JP2023502569A - グリニャールカップリング反応及びチオール化反応によるα－ヒドロキシエステルの製造方法 - Google Patents

グリニャールカップリング反応及びチオール化反応によるα－ヒドロキシエステルの製造方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、シュウ酸エステルへのビニルグリニャール試薬の添加及び得られる二重結合のチオール化によるα－ヒドロキシエステルの製造方法を提供する。本明細書に開示の方法に従って製造されたα－ヒドロキシエステル及び合成中間体、ならびに上記α－ヒドロキシエステルを含む組成物も提供される。【選択図】図３Ｂ

Description

関連出願
本出願は２０１９年１１月２２日出願の国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１９／１２０３９３号の優先権を主張し、上記出願は、いずれの目的についてもその全体が本明細書に援用される。
本開示は、シュウ酸エステルへのビニルグリニャール試薬の添加及び得られる二重結合のチオール化によるα－ヒドロキシエステルの製造方法を提供する。本明細書に開示の方法に従って製造されたα－ヒドロキシエステル及び合成中間体、上記α－ヒドロキシエステルを含む組成物、ならびに上記組成物の使用方法も提供される。
天然アミノ酸のα－ヒドロキシエステル類似体は、栄養補助食品として、ならびに酵素プロセス及びタンパク質機能の研究において有用である。かかるエステルの合成には、通常、Ｈ２ＳＯ４またはＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）カチオン交換樹脂などの強酸の存在下での、対応する酸とアルコールとの酸によって触媒されるフィッシャーエステル化、強酸の存在下での、対応するニトリルの酸によって媒介される加水分解、または酵素によって媒介される方法が使用される。しかしながら、酸によって触媒される手法では、出発物質及び生成物の分解、ならびに二量体成分及びオリゴマー成分による生成物の汚染が生じる。かかる方法では一般的に収率が低く、且つポリマー副生成物から目的化合物を単離するには複雑な精製技法が必要になる。酵素的手法では、高価で不安定な反応剤及び特別な反応条件が必要とされる。
特に重要なα－ヒドロキシエステルは２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）ブタン酸イソプロピル（ＨＭＢｉ）である。ＨＭＢｉは、メチオニンのヒドロキシ類似体である２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）ブタン酸（ＨＭＢＡ）のイソプロピルエステルである。ＨＭＢｉは、牛を始めとする反すう動物においてメチオニンを補うことを助長するために使用される。乳牛のメチオニンを十分なレベルとすることは、乳タンパク質の合成の望ましいレベル、延いては乳の産生の望ましいレベルを維持するのに役立つ。しかしながら、動物の飼料中のメチオニン含有量は大幅に不十分であり、乳牛の食餌における主要な制限因子となっている。ＨＭＢｉは第一胃壁を通って容易且つ迅速に拡散し、第一胃中の微生物による分解を回避するメチオニンの化学的誘導体である。ＨＭＢｉは、第一胃壁を通過すると、肝臓で代謝され、乳牛における乳タンパク質合成に利用可能となる。
安価で非毒性の反応剤及び穏和な反応条件を使用し、生成物であるエステルを高収率且つ高純度で与える、ＨＭＢｉなどのα－ヒドロキシエステルを合成するためのさらなる方法が必要とされている。
一態様において、本開示は、
式（Ｉ）：
Figure 2023502569000002
 （式中、
Ｒ１はＣ１～４アルキルであり、
Ｒ２はＣ１～８アルキルまたはＣ４～７シクロアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、メチル、及びエチルから選択される）
の化合物の製造方法であって、
式（ＩＶ）：
Figure 2023502569000003
 の化合物を、式（Ａ）：
Figure 2023502569000004
 （式中、ＸはＢｒまたはＣｌである）
のビニルグリニャール試薬とカップリングさせて式（ＩＩＩ）：
Figure 2023502569000005
 の化合物を形成することと、
上記式（ＩＩＩ）の化合物を上記式（Ｉ）の化合物に転化させることと
を含む、上記方法を対象とする。
一態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）：
Figure 2023502569000006
 の化合物を還元剤で還元して上記式（Ｉ）の化合物を形成することを含む、上記方法を対象とする。
いくつかの態様において、上記式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ａ）：
Figure 2023502569000007
 の化合物である。
別の態様において、本開示は、式（Ｉ－Ａ）：
Figure 2023502569000008
 の化合物の製造方法であって、
シュウ酸をイソプロパノールでエステル化してシュウ酸ジイソプロピルを形成することと、
シュウ酸ジイソプロピルをビニルマグネシウムブロミドとカップリングさせて式（ＩＩＩ－Ａ）：
Figure 2023502569000009
 の化合物を形成することと、
上記式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物をＣＨ３ＳＨでチオール化して式（ＩＩ－Ａ）：
Figure 2023502569000010
 の化合物を形成することと、
上記式（ＩＩ－Ａ）の化合物を還元して上記式（Ｉ－Ａ）の化合物を形成することと
を含む、上記方法を対象とする。
別の態様において、本開示は、本明細書に記載の方法のいずれかのように製造された式（Ｉ）または式（Ｉ－Ａ）の化合物を対象とする。
別の態様において、本開示は２－オキソブタ－３－エン酸イソプロピルを対象とする。
別の態様において、本開示は、本明細書に記載の式（Ｉ）または式（Ｉ－Ａ）の化合物を含む動物飼料組成物を対象とする。いくつかの態様において、上記動物飼料は乳牛飼料などの牛飼料である。
別の態様において、本開示は、生物学的に利用可能なメチオニンの乳牛への供給方法であって、上記牛に、本明細書に記載の式（Ｉ）もしくは式（Ｉ－Ａ）の化合物または動物飼料組成物を投与することを含む上記方法を対象とする。別の態様において、本開示は、少なくとも約５０％生物学的に利用可能なメチオニンの乳牛への供給方法であって、上記牛に、本明細書に記載の式（Ｉ）もしくは式（Ｉ－Ａ）の化合物または動物飼料組成物を投与することを含む上記方法を対象とする。別の態様において、本開示は、乳牛から得られる乳の改善方法であって、上記牛に、本明細書に記載の式（Ｉ）もしくは式（Ｉ－Ａ）の化合物または動物飼料組成物を投与することを含む上記方法を対象とする。
別の態様において、本開示は、牛の状態の改善方法であって、上記牛に、本明細書に記載の式（Ｉ）もしくは式（Ｉ－Ａ）の化合物または動物飼料組成物を供給することを含む上記方法を対象とする。
図１Ａは、例１に記載のシュウ酸ジイソプロピルの１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。 図１Ｂは、例１に記載のシュウ酸ジイソプロピルの１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図２Ａは、例３に記載の２－オキソ－４－メチルチオブタン酸イソプロピルエステルの１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。 図２Ｂは、例３に記載の２－オキソ－４－メチルチオブタン酸イソプロピルエステルの１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図３Ａは、例５に記載の２－ヒドロキシ－４－メチルチオブタン酸イソプロピルエステル（ＨＭＢｉ）の１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。 図３Ｂは、例５に記載の２－ヒドロキシ－４－メチルチオブタン酸イソプロピルエステル（ＨＭＢｉ）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。
別段の明示がない限り、本開示における用語は、当業者によって理解される、それらの用語の明白で通常の意味を有する。本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本開示の目的のために定義され、以下の意味を有する。
本明細書では、用語「２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）ブタン酸イソプロピル」、「ＨＭＢｉ」、及び「２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）ブタン酸のイソプロピルエステル」とは、以下の構造（式（Ｉ－Ａ）として以下に示される、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がイソプロピルである式（Ｉ））の化合物をいう。
Figure 2023502569000011
本明細書では、用語「２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）ブタノアート」、「２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）ブタン酸」、及び「ＨＭＢＡ」とは、以下の構造の化合物をいう。
Figure 2023502569000012
本明細書に記載の化合物は、ラセミ形態で、単一の鏡像異性体として、または鏡像異性体の混合物として存在していてもよい。したがって、例えば、ＨＭＢｉとは、ラセミＨＭＢｉ（すなわち「ＤＬ－ＨＭＢｉ」）、またはＤ－ＨＭＢｉもしくはＬ－ＨＭＢｉ、あるいはそれらの混合物をいう。
本明細書に記載の化合物はまた、塩の形態で存在していてもよい。本明細書に示される化学式は、示される構造ならびにそれらの塩形態を包含すると理解する必要がある。例えば、ある化合物がカルボン酸を含む場合、当該の式は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、またはカルシウム塩などの共役塩基の塩形態（カルボン酸塩）も包含する。ある化合物がインドール基またはイミダゾール基を含む場合、当該の式は、その共役酸の塩、例えばＨＣｌ塩を包含する。
「アルキル」とは、１～８個の炭素原子（例えば、１～６個の炭素原子、１～４個の炭素原子、もしくは１～３個の炭素原子）の線状、飽和、一価の炭化水素ラジカル、または３～８個の炭素原子（例えば、３～６個の炭素原子、３～４個の炭素原子、もしくは３個の炭素原子）の、分岐、飽和、一価の炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（全ての異性体形態を含む）などを意味する。
「シクロアルキル」とは、３～１０個の炭素原子の、環状、飽和、一価の炭化水素ラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどを意味する。
「任意選択の」または「任意選択で」とは、それに続いて記載される事象または状況が生じてもよいが、必ずしも生じる必要はないこと、及び上記記述は、上記事象または状況が生じる場合と生じない場合とを包含することを意味する。例えば、「任意選択で－ＯＨで置換された」アルキル基とは、－ＯＨが存在していてもよいが、必ずしも存在する必要はないことを意味し、且つ上記記述は、当該アルキル基が－ＯＨ基で置換された状況及び該アルキル基が－ＯＨ基で置換されていない状況を包含する。
用語「反応溶媒」とは、溶解した反応物質の担体に使用される有機液体をいう。いくつかの実施形態において、当該反応の反応剤の１種が、反応剤として且つ反応溶媒として機能する。他の実施形態において、上記反応剤が異なる反応溶媒で希釈される。
用語「酸触媒」とは、化学量論未満の量で反応に添加され、当該反応を触媒する機能をもつ酸をいう。酸触媒は、ブレンステッド酸（ｐＫａが７未満の酸など、例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＫＨＳＯ４、酢酸など）またはルイス酸（ボロン酸など）であってよい。いくつかの実施形態において、上記酸は、例えばアセチルクロリドまたはＴＭＳＣｌの水またはアルコールとの反応によって、インシチュで生成する。
用語「濃度」とは溶媒中の溶質の量をいう。本明細書では、濃度は、重量％によってまたはモル濃度（Ｍ）もしくは規定度（Ｎ）によって示される場合がある。
用語「ヘプタン」または「ｎ－ヘプタン」とは、純粋なｎ－ヘプタン、または他のＣ７異性体との混合物（例えば、少なくとも９０％のｎ－ヘプタン、且つ少なくとも９５％の総Ｃ７異性体）中のｎ－ヘプタンをいう。
用語「還流温度」または「還流」とは、反応溶媒が沸騰する温度をいい、通常、凝縮器を使用して、溶媒の蒸気を冷却して凝縮させ、反応器に戻す。所与の溶媒が還流に到達する正確な温度は、環境因子に応じて変化する場合がある。
用語「約」とは、明示的な指示の有無にかかわらず、例えば、整数、分数、及び百分率を含む数値をいう。用語「約」とは一般に、当業者が記載された値と等価（例えば、同様の機能または結果を有する）と見なすであろう数値の範囲（例えば、記載された数値の±５～１０％）をいう。「少なくとも」及び「約」などの用語が数値または範囲の列挙の前にある場合、当該の用語は該列挙に示される全ての値または範囲を修飾する。場合によっては、用語「約」は、丸められた数値を包含する場合がある。
用語「抽出する（ｅｘｔｒａｃｔ）」、「抽出（ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）」、または「抽出すること（ｅｘｔｒａｃｔｉｎｇ）」とは、有機相と水相との間で物質を分配させる過程をいう。いくつかの態様において、上記抽出することは、反応混合物または反応混合物の濃縮された残渣に対して行われる。「抽出液（ｅｘｔｒａｃｔ）」は、水相から一旦分離された有機相である。本明細書では、抽出することは、単蒸留、減圧蒸留、共沸蒸留、分留、連続蒸留、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または再結晶などの粗反応生成物に対して行われる精製方法を包含しない。
本明細書では、「精製」または「精製すること」とは、反応の完結後に該反応の生成物を単離する方法をいう。精製方法としては、単蒸留、減圧蒸留、共沸蒸留、分留、連続蒸留、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または再結晶が挙げられる。
用語「実質的に」、例えば「実質的に単量体形態で」とは、二量体類似体及び／またはオリゴマー類似体に関する、式（Ｉ）の化合物の純度をいう。
本明細書では、用語「二量体」または「二量体化合物」とは、所与の単量体構造の２つの分子、または２種の異なる単量体構造のそれぞれ１つの分子が単一の分子に縮合した化合物をいう。本明細書では、用語「オリゴマー」または「オリゴマー化合物」とは、所与の単量体構造の３つ以上の分子、または少なくとも２種の異なる単量体構造の３つ以上の分子が単一のポリマー構造に縮合した化合物をいう。ＨＭＢｉが、ホモオリゴマーまたはヘテロＨＭＢｉオリゴマー（少なくとも１つのＨＭＢｉ単量体単位を含む）を形成する場合がある。
用語「純度」または化合物の百分率（例えば、ｘ％のＨＭＢｉ）という表現は、重量により、ＧＣ分析により、及び／またはＨＰＬＣ分析により測定された、試料中の化合物の純度をいう。いくつかの態様において、上記重量による純度は、ＧＣまたはＵＶ検出を用いたＨＰＬＣ分析によって測定される。
用語「重量による純度」とは、試料中の化合物の、該試料中の他の成分に関する純度であって、該試料の質量に対する当該化合物の質量の比が百分率として表された上記純度をいう。
ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）純度またはＨＰＬＣ純度に関する用語「純度」とは、クロマトグラム中の全てのピーク面積の合計に対する対象化合物のピーク面積の計算された純度（％で表記）を意味する。いくつかの態様において、純度は、ＵＶ検出を備えたＨＰＬＣによって測定される。
いくつかの態様において、純度は、規制された製品の販売規則に準拠して要求される純度である。例えば、ＨＭＢｉの場合、上記化合物が含む水は０．５％以下である（例えば、カールフィッシャー分析によって測定して）。（２０１３年５月２２日付のＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎ Ｉｍｐｌｅｍｅｎｔｉｎｇ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ （ＥＵ）第４６９／２０１３号を参照されたい）。
用語「粗」、「粗生成物」、及び「粗化合物」とは、反応混合物の濃縮後、ならびに／または反応混合物の有機溶媒中への抽出及び有機抽出液の濃縮後の反応混合物から得られる化合物の試料をいう。
用語「動物飼料組成物」とは、動物の栄養補給における使用に適した製品をいう。いくつかの態様において、上記動物飼料組成物は、動物飼料（例えば、栄養補助剤を含む食物または飲料水）、及びいくつかの態様において、上記動物飼料組成物は飼料添加剤である。上記飼料添加剤は、動物飼料または飲料水との混合に適する。
用語「担体」とは動物飼料添加剤に適した担体をいう。好適な担体としては、水（液体または固体の飼料添加剤の場合）またはシリカ（固体の飼料添加剤の場合）が挙げられる。いくつかの態様において、上記担体はシリカ（二酸化ケイ素）である。いくつかの態様において、上記飼料添加剤は上記化合物及びシリカを３：２の比率で含む。
いくつかの態様において、動物飼料は、２．５重量％または１重量％のＨＭＢｉが補充された、造粒された、タンパク質に富む飼料（例えば、落花生系、なたねかす系、及び／または大豆かす系）を含む。いくつかの態様において、動物飼料は、０．５重量％もしくは３．０重症％のＨＭＢｉが補充された、約４５％及び約５０％の穀物（トウモロコシ、大麦、小麦、及び／または小麦副産物）を含む。いくつかの態様において、動物飼料は、それぞれに２．５重量％もしくは１重量％のＨＭＢｉが補充された、糖蜜を含む粉飼または造粒飼料を含む。
用語「投与すること」とは、対象動物に栄養補助剤を与えることをいう。投与することは、例えば、上記化合物を含む食物または飲料水の摂取を通して、または注射もしくは他の投与様式によって経口的に行われてもよい。
本明細書では、「乳を改善すること」とは、未処置の対照動物によって産生された乳と比較した、処置した牛または処置した牛の群によって産生された乳の質及び／または量の改善をいう。乳の改善としては、例えば、乳中のタンパク質含有量の増加（例えば、α、β、及び／またはκタンパク質の増加）、乳中の脂肪含有量の増加、及び／または産生される乳の容積の増加が挙げられる。
本明細書では、「牛の状態を改善すること」とは、未処置の対照動物の健康指標と比較した、処置した牛または処置した牛の群の健康指標の改善をいう。牛の状態の改善とは、例えば、未処置の動物と比較した、いくつかの特徴、例えば体重の増加をいう場合がある。
本明細書では、「受胎能力の改善」としては、例えば、出産と生殖との間の間隔を短縮すること、及び／または授精中の受精率を増加させることが挙げられる。
本明細書では、「肝機能の改善」としては、例えば、代謝上の問題の低減、超低密度リポタンパク質のレベルの改善、高ケトン血症の低減、及び／または脂肪肝の発生率の低減が挙げられる。
本明細書では、「エネルギーの増加」とは、例えば、消化可能な有機物の増加、延いては動物にとってより多くのエネルギーにつながる、第一胃中での発酵過程の刺激をいう。
合成プロセス
本開示は、式（Ｉ）または式（Ｉ－Ａ）の化合物ならびに／あるいは中間体の製造方法であって、以下の反応、すなわち、
ａ）オキサリルクロリドもしくはシュウ酸のＲ２－ＯＨでのエステル化によるシュウ酸ジエステルの形成、
ｂ）上記シュウ酸ジエステルのアルケニルグリニャール試薬とのカップリングによるアルケニル置換α－ケトエステル（２－オキソブタ－３－エン酸エステル）の形成、
ｃ）上記アルケニル置換α－ケトエステルのチオール化による４－アルキルチオ－２－オキソ－ブタン酸エステルの形成、及び
ｄ）上記４－アルキルチオ－２－オキソ－ブタン酸エステルの還元による式（Ｉ）もしくは式（Ｉ－Ａ）の化合物の形成
の１つ以上を介する上記方法に関する。シュウ酸は、例えば、シュウ酸またはシュウ酸二水和物として使用することができる。
いくつかの実施形態において、本開示は、
式（Ｉ）：
Figure 2023502569000013
 （式中、
Ｒ１はＣ１～４アルキルであり、
Ｒ２はＣ１～８アルキルまたはＣ４～７シクロアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、メチル、及びエチルから選択される）
の化合物の製造方法であって、
式（ＩＶ）：
Figure 2023502569000014
 の化合物を、式（Ａ）：
Figure 2023502569000015
 （式中、ＸはＢｒまたはＣｌである）
のビニルグリニャール試薬とカップリングさせて式（ＩＩＩ）：
Figure 2023502569000016
 の化合物を形成することと、
上記式（ＩＩＩ）の化合物を上記式（Ｉ）の化合物に転化させることと
を含む、上記方法に関する。
いくつかの実施形態において、本開示は、式（ＩＶ）の化合物を式（Ａ）のビニルグリニャール試薬とカップリングさせることを含む式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法に関する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。
いくつかの実施形態において、それぞれのＲ２は、メチル、エチル、及びイソプロピルから選択される。いくつかの実施形態において、それぞれのＲ２はイソプロピルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４はそれぞれＨである。
いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ａ）：
Figure 2023502569000017
 の化合物である。
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ－Ａ）：
Figure 2023502569000018
 の化合物である。
いくつかの実施形態において、上記式（Ａ）のビニルグリニャール試薬はビニル－ＭｇＣｌである。いくつかの実施形態において、ＸはＣｌである。いくつかの実施形態において、グリニャールカップリングはＬｉＣｌまたはＺｎＣｌ２などの塩添加剤の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記塩添加剤はＬｉＣｌである。
いくつかの実施形態において、上記カップリングさせることは、上記式（ＩＶ）の化合物を、約０．８～約２．０モル当量、もしくは約１．０～約１．７５モル当量、もしくは約１．０～約１．５モル当量、もしくは約１．２～約１．７５モル当量、もしくは約１．４～約１．６モル当量、または約１．５モル当量の上記式（Ａ）のビニルグリニャール試薬と混合することを含む。
いくつかの実施形態において、上記カップリングさせることは、約－８０℃～約１０℃、もしくは約－８０℃～約－７０℃、もしくは約－５０℃～約１０℃、もしくは約－４０℃～約５℃、もしくは約－５０℃～約－２０℃、もしくは約－３０℃～約－２０℃の範囲の温度で、または約－７８℃、もしくは約－２０℃、もしくは約０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、上記カップリングさせることは、上記式（ＩＶ）の化合物のＭＴＢＥ溶液を、約－５０℃～約－２０℃、もしくは約－３０℃～約－２０℃の温度で、約１．５モル当量の上記式（Ａ）のビニルグリニャール試薬と混合することを含む。いくつかの実施形態において、上記ビニルグリニャール試薬は、ゆっくりと且つ／または数回に分けて上記式（ＩＶ）の化合物に添加される。
いくつかの実施形態において、上記カップリングさせることは非プロトン性溶媒中で行われる。いくつかの実施形態において、上記非プロトン性溶媒は、任意選択でヘプタンもしくはヘキサンなどの非極性溶媒と混合された、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、またはＥｔ２Ｏなどのエーテルである。いくつかの実施形態において、上記非プロトン性溶媒は、任意選択でヘプタンと混合されたＭＴＢＥまたはＴＨＦである。いくつかの実施形態において、カップリング反応の濃度は、約０．２５Ｍ～約１．３Ｍ（反応溶媒のリットル当りの上記式（ＩＶ）の化合物のモル数）、もしくは約０．４Ｍ～約１．１Ｍ、もしくは約０．４Ｍ～約０．５Ｍ、もしくは約０．９Ｍ～約１．０Ｍ、または約０．５Ｍ、もしくは約１Ｍである。
いくつかの実施形態において、上記カップリングさせることにより、上記式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ－Ｚ）：
Figure 2023502569000019
 の化合物との混合物であって、少なくとも５：１、または少なくとも６：１、または少なくとも７：１、または少なくとも８：１、または少なくとも９：１、または少なくとも１０：１、または少なくとも１５：１、または少なくとも２０：１の（ＩＩＩ）：（ＩＩＩ－Ｚ）の比率の上記混合物が生成する。
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩＩ）の化合物を上記式（Ｉ）の化合物に転化させることは、式（Ｂ）または式（Ｃ）：
Ｒ１－ＳＨ （Ｂ） Ｒ１－Ｓ－Ｍ＋ （Ｃ）
（式中、Ｍ＋は金属カチオンである）
のチオール化剤で上記式（ＩＩＩ）の化合物をチオール化して式（ＩＩ）：
Figure 2023502569000020
 の化合物を形成することと、
上記式（ＩＩ）の化合物を還元して上記式（Ｉ）の化合物を形成することと
を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、式（Ｂ）または式（Ｃ）のチオール化剤で式（ＩＩＩ）の化合物をチオール化することを含む、式（ＩＩ）の化合物の製造方法に関する。
いくつかの実施形態において、上記チオール化することは、添加剤の存在下で上記式（Ｂ）のチオール化剤によって行われる。いくつかの実施形態において、上記添加剤は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ペンチルアミン、もしくはヘキシルアミンなどのアミン塩基、ジメチルフェニルホスフィン（ＤＭＰＰ）もしくはトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）などのホスフィン、ＮａＨＣＯ３もしくはＮａ２ＣＯ３などの塩基性塩、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフラートもしくは無水塩化セリウム（ＩＩＩ）などのルイス酸、またはＮ－ヘテロ環式カルベン（ＮＨＣ）錯体（例えばＡｕ－ＮＨＣ錯体）である。いくつかの実施形態において、上記添加剤はトリエチルアミンである。
いくつかの実施形態において、上記方法は、上記式（Ｃ）のチオール化剤から上記式（Ｂ）のチオール化剤を生成させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、上記生成させることは酸触媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記酸触媒は、酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、またはＨ２ＳＯ４である。いくつかの実施形態において、上記チオール化することは、約－４０℃～約１０℃、もしくは約－３５℃～約５℃、もしくは約－３０℃～約－２０℃の範囲の温度、または約０℃で行われる。
いくつかの実施形態において、上記チオール化剤は式（Ｃ）であり、上記チオール化することは、約－８０℃～約３５℃、または約１５℃～約３５℃の範囲の温度で行われる。
いくつかの実施形態において、Ｍ＋はＮａ＋またはＫ＋である。
いくつかの実施形態において、上記カップリングさせることは、上記式（ＩＩＩ）の化合物を有機溶媒中に抽出して式（ＩＩＩ）の抽出液を形成することを含み、上記チオール化することは、上記式（ＩＩＩ）の抽出液に上記チオール化剤を添加することを含む。かくして、上記チオール化反応は、該チオール化反応の前にカップリング反応由来の式（ＩＩＩ）の中間体を精製することなく行われる。いくつかの実施形態において、上記の手順は以下に示すとおりである。
Figure 2023502569000021
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩ）の化合物を還元することは、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、及びＡｌ（Ｏ－ｉＰｒ）３／ｉＰｒＯＨから選択される還元剤の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記還元剤はＮａＢＨ４である。いくつかの実施形態において、上記チオール化することは、上記式（ＩＩ）の化合物を有機溶媒中に抽出して式（ＩＩ）の抽出液を形成することを含み、上記還元することは、上記式（ＩＩ）の抽出液に上記還元剤を添加することを含む。かくして、上記還元することは、該還元することの前に上記式（ＩＩ）の化合物を精製することなく行われる。いくつかの実施形態において、上記カップリングさせることは、上記式（ＩＩＩ）の化合物を有機溶媒中に抽出して式（ＩＩＩ）の抽出液を形成することを含み、上記チオール化することは、上記式（ＩＩＩ）の抽出液に上記チオール化剤を添加することと、上記式（ＩＩ）の化合物を有機溶媒中に抽出して式（ＩＩ）の抽出液を形成することとを含み、上記還元することは、上記式（ＩＩ）の抽出液に上記還元剤を添加することを含む。かくして、以下のスキームに示すとおり、上記カップリングすること、チオール化すること、及び還元することは、上記式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の中間体を精製することなく行われる。
Figure 2023502569000022
いくつかの実施形態において、上記還元することは、
（ａ）メタノール、エタノール、もしくはイソプロパノールなどのアルコール溶媒中で、且つ／または
（ｂ）約０．２５～約１．０モル当量の還元剤を使用して、且つ／または
（ｃ）約－１０℃～約３０℃の範囲の温度、もしくは約０℃で、
ＮａＢＨ４またはＬｉＢＨ４を用いて行われる。
いくつかの実施形態において、上記還元することは、約５０℃～約９０℃の範囲の温度、または約８０℃で、Ａｌ（Ｏ－ｉＰｒ）３／ｉＰｒＯＨを用いて行われる。
いくつかの実施形態において、上記方法は、オキサリルクロリドをＲ２－ＯＨでエステル化して上記式（ＩＶ）の化合物を形成することをさらに含む。いくつかの実施形態において、上記エステル化することは、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン、ピリジン、またはトリエチルアミンなどの少なくとも１種のアミン塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記エステル化することは、約－５℃～約３０℃の範囲の温度で行われる。
いくつかの実施形態において、上記方法は、酸触媒及び共沸による水除去、モレキュラーシーブ、またはそれらの組み合わせなどの任意選択の脱水剤の存在下、Ｒ２－ＯＨでシュウ酸をエステル化して上記式（ＩＶ）の化合物を形成することをさらに含む。いくつかの実施形態において、上記酸触媒は、ｐ－ＴｓＯＨ；Ｈ２ＳＯ４；Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）－１５、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）、またはＭ３２などのマクロポーラススルホン酸樹脂触媒；ケイアルミン酸塩；リン酸；ボロン酸；アセチルクロリド；及びｐＫａが３未満の酸から選択される。いくつかの実施形態において、上記酸触媒はｐ－ＴｓＯＨまたはＨ２ＳＯ４である。いくつかの実施形態において、上記酸触媒は、約０．０１～約０．１モル当量もしくは約０．０２５～約０．０５モル当量のｐ－ＴｓＯＨ、または約１～約３モル当量もしくは約２モル当量のＨ２ＳＯ４である。いくつかの実施形態において、上記エステル化することは反応溶媒の還流温度で行われる。いくつかの実施形態において、上記エステル化することは、トルエン、ＣＨＣｌ３、及びイソプロパノールから選択される反応溶媒中で行われる。
いくつかの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2023502569000023
 （式中、
Ｒ１はＣ１～４アルキルであり、
Ｒ２はＣ１～８アルキルまたはＣ４～７シクロアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、メチル、及びエチルから選択される）
の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）：
Figure 2023502569000024
 の化合物を還元剤で還元して上記式（Ｉ）の化合物を形成することを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は上記式（Ｉ－Ａ）の化合物である。いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩ）の化合物は上記式（ＩＩ－Ａ）：
Figure 2023502569000025
 の化合物である。
いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩ）の化合物を還元することは、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、及びＡｌ（Ｏ－ｉＰｒ）３／ｉＰｒＯＨから選択される還元剤の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、上記還元剤はＮａＢＨ４である。
いくつかの実施形態において、上記還元することは、
（ａ）メタノール、エタノール、もしくはイソプロパノールなどのアルコール溶媒中で、且つ／または
（ｂ）約０．２５～約１．０モル当量の還元剤を使用して、且つ／または
（ｃ）約－１０℃～約３０℃の範囲の温度、もしくは約０℃で、
ＮａＢＨ４またはＬｉＢＨ４を用いて行われる。
いくつかの実施形態において、上記還元することは、約５０℃～約９０℃の範囲の温度、または約８０℃で、Ａｌ（Ｏ－ｉＰｒ）３／ｉＰｒＯＨを用いて行われる。
いくつかの実施形態において、上記方法は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2023502569000026
 （式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、メチル、及びエチルから選択される）
の化合物を式（Ｂ）または式（Ｃ）：
Ｒ１－ＳＨ （Ｂ） Ｒ１－Ｓ－Ｍ＋ （Ｃ）
（式中、Ｍ＋は金属カチオンである）
のチオール化剤でチオール化して、上記式（ＩＩ）の化合物を形成することをさらに含む。いくつかの実施形態において、上記式（ＩＩ）の化合物は上記式（ＩＩ－Ａ）の化合物であり、上記式（ＩＩＩ）の化合物は上記式（ＩＩＩ－Ａ）：
Figure 2023502569000027
 の化合物である。
いくつかの実施形態において、本開示は、式（Ｉ－Ａ）：
Figure 2023502569000028
 の化合物の製造方法であって、
シュウ酸をイソプロパノールでエステル化してシュウ酸ジイソプロピルを形成することと、
シュウ酸ジイソプロピルをビニルマグネシウムブロミドとカップリングさせて式（ＩＩＩ－Ａ）：
Figure 2023502569000029
 の化合物を形成することと、
上記式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物をＣＨ３ＳＨでチオール化して式（ＩＩ－Ａ）：
Figure 2023502569000030
 の化合物を形成することと、
上記式（ＩＩ－Ａ）の化合物を還元して上記式（Ｉ－Ａ）の化合物を形成することと
を含む、上記方法に関する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、少なくとも約９５％の、ＧＣ、ＨＰＬＣ、及び／もしくは重量による純度で上記式（Ｉ）または式（Ｉ－Ａ）の化合物を与える。いくつかの実施形態において、上記方法は、重量、ＧＣ、及び／もしくはＨＰＬＣによる純度が、少なくとも約９５％、もしくは少なくとも約９６％、もしくは少なくとも約９７％、もしくは少なくとも約９８％である式（Ｉ）または式（Ｉ－Ａ）の粗化合物であって、精製されていないか、または分留によってのみ精製された上記粗化合物を与える。いくつかの実施形態において、上記方法は、実質的に単量体形態であるか、または二量体化合物及び／もしくはオリゴマー化合物の含有量が約５重量％未満、もしくは約３重量％未満である式（Ｉ）あるいは式（Ｉ－Ａ）の粗化合物であって、精製されていないか、または分留によってのみ精製された上記粗化合物を与える。
化合物製品
いくつかの実施形態において、上記反応させることは、重量による（及び／またはＧＣもしくはＨＰＬＣによる）純度が、少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％、もしくは少なくとも約９６％、もしくは少なくとも約９７％、もしくは少なくとも約９８％である式（Ｉ）の粗化合物であって、精製されていないか、または分留によってのみ精製された上記粗化合物を与える。いくつかの実施形態において、上記反応させることは、実質的に単量体形態であるか、または二量体化合物及び／もしくはオリゴマー化合物の含有量が約５重量％未満、もしくは約３重量％未満である式（Ｉ）あるいは式（Ｉ－Ａ）の粗化合物であって、精製されていないか、または分留によってのみ精製された上記粗化合物を与える。
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に記載の方法のように製造された式（Ｉ）または式（Ｉ－Ａ）の化合物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、重量による（及び／またはＧＣもしくはＨＰＬＣによる）純度が、少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％、もしくは少なくとも約９６％、もしくは少なくとも約９７％、もしくは少なくとも約９８％であり、精製されていないか、または分留によってのみ精製された式（Ｉ）あるいは式（Ｉ－Ａ）の化合物に関する。いくつかの実施形態において、上記化合物は、実質的に単量体形態であるか、または二量体化合物及び／もしくはオリゴマー化合物の混合量が約５重量％未満、もしくは約３重量％未満である。
いくつかの実施形態において、上記ＨＭＢｉ（式（Ｉ－Ａ））製品は、以下の規格、すなわち、（ａ）少なくとも約９５％の、重量またはＨＰＬＣ分析によるＨＭＢｉ単量体含有量及び化学的純度、及び（ｂ）約０．５％未満のカールフィッシャー分析による水分含有量、（ｃ）約６．０より低いｐＨ（水中、１％濃度で測定）の１つ以上を有する。
本明細書には、本明細書に記載のいずれかの方法によって製造された式（Ｉ）または式（Ｉ－Ａ）の化合物も開示される。いくつかの実施形態において、重量による（及び／またはＧＣもしくはＨＰＬＣによる）純度が、少なくとも約９５％、もしくは少なくとも約９６％、もしくは少なくとも約９７％、もしくは少なくとも約９８％であり、粗化合物であり、精製されておらず、及び／または分留によってのみ精製された式（Ｉ）あるいは式（Ｉ－Ａ）の化合物が存在する。いくつかの実施形態において、上記化合物は、Ｒ１が－ＣＨ２ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ３であり、Ｒ２がイソプロピルである式（Ｉ）の化合物である、もしくは上記化合物は式（Ｉ－Ａ）の化合物である。いくつかの実施形態において、上記化合物は、実質的に単量体形態であるか、または二量体化合物及び／もしくはオリゴマー化合物の混合量が約５重量％未満、もしくは約３重量％未満である。
動物飼料組成物及び使用
いくつかの態様において、本開示は、本明細書に記載の式（Ｉ）または式（Ｉ－Ａ）の化合物を含む動物飼料組成物に関する。いくつかの実施形態において、動物飼料組成物は、ウシ、雌牛、ヒツジ、レイヨウ、シカ、キリン、ウシ属動物（例えば、バイソン、バッファロー、またはヤク）、ヤギ、及び／またはガゼルなどの反芻動物への投与に好適である。いくつかの実施形態において、上記動物飼料組成物は、乳牛飼料組成物などの牛飼料組成物、または乳牛飼料などの牛飼料用の添加剤である。いくつかの実施形態において、上記動物飼料組成物は乳牛飼料組成物である。
いくつかの実施形態において、動物飼料組成物は動物飼料または動物飼料添加剤である。いくつかの実施形態において、上記動物飼料添加剤は液体形態または固体形態であり、上記液体形態は上記化合物と任意選択で液体担体とを含み、上記固体形態は固体担体と混合された上記化合物を含み、任意選択で上記固体担体はシリカ（二酸化ケイ素）であり、任意選択で、上記化合物と固体担体との比は、約５：１～約１：５、または約３：２である。いくつかの実施形態において、上記飼料組成物は、液体の飼料添加剤または固体の飼料添加剤である。いくつかの実施形態において、上記動物飼料組成物は飲料水添加剤である。いくつかの実施形態において、上記液体の飼料添加剤または飲料水添加剤のｐＨは約４．０～約７．５の範囲である。
上記動物飼料組成物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ３であり、Ｒ２はイソプロピルである。いくつかの実施形態において、上記化合物は式（Ｉ－Ａ）の化合物である。
いくつかの実施形態において、本開示は、生物学的に利用可能なメチオニンの乳牛への供給方法であって、上記牛に、本明細書に記載の化合物または動物飼料組成物を投与することを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態において、投与することは、上記牛に上記化合物を含む飼料組成物を給餌することを含む。いくつかの実施形態において、本開示は、少なくとも約５０％生物学的に利用可能なメチオニンの乳牛への供給方法であって、上記牛に、本明細書に記載の化合物または動物飼料組成物を投与することを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、乳牛から得られる乳の改善方法であって、上記牛に、本明細書に記載の化合物または動物飼料組成物を供給することを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態において、上記乳の改善は乳中のタンパク質含有量の増加を含む。いくつかの実施形態において、上記乳の改善は乳中の脂肪含有量の増加を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、牛の状態の改善方法であって、上記牛に、本明細書に記載の化合物または動物飼料組成物を供給することを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態において、上記牛の状態の改善は受胎能力の改善を含む。いくつかの実施形態において、上記牛の状態の改善は肝機能の改善を含む。いくつかの実施形態において、上記牛の状態の改善はエネルギーの増加を含む。
いくつかの態様において、本明細書に記載の反応のいずれも、連続流通式装置を使用して実施してもよい。
装置 全てのミリモル規模の実験を、磁気撹拌機、滴下ロート、及び温度計を備えた１００ｍＬまたは２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコを使用して実施した。この反応フラスコに凝縮器及び反応温度を監視するための温度計を備え付けた。反応を還流で行う場合には、シリコーン油浴を使用して反応混合物を加熱した。室温未満の温度での実験の場合には、液体窒素浴または塩／氷混合物浴を使用した。全てのｋｇ規模の実験は、５Ｌのジャケット付き反応器を使用して実施した。中間体及び粗生成物の濃縮ならびに／または精製は、実験室規模の減圧蒸留装置、ロータリーエバポレーター、もしくはカラムクロマトグラフィーを使用して、または以下の例において明示した別な方法で実施した。
例１ シュウ酸からのシュウ酸ジイソプロピルの合成
Figure 2023502569000031
５Ｌの実験室用反応器中、撹拌下でイソプロピルアルコール（１７００ｍＬ）にシュウ酸（１ｋｇ、１１．１ｍｏｌ）を添加した。透明な溶液が形成された。続いて上記溶液にｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４７．６７ｇ、２．５ｍｏｌ％）のトルエン（２００ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。この反応混合物を加熱し、還流下で２４時間撹拌した。生成した水を、ディーン・スタークトラップを用い、共沸によって連続的に除去し、この反応を完結させた。この反応混合物を冷却し、５００ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和し、４００ｍＬのトルエンと１Ｌの水との間で分配させた（２回）。一つにまとめた有機相を１ＬのＮａＣｌ飽和水溶液で脱水した。有機相を分離し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を高真空下で加熱して蒸留することにより精製して、１７４０ｇ（９０％）のシュウ酸ジイソプロピルを無色油状物として得た。１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １５７．９６， ７１．４４， ２１．６３（図１Ａ）；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ５．１３ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １２ Ｈ）（図１Ｂ）。
表１に示すように、出発物質としてシュウ酸二水和物（通し番号１～５）またはシュウ酸（通し番号６～７）を使用して、その他の種々の適当な反応条件を検討した。反応混合物に、４Åのモレキュラーシーブ（出発物質５ｇ当り１～２ｇ）を加えて、反応中にさらに水を除去した。後処理には、反応混合物を酢酸エチルで希釈すること、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨ７に中和すること、層を分離すること、有機抽出液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄すること、ならびに濃縮して粗残渣を得ることが含まれていた。
Figure 2023502569000032
例２ オキサリルクロリドからのシュウ酸ジイソプロピルの合成
Figure 2023502569000033
５Ｌのガラスライニング実験室用反応器中の０℃のイソプロピルアルコールの試料（３Ｌ）に、温度を０～５℃に維持しながら、撹拌下でオキサリルクロリド（１０１９ｇ）を数回に分けてゆっくりと添加した。添加が完了した後、この反応混合物を徐々に自然に室温まで加温し、１２時間撹拌した。この混合物をロータリーエバポレーターでの留去及び高真空により濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をジクロロメタン（１０００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３×５００ｍＬ）で洗浄して有機抽出液を得た。最初の２回の水性洗浄液をジクロロメタン（各１Ｌ）で逆抽出して、２つのさらなる有機抽出液を得た。これらの３つの有機抽出液をＮａＣｌ飽和水溶液（３×５００ｍＬ）で脱水し、一つにまとめ、濃縮し、蒸留によって精製して、シュウ酸ジイソプロピルを８６％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．１３ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １２ Ｈ）。
表２に示すように、その他の種々の適当な反応条件を検討した。
Figure 2023502569000034
例３ ２－オキソ－４－メチルチオブタン酸イソプロピルエステルの合成（小規模実験）
Figure 2023502569000035
ステップ１、グリニャール反応シュウ酸ジイソプロピル（１．４ｇ、８ｍｍｏｌ、１．０当量）、１６ｍＬの溶媒（ＭＴＢＥ、ＭＴＢＥ／ヘプタン混合物、またはＴＨＦ）、及び２当量のＬｉＣｌ（使用する場合、０．６８ｇ、１６ｍｍｏｌ）の混合物を、液体窒素浴下または塩浴下のいずれかで試験温度（表３に示す）に冷却した。ビニルマグネシウムクロリドの溶液（１．６ＭのＴＨＦ溶液）をゆっくりと添加し、得られた混合物を出発物質が消費されるまで（表３を参照）撹拌した。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄することによってクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過した。２－オキソ－３－ブテン酸イソプロピルエステルの収率をＧＣ／ＭＳによって測定した。この抽出液を精製することなく次のステップに直接使用した。
Figure 2023502569000036
ステップ２、チオール化反応
手順１：表４に示すように、ＣＨ３ＳＮａの２０％ ｗ／ｖ水溶液を、－３０～－２０℃において酸触媒（ＡｃＯＨ（１２ｍｍｏｌ）もしくＴｓＯＨ（１２ｍｍｏｌ））で、または５０℃においてＨ２ＳＯ４（ＣＨ３ＳＮａに対して２当量）で、１５～３０分間処理することによってＣＨ３ＳＨガスを発生させた。発生したＣＨ３ＳＨを、撹拌下、０℃のトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を含むＭＴＢＥ（２０ｍＬ）の溶液中にバブリングした。得られたＣＨ３ＳＨのＭＴＢＥ溶液を、ステップ１、表３、通し番号１４由来の粗生成物のＭＴＢＥ溶液に、表４に示すように、０℃または－３０～－２０℃で添加し、この反応混合物を１５～３０分間撹拌した。この反応混合物を２Ｍ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。その後この粗物質を次の反応ステップに使用した。
表４の通し番号１～５では、酢酸またはｐ－トルエンスルホン酸を使用してＣＨ３ＳＨガスを発生させた。通し番号１～３では、収率はカラムクロマトグラフィー後の単離収率である。通し番号４～５では、収率は生成物の蒸留後の単離収率である。通し番号６～９では、ＣＨ３ＳＮａの２０％水溶液とＨ２ＳＯ４を５０℃で加熱することによってＣＨ３ＳＨガスを発生させた。
Figure 2023502569000037
手順２：－７８℃の、ステップ１、表３、通し番号１１由来の粗生成物のＴＨＦ溶液に、ＣＨ３ＳＮａの２０％ ｗ／ｖ水溶液（１当量）及びＨ２ＳＯ４（２当量）を添加した。この反応混合物を自然に室温に加温し、１６時間撹拌した。この反応混合物を２Ｍ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。その後この粗生成物を次の反応ステップに使用した。生成物を単離して、３３％の収率で生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．１２ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６ Ｈ）。
手順３、連続流通式反応器：上記に代えて、２－オキソ－３－ブテン酸イソプロピルエステルと１０ｍＬのトリエチルアミンとの混合物を、ポンプにより制御された流量で反応器中に供給する。出口はさらにＹ字形混合器の入口に接続されており、該混合器において、別の入口にＭｅＳＨガス（制御された流量で）が供給される。次いで、上記２種の成分を混合し、反応温度を０℃に維持しながら、回分式反応器内でさらに撹拌する。ＧＣによる監視により反応が完結したことが示されたところで、１Ｎ ＨＣｌを添加し、この混合物を上記のように後処理する。
例４：２－オキソ－４－メチルチオブタン酸イソプロピルエステルの合成（キログラム規模での合成）
ステップ１、グリニャール反応 ２０Ｌの実験室用反応器中、－３０～－２０℃、撹拌下のシュウ酸ジイソプロピル（１．７ｋｇ、１０ｍｏｌ）の無水ＭＴＢＥ（３．４Ｌ）溶液に、－３０℃～２０℃に温度を維持しながら１時間かけて、ビニルマグネシウムクロリド（１．６ＭのＴＨＦ中溶液、７Ｌ）を滴加した。ガスクロマトグラフィーによりビニル付加が完結したことが示されたところで、室温で１ＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加することにより、この反応混合物をクエンチした。有機相を分離し、５００ｍＬの水で洗浄し、水相を４００ｍＬのＭＴＢＥで逆抽出した。これらのＭＴＢＥ抽出液を一つにまとめて、９０％を超える転化率で２－オキソ－３－ブテン酸イソプロピルエステルを得て、これをさらに精製または蒸留することなく、次のステップに直接使用した。
ステップ２、チオール化ステップ１由来のＭＴＢＥ抽出液を反応器中で０℃に冷却し、トリエチルアミン（１０ｍＬ）で処理した。ＣＨ３ＳＮａの溶液（１．０当量；２０％水溶液）を５０℃で３０分間Ｈ２ＳＯ４（２当量）と反応させることによって、インシチュでＭｅＳＨガスを発生させた。発生したＣＨ３ＳＨガスを、撹拌下、０℃の反応溶液中にバブリングし、０℃で撹拌を継続した。ＧＣによる監視により、上記中間体が２－オキソ－４－メチルチオブタン酸イソプロピルエステルに転化したことが示されたところで、１Ｎ ＨＣｌ（７８０ｍＬ）を反応器に添加し、この反応混合物をクエンチした。有機層を水相から分離し、５００ｍＬの水で洗浄し、水相を６５０ｍＬのＭＴＢＥ（２×）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を減圧下での留去により濃縮し、生成物を減圧下での蒸留によって精製して、１０２１ｇ（５５％）の２－オキソ－４－メチルチオブタン酸イソプロピルエステルを無色油状物として得た。１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ） １９３．２１， １６０．２５， ７０．９５， ３９．３３， ２７．３２， ２１．６３， １５．７４（図２Ａ）；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ５．１２ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６ Ｈ）（図２Ｂ）。
例５：２－ヒドロキシ－４－メチルチオブタン酸イソプロピルエステル（ＨＭＢｉ）の合成
Figure 2023502569000038
５Ｌの反応器中、０～５℃の２－オキソ－４－メチルチオブタン酸イソプロピルエステル（１ｋｇ、５．２５ｍｏｌ）のメタノール（２Ｌ）溶液に、ＮａＢＨ４（９９ｇ、２．６ｍｏｌ）を数回に分けて添加した。得られた反応混合物を０～５℃に維持し、１時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、溶媒を減圧蒸留により除去し、粗生成物を蒸留によって精製して、ＨＭＢｉ（８５９ｇ、収率８５％、９７％の単量体エステル）を淡黄色油状物として得た。１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １７４．５２， ６９．８５， ６９．３４， ３３．７６， ２９．６９， ２１．８７， ２１．８３， １５．６０（図３Ａ）；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ５．０８ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ３．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９７ （ｂｒ， １ Ｈ）， ２．６７－２．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１０－２．０１ （ｍ， ４ Ｈ）， １．９３－１．８４ （ｍ， １ Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）（図３Ｂ）。
２－オキソ－４－メチルチオブタン酸イソプロピルエステル（ＯＭＢｉ）からの２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）ブタン酸イソプロピルエステル（ＨＭＢｉ）の合成の代替法
Figure 2023502569000039
２－オキソ－４－メチルチオブタン酸イソプロピルエステルからのＨＭＢｉの製造に関して、ＮａＢＨ４、遷移金属触媒による水素化、及びケト還元を含む種々の反応剤及び条件をスクリーニングした。いくつかの反応温度、時間、反応剤、及び溶媒を試験した。それぞれの条件の組み合わせにおける生成物への転化率及び単離された生成物の収率を測定し、結果を表５に示す。
Figure 2023502569000040

Claims (80)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2023502569000041
     （式中、
    Ｒ１はＣ１～４アルキルであり、
    Ｒ２はＣ１～８アルキルまたはＣ４～７シクロアルキルであり、
    Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、メチル、及びエチルから選択される）
    の化合物の製造方法であって、
    式（ＩＶ）：
    Figure 2023502569000042
     の化合物を、式（Ａ）：
    Figure 2023502569000043
     （式中、ＸはＢｒまたはＣｌである）
    のビニルグリニャール試薬とカップリングさせて式（ＩＩＩ）：
    Figure 2023502569000044
     の化合物を形成することと、
    前記式（ＩＩＩ）の化合物を前記式（Ｉ）の化合物に転化させることと
    を含む、前記方法。
  2. Ｒ１がメチルである、請求項１に記載の方法。
  3. それぞれのＲ２が、メチル、エチル、及びイソプロピルから選択される、請求項１または請求項２に記載の方法。
  4. それぞれのＲ２がイソプロピルである、請求項３に記載の方法。
  5. Ｒ３及びＲ４がそれぞれＨである、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ－Ａ）：
    Figure 2023502569000045
     の化合物である、請求項１に記載の方法。
  7. 前記式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＩＩＩ－Ａ）：
    Figure 2023502569000046
     の化合物である、請求項１に記載の方法。
  8. 前記式（Ａ）のビニルグリニャール試薬がビニル－ＭｇＣｌである、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
  9. ＸがＣｌである、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
  10. 前記カップリングさせることが、ＬｉＣｌまたはＺｎＣｌ２などの塩添加剤の存在下で行われる、請求項９に記載の方法。
  11. 前記カップリングさせることが、前記式（ＩＶ）の化合物を、約０．８～約２．０モル当量、もしくは約１．０～約１．７５モル当量、もしくは約１．０～約１．５モル当量、もしくは約１．２～約１．７５モル当量、もしくは約１．４～約１．６モル当量、または約１．５モル当量の前記式（Ａ）のビニルグリニャール試薬と混合することを含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 前記カップリングさせることが、約－８０℃～約１０℃、もしくは約－８０℃～約－７０℃、もしくは約－５０℃～約１０℃、もしくは約－４０℃～約５℃、もしくは約－５０℃～約－２０℃、もしくは約－３０℃～約－２０℃の範囲の温度で、または約－７８℃、もしくは約－２０℃、もしくは約０℃の温度で行われる、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 前記カップリングさせることが非プロトン性溶媒中で行われる、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記非プロトン性溶媒が、任意選択でヘプタンもしくはヘキサンなどの非極性溶媒と混合された、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、またはＥｔ２Ｏなどのエーテルである、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記非プロトン性溶媒が、任意選択でヘプタンと混合されたＭＴＢＥまたはＴＨＦである、請求項１４に記載の方法。
  16. カップリング反応の濃度が、約０．２５Ｍ～約１．３Ｍ（反応溶媒のリットル当りの前記式（ＩＶ）の化合物のモル数）、もしくは約０．４Ｍ～約１．１Ｍ、もしくは約０．４Ｍ～約０．５Ｍ、もしくは約０．９Ｍ～約１．０Ｍ、または約０．５Ｍ、もしくは約１Ｍである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記カップリングさせることにより、前記式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ－Ｚ）：
    Figure 2023502569000047
     の化合物との混合物であって、少なくとも５：１、または少なくとも６：１、または少なくとも７：１、または少なくとも８：１、または少なくとも９：１、または少なくとも１０：１、または少なくとも１５：１、または少なくとも２０：１の（ＩＩＩ）：（ＩＩＩ－Ｚ）の比率の前記混合物が生成する、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記式（ＩＩＩ）の化合物を前記式（Ｉ）の化合物に転化させることが、式（Ｂ）または式（Ｃ）：
    Ｒ１－ＳＨ （Ｂ） Ｒ１－Ｓ－Ｍ＋ （Ｃ）
    （式中、Ｍ＋は金属カチオンである）
    のチオール化剤で前記式（ＩＩＩ）の化合物をチオール化して式（ＩＩ）：
    Figure 2023502569000048
     の化合物を形成することと、
    前記式（ＩＩ）の化合物を還元して前記式（Ｉ）の化合物を形成することと
    を含む、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 前記チオール化することが、添加剤の存在下で前記式（Ｂ）のチオール化剤によって行われる、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記添加剤が、
    トリエチルアミン、ジエチルアミン、ペンチルアミン、もしくはヘキシルアミンなどのアミン塩基、
    ジメチルフェニルホスフィン（ＤＭＰＰ）もしくはトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）などのホスフィン、
    ＮａＨＣＯ３もしくはＮａ２ＣＯ３などの塩基性塩、
    スカンジウム（ＩＩＩ）トリフラートもしくは無水塩化セリウム（ＩＩＩ）などのルイス酸、または
    Ａｕ－ＮＨＣ錯体などのＮ－ヘテロ環式カルベン（ＮＨＣ）錯体
    である、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記添加剤がトリエチルアミンである、請求項１９に記載の方法。
  22. 前記式（Ｃ）のチオール化剤から前記式（Ｂ）のチオール化剤を生成させることをさらに含む、請求項１８～２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 前記生成させることが酸触媒の存在下で行われる、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記酸触媒が、酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、またはＨ２ＳＯ４である、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記チオール化することが、約－４０℃～約１０℃、もしくは約－３５℃～約５℃、もしくは約－３０℃～約－２０℃の範囲の温度、または約０℃で行われる、請求項２２～２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. 前記チオール化剤が式（Ｃ）であり、前記チオール化することが、約－８０℃～約３５℃、または約１５℃～約３５℃の範囲の温度で行われる、請求項１８～２１のいずれか１項に記載の方法。
  27. Ｍ＋がＮａ＋またはＫ＋である、請求項１８～２６のいずれか１項に記載の方法。
  28. 前記式（ＩＩＩ）の化合物を有機溶媒中に抽出して式（ＩＩＩ）の抽出液を形成することを含み、
    前記式（ＩＩＩ）の化合物をチオール化することが、前記式（ＩＩＩ）の抽出液に前記チオール化剤を添加することを含む、
    請求項１８～２７のいずれか１項に記載の方法。
  29. 前記式（ＩＩ）の化合物を還元することが、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、及びＡｌ（Ｏ－ｉＰｒ）３／ｉＰｒＯＨから選択される還元剤の存在下で行われる、請求項１８～２８のいずれか１項に記載の方法。
  30. 前記還元剤がＮａＢＨ４である、請求項２９に記載の方法。
  31. 還元することが、
    （ａ）メタノール、エタノール、もしくはイソプロパノールなどのアルコール溶媒中で、且つ／あるいは
    （ｂ）約０．２５～約１．０モル当量の還元剤を使用して、且つ／あるいは
    （ｃ）前記還元剤がＡｌ（Ｏ－ｉＰｒ）３／ｉＰｒＯＨではない場合には、約－１０℃～約３０℃の範囲の温度、もしくは約０℃で、または前記還元剤がＡｌ（Ｏ－ｉＰｒ）３／ｉＰｒＯＨである場合には、約５０℃～約９０℃の範囲の温度、もしくは約８０℃で
    行われる、請求項１８～３０のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記チオール化することが、前記式（ＩＩ）の化合物を有機溶媒中に抽出して式（ＩＩ）の抽出液を形成することを含み、前記還元することが、前記式（ＩＩ）の抽出液に前記還元剤を添加することを含む、請求項１８～３１のいずれか１項に記載の方法。
  33. オキサリルクロリドをＲ２－ＯＨでエステル化して前記式（ＩＶ）の化合物を形成することをさらに含む、請求項１～３２のいずれか１項に記載の方法。
  34. 前記エステル化することが、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン、ピリジン、またはトリエチルアミンなどの少なくとも１種のアミン塩基の存在下で行われる、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記エステル化することが、約－５℃～約３０℃の範囲の温度で行われる、請求項３３または請求項３４に記載の方法。
  36. 酸触媒及び共沸による水除去、モレキュラーシーブ、またはそれらの組み合わせなどの任意選択の脱水剤の存在下、Ｒ２－ＯＨでシュウ酸をエステル化して前記式（ＩＶ）の化合物を形成することをさらに含む、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
  37. 前記酸触媒が、ｐ－ＴｓＯＨ；Ｈ２ＳＯ４；Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）－１５、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）、またはＭ３２などのマクロポーラススルホン酸樹脂触媒；ケイアルミン酸塩；リン酸；ボロン酸；アセチルクロリド；及びｐＫａが３未満の酸から選択される、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記酸触媒がｐ－ＴｓＯＨまたはＨ２ＳＯ４である、請求項３６に記載の方法。
  39. 前記酸触媒が、約０．０１～約０．１モル当量もしくは約０．０２５～約０．０５モル当量のｐ－ＴｓＯＨ、または約１～約３モル当量もしくは約２モル当量のＨ２ＳＯ４である、請求項３６に記載の方法。
  40. 前記エステル化することが反応溶媒の還流温度で行われる、請求項３６～３９のいずれか１項に記載の方法。
  41. 前記エステル化することが、トルエン、ＣＨＣｌ３、及びイソプロパノールから選択される反応溶媒中で行われる、請求項３３～４０のいずれか１項に記載の方法。
  42. 式（Ｉ）：
    Figure 2023502569000049
     （式中、
    Ｒ１はＣ１～４アルキルであり、
    Ｒ２はＣ１～８アルキルまたはＣ４～７シクロアルキルであり、
    Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、メチル、及びエチルから選択される）
    の化合物の製造方法であって、
    式（ＩＩ）：
    Figure 2023502569000050
     の化合物を還元剤で還元して前記式（Ｉ）の化合物を形成することを含む、前記方法。
  43. Ｒ１がメチルである、請求項４２に記載の方法。
  44. それぞれのＲ２が、メチル、エチル、及びイソプロピルから選択される、請求項４２または請求項４３に記載の方法。
  45. それぞれのＲ２がイソプロピルである、請求項４４に記載の方法。
  46. Ｒ３及びＲ４がそれぞれＨである、請求項４２～４５のいずれか１項に記載の方法。
  47. 前記式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ－Ａ）：
    Figure 2023502569000051
     の化合物である、請求項４２に記載の方法。
  48. 前記還元剤が、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、及びＡｌ（Ｏ－ｉＰｒ）３／ｉＰｒＯＨから選択される、請求項４２～４７のいずれか１項に記載の方法。
  49. 前記還元剤がＮａＢＨ４である、請求項４８に記載の方法。
  50. 還元することが、
    （ａ）メタノール、エタノール、もしくはイソプロパノールなどのアルコール溶媒中で、且つ／あるいは
    （ｂ）約０．２５～約１．０モル当量の還元剤を使用して、且つ／あるいは
    （ｃ）前記還元剤がＡｌ（Ｏ－ｉＰｒ）３／ｉＰｒＯＨではない場合には、約－１０℃～約３０℃の範囲の温度、もしくは約０℃で、または前記還元剤がＡｌ（Ｏ－ｉＰｒ）３／ｉＰｒＯＨである場合には、約５０℃～約９０℃の範囲の温度、もしくは約８０℃で
    行われる、請求項４２～４９のいずれか１項に記載の方法。
  51. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2023502569000052
     （式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、メチル、及びエチルから選択される）
    の化合物を式（Ｂ）または式（Ｃ）：
    Ｒ１－ＳＨ （Ｂ） Ｒ１－Ｓ－Ｍ＋ （Ｃ）
    （式中、Ｍ＋は金属カチオンである）
    のチオール化剤でチオール化して、前記式（ＩＩ）の化合物を形成することをさらに含む、請求項４２～４９のいずれか１項に記載の方法。
  52. 前記式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＩＩＩ－Ａ）：
    Figure 2023502569000053
     の化合物である、請求項５１に記載の方法。
  53. 式（Ｉ－Ａ）：
    Figure 2023502569000054
     の化合物の製造方法であって、
    シュウ酸をイソプロパノールでエステル化してシュウ酸ジイソプロピルを形成することと、
    シュウ酸ジイソプロピルをビニルマグネシウムブロミドとカップリングさせて式（ＩＩＩ－Ａ）：
    Figure 2023502569000055
     の化合物を形成することと、
    前記式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物をＣＨ３ＳＨでチオール化して式（ＩＩ－Ａ）：
    Figure 2023502569000056
     の化合物を形成することと、
    前記式（ＩＩ－Ａ）の化合物を還元して前記式（Ｉ－Ａ）の化合物を形成することと
    を含む、前記方法。
  54. 少なくとも約９５％の、ＧＣ、ＨＰＬＣ、及び／もしくは重量による純度で前記式（Ｉ）または式（Ｉ－Ａ）の化合物を与える、請求項１～５３のいずれか１項に記載の方法。
  55. 重量、ＧＣ、及び／もしくはＨＰＬＣによる純度が、少なくとも約９５％、もしくは少なくとも約９６％、もしくは少なくとも約９７％、もしくは少なくとも約９８％である式（Ｉ）または式（Ｉ－Ａ）の粗化合物であって、精製されていないか、または分留によってのみ精製された前記粗化合物を与える、請求項１～５４のいずれか１項に記載の方法。
  56. 実質的に単量体形態であるか、または二量体化合物及び／もしくはオリゴマー化合物の含有量が約５重量％未満、もしくは約３重量％未満である式（Ｉ）あるいは式（Ｉ－Ａ）の粗化合物であって、精製されていないか、または分留によってのみ精製された前記粗化合物を与える、請求項１～５５のいずれか１項に記載の方法。
  57. 請求項１～５６のいずれか１項に記載の方法によって製造された式（Ｉ）または式（Ｉ－Ａ）の化合物。
  58. 請求項５７に記載の化合物を含む動物飼料組成物。
  59. 乳牛飼料組成物などの牛飼料組成物、または乳牛飼料などの牛飼料用の添加剤である、請求項５８に記載の動物飼料組成物。
  60. 乳牛飼料組成物である、請求項５９に記載の動物飼料組成物。
  61. 動物飼料または動物飼料添加剤である、請求項５８～６０のいずれか１項に記載の動物飼料組成物。
  62. 前記動物飼料添加剤が液体形態または固体形態であり、前記液体形態が前記化合物と任意選択で液体担体とを含み、前記固体形態が固体担体と混合された前記化合物を含み、任意選択で前記固体担体がシリカ（二酸化ケイ素）であり、任意選択で、前記化合物と固体担体との比が、約５：１～約１：５、または約３：２である、請求項６１に記載の動物飼料組成物。
  63. 生物学的に利用可能なメチオニンの乳牛への供給方法であって、前記牛に、請求項５７に記載の化合物または請求項５８～６２のいずれか１項に記載の動物飼料組成物を投与することを含む、前記方法。
  64. 少なくとも約５０％生物学的に利用可能なメチオニンの乳牛への供給方法であって、前記牛に、請求項５７に記載の化合物または請求項５８～６２のいずれか１項に記載の動物飼料組成物を投与することを含む、前記方法。
  65. 乳牛から得られる乳の改善方法であって、前記牛に、請求項５７に記載の化合物または請求項５８～６２のいずれか１項に記載の動物飼料組成物を供給することを含む、前記方法。
  66. 前記乳の改善が前記乳中のタンパク質含有量の増加を含む、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記乳の改善が前記乳中の脂肪含有量の増加を含む、請求項６５に記載の方法。
  68. 乳牛から得られる乳の改善方法における使用のための、請求項５７に記載の化合物または請求項５８～６２のいずれか１項に記載の動物飼料組成物。
  69. 前記乳の改善が前記乳中のタンパク質含有量の増加を含む、請求項６８に記載の使用のための化合物または組成物。
  70. 前記乳の改善が前記乳中の脂肪含有量の増加を含む、請求項６８に記載の使用のための化合物または組成物。
  71. 牛の状態の改善方法であって、前記牛に、請求項５７に記載の化合物または請求項５８～６２のいずれか１項に記載の動物飼料組成物を供給することを含む、前記方法。
  72. 前記牛の前記状態の改善が受胎能力の改善を含む、請求項７１に記載の方法。
  73. 前記牛の前記状態の改善が肝機能の改善を含む、請求項７１に記載の方法。
  74. 前記牛の前記状態の改善がエネルギーの増加を含む、請求項７１に記載の方法。
  75. 投与することもしくは供給することが、前記牛に前記動物飼料組成物を給餌することを含む、請求項６３～６７または７１～７４のいずれか１項に記載の方法。
  76. 牛の状態の改善方法における使用のための、請求項５７に記載の化合物または請求項５８～６２のいずれか１項に記載の動物飼料組成物。
  77. 前記牛の前記状態の改善が受胎能力の改善を含む、請求項７６に記載の使用のための化合物または組成物。
  78. 前記牛の前記状態の改善が肝機能の改善を含む、請求項７６に記載の使用のための化合物または組成物。
  79. 前記牛の前記状態の改善がエネルギーの増加を含む、請求項７６に記載の使用のための化合物または組成物。
  80. ２－オキソブタ－３－エン酸イソプロピルである化合物。
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