JP2023029865A - ラリンパグと他の薬剤とを組み合わせた肺動脈高血圧症を処置する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年11月10日に出願された米国仮特許出願62/420,515号、および2017年7月10日に出願された米国仮特許出願62/530,533号の優先権の利益を主張し、両文献の内容は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
処置の失敗後に移植を受けたか、死亡したかのいずれかである、グループ1 PAHまたはグループ3 PAH(肺疾患関連のPAH)を患う患者から肺組織サンプルを得た。対照サンプルとして、移植に適していないか、または悪性腫瘍が疑われるためにの肺切除術に適していないことが判明したドナーの肺を使用した(Benyahia et al., 2013)。
PAH患者由来のヒトPASMCを、9%のウシ胎児血清(FBS)、(ペニシリン(50U/ml)/sストレプトマイシン(50μg/ml)を含む、DMEM/F12中の12ウェルプレートにおいて70-80%のコンフルエンスまで増殖した。cAMP上昇の時間的経過を評価するために、100nMのラリンパグを用いて、様々な時間(0.5、1、2、4、8、24、48時間)で細胞を刺激した。予備実験におけるcAMP生成についてのEC50と近いということに基づき、この用量のラリンパグを選択した。他の実験では、IP受容器アゴニストを、1μMのIP受容器アンタゴニスト、RO-1138452の非存在下および存在下において、全濃度範囲(0.1-10,000nM)にわたって特定の時間(60分)加えた。アンタゴニストを30分前に加えて、終始維持した。
細胞増殖におけるIP受容器アゴニストの比較的濃度依存性の効果を、PAH患者由来のヒトPASMCについて評価した。細胞を1×104細胞/mlの密度で96ウェルプレートの上に播種し、9%のFBSおよびペニシリン・ストレプトマイシン(Pen/Strep;50の単位/ml)を含むヒト平滑筋基本培地-2(SMBM; Lonza)中の湿らされたCO2インキュベータ中で37°Cで増殖した。24時間後、追加の血清を含んでいない新鮮培地中で48時間インキュベートすることによって、細胞を増殖停止させた。続いて培地を除去し、IP受容器アゴニスト(ラリンパグ、イロプロスト、トレプロスチニル、またはMRE-269のいずれか)の非存在下および存在下において、0.1%のDMSOを含むか、または含まない9%の血清を含んでいるヒトSMBMと交換し、および細胞を濃度範囲(10-12-10-5M)にわたって4日間、IP受容器アゴニストを用いて処理した。IPアゴニストの添加の30-60分前に細胞に加えられ、および実験を通して維持された、IP受容器アンタゴニスト(RO-1138452(1μM))を含む細胞において応答を直接比較した。血清を追加しないで同じ期間(4日)にわたってインキュベートした細胞が、時間対照として機能した。
<材料、試薬、装置>
・ヒト平滑筋基本培地-2(Lonza, Slough, UK; Cat No. CC-3181)
・DMEM/F12(Life Technologies, Paisley, UK; Cat No 11320-074)
・南アメリカウシ胎児血清(FBS; Invitrogen, Cat No 10270106))
・ペニシリン・ストレプトマイシン Pen/Strep(5000 units/ml; Life Technologies, Paisley, UK; Cat No 15070-063)
・滅菌Ca2+/Mg2+遊離リン酸緩衝生理食塩水(BS; Life Technologies, Cat No 10010-056)
・滅菌トリプシン/EDTA溶液(0.05%; Life Technologies, Cat No 25300-054)
・滅菌ジメチルスルホキシド(DMSO; Sigma-Aldrich, Cat No, D2650)
・MRE269([4[(5,6ジフェニルピラジニル)(1メチルエチル)アミノ]ブトキシ]酢酸(CAY10010412)、イロプロスト(50:50 R/S異性体;UK (distributor for Cayman Chemical Co;)ボセンタン(Cat No 11731)をCayman Chemicals Company (USA)から購入した。
・吹き飛ばして(blown off)、DMSOと交換した酢酸メチルに、イロプロスト分解して10mMの貯蔵液を得た。他のすべての貯蔵液を、10mMの最終濃度になるようにDMSO(トレプロスチニル、RO-1138452、ラリンパグ、MRE-269)内で作った。薬物は増殖培地中で連続的に希釈し、加えられた薬剤の濃度にかかわらず、各ウェル中の溶媒濃度は一定の0.11%で維持した。
・競合的酵素免疫測定法96ウェルプレートcAMPキット(ADI-900-163, Enzo Life Sciences, Exeter, UK)
・細胞増殖アッセイキット(MTS, Promega, UK, Cat No G5421)
・BCA(ビシンコニン酸)タンパク質アッセイキット(Cat No. 71285-3; Novagen, Merck Millipore, Nottingham, UK)
・Galaxy R CO2細胞培養インキュベータ(WolfLabs Ltd, York UK)
・Tecan Geniosマイクロプレートリーダー(Tecan Group Ltd, Mannedorf , Germany)
・OpsysMRTMマイクロプレートリーダー(Dynex Technology, Chantilly, VA, USA)データ評価および統計的分析
PAH患者由来のヒト肺性平滑筋細胞(PASMC)におけるラリンパグの抗増殖性の効果を、他のプロスタサイクリン模倣薬と比較し、およびエンドセリン-1受容器アンタゴニスト(ERA)、ホスホジエステラーゼタイプ5(PDE5)阻害剤、または可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)活性剤と組み合わせて比較した。
9%の血清および0.1%のDMSO中で4日間増殖されたヒトPASMC中の100nMのリオシグアトの非存在下および存在下における、ラリンパグの濃度依存性の抗増殖性の効果を図1示で示す。5つの細胞単離物のうち4つにおいては、リオシグアトとラリンパグを組み合わせた場合、ラリンパグ単独と比較して、細胞増殖のより大きな阻害があった。平均データから、全体的に見て、ラリンパグは全濃度範囲(0.01-10,000のnM)にわたって、リオシグアト存在下においてより効果的であり、10nM以上で有意により効果的であった(P〈0.05、ボンフェローニの事後補正を伴う二元配置分散分析)。
9%の血清および0.1%のDMSO中で4日間増殖されたヒトPASMC中の100nMのシルデナフィルの非存在下および存在下における、ラリンパグの濃度依存性抗増殖性の効果を図3に示す。5つの細胞単離物のうち4つにおいて、シルデナフィルとラリンパグとを組み合わせた場合、ラリンパグ単独と比較してより大きな細胞増殖の阻害があった。個々の薬物用量の有意性がボンフェローニの事後分析では見られなかったが、ラリンパグは、シルデナフィル存在下において、全濃度範囲(0.01-10,000nM)にわたって、有意に(P〈0.001、二元配置分散分析)より効果的であったことがわかった。9%の血清および0.1%のDMSO単独に対する応答と比較した、100nMのシルデナフィルの非存在下および存在下における、ラリンパグの平均の抗増殖性の効果を図4に示す。リオシグアトと異なり、シルデナフィル(100nM)は血清によって誘発された増殖を有意に阻害しなかった。しかし、ラリンパグと組み合わせると、ラリンパグ単独と比較してさらなる細胞増殖の阻害があった。1nMのラリンパグにおいては、シルデナフィルの存在下において、増殖を14%~27%まで阻害し、これらの変化の規模は、試験された最高用量(10μM)では低かった(50%とは対照的に、56%の細胞増殖の阻害)。
9%の血清および0.1%のDMSO中で4日間増殖されたヒトPASMC中の100nMのトレプロスチニルの非存在下および存在下における、ラリンパグの濃度依存性抗増殖性の効果を図5に示す。5つの細胞単離物のうち4つにおいて、トレプロスチニルをラリンパグと組み合わせた場合、ラリンパグ単独と比較してより大きな細胞増殖の阻害があった。平均のデータから、全体のラリンパグは、全濃度範囲(P〈0.001、二元配置分散分析)にわたって、トレプロスチニルの存在下において、より効果的であるように思われたが、ラリンパグの最高用量(10μM)のみが、ポストホック検定におけるトレプロスチニルによって有意に増強された(P〈0.05、ボンフェローニの補正を伴う二元配置分散分析)。
9%の血清および0.1%のDMSO中で4日間増殖されたヒトPASMC中の100nMのマシテンタンの非存在下および存在下における、ラリンパグの濃度依存性抗増殖性の効果を図7に示す。マシテンタン(100のnM)は、組み合わせた場合にラリンパグに対する応答にわずかに影響を与え、および5つの細胞単離物のうち2つにおいて、研究されたラリンパグのいずれの濃度でも、抗増殖性の効果を増強しなかった。他の3つの細胞単離物では、細胞増殖のより大きな阻害をもたらす傾向があり、これは、100nMのマシテンタンと組み合わせた場合、低用量のラリンパグでより明白であった。しかし、平均のデータから全体的に見て、マシテンタンの存在下では、ラリンパグ単独と比較して、ラリンパグは有意により効果的ではなかった。
cGMP濃度上昇剤およびトレプロスチニルは、ラリンパグと組み合わせてより大きな抗増殖性の効果を提供する一方、ETRAは細胞増殖に対するラリンパグの効果を有意に増強しないと思われる(図11)。10nMのラリンパグでは、リオシグアトと組み合わせた時に増殖は45%阻害され、ボセンタンの存在下においては21%しか阻害されなかった(図12)。しかし、リオシグアトと比較して、およびトレプロスチニルを用いたより少ない程度と比較して、シルデナフィルを用いた強化効果はより小さかった(たとえ有意な薬物相互作用があっても、ポストホック検定との有意差はなかった)。様々なPAH治療の非存在下および存在下におけるラリンパグの抗増殖性の効果の概要であって、ここで、EC50およびEMaxの値が各個々のフィットについて得られた(図1、3、5、7、および9に含まれる使用データは平均値±標準誤差として表される)。表1は、ラリンパグが、それぞれリオシグアトおよびシルデナフィルの存在下において、~2.5-5倍強力あるであることを示す(EC50=10nMおよび5nM)。全体として、ラリンパグは、リオシグアトまたはトレプロスチニルの存在下において、有意なより大きい最大応答を生成するが、他のPAH治療と組み合わせた場合はそうではない。EC50およびEMaxの値が平均データ(図11)に対するフィットから得られた分析を表2で示す。効力は、リオシグアトおよびシルデナフィルの存在下において、依然として8倍増強されたが、ラリンパグに対するEC50は、個々のフィット(25nMと対照的に44nM)よりわずかに高い。ラリンパグは依然として、リオシグアトまたはトレプロスチニルの存在下において、有意なより大きい最大応答を生成したが、他のPAH治療ではそうではなかった。
最大9週間の用量漸増期間を有する22週間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験を実施した。61人の患者に対して2:1のラリンパグとプラセボで無作為化された用量漸増期間の試験1日目に先立って、および22週目に右心カテーテル法(RHC)測定値を得た。下記の値を得て記録した:肺動脈圧(PAP)(収縮期、拡張期、および平均)、心拍数(HR)、右房圧(RAP)、肺毛細管楔入圧(PCWP)右室圧(RVP)、および心拍出量(CO)、肺血管抵抗(PVR)、動脈および静脈血酸素飽和度(FiO2)(適用可能な場合)。血圧測定から全身血管抵抗(SVR)を評価した。すべての患者は、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼタイプ-5-阻害剤、または可溶性グアニル酸シクラーゼ活性剤を単独でまたは組み合わせて、バックグラウンドPAH処置を受けていた。
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Claims (52)
- 必要とする患者における細胞増殖を減少させる方法であって、該方法は:
治療上有効な量のラリンパグ、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、あるいは溶媒和物を、治療上有効な量のcGMP濃度上昇剤、cAMP濃度上昇剤、またはプロスタノイドの1つ以上と組み合わせて投与する工程を含む、方法。 - 1つ以上のcGMP濃度上昇剤またはcAMP濃度上昇剤は、可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)刺激剤である、請求項1に記載の方法。
- ラリンパグは1つ以上のcGMP濃度上昇剤と組み合わせて投与される、請求項1または2に記載の方法。
- ラリンパグは1つ以上のcAMP濃度上昇剤と組み合わせて投与される、請求項1または2に記載の方法。
- ラリンパグはプロスタノイドと組み合わせて投与される、請求項1に記載の方法。
- ラリンパグは合成プロスタサイクリンアナログと組み合わせて投与される、請求項5に記載の方法。
- ラリンパグの用量は、前記方法を始める際に標準滴定を必要としない、請求項1-6のいずれか1つに記載の方法。
- cGMP濃度上昇剤、cAMP濃度上昇剤、またはプロスタノイドの1つ以上と組み合わせた治療上有効な量のラリンパグは、cGMP濃度上昇剤、cAMP濃度上昇剤、またはプロスタノイドの1つ以上の同時投与がない場合の同等の治療上有効な量のラリンパグより少ない、請求項1-7のいずれか1つに記載の方法。
- cGMP濃度上昇剤、cAMP濃度上昇剤、またはプロスタノイドの1つ以上と組み合わせたラリンパグの1日量は、1つ以上のcGMP濃度上昇剤、cAMP濃度上昇剤、またはプロスタノイドの同時投与がない場合のラリンパグの同等の治療量より、少なくとも約0.01mg(用量当量)少ない、請求項8に記載の方法。
- cGMP濃度上昇剤、cAMP濃度上昇剤、またはプロスタノイドの1つ以上と組み合わせたラリンパグの1日量は、1つ以上のcGMP濃度上昇剤、cAMP濃度上昇剤、またはプロスタノイドの同時投与がない場合のラリンパグの同等の治療量より、少なくとも約0.05mg(用量当量)少ない、請求項8に記載の方法。
- cGMP濃度上昇剤、cAMP濃度上昇剤、またはプロスタノイドの1つ以上と組み合わせたラリンパグの1日量は、1つ以上のcGMP濃度上昇剤、cAMP濃度上昇剤、またはプロスタノイドの同時投与がない場合のラリンパグの同等の治療量より、少なくとも約0.1mg(用量当量)少ない、請求項8に記載の方法。
- 治療上有効な量の1つ以上のcGMP濃度上昇剤、cAMP濃度上昇剤、またはプロスタノイドは、ラリンパグの同時投与がない場合の同等の治療上有効な量の1つ以上のcGMP濃度上昇剤より少ない、請求項1-11のいずれか1つに記載の方法。
- 治療上有効な量の1つ以上のcGMP濃度上昇剤、cAMP濃度上昇剤、またはプロスタノイドは、ラリンパグの同時投与がない場合の同等の治療上有効な量の1つ以上のcGMP濃度上昇剤より少なくとも約1%少ない、請求項12に記載の方法。
- 治療上有効な量の1つ以上のcGMP濃度上昇剤、cAMP濃度上昇剤、またはプロスタノイドは、ラリンパグの同時投与がない場合の同等の治療上有効な量の1つ以上のcGMP濃度上昇剤より少なくとも約10%少ない、請求項12に記載の方法。
- cGMP濃度上昇剤、cAMP濃度上昇剤、またはプロスタノイドの1つ以上と組み合わせた治療上有効な量のラリンパグの投与の頻度は、cGMP濃度上昇剤、cAMP濃度上昇剤、またはプロスタノイドの1つ以上の同時投与がない場合の同等の治療上有効な量のラリンパグの投与の頻度より少ない、請求項1-14のいずれか1つに記載の方法。
- cGMP濃度上昇剤、cAMP濃度上昇剤、またはプロスタノイドの1つ以上と組み合わせた治療上有効な量のラリンパグは、1日当たり1回投与される、請求項15に記載の方法。
- ラリンパグと組み合わせた治療上有効な量のcGMP濃度上昇剤、cAMP濃度上昇剤、またはプロスタノイドの1つ以上の投与の頻度は、ラリンパグの同時投与がない場合の同等の治療上有効な量のcGMP濃度上昇剤、cAMP濃度上昇剤、またはプロスタノイドの1つ以上の投与の頻度より少ない、請求項1-16のいずれか1つに記載の方法。
- ラリンパグと組み合わされた治療上有効な量のcGMP濃度上昇剤、cAMP濃度上昇剤、またはプロスタノイドの1つ以上は、1日当たり1回投与される、請求項17に記載の方法。
- 1つ以上のcGMP濃度上昇剤は、リオシグアト、ベルシグアト、アタシグアト、ネロシグアト、リフィシゴート、IW-1701、IW-1973、IWP-051、IWP-121、IWP-427、IWP-953、BAY-60-2770、A-344905、A-350619、A-778935、BI-684067、BI-703704、BAY-41-2272、およびBAY-41-8543からなる群から選択される、請求項1-18のいずれか1つに記載の方法。
- cGMP濃度上昇剤はリオシグアトである、請求項1に記載の方法。
- 1つ以上のプロスタノイドはトレプロスチニルである、請求項1に記載の方法。
- 1つ以上のプロスタノイドはイロプロストである、請求項1に記載の方法。
- 方法は、ラリンパグおよびリオシグアトの同時投与を含む、請求項1-22のいずれか1つに記載の方法。
- リオシグアトの量は、0.5、1、1.5、2、または2.5mgから選択される、請求項23に記載の方法。
- リオシグアトの量は1日1回投与される、請求項24に記載の方法。
- リオシグアトの量は1日2回投与される、請求項24に記載の方法。
- リオシグアトの量は1日3回投与される、請求項24に記載の方法。
- リオシグアトが滴定される、請求項23-27のいずれか1つに記載の方法。
- 方法はラリンパグおよびトレプロスチニルの同時投与を含む、請求項1-22のいずれか1つに記載の方法。
- 方法はラリンパグおよびイロプロストの同時投与を含む、請求項1-22のいずれか1つに記載の方法。
- 方法はラリンパグおよび合成プロスタサイクリンアナログの同時投与を含む、請求項1-22のいずれか1つに記載の方法。
- 肺動脈圧高血圧症(PAH);特発性のPAH;家族性のPAH;膠原血管病、先天性心疾患、門脈圧亢進症、HIV感染症、薬物または毒素の摂取、遺伝性出血性毛細管拡張症、脾臓摘出、肺静脈閉塞性疾患(PVOD)、または肺毛細管血管腫症(PCH)に関連するPAH;静脈または毛細管の関与が大きいPAH;および、慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH)からなる群から選択される前記患者の疾病が処置される、請求項1-31のいずれか1つに記載の方法。
- 前記患者はPAHを処置される、請求項1-31のいずれか1つに記載の方法。
- 細胞増殖を減少させる方法はPAHを処置する方法である、請求項1-31のいずれか1つに記載の方法。
- 細胞増殖を減少させる方法はCTEPHを処置する方法である、請求項1-31のいずれか1つに記載の方法。
- ラリンパグの量は、0.02、0.04、0.06、0.08、0.1、0.12、0.14、0.16、0.18、0.2、0.22、0.24、0.26、0.28、0.3、0.32、0.34、0.36、0.38、0.4、0.42、0.44、0.46、0.48、0.5、0.52、0.54、0.56、0.58、または0.6mgから選択される、請求項1-35のいずれか1つに記載の方法。
- ラリンパグの量は、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.2、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、または0.3mgから選択される、請求項1-35のいずれか1つに記載の方法。
- ラリンパグの量は、1日あたり、0.01mg、0.02mg、0.025mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.065mg、0.07mg、0.075mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.12mg、0.15mg、0.16mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg、および1.0mgから選択される、請求項1-35のいずれか1つに記載の方法。
- ラリンパグの量は、1日あたり、0.01、0.02、0.025、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.075、0.08、0.09、および0.1mgから選択される開始用量である、請求項1-35のいずれか1つに記載の方法。
- ラリンパグの量は、1日あたり、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg、および1.0mgから選択される最高耐量である、請求項1-35のいずれか1つに記載の方法。
- ラリンパグの量は、1日あたり、0.4mg 0.45mg 0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg、および1.0mgから選択される最大用量である、請求項1-35のいずれか1つに記載の方法。
- ラリンパグの量は、1日あたり、0.4mg 0.45mg 0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg、および1.0mgから選択される最大耐量である、請求項1-35のいずれか1つに記載の方法。
- ラリンパグの量は、1日あたり、0.01mg 0.02mg 0.025mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.065mg、0.07mg、0.075mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.12mg、0.15mg、0.16mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg、および1.0mgから選択される維持量である、請求項1-35のいずれか1つに記載の方法。
- ラリンパグの量は1日1回投与される、請求項36-43のいずれか1つに記載の方法。
- ラリンパグの量は1日2回投与される、請求項36-43のいずれか1つに記載の方法。
- ラリンパグが滴定される、請求項1-45のいずれか1つに記載の方法。
- 必要とする個体にラリンパグおよびリオシグアトを投与する工程を含む、肺動脈圧高血圧症を治療する方法。
- リオシグアトの量は、約0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、および5mgから選択される、請求項47に記載の方法。
- 必要とする個体にラリンパグおよびトレプロスチニルを投与する工程を含む、肺動脈圧高血圧症を処置する方法。
- トレプロスチニルの量は、0.1、0.125、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1、0.25、0.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、および5mgから選択される、請求項49に記載の方法。
- トレプロスチニルの量は、0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9、1、2.5、3、4、5、6、7、7.5、8、9、および10mg/mlから選択される、請求項49に記載の方法。
- ラリンパグの量は、約0.01mg 0.02mg 0.025mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.065mg、0.07mg、0.075mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.12mg、0.15mg、0.16mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg、および1.0mgから選択される、請求項47-51のいずれか1つに記載の方法。
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