において使用する「アプタマー」という用語は、分子認識の点で抗体の代替物の代表であるクラスの分子を指す。アプタマーは、実質的に全てのクラスの標的分子を高い親和性及び特異性で認識する能力を有するオリゴヌクレオチド配列又はオリゴペプチド配列である。
本明細書において使用する「抗体」という用語は、抗原結合領域を有する任意の抗体様分子を指し、この用語は、抗原結合ドメインを含む抗体断片、例えばFab’、Fab、F(ab’)2、単一ドメイン抗体(ドメイン抗体(DAB)又はVHH)、直列抗体、二量体、Fv、scFv(一本鎖Fv)、ジスルフィド結合Fv(dsFv)、ジスルフィド結合-一本鎖Fv(ds-scFc)、Fd、直鎖抗体、ミニボディーズ、ディアボディーズ、二重特異的抗体断片、ビボディ(bibody)、トリボディ(tribody)(それぞれ、二重特異的又は三重特異的なscFv-Fab融合物);sc-ディアボディ;κ(λ)ボディーズ(scFv-CL融合物);DVD-Ig(二重可変ドメイン抗体、二重特異的なフォーマット);SIP(小型免疫タンパク質、一種のミニボディ);SMIP(「小モジュール免疫医薬」scFv-Fc二量体);DART(二本鎖の安定化されたディアボディ「二重親和性再標的化」);1つ以上のCDRなどを含む小型抗体模倣体などを含む。抗体に基づいた様々な構築物及び断片を調製及び使用するための技術は、当技術分野において周知である。特に、本発明の文脈では、抗体は単一ドメイン抗体である。「単一ドメイン抗体」という用語は、当技術分野におけるその一般的な意味を有し、軽鎖を天然的に欠失している、ラクダ科哺乳動物に認められ得る種類の抗体の単一重鎖可変ドメインを指す。このような単一ドメイン抗体はまた、VHH又は「ナノボディ(登録商標)」とも呼ばれる。(単一)ドメイン抗体の一般的な記載については、上記に引用されている先行技術、並びに、欧州特許第0368684号、Ward et al. (Nature 1989 Oct 12; 341 (6242): 544-6)、Holt et al.、Trends Biotechnol., 2003, 21(11):484-490;及び国際公開公報第06/030220号、国際公開公報第06/003388号にも言及されている。本発明の文脈では、単一ドメイン抗体のアミノ酸残基は、国際免疫遺伝学情報システムのアミノ酸番号付け(http://imgt.cines.fr/)によって与えられるVHドメインについての一般的な番号付けに従って番号付けされる。特に、本発明の文脈では、抗体は、一本鎖可変断片である。「一本鎖可変断片」すなわち「scFv断片」という用語は、リンカー分子を通して連結された抗体のVHドメインとVLドメインとを含む、単一の折り畳まれたポリペプチドを指す。このようなscFv断片では、VHドメインとVLドメインは、VH-リンカー-VL、又はVL-リンカー-VHの順のいずれでもよい。さらにその産生を容易にするために、scFv断片は、スペーサーを介してscFvに連結されたタグ分子を含有していてもよい。よって、scFv断片は、抗原の認識に関与するVHドメイン及びVLドメインを含んでいるが、対応する抗体の免疫原性定常ドメインは含んでいない。特定の実施態様では、PCSK9活性阻害剤は、PCSK9に特異性を有する細胞内抗体である。本明細書において使用する「細胞内抗体」という用語は一般的に、細胞内抗体又は抗体断片を指す。抗体、特に一本鎖可変抗体断片(scFv)は、細胞内への局在化のために修飾されていてもよい。このような修飾は、例えば、安定な細胞内タンパク質、例えばマルトース結合タンパク質などへの融合、又は細胞内輸送/局在化ペプチド配列、例えば小胞体保持配列の付加を包含していてもよい。いくつかの実施態様では、細胞内抗体は、単一ドメイン抗体である。
特定の実施態様では、本発明に使用するためのPCSK9活性阻害剤は、モノクローナル抗体である。
特定の実施態様では、本発明に使用するためのPCSK9阻害剤は、エボロクマブであり、これはアムジェン社によってレパーサ(登録商標)(すなわちAMG145)として商品化され、これは当技術分野において以下の式:C6242H9618N1668O1996S56を有する。
特定の実施態様では、本発明に使用するためのPCSK9阻害剤は、アリロクマブであり、これはサノフィ社及びリジェネロン・ファーマシューティカルズ社によってプラルエント(REGN727又はSAR2365553)として商品化され、これは当技術分野において以下の式:C6472H9996N1736O2032S42を有する。
特定の実施態様では、本発明に使用するためのPCSK9阻害剤は、ファイザー社によって開発されたPF-04950615又はRN316とも呼ばれるボコシズマブである(第3相試験が進行中)。
特定の実施態様では、本発明に使用するためのPCSK9阻害剤は、ノバルティス社によって開発されたLGT-209である(第2相試験が進行中)。
特定の実施態様では、本発明に使用するためのPCSK9阻害剤は、ロシュ社によって開発されたRG-7652である(第2相試験が進行中)。
特定の実施態様では、本発明に使用するためのPCSK9阻害剤は、イーライリリー社によって開発されたLY3015014である(第2相試験が進行中)。
特定の実施態様では、本発明に使用するためのPCSK9阻害剤は、アストラゼネカ社及びメドイミューン社によって開発されたMEDI4166である。MEDI4166は、GLP1ペプチドに融合したPCSK9抗体である。
特定の実施態様では、本発明に使用するためのPCSK9阻害剤は、AT04A又はAT06Aであり、これはアフィリス・アクチエンゲゼルシャフトによって開発されたワクチンである(第1相試験が進行中)(Landlinger C et al, Eur Heart J.2017 aug 21)。
本明細書において使用する「ポリペプチド」という用語は、PCSK9に特異的に結合し、PCSK9タンパク質に結合して捕捉し、それにより、PCSK9タンパク質のシグナル伝達を防ぐ、PCSK9阻害剤として使用することができる、ポリペプチドを指す。ポリペプチドは、少なくとも2アミノ酸残基かつ最大で10個のアミノ酸残基を有する短いペプチド、オリゴペプチド(11~100アミノ酸残基)、及びより長いペプチド(「ポリペプチド」の通常の解釈、すなわち、100を超えるアミノ酸残基長)の両方、並びにタンパク質(機能的実体は、グリコシル化されることによって、脂質化されることによって、又は補欠分子族を含むことによって化学的に修飾されていてもよい、少なくとも1つのペプチド、オリゴペプチド、又はポリペプチドを含んでいる)を指す。ポリペプチドの定義はまた、マイコバクテリアにおける天然形のペプチド/タンパク質、並びに、任意の種類の宿主を形質転換する任意の種類の発現ベクターにおける組換えタンパク質又はペプチド、並びにまた化学合成されたペプチドも含む。特に、PCSK9活性阻害剤は、細胞内ペプチドである。典型的には、細胞内ペプチドは、主に細胞質ゾル、ミトコンドリア、及び/又は核における、PCSK9のシグナルの伝達を妨げる。特定の実施態様では、PCSK9活性に対するポリペプチドは、国際公開公報第2011130354号に開示されたアミノ酸配列によって特徴付けられるような、BMS-962476である。このポリペプチドはまた、Mitchell et al 2010(J Pharmacol Exp Ther. 2014 Aug;350(2):412-24. doi: 10.1124/jpet.114.214221. Epub 2014 Jun 10.)にも記載されている。
特定の実施態様では、本発明に使用するためのPCSK9阻害剤は、PCSK9発現阻害剤である。
本明細書において使用する「PCSK9発現阻害剤」は、PCSK9をコードしている遺伝子の発現を阻害又は有意に低減させる生物学的効果を有する、天然又は合成の化合物を指す。典型的には、PCSK9発現阻害剤は、以下の中の1つ以上の事象に対して生物学的効果を及ぼす:(1)DNA配列からのRNA鋳型の産生(例えば転写による);(2)RNA転写物のプロセシング(例えば、スプライシング、編集、5’キャップ形成、及び/又は3’末端形成による);(3)RNAからポリペプチド若しくはタンパク質への翻訳;及び/又は(4)ポリペプチド若しくはタンパク質の翻訳後修飾。
いくつかの実施態様では、PCSK9発現阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。アンチセンスRNA分子及びアンチセンスDNA分子を含む、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、PCSK9 mRNAに結合することによってPCSK9 mRNAの翻訳を直接遮断し、よってタンパク質の翻訳を妨げるか、又はmRNAの分解を増加させ、よって細胞内のPCSK9タンパク質レベルを減少させ、よって活性レベルを減少させるように作用するだろう。例えば、少なくとも約15塩基であり、PCSK9をコードしているmRNA転写物配列の特有の領域に相補的である、アンチセンスオリゴヌクレオチドを、例えば、慣用的なホスホジエステル技術によって合成し、例えば静脈内注射又は点滴によって投与することができる。その配列が既知である遺伝子の遺伝子発現を特異的に軽減するためにアンチセンス技術を使用するための方法は、当技術分野において周知である(例えば、米国特許第6,566,135号;6,566,131号;第6,365,354号;第6,410,323号;第6,107,091号;第6,046,321号;及び第5,981,732号を参照)。
特定の実施態様では、PCSK9発現阻害剤は、小ヘアピンRNA(shRNA)である。shRNAは一般的に、細胞内に導入されたベクターを使用して発現され、ここでのベクターは、shRNAが常に発現されていることを確実にするためにU6プロモーターを利用する。このベクターは通常、娘細胞へと伝達され、これにより遺伝子サイレンシング状態が遺伝されることが可能となる。shRNAのヘアピン構造は、細胞内機構によって切断されてsiRNAとなり、これはその後、RNA誘導サイレンシング複合体(RISC)に結合する。この複合体は、それが結合しているsiRNAと一致するmRNAに結合して切断する。
いくつかの実施態様では、PCSK9発現阻害剤は、低分子抑制RNA(siRNA)である。PCSK9の発現は、対象すなわち細胞を、小さな二本鎖RNA(dsRNA)と、又は小さな二本鎖RNAの産生を引き起こすベクター若しくは構築物と接触させることによって低減させることができ、これにより、PCSK9の発現は特異的に抑制される(すなわち、RNA干渉すなわちRNAi)。その配列が既知である遺伝子のための、適切な二本鎖RNA又は二本鎖RNAをコードするベクターを選択するための方法は、当技術分野において周知である(例えば、Tuschl, T. et al. (1999); Elbashir, S. M. et al. (2001); Hannon, GJ. (2002); McManus, MT. et al. (2002); Brummelkamp, TR. et al. (2002);米国特許第6,573,099号及び第6,506,559号;並びに国際特許公開公報WO01/36646号、WO99/32619号及びWO01/68836号を参照)。特定の実施態様では、siRNAは、アルナイラム社によって開発されたインクリシランとも呼ばれるALN-PCS02である(第3相試験が進行中)(Ray KK et al, N Egnl J Med, Apr 2017)。
いくつかの実施態様では、PCSK9発現阻害剤はリボザイムである。リボザイムは、RNAの特異的切断を触媒することのできる酵素RNA分子である。リボザイムの作用機序は、相補的標的RNAに対するリボザイム分子の配列特異的ハイブリダイゼーション、その後のヌクレオチド鎖切断を含む。よって、PCSK9 mRNA配列のヌクレオチド鎖切断を特異的かつ効率的に触媒する、工学操作されたヘアピン又はハンマーヘッドモチーフのリボザイム分子は、本発明の範囲内で有用である。任意のRNA標的候補内でのリボザイムによる特異的な切断部位は最初に、リボザイム切断部位(これは典型的には以下の配列、すなわちGUA、GUU、及びGUCを含む)について標的分子を走査することによって同定される。一旦同定されると、切断部位を含有している標的遺伝子の領域に対応する、約15~20リボヌクレオチドの短いRNA配列を、オリゴヌクレオチド配列を不適切なものとする可能性のある、予測される構造的特色、例えば二次構造について評価することができる。標的候補の適切性はまた、例えばリボヌクレアーゼ保護アッセイを使用して、相補的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーションの起こり易さを試験することによっても評価され得る。
いくつかの実施態様では、PCSK9発現阻害剤は、エンドヌクレアーゼである。「エンドヌクレアーゼ」という用語は、ポリヌクレオチド鎖内のホスホジエステル結合を切断する酵素を指す。いくつかの、例えばデオキシリボヌクレアーゼIは、比較的非特異的(配列に関係なく)にDNAを切断するが、多くの、典型的には制限エンドヌクレアーゼ又は制限酵素と呼ばれているものは、非常に特定のヌクレオチド配列でしか切断しない。エンドヌクレアーゼに基づいたゲノム不活化の背後にある機序は一般的に、DNAの一本鎖又は二本鎖の切断という第一工程を必要とし、その後、これはDNA修復のための2つの明確に異なる細胞内機序(エラープローンな非相同末端結合(NHEJ)及び高い忠実度の相同組換え修飾(HDR))をトリガーすることができ、これがDNAの不活化のために活用され得る。
特定の実施態様では、エンドヌクレアーゼは、CRISPR-casである。本明細書において使用する「CRISPR-cas」という用語は、当技術分野におけるその一般的な意味を有し、短い塩基反復配列を含有している、原核細胞DNAのセグメントである、クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピートを指す。いくつか実施態様では、エンドヌクレアーゼは、化膿性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)に由来する、CRISPR-cas9である。CRISPR/Cas9システムは、米国特許第8697359B1号及び米国特許出願第2014/0068797号に記載されている。いくつかの実施態様では、エンドヌクレアーゼは、CRISPR-Cpf1であり、これはZetsche et al.においてプレボテラ属及びフランシセラ属からつい最近特徴付けられたCRISPR(Cpf1)である(「Cpf1」は、クラス2のCRISPR-CasシステムのシングルRNAガイドエンドヌクレアーゼである(2015); Cell; 163, 1-13)。
本明細書において使用する「投与している」又は「投与」という用語は、物質は生体の外側に存在するので該物質(例えばPCSK9阻害剤)を被験者に注射又は他の方法で、例えば、粘膜、皮内、静脈内、皮下、筋肉内への送達、及び/又は本明細書に記載若しくは当技術分野において公知である任意の他の物理的送達法により、物理的に送達する行為を指す。疾患又はその症状が処置される場合、該物質の投与は典型的には、疾患又はその症状の発症後に行なわれる。疾患又はその症状が予防される場合、該物質の投与は典型的には、疾患又はその症状の発症前に行なわれる。
本明細書において使用する「治療有効量」という用語は、任意の医学的処置に適用可能な妥当な利点/リスク比で疾患(例えば食物アレルギー及び/又は喘息)を処置するに十分な量のPCSK9阻害剤を指す。本発明の化合物及び組成物の1日総使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医師によって決定されるだろうことが理解されるだろう。任意の特定の患者に対する具体的な治療有効投与量レベルは、患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別及び食事;使用される具体的な化合物の投与時刻、投与経路、及び排泄速度;処置期間;使用される具体的なポリペプチドと組み合わせて又は同時に使用される薬物;並びに医学分野において周知である同様な要因を含む、様々な要因に依存するだろう。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要とされるよりも低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで用量を次第に増加させることは、当技術分野の技能範囲内において周知である。しかしながら、製品の1日量は、1日あたり成人一人あたり0.01~1,000mgの幅広い範囲におよび変更されてもよい。典型的には、該組成物は、処置される予定の患者への症状による用量の調整のために0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250及び500mgの活性成分を含有している。医薬品は典型的には、約0.01mgから約500mgの活性成分、典型的には1mgから約100mgの活性成分を含有している。薬物の有効量は通常、1日あたり0.0002mg/kgから約20mg/kg(体重)、特に1日あたり約0.001mg/kgから7mg/kg(体重)の用量レベルで供給される。
上記のようなPCSK9阻害剤は、喘息又はアレルギー性疾患の古典的処置と組み合わせて投与されてもよい。
したがって、本発明は、喘息又はアレルギー性疾患を患っている被験者の処置に使用するための合剤としての、i)PCSK9阻害剤及びii)古典的処置に関する。
本明細書において使用する「古典的処置」という用語は、喘息又はアレルギー性疾患の処置のために使用される、天然又は合成の任意の化合物を指す。
特定の実施態様では、喘息又はアレルギー性疾患の古典的処置は、β-アドレナリン作動性受容体作用薬、例えば副腎皮質ステロイド、例えばフルニソリド、シクレソニド、モメタゾン、フルチカゾン、ブテソニド、ベクロメタゾン、及びプレドニゾン;気管支拡張薬、例えばエピネフリン、ラセピネフリン、インダカテロール、アルブテロール、レブアルブテロール、オロダテロール、ホルモテロール、アルフォルモテロール、ピルブテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、サルメテロール、イプラトロピウム、アクリジニウム、チオトロピウム、ウメクリジニウム、グリコピロラート、及びレベフェナシン;メチルキサンチン類、例えばテオフィリン、ダイフィリン、及びアミノフィリン;抗ロイコトリエン薬、例えばモンテルカスト、ザフィルルカスト、及びジロートン;インターロイキン阻害剤、例えばレスリズマブ、デュピルマブ、ベンラリズマブ、メポリズマブ及びオマリズマブ;肥満細胞安定化薬、例えばクロモリン;アレルゲン免疫療法、例えばグラステック、オーラレイア、及びラグウィテックを指す。
本明細書において使用する「組合せ処置」、「合剤」、「併用療法」又は「治療の組合せ」という用語は、1つを超える医薬を使用する処置を指す。併用療法は、二剤療法(dual therapy)又は二種療法(bi-therapy)であり得る。
本発明に記載の併用処置に使用される医薬は、被験者に同時に、別々に、又は順次投与される。
本明細書において使用する「同時に投与」という用語は、同じ経路による、同じ時刻又は実質的に同じ時刻における、2つの活性成分の投与を指す。「別々に投与」という用語は、同じ時刻又は実質的に同じ時刻における、異なる経路による2つの活性成分の投与を指す。「順次投与」という用語は、異なる時刻における2つの活性成分の投与を指し、投与経路は同一は又は異なる。
上記のようなPCSK9阻害剤は、薬学的に許容される賦形剤、及び場合により持続放出マトリックス、例えば生分解性ポリマーと組み合わせて、医薬組成物を形成し得る。「薬学的に」又は「薬学的に許容される」は、哺乳動物、特にヒトに適宜投与された場合に、有害反応、アレルギー反応、又は他の都合の悪い反応を生じない分子実体及び組成物を指す。薬学的に許容される担体又は賦形剤は、無毒性の固体、半固体、又は液体の充填剤、希釈剤、封入材料、又は任意のタイプの製剤化補助剤を指す。経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所、又は直腸投与のための本発明の医薬組成物において、活性成分は単独で又は別の活性成分と組み合わせて、単位投与剤形で、慣用的な薬学的支持体との混合物として、動物及びヒトに投与することができる。適切な単位投与剤形は、経口経路剤形、例えば錠剤、ゲルカプセル剤、散剤、顆粒剤、及び経口用懸濁剤又は液剤、舌下及び頬側投与剤形、エアゾール、埋込剤、皮下、経皮、局所、腹腔内、筋肉内、静脈内、真皮下、経皮、くも膜下腔内、及び鼻腔内投与剤形、並びに直腸投与剤形を含む。典型的には、医薬組成物は、注射され得る製剤にとって薬学的に許容されるビヒクルを含有している。これらは、特に、等張で無菌の食塩水溶液(リン酸一ナトリウム若しくはリン酸二ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム若しくは塩化マグネシウムなど、又はこのような塩の混合物)、又は場合に応じて滅菌水若しくは生理食塩水を添加すると注射液の復元を可能とする乾燥させた、特に凍結乾燥させた組成物であり得る。注射用途に適した医薬剤形としては、無菌水溶液又は分散液;ゴマ油、ピーナッツ油、又は水性プロピレングリコールを含む製剤;及び、無菌注射液又は分散液の即時調製のための無菌粉末が挙げられる。全ての場合において、剤形は無菌でなければならず、シリンジが容易に扱える程度に流動性でなければならない。それは、製造及び保存の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用から防腐されていなければならない。本発明の化合物を遊離塩基又は薬理学的に許容される塩として含む溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中において調製され得る。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びその混合物中において並びに油中において調製され得る。通常の保存及び使用の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐ保存剤を含有している。該ポリペプチド(又はそれをコードする核酸)は、中性形又は塩の形の組成物へと製剤化され得る。薬学的に許容される塩としては、酸付加塩(タンパク質の遊離アミノ基を用いて形成される)が挙げられ、これは無機酸、例えば塩酸若しくはリン酸、又はこのような有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などを用いて形成される。遊離カルボキシル基を用いて形成される塩はまた、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、又は水酸化鉄、及びこのような有機塩基、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなどから誘導され得る。担体はまた、例えば水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど)、その適切な混合物、及び植物油を含有している溶媒又は分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の防御は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば糖又は塩化ナトリウムを含めることが好ましいだろう。注射用組成物の吸収延長は、該組成物中に吸収を遅延させる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを使用することによってもたらされ得る。無菌注射液は、必要量の活性ポリペプチドを適切な溶媒中に、必要であれば上記に列挙された他のいくつかの成分と共に取り込み、その後、滅菌ろ過することによって調製される。一般的に、分散液は、様々な滅菌された活性成分を、基本分散媒体と上記に列挙された成分の中からの必要とされる他の成分とを含有している無菌ビヒクルに取り込むことによって調製される。無菌注射液の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製法は真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これにより、以前に滅菌ろ過されたその溶液から活性成分と任意の追加の所望の成分の粉末が得られる。製剤化時に、液剤は、投与製剤と適合性の様式で、かつ治療的に有効な量で投与されるだろう。製剤は、様々な剤形で、例えば上記のタイプの注射液で容易に投与されるが、薬物放出カプセルなども使用することができる。水溶液での非経口投与のために、例えば、液剤は、必要であれば適切に緩衝化されるべきであり、液体希釈剤は、まず、十分な食塩水又はブドウ糖を用いて等張とすべきである。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内投与のために特に適している。これに関連して、使用され得る無菌水性媒体は、本開示に鑑みて当業者には公知であろう。例えば、1用量を等張NaCl溶液1mlに溶解し、皮下点滴療法用の液体1000mlに加えるか又は提案された注入部位に注射し得る。用量の幾分の変更が、処置される被験者の容態に依存して必然的に行なわれるだろう。投与責任者は、いずれの事象においても、個々の被験者に対する適切な用量を決定するだろう。
スクリーニング法
第三の態様では、本発明は、i)試験化合物を準備する工程、及びii)該試験化合物がPCSK9の発現又は活性を阻害する能力を決定する工程を含む、PCSK9を阻害するに適した薬物をスクリーニングする方法に関する。
第三の態様では、本発明は、i)試験化合物を準備する工程、及びii)該試験化合物がPCSK9の発現又は活性を阻害する能力を決定する工程を含む、PCSK9を阻害するに適した薬物をスクリーニングする方法に関する。
当技術分野において周知である任意の生物学的アッセイが、PCSK9の活性又は発現を阻害する試験化合物の能力を決定するのに適し得る。いくつかの実施態様では、アッセイはまず、PCSK9に結合する試験化合物の能力を決定する工程を含む。いくつかの実施態様では、その後、集団細胞に、接触及び活性化させ、これによりPCSK9の活性又は発現を阻害する試験化合物の能力を決定する。特に、試験化合物によってトリガーされる効果を、試験化合物の非存在下又は対照薬剤の存在下で(どちらも、陰性対照条件に類似している)平行してインキュベートされた細胞集団と比較して決定される。本明細書において使用する「対照物質」、「対照薬剤」若しくは「対照化合物」という用語は、不活性であるか、又は、生物学的活性若しくは発現を調節する能力に関連した活性を全く有さない、分子を指す。本明細書に記載のインビトロでの方法を使用して決定されるような、PCSK9の活性又は発現を阻害することのできる試験化合物は、インビボでの適用でも、同じような調節能を示す可能性があることが理解されるべきである。典型的には、試験化合物は、ペプチド、ペプチド模倣体、有機低分子、抗体(例えば細胞内抗体)、アプタマー、又は核酸からなる群より選択される。例えば、本発明に記載の試験化合物は、以前に合成された化合物ライブラリー、又は構造がデータベースで決定されている化合物ライブラリーから、又は新規に合成された化合物ライブラリーから選択され得る。
本発明は、以下の図面及び実施例によってさらに説明されるだろう。しかしながら、これらの実施例及び図面は、いずれにしても本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
実施例
本発明者らの研究室は、肺移植マルチセンターコホート(COLT-NCT00980967研究/CPP2009-A00036-51)を介して、ヒト初代気管支上皮細胞(ヒト初代BEC(bronchial epithelial cells))を利用することができる。簡潔に言えば、これらの細胞を、肺ドナー気管又は気管支から、HEPES緩衝化RPMI中、XIV型コラゲナーゼと共に4℃で一晩のインキュベートを介して解離する。次いで、ヒト気管支上皮細胞を、ヒトIV型コラーゲンでコーティングされたプレート上にペニシリン及びストレプトマイシンを含有しているcnT17培地中で培養する(19)。腸及び肺におけるPCSK9の発現、並びに免疫においてそれが役割を有する可能性を考慮して、本発明者らは、PCSK9が、食物アレルギー、及び喘息などの呼吸器の病的合併症への進行の両方において役割を果たしている可能性があるという仮説を立てる。野生型マウス(PCSK9+/+)又はPCSK9欠損マウス(PCSK9-/-)に関する、本発明者らの研究室で得られた前臨床データは、基礎条件下及び特定の刺激の非存在下では、PCSK9欠損が、脾臓、腸間膜リンパ節及びパイエル板における制御性T細胞の比率を有意に増加させることを示す(図1)。興味深いことには、アレルギーにおけるこれらの細胞の活性化の変化は、慢性炎症の発生において必須であると考えられる。本発明者らの推進する仮説は、PCSK9の欠損が、食物アレルギー及び喘息から防御するというものである。
本発明者らの研究室は、肺移植マルチセンターコホート(COLT-NCT00980967研究/CPP2009-A00036-51)を介して、ヒト初代気管支上皮細胞(ヒト初代BEC(bronchial epithelial cells))を利用することができる。簡潔に言えば、これらの細胞を、肺ドナー気管又は気管支から、HEPES緩衝化RPMI中、XIV型コラゲナーゼと共に4℃で一晩のインキュベートを介して解離する。次いで、ヒト気管支上皮細胞を、ヒトIV型コラーゲンでコーティングされたプレート上にペニシリン及びストレプトマイシンを含有しているcnT17培地中で培養する(19)。腸及び肺におけるPCSK9の発現、並びに免疫においてそれが役割を有する可能性を考慮して、本発明者らは、PCSK9が、食物アレルギー、及び喘息などの呼吸器の病的合併症への進行の両方において役割を果たしている可能性があるという仮説を立てる。野生型マウス(PCSK9+/+)又はPCSK9欠損マウス(PCSK9-/-)に関する、本発明者らの研究室で得られた前臨床データは、基礎条件下及び特定の刺激の非存在下では、PCSK9欠損が、脾臓、腸間膜リンパ節及びパイエル板における制御性T細胞の比率を有意に増加させることを示す(図1)。興味深いことには、アレルギーにおけるこれらの細胞の活性化の変化は、慢性炎症の発生において必須であると考えられる。本発明者らの推進する仮説は、PCSK9の欠損が、食物アレルギー及び喘息から防御するというものである。
非常に興味深いことには、定量PCRによって得られた、本発明者らの最初の結果は、室内チリダニ及びLPSが、PCSK9のmRNAレベルを増加させることを示した。同様に、室内チリダニは、細胞内PCSK9タンパク質含量の強力な上昇を誘導した。本発明者らはまた、細胞をLPSと共に培養した場合、細胞内PCSK9の増加について意義のない傾向を観察した(+53%)。本発明者らはまた、室内チリダニ又はLPSでの処置後に、培地中でPCSK9の濃度上昇を発見した(図2)。これらの最初の結果は、この細胞モデルの使用の妥当性に関して再確信させるものであり、PCSK9が、気管支上皮細胞において発現され、炎症プロセス中に調節されることを示唆する。
その後、アレルギー誘導が進められた。アレルギー誘導プロトコールは、胸部研究所(l’Institut du Thorax)で慣用的に構築され、以前に詳述されていた(17)。本発明者らは、離乳以来、グルテンフリーな平常時食事を給餌された、PCSK9+/+及びPCSK9-/-の雄及び雌のマウスを使用した。感作を誘導するために、5週令のマウスに、0日目、10日目及び20日目に、ビヒクル又は脱アミド化小麦グリアジン(10μg)のいずれかを用いた3回の連続した腹腔内注射を受けた。その後、マウスは、20mgの脱アミド化グリアジンの経口投与によって2回チャレンジを受けた。図3及び4に示された結果は、2回目のアレルギーチャレンジから1時間後に得られた。本発明者らは、アレルギー条件下(食餌性アレルギー、AA)にあるPCSK9+/+マウスが、対照PCSK9+/+マウスと比較して減少した体重を有することを観察した(図3A)。本発明者らはまた、アレルギー条件下のPCSK9-/-における体重減少の僅かな傾向を観察したが、有意には達しなかった(図3A)。興味深いことには、血漿中PCSK9レベルは、PCSK9+/+マウスにおけるアレルギー誘導後に有意に増加する(図3B)。グリアジンによるチャレンジは、PCSK9+/+マウスとPCSK9-/-マウスの両方において、脾臓重量(図3D)及びIgE陽性形質細胞%(図3E)を増加させた。これに対して、血漿グリアジン特異的IgE陽性の濃度は、アレルギー性PCSK9+/+マウスにおいては有意に増加するが、PCSK9-/-マウスにおいては増加せず(図3F)、このことは、PCSK9の欠損が、アレルギー応答を減弱することを示唆する。アレルギー症状を特徴付けるために、本発明者らは、経口によるチャレンジ後にマイクロメータを用いて耳の厚さを測定した。対照群では、ビヒクル溶液の経管栄養は、PCSK9+/+マウス及びPCSK9-/-マウスのどちらの耳の厚さにも影響を及ぼさなかった。本発明者らは、脱アミド化形のグリアジンを用いて感作及びチャレンジしたPCSK9+/+マウスへの経口によるチャレンジ後の、耳の厚さの有意な増加を示す(図3C)。これに対し、同じ条件ではPCSK9-/-マウスには効果は全く観察されなかった(図3C)。
参考文献:
本出願全体を通して、様々な参考文献が、本発明が属する当技術分野の最先端技術を記載する。これらの参考文献の開示は、本開示への参照によってここに組み込まれる。
本出願全体を通して、様々な参考文献が、本発明が属する当技術分野の最先端技術を記載する。これらの参考文献の開示は、本開示への参照によってここに組み込まれる。
Claims (14)
- i)被験者から得られた生物学的試料中のPCSK9レベルを決定する工程、ii)工程i)で決定されたレベルを、所定の基準値と比較する工程、及びiii)PCSK9レベルが所定の基準値よりも高い場合には、被験者は重度の喘息若しくは重度のアレルギー性疾患を有しているか若しくは罹りやすいと結論付けるか、又はPCSK9レベルが所定の基準値よりも低い場合には、被験者は重度の喘息若しくは重度のアレルギー性疾患を有していないか若しくは罹りやすくないと結論付ける工程を含む、被験者における喘息の重症度又はアレルギー性疾患の重症度を評価又は予測するための方法。
- 生物学的試料が、血液試料及び/又は気管支肺胞洗浄液試料である、請求項1記載の方法。
- 生物学的試料が末梢血単核細胞試料である、請求項1又は3の方法。
- PCSK9レベルがELISAによって測定される、請求項1記載の方法。
- 喘息及び/又はアレルギー性疾患の処置に、それを必要とする被験者において、使用するためのPCSK9阻害剤。
- アレルギー性疾患が食物アレルギーである、請求項5記載の使用のためのPCSK9阻害剤。
- 被験者が、請求項1の方法を実施することによって、重度の喘息又は重度のアレルギー性疾患を有するリスクがあるかどうかを予測する工程を含む、請求項5~6記載の使用のためのPCSK9阻害剤。
- 前記阻害剤が抗体である、請求項5及び7記載の使用のためのPCSK9阻害剤。
- 前記阻害剤が、アリロクマブ、エボロクマブ、又はボコシズマブである、請求項5~8に記載の使用のためのPCSK9阻害剤。
- 前記阻害剤が低分子である、請求項5~7に記載の使用のためのPCSK9阻害剤。
- 前記阻害剤がsiRNA又はアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項5~7に記載の使用のためのPCSK9阻害剤。
- 治療有効量のPCSK9阻害剤を、それを必要とする被験者に投与する工程を含む、該被験者における喘息及び/又はアレルギー性疾患を処置する方法。
- PCSK9阻害剤を含む医薬組成物。
- i)試験化合物を準備する工程、及びii)該試験化合物がPCSK9の発現又は活性を阻害する能力を決定する工程を含む、PCSK9を阻害するのに適した薬物をスクリーニングする方法。
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