JP2023113619A - 乳酸脱水素酵素A(LDHA)iRNA組成物及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年10月25日に出願された米国仮特許出願第62/576,783号明細書及び2017年7月13日に出願された米国仮特許出願第62/532,020号明細書の優先権の利益を主張するものである。上記の仮出願のそれぞれの全内容が参照により本明細書に援用される。
本出願は、全体が参照により本明細書に援用される、ASCII形式で電子的に提出されている配列表を含む。2018年7月7月12日に作成された前記ASCIIのコピーの名称は、121301-07520_SL.TXTであり、サイズは1,154,808バイトである。
本発明がより容易に理解され得るように、いくつかの用語がまず定義される。更に、変数の値又は値の範囲が記載されるときは常に、記載される値の中間の値及び範囲も、本発明の一部であることが意図されることに留意されたい。
標的遺伝子の発現を阻害するiRNAが、本明細書に記載される。一実施形態において、iRNAは、LDHA遺伝子の発現を阻害する。一実施形態において、iRNA剤は、細胞、例えば肝細胞、例えば、オキサレート経路に関連する疾病、障害又は病態、例えば、結石形成疾病、障害、若しくは病態に罹患している対象、例えば、哺乳動物、例えばヒト中の肝細胞内でのLDHA遺伝子の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)分子を含む。別の実施形態において、iRNAは、HAO1遺伝子の発現を阻害する。一実施形態において、iRNA剤は、細胞、例えば肝細胞、例えば、オキサレート経路に関連する疾病、障害又は病態、例えば、オキサレートに関連する疾病、障害、若しくは病態、例えば、腎臓結石形成疾病、障害、若しくは病態又はシュウ酸カルシウム組織沈着疾病、障害、若しくは病態;又はLDHに関連する疾病、障害、若しくは病態に罹患している対象、例えば、哺乳動物、例えばヒト中の肝細胞内でのHAO1遺伝子の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)分子を含む。
一実施形態において、本発明のiRNAのRNA、例えば、dsRNAは、修飾されておらず、例えば、当該技術分野において公知の及び本明細書に記載される化学的修飾及び/又はコンジュゲートを含まない。別の実施形態において、本発明のiRNAのRNA、例えば、dsRNAは、安定性又は他の有益な特性を向上させるために化学的に修飾される。本発明の特定の実施形態において、本発明のiRNAのヌクレオチドの実質的に全てが修飾される。本発明の他の実施形態において、本発明のiRNAのヌクレオチドの全てが修飾される。「ヌクレオチドの実質的に全てが修飾される」本発明のiRNAは、大部分は修飾されるが、完全に修飾されるわけではなく、5つ以下、4つ以下、3つ以下、2つ以下、又は1つ以下の非修飾ヌクレオチドを含み得る。
本発明の特定の態様において、本発明の二本鎖RNAi剤としては、例えば、全内容が参照により本明細書に援用される、2012年11月16日に出願された国際公開第2013/075035号パンフレットに開示される化学修飾を有する剤が挙げられる。
5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq3’(I)
(式中:
i及びjがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p及びqがそれぞれ、独立して、0~6であり;
各Naが、独立して、0~25の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nbが、独立して、0~10の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
各np及びnqが、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
ここで、Nb及びYが、同じ修飾を有さず;
XXX、YYY及びZZZがそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチドにおける3つの同一の修飾の1つのモチーフを表す)
によって表され得る。好ましくは、YYYが、全て2’-F修飾ヌクレオチドである。
5’np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq3’(Ib);
5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq3’(Ic);又は
5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq3’(Id)。
5’np-Na-YYY-Na-nq3’(Ia)。
5’nq’-Na’-(Z’Z’Z’)k-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-(X’X’X’)l-N’a-np’3’(II)
(式中:
k及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p’及びq’がそれぞれ、独立して、0~6であり;
各Na’が、独立して、0~25の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb’が、独立して、0~10の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
各np’及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
ここで、Nb’及びY’が、同じ修飾を有さず;
X’X’X’、Y’Y’Y’及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチドにおける3つの同一の修飾の1つのモチーフを表す)
によって表され得る。
5’nq’-Na’-Z’Z’Z’-Nb’-Y’Y’Y’-Na’-np’3’(IIb);
5’nq’-Na’-Y’Y’Y’-Nb’-X’X’X’-np’3’(IIc);又は
5’nq’-Na’-Z’Z’Z’-Nb’-Y’Y’Y’-Nb’-X’X’X’-Na’-np’3’(IId)。
5’np’-Na’-Y’Y’Y’-Na’-nq’3’(Ia)。
センス:5’np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq3’
アンチセンス:3’np ’-Na ’-(X’X’X’)k-Nb ’-Y’Y’Y’-Nb ’-(Z’Z’Z’)l-Na ’-nq ’5’
(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p、p’、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0~6であり;
各Na及びNa ’が、独立して、0~25の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb ’が、独立して、0~10の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
ここで、
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np’、np、nq’、及びnqが、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上に3つの同一の修飾の1つのモチーフを表す)
によって表される。
5’np-Na-YYY-Na-nq3’
3’np ’-Na ’-Y’Y’Y’-Na ’nq ’5’
(IIIa)
5’np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq3’
3’np ’-Na ’-Y’Y’Y’-Nb ’-Z’Z’Z’-Na ’nq ’5’
(IIIb)
5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq3’
3’np ’-Na ’-X’X’X’-Nb ’-Y’Y’Y’-Na ’-nq ’5’
(IIIc)
5’np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq3’
3’np ’-Na ’-X’X’X’-Nb ’-Y’Y’Y’-Nb ’-Z’Z’Z’-Na-nq ’5’
(IIId)
(a)以下を有するセンス鎖:
(i)21ヌクレオチドの長さ;
(ii)3’末端に結合されたASGPRリガンド(ここで、前記ASGPRリガンドは、三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された3つのGalNAc誘導体を含む);及び
(iii)(5’末端から数えて)1、3、5、7、9~11、13、17、19、及び21位に2’-F修飾、及び2、4、6、8、12、14~16、18、及び20位に2’-OMe修飾;
並びに
(b)以下を有するアンチセンス鎖:
(i)23ヌクレオチドの長さ;
(ii)(5’末端から数えて)1、3、5、9、11~13、15、17、19、21、及び23位に2’-OMe修飾、及び2、4、6~8、10、14、16、18、20、及び22位に2’F修飾;及び
(iii)(5’末端から数えて)ヌクレオチド位置21及び22の間、及びヌクレオチド位置22及び23の間にホスホロチオエートヌクレオチド間結合
を含み;
ここで、dsRNA剤は、アンチセンス鎖の3’末端に2つのヌクレオチドオーバーハング、及びアンチセンス鎖の5’末端に平滑末端を有する。
(a)以下を有するセンス鎖:
(i)21ヌクレオチドの長さ;
(ii)3’末端に結合されたASGPRリガンド(ここで、前記ASGPRリガンドは、三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された3つのGalNAc誘導体を含む);
(iii)(5’末端から数えて)1、3、5、7、9~11、13、15、17、19、及び21位に2’-F修飾、及び2、4、6、8、12、14、16、18、及び20位に2’-OMe修飾;及び
(iv)(5’末端から数えて)ヌクレオチド1及び2位の間、及びヌクレオチド位置2及び3の間にホスホロチオエートヌクレオチド間結合;
並びに
(b)以下を有するアンチセンス鎖:
(i)23ヌクレオチドの長さ;
(ii)(5’末端から数えて)1、3、5、7、9、11~13、15、17、19、及び21~23位に2’-OMe修飾、及び2、4、6、8、10、14、16、18、及び20位に2’F修飾;及び
(iii)(5’末端から数えて)ヌクレオチド1及び2位の間、ヌクレオチド位置2及び3の間、ヌクレオチド位置21及び22の間、及びヌクレオチド位置22及び23の間にホスホロチオエートヌクレオチド間結合
を含み;
ここで、RNAi剤は、アンチセンス鎖の3’末端に2つのヌクレオチドオーバーハング、及びアンチセンス鎖の5’末端に平滑末端を有する。
(a)以下を有するセンス鎖:
(i)21ヌクレオチドの長さ;
(ii)3’末端に結合されたASGPRリガンド(ここで、前記ASGPRリガンドは、三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された3つのGalNAc誘導体を含む);
(iii)(5’末端から数えて)1~6、8、10、及び12~21位に2’-OMe修飾、7、及び9位に2’-F修飾、及び11位にデスオキシ-ヌクレオチド(例えばdT);及び
(iv)(5’末端から数えて)ヌクレオチド1及び2位の間、及びヌクレオチド位置2及び3の間にホスホロチオエートヌクレオチド間結合;
並びに
(b)以下を有するアンチセンス鎖:
(i)23ヌクレオチドの長さ;
(ii)(5’末端から数えて)1、3、7、9、11、13、15、17、及び19~23位に2’-OMe修飾、及び2、4~6、8、10、12、14、16、及び18位に2’-F修飾;及び
(iii)(5’末端から数えて)ヌクレオチド1及び2位の間、ヌクレオチド位置2及び3の間、ヌクレオチド位置21及び22の間、及びヌクレオチド位置22及び23の間にホスホロチオエートヌクレオチド間結合
を含み;
ここで、RNAi剤は、アンチセンス鎖の3’末端に2つのヌクレオチドオーバーハング、及びアンチセンス鎖の5’末端に平滑末端を有する。
(a)以下を有するセンス鎖:
(i)21ヌクレオチドの長さ;
(ii)3’末端に結合されたASGPRリガンド(ここで、前記ASGPRリガンドは、三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された3つのGalNAc誘導体を含む);
(iii)1~6、8、10、12、14、及び16~21位に2’-OMe修飾、及び7、9、11、13、及び15位に2’-F修飾;及び
(iv)(5’末端から数えて)ヌクレオチド1及び2位の間、及びヌクレオチド位置2及び3の間にホスホロチオエートヌクレオチド間結合;
並びに
(b)以下を有するアンチセンス鎖:
(i)23ヌクレオチドの長さ;
(ii)(5’末端から数えて)1、5、7、9、11、13、15、17、19、及び21~23位に2’-OMe修飾、及び2~4、6、8、10、12、14、16、18、及び20位に2’-F修飾;及び
(iii)(5’末端から数えて)ヌクレオチド1及び2位の間、ヌクレオチド位置2及び3の間、ヌクレオチド位置21及び22の間、及びヌクレオチド位置22及び23の間にホスホロチオエートヌクレオチド間結合
を含み;
ここで、RNAi剤は、アンチセンス鎖の3’末端に2つのヌクレオチドオーバーハング、及びアンチセンス鎖の5’末端に平滑末端を有する。
(a)以下を有するセンス鎖:
(i)21ヌクレオチドの長さ;
(ii)3’末端に結合されたASGPRリガンド(ここで、前記ASGPRリガンドは、三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された3つのGalNAc誘導体を含む);
(iii)1~9、及び12~21位に2’-OMe修飾、及び10、及び11位に2’-F修飾;及び
(iv)(5’末端から数えて)ヌクレオチド1及び2位の間、及びヌクレオチド位置2及び3の間にホスホロチオエートヌクレオチド間結合;
並びに
(b)以下を有するアンチセンス鎖:
(i)23ヌクレオチドの長さ;
(ii)(5’末端から数えて)1、3、5、7、9、11~13、15、17、19、及び21~23位に2’-OMe修飾、及び2、4、6、8、10、14、16、18、及び20位に2’-F修飾;及び
(iii)(5’末端から数えて)ヌクレオチド1及び2位の間、ヌクレオチド位置2及び3の間、ヌクレオチド位置21及び22の間、及びヌクレオチド位置22及び23の間にホスホロチオエートヌクレオチド間結合
を含み;
ここで、RNAi剤は、アンチセンス鎖の3’末端に2つのヌクレオチドオーバーハング、及びアンチセンス鎖の5’末端に平滑末端を有する。
(a)以下を有するセンス鎖:
(i)21ヌクレオチドの長さ;
(ii)3’末端に結合されたASGPRリガンド(ここで、前記ASGPRリガンドは、三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された3つのGalNAc誘導体を含む);
(iii)1、3、5、7、9~11、及び13位に2’-F修飾、及び2、4、6、8、12、及び14~21位に2’-OMe修飾;及び
(iv)(5’末端から数えて)ヌクレオチド1及び2位の間、及びヌクレオチド位置2及び3の間にホスホロチオエートヌクレオチド間結合;
並びに
(b)以下を有するアンチセンス鎖:
(i)23ヌクレオチドの長さ;
(ii)(5’末端から数えて)1、3、5~7、9、11~13、15、17~19、及び21~23位に2’-OMe修飾、及び2、4、8、10、14、16、及び20位に2’-F修飾;及び
(iii)(5’末端から数えて)ヌクレオチド1及び2位の間、ヌクレオチド位置2及び3の間、ヌクレオチド位置21及び22の間、及びヌクレオチド位置22及び23の間にホスホロチオエートヌクレオチド間結合
を含み;
ここで、RNAi剤は、アンチセンス鎖の3’末端に2つのヌクレオチドオーバーハング、及びアンチセンス鎖の5’末端に平滑末端を有する。
(a)以下を有するセンス鎖:
(i)21ヌクレオチドの長さ;
(ii)3’末端に結合されたASGPRリガンド(ここで、前記ASGPRリガンドは、三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された3つのGalNAc誘導体を含む);
(iii)1、2、4、6、8、12、14、15、17、及び19~21位に2’-OMe修飾、及び3、5、7、9~11、13、16、及び18位に2’-F修飾;及び
(iv)(5’末端から数えて)ヌクレオチド1及び2位の間、及びヌクレオチド位置2及び3の間にホスホロチオエートヌクレオチド間結合;
並びに
(b)以下を有するアンチセンス鎖:
(i)25ヌクレオチドの長さ;
(ii)(5’末端から数えて)1、4、6、7、9、11~13、15、17、及び19~23位に2’-OMe修飾、2、3、5、8、10、14、16、及び18位に2’-F修飾、及び24及び25位にデスオキシ-ヌクレオチド(例えばdT);及び
(iii)(5’末端から数えて)ヌクレオチド1及び2位の間、ヌクレオチド位置2及び3の間、ヌクレオチド位置21及び22の間、及びヌクレオチド位置22及び23の間にホスホロチオエートヌクレオチド間結合
を含み;
ここで、RNAi剤は、アンチセンス鎖の3’末端に4つのヌクレオチドオーバーハング、及びアンチセンス鎖の5’末端に平滑末端を有する。
(a)以下を有するセンス鎖:
(i)21ヌクレオチドの長さ;
(ii)3’末端に結合されたASGPRリガンド(ここで、前記ASGPRリガンドは、三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された3つのGalNAc誘導体を含む);
(iii)1~6、8、及び12~21位に2’-OMe修飾、及び7、及び9~11位に2’-F修飾;及び
(iv)(5’末端から数えて)ヌクレオチド1及び2位の間、及びヌクレオチド位置2及び3の間にホスホロチオエートヌクレオチド間結合;
並びに
(b)以下を有するアンチセンス鎖:
(i)23ヌクレオチドの長さ;
(ii)(5’末端から数えて)1、3~5、7、8、10~13、15、及び17~23位に2’-OMe修飾、及び2、6、9、14、及び16位に2’-F修飾;及び
(iii)(5’末端から数えて)ヌクレオチド1及び2位の間、ヌクレオチド位置2及び3の間、ヌクレオチド位置21及び22の間、及びヌクレオチド位置22及び23の間にホスホロチオエートヌクレオチド間結合
を含み;
ここで、RNAi剤は、アンチセンス鎖の3’末端に2つのヌクレオチドオーバーハング、及びアンチセンス鎖の5’末端に平滑末端を有する。
(a)以下を有するセンス鎖:
(i)21ヌクレオチドの長さ;
(ii)3’末端に結合されたASGPRリガンド(ここで、前記ASGPRリガンドは、三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された3つのGalNAc誘導体を含む);
(iii)1~6、8、及び12~21位に2’-OMe修飾、及び7、及び9~11位に2’-F修飾;及び
(iv)(5’末端から数えて)ヌクレオチド1及び2位の間、及びヌクレオチド位置2及び3の間にホスホロチオエートヌクレオチド間結合;
並びに
(b)以下を有するアンチセンス鎖:
(i)23ヌクレオチドの長さ;
(ii)(5’末端から数えて)1、3~5、7、10~13、15、及び17~23位に2’-OMe修飾、及び2、6、8、9、14、及び16位に2’-F修飾;及び
(iii)(5’末端から数えて)ヌクレオチド1及び2位の間、ヌクレオチド位置2及び3の間、ヌクレオチド位置21及び22の間、及びヌクレオチド位置22及び23の間にホスホロチオエートヌクレオチド間結合
を含み;
ここで、RNAi剤は、アンチセンス鎖の3’末端に2つのヌクレオチドオーバーハング、及びアンチセンス鎖の5’末端に平滑末端を有する。
(a)以下を有するセンス鎖:
(i)19ヌクレオチドの長さ;
(ii)3’末端に結合されたASGPRリガンド(ここで、前記ASGPRリガンドは、三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された3つのGalNAc誘導体を含む);
(iii)1~4、6、及び10~19位に2’-OMe修飾、及び5、及び7~9位に2’-F修飾;及び
(iv)(5’末端から数えて)ヌクレオチド1及び2位の間、及びヌクレオチド位置2及び3の間にホスホロチオエートヌクレオチド間結合;
並びに
(b)以下を有するアンチセンス鎖:
(i)21ヌクレオチドの長さ;
(ii)(5’末端から数えて)1、3~5、7、10~13、15、及び17~21位に2’-OMe修飾、及び2、6、8、9、14、及び16位に2’-F修飾;及び
(iii)(5’末端から数えて)ヌクレオチド1及び2位の間、ヌクレオチド位置2及び3の間、ヌクレオチド位置19及び20の間、及びヌクレオチド位置20及び21の間にホスホロチオエートヌクレオチド間結合
を含み;
ここで、RNAi剤は、アンチセンス鎖の3’末端に2つのヌクレオチドオーバーハング、及びアンチセンス鎖の5’末端に平滑末端を有する。
本発明のiRNAのRNAの別の修飾は、iRNAの活性、細胞分布又は細胞取り込みを向上させる1つ又は複数のリガンド、部分又はコンジュゲートをRNAに化学的に結合することを含む。このような部分としては、限定はされないが、コレステロール部分(Letsinger et al.,(1989)Proc.Natl.Acid.Sci.USA,86:6553-6556)、コール酸(Manoharan et al.,(1994)Biorg.Med.Chem.Let.,4:1053-1060)、チオエーテル、例えば、ベリル-S-トリチルチオール(Manoharan et al.,(1992)Ann.N.Y.Acad.Sci.,660:306-309;Manoharan et al.,(1993)Biorg.Med.Chem.Let.,3:2765-2770)、チオコレステロール(Oberhauser et al.,(1992)Nucl.Acids Res.,20:533-538)、脂肪族鎖、例えば、ドデカンジオール又はウンデシル残基(Saison-Behmoaras et al.,(1991)EMBO J,10:1111-1118;Kabanov et al.,(1990)FEBS Lett.,259:327-330;Svinarchuk et al.,(1993)Biochimie,75:49-54)、リン脂質、例えば、ジ-ヘキサデシル-rac-グリセロール又はトリエチル-アンモニウム1,2-ジ-O-ヘキサデシル-rac-グリセロ-3-ホスホネート(Manoharan et al.,(1995)Tetrahedron Lett.,36:3651-3654;Shea et al.,(1990)Nucl.Acids Res.,18:3777-3783)、ポリアミン又はポリエチレングリコール鎖(Manoharan et al.,(1995)Nucleosides&Nucleotides,14:969-973)、又はアダマンタン酢酸(Manoharan et al.,(1995)Tetrahedron Lett.,36:3651-3654)、パルミチル部分(Mishra et al.,(1995)Biochim.Biophys.Acta,1264:229-237)、又はオクタデシルアミン又はヘキシルアミノ-カルボニルオキシコレステロール部分(Crooke et al.,(1996)J.Pharmacol.Exp.Ther.,277:923-937)などの脂質部分が挙げられる。
一態様において、リガンド又はコンジュゲートは、脂質又は脂質ベースの分子である。このような脂質又は脂質ベースの分子は、好ましくは、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン(HSA)に結合する。HSA結合リガンドは、身体の標的組織、例えば、非腎臓標的組織へのコンジュゲートの分配を可能にする。例えば、標的組織は、肝臓の実質細胞を含む肝臓であり得る。HSAに結合し得る他の分子も、リガンドとして使用され得る。例えば、ネプロキシン又はアスピリンが使用され得る。脂質又は脂質ベースのリガンドは、(a)コンジュゲートの分解に対する耐性を増大し、(b)標的細胞又は細胞膜への標的化又は輸送を増大し、及び/又は(c)血清タンパク質、例えば、HSAへの結合を調整するのに使用され得る。
別の態様において、リガンドは、細胞透過剤(cell-permeation agent)、好ましくは、らせん状細胞透過剤である。好ましくは、この剤は両親媒性である。例示的な剤は、tat又はアンテノペディア(antennopedia)などのペプチドである。この剤がペプチドである場合、それは、ペプチジル模倣体、逆転異性体、非ペプチド又は擬ペプチド結合、及びD-アミノ酸の使用を含めて修飾され得る。らせん状剤は、好ましくはα-へリックス剤であり、これは、好ましくは、親油性及び疎油性相を有する。
本発明の組成物及び方法のある実施形態において、iRNAオリゴヌクレオチドは、炭水化物を更に含む。炭水化物コンジュゲートiRNAは、本明細書に記載されるように、インビボでの核酸の送達に有利であり、また組成物は、インビボでの治療的使用に好適である。本明細書において使用される際、「炭水化物」は、少なくとも6個の炭素原子(直鎖状、分枝鎖状又は環状であってもよい)を有し、各炭素原子に酸素、窒素又は硫黄原子が結合している1つ又は複数の単糖単位から構成されている炭水化物それ自体である化合物;又はその一部として、1つ又は複数の単糖単位から構成されている炭水化物部分を有し、単糖単位の各々が、少なくとも6個の炭素原子(直鎖状、分枝鎖状又は環状であってもよい)を有し、各炭素原子に酸素、窒素又は硫黄原子が結合している化合物のいずれかを指す。代表的な炭水化物としては、糖(単糖、二糖、三糖及び約4、5、6、7、8、又は9つの単糖単位を含むオリゴ糖)、並びにデンプン、グリコーゲン、セルロース及び多糖ゴムなどの多糖が挙げられる。特定の単糖としては、C5以上(例えば、C5、C6、C7、又はC8)の糖が挙げられ;二糖及び三糖としては、2つ又は3つの単糖単位(例えば、C5、C6、C7、又はC8)を有する糖が挙げられる。
ある実施形態において、本明細書に記載されるコンジュゲート又はリガンドは、切断可能又は切断不可能であり得る様々なリンカーを用いて、iRNAオリゴヌクレオチドに結合され得る。
一実施形態において、切断可能な結合基は、還元又は酸化後に切断される酸化還元切断可能な結合基である。還元的に切断可能な結合基の例は、ジスルフィド結合基(-S-S-)である。切断可能な候補結合基が好適な「還元的に切断可能な結合基」であるか、又は例えば特定のiRNA部分及び特定の標的化剤との使用に好適であるかを決定するために、本明細書に記載される方法に注目し得る。例えば、候補は、ジチオスレイトール(DTT)、又は当該技術分野において公知の試薬を用いた他の還元剤とのインキュベーションによって評価することができ、これは、細胞、例えば標的細胞内で観察され得る切断の速度を模倣する。候補は血液又は血清条件を模倣するよう選択された条件下でも評価され得る。その1つにおいて、候補化合物は、血液中で約10%以下切断される。他の実施形態において、有用な候補化合物は、血液中(又は、細胞外条件を模倣するように選択されたインビトロでの条件下)と比較して、細胞内(又は、細胞内条件を模倣するように選択されたインビトロでの条件下)で少なくとも約2、4、10、20、30、40、50、60、70、80、90、又は約100倍速く分解される。候補化合物の切断速度は、細胞内媒体を模倣するように選択された条件下での標準的な酵素動力学アッセイを用いて決定され、細胞外媒体を模倣するように選択された条件と比較され得る。
別の実施形態において、切断可能なリンカーは、リン酸塩ベースの切断可能な結合基を含む。リン酸塩ベースの切断可能な結合基は、リン酸基を分解又は加水分解する薬剤によって切断される。細胞内でリン酸基を切断する薬剤の一例は、細胞内のホスファターゼなどの酵素である。リン酸塩ベースの結合基の例は、-O-P(O)(ORk)-O-、-O-P(S)(ORk)-O-、-O-P(S)(SRk)-O-、-S-P(O)(ORk)-O-、-O-P(O)(ORk)-S-、-S-P(O)(ORk)-S-、-O-P(S)(ORk)-S-、-S-P(S)(ORk)-O-、-O-P(O)(Rk)-O-、-O-P(S)(Rk)-O-、-S-P(O)(Rk)-O-、-S-P(S)(Rk)-O-、-S-P(O)(Rk)-S-、-O-P(S)(Rk)-S-である。好ましい実施形態は、-O-P(O)(OH)-O-、-O-P(S)(OH)-O-、-O-P(S)(SH)-O-、-S-P(O)(OH)-O-、-O-P(O)(OH)-S-、-S-P(O)(OH)-S-、-O-P(S)(OH)-S-、-S-P(S)(OH)-O-、-O-P(O)(H)-O-、-O-P(S)(H)-O-、-S-P(O)(H)-O、-S-P(S)(H)-O-、-S-P(O)(H)-S-、-O-P(S)(H)-S-である。好ましい実施形態は、-O-P(O)(OH)-O-である。これらの候補は、上述した方法と類似した方法を用いて評価することができる。
別の実施形態において、切断可能なリンカーは、酸切断可能な結合基を含む。酸切断可能な結合基は、酸性条件下で切断される結合基である。好ましい実施形態において、酸切断可能な結合基は、約6.5以下(例えば、約6.0、5.75、5.5、5.25、5.0、又はそれ以下)のpHを有する酸性環境内で、又は一般的な酸として作用し得る酵素などの薬剤により、切断される。細胞内では、エンドソーム及びリソソームなどの特定の低pH小器官は、酸切断可能な結合基のための切断環境を提供し得る。酸切断可能な結合基の例には、限定はされないが、ヒドラゾン、エステル、及びアミノ酸のエステルが挙げられる。酸切断可能な基は、一般式-C=NN-、C(O)O、又は-OC(O)で表され得る。好ましい実施形態は、エステルの酸素に結合した炭素(アルコキシ基)が、アリール基、置換アルキル基、又はジメチルペンチル若しくはt-ブチルなどの第三級アルキル基である場合である。これらの候補は、上述した方法と類似した方法を用いて評価することができる。
別の実施形態において、切断可能なリンカーは、エステルベースの切断可能な結合基を含む。エステルベースの切断可能な結合基は、細胞内のエステラーゼ及びアミラーゼなどの酵素により切断される。エステルベースの切断可能な結合基の例としては、限定はされないが、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基のエステルが挙げられる。エステル切断可能な結合基は、一般式-C(O)O-、又は-OC(O)-で表される。これらの候補は、上述した方法と類似した方法を用いて評価することができる。
更に別の実施形態において、切断可能なリンカーは、ペプチドベースの切断可能な結合基を含む。ペプチドベースの切断可能な結合基は、細胞内のペプチダーゼ及びプロテアーゼなどの酵素により切断される。ペプチドベースの切断可能な基は、アミノ酸間で形成されてオリゴペプチド(例えば、ジペプチド、トリペプチドなど)及びポリペプチドを与えるペプチド結合である。ペプチドベースの切断可能な基は、アミド基(-C(O)NH-)を含まない。アミド基は、任意のアルキレン、アルケニレン又はアルキニレンの間で形成され得る。ペプチド結合は、アミノ酸間で形成されてペプチド及びタンパク質を与えるアミド結合の特別なタイプである。ペプチドベースの切断基は、一般に、アミノ酸間で形成されてペプチド及びタンパク質を与えるペプチド結合(即ち、アミド結合)に限定され、アミド官能基全部は含まない。ペプチドベースの切断可能な結合基は、一般式-NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)-で表され、式中、RA及びRBは、隣接する2つのアミノ酸のR基である。これらの候補は、上述した方法と類似した方法を用いて評価することができる。
式中:
q2A、q2B、q3A、q3B、q4A、q4B、q5A、q5B及びq5Cが、出現するごとに独立して、0~20を表し、繰返し単位は、同一又は異なっていてもよく;
P2A、P2B、P3A、P3B、P4A、P4B、P5A、P5B、P5C、T2A、T2B、T3A、T3B、T4A、T4B、T4A、T5B、T5Cがそれぞれ、出現するごとに独立して、存在しないか、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH2、CH2NH又はCH2Oであり;
Q2A、Q2B、Q3A、Q3B、Q4A、Q4B、Q5A、Q5B、Q5Cが、出現するごとに独立して、存在しないか、アルキレン、置換アルキレンであり、ここで1つ又は複数のメチレンが、O、S、S(O)、SO2、N(RN)、C(R’)=C(R”)、C≡C又はC(O)のうちの1つ又は複数により中断又は終端されてもよく;
R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R5Cがそれぞれ、出現するごとに独立して、存在しないか、NH、O、S、CH2、C(O)O、C(O)NH、NHCH(Ra)C(O)、-C(O)-CH(Ra)-NH-、CO、CH=N-O、
L2A、L2B、L3A、L3B、L4A、L4B、L5A、L5B及びL5Cが、リガンドを表し;即ち、それぞれ、出現するごとに独立して、単糖(GalNAcなど)、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、又は多糖であり;Raが、H又はアミノ酸側鎖である。三価コンジュゲートGalNAc誘導体は、RNAi剤とともに使用されて、式(XLIX):
式中、L5A、L5B及びL5Cが、GalNAc誘導体などの単糖を表す。
細胞、例えば、ヒト対象(例えば、脂質代謝障害を有する対象などのiRNA剤を必要とする対象)などの対象中の細胞への本発明のiRNAの送達は、いくつかの様々な方法で行うことができる。例えば、送達は、細胞を、本発明のiRNAとインビトロ又はインビボのいずれかで接触させることによって行われ得る。インビボ送達はまた、iRNA、例えば、dsRNAを含む組成物を対象に投与することによって直接行われ得る。或いは、インビボ送達は、iRNAの発現をコードし、それを導く1つ又は複数のベクターを投与することによって、間接的に行われ得る。これらの代替例は、以下に更に説明される。
LDHA遺伝子を標的とするiRNA並びにLDHA及びHAO1を標的とするiRNAは、DNA又はRNAベクターに挿入された転写単位から発現され得る(例えば、Couture,A,et al.,TIG.(1996),12:5-10;Skillern,A.らの国際PCT公開番号国際公開第00/22113号パンフレット、Conradの国際PCT公開番号国際公開第00/22114号パンフレット、及びConradの米国特許第6,054,299号明細書を参照)。発現は、使用される特定の構築物及び標的組織又は細胞型に応じて、一時的(およそ数時間から数週間)であるか又は持続され得る(数週間から数カ月又はそれ以上)。これらの導入遺伝子は、線状構築物、環状プラスミド、又はウイルスベクターとして導入することができ、これらは、組み込み又は非組み込みベクターであり得る。導入遺伝子は、染色体外プラスミドとして継承されるのを可能にするように構築することもできる(Gassmann,et al.,(1995)Proc.Natl.Acad.Sci.USA92:1292)。
本発明は、本発明のiRNAを含む医薬組成物及び製剤も含む。したがって、一実施形態において、肝細胞などの細胞内での乳酸脱水素酵素A(LDHA)の発現を阻害する二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤であって、dsRNA剤が、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、センス鎖が、配列番号1のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号2のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含む、dsRNA剤と;薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物が本明細書に提供される。
i.エマルション
本発明の組成物は、エマルションとして、調製され、製剤化され得る。エマルションは、典型的に、1つの液体が、通常、直径が0.1μmを超える液滴の形態の別の液体中に分散された不均一系である(例えば、Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams&Wilkins(8th ed.),New York,NY;Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.199;Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,Volume 1,p.245;Block in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 2,p.335;Higuchi et al.,in Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985,p.301を参照)。エマルションは、多くの場合、互いに親密に混合され及び分散された2つの非混和性液体相を含む二層系である。一般に、エマルションは、油中水(w/o)又は水中油(o/w)の種類のいずれかであり得る。水性相が微小液滴として塊の油相中に微細に分割され及び分散された場合、得られた組成物は、油中水(w/o)エマルションと呼ばれる。代替的に、油相が微小液滴として塊の水性相中に微細に分割され及び分散された場合、得られた組成物は、水中油(o/w)エマルションと呼ばれる。エマルションは、分散相及び活性薬物に加えて追加の構成成分を含むことができ、その構成成分は、水性相、油相中の溶液として、又はそれ自体が別個の相として存在し得る。必要に応じてエマルション中に乳化剤、安定剤、染料、及び抗酸化剤などの医薬賦形剤も存在し得る。医薬エマルションは、例えば、油中水中油(o/w/o)及び水中油中水(w/o/w)エマルションの場合など、3つ以上の相からなる多エマルションであり得る。そのような複合製剤は、多くの場合、単純な二成分エマルションが提供しない所定の利点を提供する。o/wエマルションの個々の油小滴が小さい水小滴を囲い込む多エマルションは、w/o/wエマルションを構成する。同様に、油の連続相中で安定化された水の小球中に囲い込まれた油小滴の系は、o/w/oエマルションを提供する。
本発明の一実施形態において、iRNA及び核酸の組成物は、マイクロエマルションとして製剤化される。マイクロエマルションは、単一の光学的に等方性で且つ熱力学的に安定した液体溶液である、水、油及び両親媒性物質の系として定義され得る(例えば、Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams&Wilkins(8th ed.),New York,NY;Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.245を参照)。典型的には、マイクロエマルションは、最初に油を水性界面活性剤溶液中に分散した後、十分な量の第四の構成成分、一般に中間の鎖長のアルコールを加えて透明系を形成することにより調製される。従って、マイクロエマルションは、表面活性分子の界面フィルムにより安定化されている2つの非混和性液体からなる熱力学的に安定な、等方的に透明な分散物として記載されている(Leung and Shah,in:Controlled Release of Drugs:Polymers and Aggregate Systems,Rosoff,M.,Ed.,1989,VCH Publishers,New York,pp.185-215)。マイクロエマルションは通常、油、水、界面活性剤、補助界面活性剤及び電解質を含む3~5つの構成成分の組み合わせを用いて調製される。マイクロエマルションが油中水(w/o)タイプ又は水中油(o/w)タイプのいずれのものであるかは、使用される油及び界面活性剤の特性と、界面活性剤分子の極性頭部及び炭化水素尾部の構造及び幾何学的充填(geometric packing)とに依存する(Schott,in Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985,p.271)。
本発明のiRNA剤は、粒子、例えば、微粒子に組み込まれてもよい。微粒子は、噴霧乾燥によって生成され得るが、凍結乾燥、蒸発、流体床乾燥、真空乾燥、又はこれらの技術の組み合わせを含む他の方法によって生成されてもよい。
一実施形態において、本発明は、動物の皮膚への、核酸、特にRNAiの効率的な送達を行うために様々な浸透促進剤を用いる。ほとんどの薬剤が、イオン化及び非イオン化の両方の形態で溶液中に存在する。しかしながら、通常、脂溶性又は親油性の薬剤のみが、細胞膜を容易に横断する。横断される膜が浸透促進剤で処理されている場合、非親油性薬剤でも細胞膜を横断することができることが発見されている。細胞膜をわたる非親油性薬剤の拡散の補助に加えて、浸透促進剤は、親油性薬剤の浸透性も向上させる。
本発明の所定の組成物は、製剤中に担体化合物も組み込んでいる。本明細書で使用される「担体化合物」又は「担体」は、不活性(即ち、生物学的活性perseを所有しない)であり得るが、例えば、生物学的に活性な核酸を分解し、又は循環からの核酸の除去を促進することによる、生物学的活性を有する核酸のバイオアベイラビリティを低下させるインビボでのプロセスによって、核酸であると認識される核酸又はその類似体を指すことができる。核酸及び担体化合物の共投与、典型的には過剰な後者の物質による共投与により、おそらくは共通の受容体に対する担体化合物と核酸との競合に起因して、肝臓、腎臓又は他の循環外リザーバ(extracirculatory reservoir)中で回収される核酸の量が実質的に低下し得る。例えば、肝組織内での部分的ホスホロチオエートの回収は、それがポリイノシン酸、デキストラン硫酸塩、ポリシチジル酸(polycytidic acid)又は4-アセトアミド-4’イソチオシアノ-スチルベン-2,2’-ジスルホン酸と共投与された際、低下され得る(Miyao et al.,DsRNA Res.Dev.,1995,5,115-121;Takakura et al.,DsRNA&Nucl.Acid Drug Dev.,1996,6,177-183。
担体化合物とは対照的に、「医薬担体」又は「賦形剤」は、動物に1つ又は複数の核酸を送達するための薬学的に許容され得る溶媒、懸濁剤、又は任意の他の薬理学的に不活性なビヒクルである。賦形剤は、液体又は固体とすることができ、計画された投与方法を考慮に入れて、核酸及び医薬組成物の他の所定の構成成分と組み合わされた際に、所望の嵩、稠度などを提供するように選択される。典型的な医薬担体には、非限定的に、結合剤(例えば、α化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースなど);充填剤(例えば、乳糖及び他の糖、微結晶セルロース、ペクチン、ゼラチン、硫酸カルシウム、エチルセルロース、ポリアクリレート又はリン酸水素カルシウムなど);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、水素化植物油、トウモロコシ澱粉、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど);錠剤崩壊剤(例えば、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウムなど);及び湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど)が挙げられる。
本発明の組成物は更に、医薬組成物中に従来見出される他の補助構成成分も、当該技術分野にて確立されたそれらの使用レベルで含有し得る。それ故、例えば、組成物は、例えば、鎮痒薬、収斂薬、局所麻酔薬若しくは抗炎症薬剤など、更なる適合可能な医薬的に活性な材料を含有することができ、又は染料、風味剤、保存剤、抗酸化剤、乳白剤、増粘剤及び安定剤などの本発明の組成物の様々な剤形を物理的に処方するのに有用な更なる材料を含有することができる。しかしながら、それらの材料は、加えられた際、本発明の組成物の構成成分の生物学的活性を過度に妨害しない必要がある。製剤は滅菌されてもよく、また所望の場合、製剤の核酸と有害に相互作用しない補助剤、例えば滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝液、着色料、調味料及び/又は芳香性物質などと混合される。
本発明は、細胞、例えば対象中の細胞内でのLDHA又はLDHA及びHAO1発現を低下及び/又は阻害するために、本発明のiRNA及び/又は本発明の組成物を使用する方法も提供する。本方法は、細胞を、本発明のRNAi剤(又はiRNA剤を含む医薬組成物)又は医薬組成物と接触させる工程を含む。ある実施形態において、細胞は、LDHA遺伝子のmRNA転写物の分解を得るのに十分な時間にわたって維持される。他の実施形態において、細胞は、細胞内のLDHA遺伝子及びHAO1遺伝子のmRNA転写物の分解を得るのに十分な時間にわたって維持される。
本発明は、本発明の方法のいずれかを実施するためのキットも提供する。このようなキットは、1つ又は複数のRNAi剤及び使用説明書、例えば、LDHA又はLDHA及びHAO1の発現を阻害するのに有効な量の本発明のRNAi剤又は医薬組成物と細胞を接触させることによって、細胞内でのLDHA又はLDHA及びHAO1の発現を阻害するための説明書を含む。キットは、任意選択で、細胞をRNAi剤と接触させるための手段(例えば、注射デバイス)、又はLDHA及び/又はHAO1の阻害を測定するための手段(例えば、LDHA及び/又はHAO1 mRNA及び/又はLDHA及び/又はHAO1タンパク質の阻害を測定するための手段)を更に含み得る。LDHA及び/又はHAO1の阻害を測定するためのこのような手段は、例えば、血漿試料などの、対象からの試料を採取するための手段を含み得る。本発明のキットは、任意選択で、RNAi剤を対象に投与するための手段又は治療有効量又は予防的に有効な量を決定するための手段を更に含み得る。
試薬の供給源
本明細書に試薬の供給源が特に示されていない場合、このような試薬は、分子生物学用の試薬の任意の供給業者から、分子生物学における用途のための品質/純度基準で得ることができる。
マウス及びラットLdhaと交差反応するLDHA(ヒトNCBI refseqID:NM_010699.2)を標的とするiRNAの組を、カスタムR及びPythonスクリプトを用いて設計した。マウスLdha、変異体1 REFSEQ mRNAは、1,661塩基の長さを有する。
細胞培養及びトランスフェクション
初代マウス肝細胞(PMH)(MSCP10、ロット番号MC613)を、ウェル当たり4.9μlのOpti-MEM及び0.1μlのLipofectamine RNAiMax(Invitrogen,Carlsbad CA.カタログ番号13778-150)を、384ウェルプレート中の各ウェルの5μlのsiRNA二本鎖に加えることによってトランスフェクトし、室温で15分間インキュベートした。次に、約5×103個の細胞を含むウィリアムE培地(William’s E Medium)(PMH)の40μlのDMEM(Hep3b)を、siRNA混合物に加えた。RNA精製の前に、細胞を24時間インキュベートした。10nM及び0.1nMの最終二本鎖濃度で単回用量実験を行った。
細胞を、ウェル当たり3μLのビーズを含む75μlの溶解/結合緩衝液に溶解させ、静電シェーカー(electrostatic shaker)で10分間混合した。洗浄工程を、磁気プレートの補助を用いて、Biotek EL406で自動化した。緩衝液Aで1回、緩衝液Bで1回、及び緩衝液Eで2回、ビーズを洗浄し(90μL)、それらの間に吸引工程を行った。最後の吸引の後、完成した10μLのRT混合物を、後述されるように、各ウェルに加えた。
反応当たり1μlの10倍緩衝液、0.4μlの25倍dNTP、1μlのランダムプライマー、0.5μlの逆転写酵素、0.5μlのRNアーゼ阻害剤及び6.6μlのH2Oのマスターミックスを、ウェルごとに加えた。プレートを密閉し、静電シェーカーで10分間撹拌し、次に、37℃で2時間インキュベートした。この後、プレートを80℃で8分間撹拌した。
2μlのcDNAを、384ウェルプレート(Rocheカタログ番号04887301001)中のウェル当たり0.5μlのヒトGAPDH TaqMan Probe(4326317E)、0.5μlのヒトLDHA、2μlのヌクレアーゼフリー水及び5μlのLightcycler 480プローブマスターミックス(Rocheカタログ番号04887301001)を含むマスターミックスに加えた。リアルタイムPCRを、ΔΔCt(RQ)アッセイを用いて、LightCycler480 Real Time PCRシステム(Roche)において行った。要約表に特に示されない限り、各二本鎖を、少なくとも2回の独立したトランスフェクションにおいて試験した。
これらのモノマーが、オリゴヌクレオチド中に存在する場合、5’-3’-ホスホジエステル結合によって互いに結合されることが理解されるであろう。
インビボでのLdhaの発現のレベルに対するAD-84788の効果を、単回の0.1mg/kg、0.3mg/kg、1.0mg/kg、3.0mg/kg、又は10mg/kgの用量のAD-84788の皮下投与によって、C57BL/6J野生型マウスにおいて評価した。投与の48時間後、マウス安楽死させ、肝臓を切開し、液体窒素中で急速冷凍した。肝臓を粉砕し、試料当たり約10mgの肝臓粉末をRNA単離に使用した。RNA濃度を測定し、100ng/μlに調整し、cDNAを調製し、RT-PCR分析を上述されるように行った。
インビボでの内因性オキサレート産生に対するAD-84788の効果を、野生型マウス、Agxt欠損マウス、及びGrhprノックアウトマウスにおいて評価した。
動物
C57BL/6Jバックグラウンド上の成体(12~14週齢)雄Agt欠損(Agxt Ko)マウス、Grhpr欠損(Grhpr Ko)マウス、及び野生型同腹子を、これらの試験に使用した。マウスを、12:12時間の明暗周期及び23±1℃の周囲温度で、バリア施設内で飼育し、食物及び水を自由に与えた。全てのマウスを、極低オキサレート食で飼育して、例えば、尿中オキサレート排泄レベルが実質的に内因性オキサレート産生のみを示すように、食餌によるオキサレートの寄与を取り除いた。全ての動物試験は、施設内動物管理使用委員会(Institutional Animal Use and Care Committee)によって承認された。
代謝ケージでの採尿のために、既に記載されるように、動物を、24時間の尿の採取のために、Nalgene代謝ケージ内で、単独で飼育した(Li,et.al.(2016)Biochimica et Biophysica Acta 1862:233)。iRNA剤の投与の前及び後に、各マウスについて3~4回の24時間の採尿を行った。これらの採取の平均を用いて、各動物の尿中オキサレート排泄を特性評価した。
尿中オキサレート排泄に対するAD-84788の効果及び持続性を、0日目に、滅菌した0.9%の塩化ナトリウムで希釈した単回の0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、又は10mg/kgの用量のAD-84788をAgxt欠損マウス(n=6)に投与することによって決定した。24時間の尿を、投与の1、2、3、4、6、8、9、及び10週間後に採取した。また、ベースラインの24時間の採尿を、AD-84788の投与の前に行った。
尿中オキサレートレベルを、既に記載されるように、質量分析と組み合わせたイオンクロマトグラフィー(ICMS)によって決定した(Li,et.al.(2016)Biochimica et Biophysica Acta 1862:233)。肝臓ラクテートをICMSによって決定し(Knight,et.al.(2012).Anal Biochem.421:121-124)、ピルベート及びグリオキシレートレベルをHPLCによって決定した(Knight and Holme s(2005)Am J Nephrol 25:171)。ラクテート、ピルベート及びグリオキシレートの測定の前に、組織を、トリクロロ酢酸(最終的に10% v/v)中で抽出した。
肝臓LDH酵素活性を、肝臓組織溶解物におけるNADHへのNADの還元によって測定した。簡潔に述べると、肝臓試料を秤量し、溶解緩衝液(25mMのHEPES、1%のTriton、1%のプロテアーゼ阻害剤)中で均質化し、ホモジネートを遠心分離して、細胞残屑をペレット化した。上清を回収し、NAD及び乳酸又はグリオキシレートのいずれかの溶液を加えた。試料をマルチウェルプレートに入れ、プレートリーダーに入れた。340nmにおける吸光度読み取り値を、1分間隔で20分間にわたって収集した。データを用いて、LDHA比活性度(LDHA活性のnモル/分/mgタンパク質)を計算した。
また、心臓及び大腿骨格筋LDH酵素活性を、乳酸を基質として用いて測定した。簡潔に述べると、肝臓試料を秤量し、溶解緩衝液(25mMのHEPES、1%のTriton、1%のプロテアーゼ阻害剤)中で均質化し、ホモジネートを遠心分離して、細胞残屑をペレット化した。上清を回収し、NAD及び乳酸の溶液を加えた。試料をマルチウェルプレートに入れ、プレートリーダーに入れた。340nmにおける吸光度読み取り値を、1分間隔で20分間にわたって収集した。データを用いて、LDHA比活性度(LDHA活性のnモル/分/mgタンパク質)を計算した。
また、内因性オキサレート排泄に対するLDHA阻害の効果及び持続性を評価し、図5に示されるように、非処理の対照動物と比較して、単回の0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg又は10mg/kgの用量のAD-84788の投与は、AD-84788の投与後少なくとも4週間にわたって尿中オキサレート排泄を減少させた。
Claims (121)
- 細胞内での乳酸脱水素酵素A(LDHA)の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤であって、前記dsRNA剤が、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、表2~5のいずれか1つに列挙されるアンチセンス配列のいずれか1つと3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含む相補性の領域を含む、dsRNA剤。
- 前記dsRNA剤が、少なくとも1つの修飾ヌクレオチドを含む、請求項1に記載のdsRNA剤。
- 前記センス鎖の前記ヌクレオチドの実質的に全てが、修飾を含み;前記アンチセンス鎖の前記ヌクレオチドの実質的に全てが、修飾を含み;又は前記センス鎖の前記ヌクレオチドの実質的に全て及び前記アンチセンス鎖の前記ヌクレオチドの実質的に全てが、修飾を含む、請求項1又は2に記載のdsRNA剤。
- 前記センス鎖の前記ヌクレオチドの全てが、修飾を含み;前記アンチセンス鎖の前記ヌクレオチドの全てが、修飾を含み;又は前記センス鎖の前記ヌクレオチドの全て及び前記アンチセンス鎖の前記ヌクレオチドの全てが、修飾を含む、請求項3に記載のdsRNA剤。
- 前記修飾ヌクレオチドの少なくとも1つが、デオキシ-ヌクレオチド、3’末端デオキシ-チミン(dT)ヌクレオチド、2’-O-メチル修飾ヌクレオチド、2’-フルオロ修飾ヌクレオチド、2’-デオキシ-修飾ヌクレオチド、固定ヌクレオチド、非固定ヌクレオチド、立体配座的に制限されたヌクレオチド、拘束エチルヌクレオチド、非塩基性ヌクレオチド、2’-アミノ-修飾ヌクレオチド、2’-O-アリル-修飾ヌクレオチド、2’-C-アルキル-修飾ヌクレオチド、2’-ヒドロキシル-修飾ヌクレオチド、2’-メトキシエチル修飾ヌクレオチド、2’-O-アルキル-修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホロアミデート、非天然塩基を含むヌクレオチド、テトラヒドロピラン修飾ヌクレオチド、1,5-アンヒドロヘキシトール修飾ヌクレオチド、シクロヘキセニル修飾ヌクレオチド、ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、メチルホスホネート基を含むヌクレオチド、5’-ホスフェートを含むヌクレオチド、5’-ホスフェート模倣体を含むヌクレオチド、グリコール修飾ヌクレオチド、及び2-O-(N-メチルアセトアミド)修飾ヌクレオチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項2~4のいずれか一項に記載のdsRNA剤。
- 前記相補性の領域が、少なくとも17ヌクレオチド長である、請求項1に記載のdsRNA剤。
- 前記相補性の領域が、19~30ヌクレオチド長である、請求項1に記載のdsRNA剤。
- 前記相補性の領域が、19~25ヌクレオチド長である、請求項7に記載のdsRNA剤。
- 前記相補性の領域が、21~23ヌクレオチド長である、請求項7に記載のdsRNA剤。
- 各鎖が、30ヌクレオチド長以下である、請求項1~9のいずれか一項に記載のdsRNA剤。
- 各鎖が、独立して、19~30ヌクレオチド長である、請求項1~10のいずれか一項に記載のdsRNA剤。
- 各鎖が、独立して、19~25ヌクレオチド長である、請求項11に記載のdsRNA剤。
- 各鎖が、独立して、21~23ヌクレオチド長である、請求項11に記載のdsRNA剤。
- 少なくとも1つの鎖が、少なくとも1つのヌクレオチド3’オーバーハングを含む、請求項1~13のいずれか一項に記載のdsRNA剤。
- 少なくとも1つの鎖が、少なくとも2つのヌクレオチド3’オーバーハングを含む、請求項1~13のいずれか一項に記載のdsRNA剤。
- 前記剤が、少なくとも1つのホスホロチオエート又はメチルホスホネートヌクレオチド間結合を更に含む、請求項1~15のいずれか一項に記載のdsRNA剤。
- 前記ホスホロチオエート又はメチルホスホネートヌクレオチド間結合が、1つの鎖の3’末端にある、請求項16に記載のdsRNA剤。
- 前記鎖が、前記アンチセンス鎖である、請求項17に記載のdsRNA剤。
- 前記鎖が、前記センス鎖である、請求項17に記載のdsRNA剤。
- 前記ホスホロチオエート又はメチルホスホネートヌクレオチド間結合が、1つの鎖の5’末端にある、請求項16に記載のdsRNA剤。
- 前記鎖が、前記アンチセンス鎖である、請求項20に記載のdsRNA剤。
- 前記鎖が、前記センス鎖である、請求項20に記載のdsRNA剤。
- 前記ホスホロチオエート又はメチルホスホネートヌクレオチド間結合が、1つの鎖の5’末端及び3’末端の両方にある、請求項16に記載のdsRNA剤。
- リガンドを更に含む、請求項1~23のいずれか一項に記載のdsRNA剤。
- 前記リガンドが、前記dsRNA剤の前記センス鎖の3’末端にコンジュゲートされる、請求項24に記載のdsRNA剤。
- 前記リガンドが、一価、二価、又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のN-アセチルガラクトサミン(GalNAc)誘導体である、請求項24又は25に記載のdsRNA剤。
- 前記リガンドが、
- 前記dsRNA剤が、以下の概略図
- 前記XがOである、請求項28に記載のdsRNA剤。
- 前記相補性の領域が、表2~5のいずれか1つに列挙されるアンチセンス配列のうちの1つからなる、請求項1に記載のdsRNA剤。
- 前記センス鎖及び前記アンチセンス鎖が、表2~5のいずれか1つに列挙される剤のいずれか1つのヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載のdsRNA剤。
- センス鎖及びアンチセンス鎖を含む乳酸脱水素酵素A(LDHA)の発現を阻害する第1の二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤と;
センス鎖及びアンチセンス鎖を含むヒドロキシ酸オキシダーゼ1(グリコール酸オキシダーゼ)(HAO1)の発現を阻害する第2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤とを含む二重標的化RNAi剤であって、
前記第1のdsRNA剤及び前記第2のdsRNA剤が共有結合されている、二重標的化RNAi剤。 - 前記第1のdsRNA剤の前記センス鎖が、配列番号1のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、前記第1のdsRNA剤の前記アンチセンス鎖が、配列番号2のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含む、請求項32に記載の二重標的化RNAi剤。
- 前記第1のdsRNA剤の前記アンチセンス鎖が、表2~5のいずれか1つに列挙されるアンチセンス配列のいずれか1つと3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含む相補性の領域を含む、請求項32に記載の二重標的化RNAi剤。
- 前記第2のdsRNA剤の前記センス鎖が、配列番号21のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、前記第2のdsRNA剤の前記アンチセンス鎖が、配列番号22のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含む、請求項32に記載の二重標的化RNAi剤。
- 前記第2のdsRNA剤の前記アンチセンス鎖が、表7~14のいずれか1つに列挙されるアンチセンス配列のいずれか1つと3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含む相補性の領域を含む、請求項32に記載の二重標的化RNAi剤。
- 前記第1のdsRNA剤及び前記第2のdsRNA剤がそれぞれ、独立して、少なくとも1つの修飾ヌクレオチドを含む、請求項32~36のいずれか一項に記載の二重標的化RNAi剤。
- 前記センス鎖の前記ヌクレオチドの実質的に全て及び前記第1のdsRNA剤の前記アンチセンス鎖の前記ヌクレオチドの実質的に全て及び前記センス鎖の前記ヌクレオチドの実質的に全て及び前記第2のdsRNA剤の前記アンチセンス鎖の前記ヌクレオチドの実質的に全てが、修飾ヌクレオチドである、請求項32~36のいずれか一項に記載の二重標的化RNAi剤。
- 前記第1のdsRNA剤の前記修飾ヌクレオチドの少なくとも1つ及び前記第2のdsRNA剤の前記修飾ヌクレオチドの少なくとも1つがそれぞれ、独立して、デオキシ-ヌクレオチド、3’末端デオキシ-チミン(dT)ヌクレオチド、2’-O-メチル修飾ヌクレオチド、2’-フルオロ修飾ヌクレオチド、2’-デオキシ-修飾ヌクレオチド、固定ヌクレオチド、非固定ヌクレオチド、立体配座的に制限されたヌクレオチド、拘束エチルヌクレオチド、非塩基性ヌクレオチド、2’-アミノ-修飾ヌクレオチド、2’-O-アリル-修飾ヌクレオチド、2’-C-アルキル-修飾ヌクレオチド、2’-ヒドロキシル-修飾ヌクレオチド、2’-メトキシエチル修飾ヌクレオチド、2’-O-アルキル-修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホロアミデート、非天然塩基を含むヌクレオチド、テトラヒドロピラン修飾ヌクレオチド、1,5-アンヒドロヘキシトール修飾ヌクレオチド、シクロヘキセニル修飾ヌクレオチド、ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、メチルホスホネート基を含むヌクレオチド、5’-ホスフェートを含むヌクレオチド、及び5’-ホスフェート模倣体を含むヌクレオチドからなる群から選択される、請求項38に記載の二重標的化RNAi剤。
- 前記第1のdsRNA剤の前記修飾ヌクレオチドの少なくとも1つ及び前記第2のdsRNA剤の前記修飾ヌクレオチドの少なくとも1つがそれぞれ、独立して、2’-O-メチル及び2’フルオロ修飾からなる群から選択される、請求項38に記載の二重標的化RNAi剤。
- 前記第1のdsRNA剤の前記相補性の領域及び/又は前記第2のdsRNA剤の前記相補性の領域がそれぞれ、独立して、19~30ヌクレオチド長である、請求項34又は36に記載の二重標的化RNAi剤。
- 前記第1のdsRNA剤の各鎖及び前記第2のdsRNA剤の各鎖がそれぞれ、独立して、19~30ヌクレオチド長である、請求項32~36のいずれか一項に記載の二重標的化RNAi剤。
- 前記第1のdsRNA剤の少なくとも1つの鎖及び/又は前記第2のdsRNA剤の少なくとも1つの鎖がそれぞれ、独立して、少なくとも1つのヌクレオチドの3’オーバーハングを含む、請求項32~36のいずれか一項に記載の二重標的化RNAi剤。
- 前記第1のdsRNA剤及び/又は前記第2のdsRNA剤がそれぞれ、独立して、少なくとも1つのホスホロチオエート又はメチルホスホネートヌクレオチド間結合を更に含む、請求項32~36のいずれか一項に記載の二重標的化RNAi剤。
- 前記第1のdsRNA剤及び/又は前記第2のdsRNA剤がそれぞれ、独立して、少なくとも1つのリガンドを更に含む、請求項32~36のいずれか一項に記載の二重標的化RNAi剤。
- 前記少なくとも1つのリガンドが、前記第1のdsRNA剤及び/又は前記第2のdsRNA剤の前記センス鎖にコンジュゲートされる、請求項45に記載の二重標的化RNAi剤。
- 前記少なくとも1つのリガンドが、前記センス鎖の1つの3’末端、5’末端、又は内部の位置にコンジュゲートされる、請求項45に記載の二重標的化RNAi剤。
- 前記少なくとも1つのリガンドが、前記第1のdsRNA剤及び/又は前記第2のdsRNA剤の前記アンチセンス鎖にコンジュゲートされる、請求項45に記載の二重標的化RNAi剤。
- 前記少なくとも1つのリガンドが、前記アンチセンス鎖の1つの3’末端、5’末端、又は内部の位置にコンジュゲートされる、請求項45に記載の二重標的化RNAi剤。
- 前記リガンドが、N-アセチルガラクトサミン(GalNAc)誘導体である、請求項45に記載の二重標的化RNAi剤。
- 前記リガンドが、一価、二価、又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合される1つ又は複数のGalNAc誘導体である、請求項50に記載の二重標的化RNAi剤。
- 前記リガンドが、
- 前記第1のdsRNA剤及び前記第2のdsRNA剤がそれぞれ、独立して、以下の概略図
- 前記XがOである、請求項53に記載の二重標的化RNAi剤。
- 前記第1のdsRNA剤及び前記第2のdsRNA剤が、共有結合リンカーを介して共有結合されている、請求項32~36のいずれか一項に記載の二重標的化RNAi剤。
- 前記共有結合リンカーが、一本鎖核酸リンカー、二本鎖核酸リンカー、部分的に一本鎖の核酸リンカー、部分的に二本鎖の核酸リンカー、炭水化物部分リンカー、及びペプチドリンカーからなる群から選択される、請求項55に記載の二重標的化RNAi剤。
- 前記共有結合リンカーが、切断可能なリンカー又は切断不可能なリンカーである、請求項55に記載の二重標的化RNAi剤。
- 前記共有結合リンカーが、前記第1のdsRNA剤の前記センス鎖を、前記第2のdsRNA剤の前記センス鎖に結合する、請求項55に記載の二重標的化RNAi剤。
- 前記共有結合リンカーが、前記第1のdsRNA剤の前記アンチセンス鎖を、前記第2のdsRNA剤の前記アンチセンス鎖に結合する、請求項55に記載の二重標的化RNAi剤。
- 前記共有結合リンカーが、少なくとも1つのリガンドを更に含む、請求項55に記載の二重標的化RNAi剤。
- 細胞を、前記二重標的化RNAi剤と接触させることが、前記LDHA遺伝子及び前記HAO1遺伝子の発現を、細胞を両方のdsRNA剤と個別に接触させることによって得られる発現の阻害のレベルと実質的に同じレベルに阻害する、請求項32~36のいずれか一項に記載の二重標的化RNAi剤。
- 細胞を、前記二重標的化RNAi剤と接触させることが、前記LDHA遺伝子及び前記HAO1遺伝子の発現を、細胞を両方のdsRNA剤と個別に接触させることによって得られる発現の阻害のレベルより高いレベルに阻害する、請求項32~36のいずれか一項に記載の二重標的化RNAi剤。
- LDHA発現の阻害の前記レベルが、細胞を両方のdsRNA剤と個別に接触させることによって得られる発現の阻害のレベルより少なくとも約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約98%又は約100%高い、請求項61に記載の二重標的化RNAi剤。
- HAO1発現の阻害の前記レベルが、細胞を両方のdsRNA剤と個別に接触させることによって得られる発現の阻害のレベルより少なくとも約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約98%又は約100%高い、請求項61に記載の二重標的化RNAi剤。
- 細胞を、前記二重標的化RNAi剤と接触させることが、オキサレート及び/又はグリオキシレートタンパク質産生を、細胞を両方のdsRNA剤と個別に接触させることによって得られるタンパク質産生のレベルより低いレベルに阻害する、請求項32~36のいずれか一項に記載の二重標的化RNAi剤。
- 細胞を、前記二重標的化RNAi剤と接触させることが、オキサレート及び/又はグリオキシレートタンパク質産生を、細胞を両方のdsRNA剤と個別に接触させることによって得られるタンパク質産生のレベルより低いレベルに阻害する、請求項32~36のいずれか一項に記載の二重標的化RNAi剤。
- 請求項1~31のいずれか一項に記載のdsRNA剤を含む細胞。
- 請求項32~66のいずれか一項に記載の二重標的化RNAi剤を含む細胞。
- 請求項1~31のいずれか一項に記載のdsRNA剤の少なくとも1つの鎖をコードするベクター。
- 請求項32~66のいずれか一項に記載の二重標的化RNAi剤の少なくとも1つの鎖をコードするベクター。
- 請求項1~31のいずれか一項に記載の剤を含む、乳酸脱水素酵素A(LDHA)遺伝子の発現を阻害するための医薬組成物。
- 請求項32~66のいずれか一項に記載の二重標的化RNAi剤を含む、乳酸脱水素酵素A(LDHA)遺伝子及びヒドロキシ酸オキシダーゼ1(グリコール酸オキシダーゼ)(HAO1)遺伝子の発現を阻害するための医薬組成物。
- センス鎖及びアンチセンス鎖を含む乳酸脱水素酵素A(LDHA)の発現を阻害する第1の二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤であって、前記センス鎖が、配列番号1のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号2のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含む第1の二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤と;
センス鎖及びアンチセンス鎖を含むヒドロキシ酸オキシダーゼ1(グリコール酸オキシダーゼ)(HAO1)の発現を阻害する第2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤であって、前記センス鎖が、配列番号21のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号22のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含む第2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤と
を含む医薬組成物。 - センス鎖及びアンチセンス鎖を含む乳酸脱水素酵素A(LDHA)の発現を阻害する第1の二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤であって、前記アンチセンス鎖が、表2~5のいずれか1つに列挙されるアンチセンス配列のいずれか1つと3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含む相補性の領域を含む第1の二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤と;
センス鎖及びアンチセンス鎖を含むヒドロキシ酸オキシダーゼ1(グリコール酸オキシダーゼ)(HAO1)の発現を阻害する第2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤であって、前記アンチセンス鎖が、表7~14のいずれか1つに列挙されるアンチセンス配列のいずれか1つと3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含む相補性の領域を含む第2の二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤と
を含む医薬組成物。 - 前記剤が、非緩衝液中で製剤化される、請求項71~74のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記非緩衝液が、生理食塩水又は水である、請求項75に記載の医薬組成物。
- 前記剤が、緩衝液中で製剤化される、請求項71~74のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝液が、酢酸塩、クエン酸塩、プロラミン、炭酸塩、若しくはリン酸塩又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項77に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝液が、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)である、請求項77に記載の医薬組成物。
- 細胞内での乳酸脱水素酵素A(LDHA)発現を阻害する方法であって、前記細胞を、請求項1~66のいずれか一項に記載の剤、又は請求項71~74のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させ、それによって、前記細胞内でのLDHAの発現を阻害する工程を含む、方法。
- 細胞内での乳酸脱水素酵素A(LDHA)発現及びヒドロキシ酸オキシダーゼ1(グリコール酸オキシダーゼ)(HAO1)発現を阻害する方法であって、前記細胞を、請求項32~66のいずれか一項に記載の剤、又は請求項72~74のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させ、それによって、前記細胞内でのLDHA及びHAO1の発現を阻害する工程を含む、方法。
- 前記細胞が、対象中にある、請求項80又は81に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項82に記載の方法。
- 前記LDHA発現が、少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%だけ、又はLDHA発現の検出のレベル未満まで阻害される、請求項80~83のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HAO1発現が、少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%だけ、又はHAO1発現の検出のレベル未満まで阻害される、請求項81~83のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト対象が、オキサレート経路に関連する疾病、障害又は病態に罹患している、請求項83に記載の方法。
- 前記オキサレート経路に関連する疾病、障害、若しくは病態が、オキサレートに関連する疾病、障害、若しくは病態、又は乳酸脱水素酵素に関連する疾病、障害、若しくは病態である、請求項86に記載の方法。
- 前記オキサレートに関連する疾病、障害、若しくは病態が、腎臓結石形成疾病、障害、若しくは病態、又はシュウ酸カルシウム組織沈着疾病、障害、若しくは病態である、請求項87に記載の方法。
- 前記腎臓結石形成疾病、障害、若しくは病態が、シュウ酸カルシウム結石形成疾病、障害、若しくは病態又は非シュウ酸カルシウム結石形成疾病、障害、若しくは病態である、請求項88に記載の方法。
- 前記シュウ酸カルシウム結石形成疾病、障害、若しくは病態が、高シュウ酸尿症疾病、障害、若しくは病態又は非高シュウ酸尿症疾病、障害、若しくは病態である、請求項89に記載の方法。
- 前記高シュウ酸尿症疾病、障害、若しくは病態が、原発性高シュウ酸尿症、腸管高シュウ酸尿症、食餌性高シュウ酸尿症、及び特発性高シュウ酸尿症からなる群から選択される、請求項90に記載の方法。
- 前記非高シュウ酸尿症結石形成疾病、障害、若しくは病態が、高カルシウム尿症及び/又は低クエン酸尿症である、請求項90に記載の方法。
- 前記非高シュウ酸尿症結石形成疾病、障害、若しくは病態が、シュウ酸カルシウム又は非シュウ酸カルシウム腎臓結石形成疾病である、請求項90に記載の方法。
- 前記シュウ酸カルシウム組織沈着疾病、障害、若しくは病態が、全身性シュウ酸カルシウム組織沈着疾病、障害、若しくは病態又は組織特異的シュウ酸カルシウム組織沈着疾病、障害、若しくは病態からなる群から選択される、請求項88に記載の方法。
- 前記乳酸脱水素酵素に関連する疾病、障害、若しくは病態が、癌、脂肪肝(脂肪症)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬変、肝臓中の脂肪の蓄積、肝臓の炎症、肝細胞壊死、肝線維症、及び非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)からなる群から選択される、請求項88に記載の方法。
- 前記細胞が肝細胞である、請求項80~95のいずれか一項に記載の方法。
- 対象におけるLDHAの発現を阻害する方法であって、
治療有効量の、請求項1~66のいずれか一項に記載の剤、又は請求項71~74のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与し、それによって、前記対象におけるLDHAの発現を阻害する工程を含む、方法。 - 対象における乳酸脱水素酵素A(LDHA)発現及びヒドロキシ酸オキシダーゼ1(グリコール酸オキシダーゼ)(HAO1)発現を阻害する方法であって、
治療有効量の、請求項32~66のいずれか一項、又は請求項72~74のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与し、それによって、前記対象におけるLDHA及びHAO1の発現を阻害する工程を含む、方法。 - LDHA発現の低下から利益を得られ得る障害に罹患している対象を処置する方法であって、
治療有効量の、請求項1~66のいずれか一項に記載の剤、又は請求項71~74のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与し、それによって、前記対象を処置する工程を含む、方法。 - LDHA遺伝子の発現の低下から利益を得られ得る疾病又は障害に罹患している対象の少なくとも1つの症状を予防する方法であって、
予防的に有効な量の、請求項1~66のいずれか一項に記載の剤、又は請求項71~74のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与し、それによって、前記対象の少なくとも1つの症状を予防する工程を含む、方法。 - 前記障害が、オキサレート経路に関連する疾病、障害又は病態である、請求項99又は100に記載の方法。
- オキサレート経路に関連する疾病、障害又は病態に罹患している対象を処置する方法であって、
治療有効量の、請求項1~66のいずれか一項に記載の剤、又は請求項71~74のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与し、それによって、前記対象を処置する工程を含む、方法。 - オキサレート経路に関連する疾病、障害又は病態に罹患している対象の少なくとも1つの症状を予防する方法であって、
予防的に有効な量の、請求項1~66のいずれか一項に記載の剤、又は請求項71~74のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与し、それによって、前記対象の少なくとも1つの症状を予防する工程を含む、方法。 - 前記対象への前記dsRNA剤又は前記医薬組成物の投与が、尿中オキサレート、組織オキサレート、血漿オキサレートの減少、LDHA酵素活性の低下、LDHAタンパク質蓄積の減少、及び/又はHAO1タンパク質蓄積の減少を引き起こす、請求項98~103のいずれか一項に記載の方法。
- 前記オキサレート経路に関連する疾病、障害、若しくは病態が、オキサレートに関連する疾病、障害、若しくは病態、又は乳酸脱水素酵素に関連する疾病、障害、若しくは病態である、請求項101~104のいずれか一項に記載の方法。
- 前記オキサレートに関連する疾病、障害、若しくは病態が、腎臓結石形成疾病、障害、若しくは病態、又はシュウ酸カルシウム組織沈着疾病、障害、若しくは病態である、請求項105に記載の方法。
- 前記腎臓結石形成疾病、障害、若しくは病態が、シュウ酸カルシウム結石形成疾病、障害、若しくは病態又は非シュウ酸カルシウム結石形成疾病、障害、若しくは病態である、請求項106に記載の方法。
- 前記シュウ酸カルシウム結石形成疾病、障害、若しくは病態が、高シュウ酸尿症疾病、障害、若しくは病態又は非高シュウ酸尿症疾病、障害、若しくは病態である、請求項107に記載の方法。
- 前記高シュウ酸尿症疾病、障害、若しくは病態が、原発性高シュウ酸尿症、腸管高シュウ酸尿症、食餌性高シュウ酸尿症、及び特発性高シュウ酸尿症からなる群から選択される、請求項108に記載の方法。
- 前記非高シュウ酸尿症結石形成疾病、障害、若しくは病態が、高カルシウム尿症及び/又は低クエン酸尿症である、請求項109に記載の方法。
- 前記非高シュウ酸尿症結石形成疾病、障害、若しくは病態が、シュウ酸カルシウム又は非シュウ酸カルシウム腎臓結石形成疾病である、請求項110に記載の方法。
- 前記シュウ酸カルシウム組織沈着疾病、障害、若しくは病態が、全身性シュウ酸カルシウム組織沈着疾病、障害、若しくは病態又は組織特異的シュウ酸カルシウム組織沈着疾病、障害、若しくは病態からなる群から選択される、請求項101に記載の方法。
- 前記乳酸脱水素酵素に関連する疾病、障害、若しくは病態が、癌、脂肪肝(脂肪症)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬変、肝臓中の脂肪の蓄積、肝臓の炎症、肝細胞壊死、肝線維症、及び非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)からなる群から選択される、請求項101~104のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾病、障害若しくは病態が、原発性高シュウ酸尿症2(PH2)である、請求項97~99のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象の食事を変化させることを更に含む、請求項114に記載の方法。
- 前記対象が、腎臓移植を受ける、請求項114又は115に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項98~116のいずれか一項に記載の方法。
- 更なる治療剤を前記対象に投与する工程を更に含む、請求項98~117のいずれか一項に記載の方法。
- 前記剤が、約0.01mg/kg~約10mg/kg又は約0.5mg/kg~約50mg/kgの用量で前記対象に投与される、請求項98~118のいずれか一項に記載の方法。
- 前記剤が、前記対象に皮下投与される、請求項98~119のいずれか一項に記載の方法。
- 前記剤が、乳酸脱水素酵素B(LDHB)の発現及び/又は活性を実質的に阻害しない、請求項98~120のいずれか一項に記載の方法。
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