JP2022532619A - 新たなカウラン類似体、その調製および治療的使用 - Google Patents

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Abstract

新規なカウラン類似体の合成、その調製、ならびに虚血、肥大および化学療法誘発性心筋症に対する心臓保護ならびに脳虚血におけるその使用。式中、Ｒ１：ホルミル、カルボン酸（カルボキシル）、カルボン酸の塩 Ｒ２：酸素、ヒドロキシルとのＣ－１６ケトン。

Description

本発明は、新規なカウラン（ｋａｕｒａｎｅ）類似体の合成、その調製、ならびに虚血、肥大および化学療法誘発性心筋症に対する心臓保護ならびに脳虚血におけるその使用に関する。
カウラン化合物は、心臓虚血および脳虚血、心臓肥大におけるリモデリングならびに心筋症に対する保護における薬学的活性物質であることがわかっている（特許：）
本発明において、これまでに開示されているものと同様の薬学的活性を有する新たなクアラン（ｋｕａｒａｎｅ）様化合物を開示した。また、本発明において、このような化合物はドキソルビシンなどの化学療法薬に対する心臓機能の保護に非常に有効であることを開示した。
いくつかのアントラサイクリン系抗がん薬は、重度の急性または慢性の心毒性あるいはまたさらには致命的な心不全を誘発する場合があり得ることが知られている。このような抗がん薬では、初期急性効果として一過性の頻脈、またはこの薬物処置を中止した後であっても長期間、持続する累積用量依存性の鬱血性心不全を伴う遅発性心筋症が示される場合があり得る。ドキソルビシンはアントラサイクリン系の細胞増殖抑制剤であり、広範ながん、例えばいくつかの充実性腫瘍および白血病に対して広く使用されている。しかしながら、ドキソルビシンの細胞毒性はまた健常組織、特に心筋細胞も損傷させる。
化学療法薬誘発性心筋症の処置選択肢の１つは該損傷に対する心保護剤を開発することである。ドキソルビシン誘発性心筋症に対して臨床において認められている唯一の予防薬はデクスラゾキサンである。これはドキソルビシンの細胞毒性を、鉄分の補助による酸化的ラジカルの生成をブロックすること、またはトポイソメラーゼＩＩを阻害することのいずれかによって抑止する。しかしながら、デクスラゾキサンはドキソルビシンの抗がん活性を減弱させ得、デクスラゾキサンの臨床使用は阻まれている。その結果、ドキソルビシン誘発性心筋症に対する新規な保護剤の開発が必要とされている。
イソステビオール（ｅｎｔ－１６－ケトベイエラン－１９－酸）は、ベイエラン骨格を有する四環系ジテルペノイドであり、ステビオシドの酸加水分解によって得られる。最近、イソステビオールは、その特異な構造、相当な薬理学的活性のため科学者の関心が高まってきている。イソステビオールによってさまざまな生物学的活性、例えば心保護効果、抗高血圧、抗炎症性および虚血再潅流傷害の緩和が示されているという証拠が開示されている。本発明において、新たなイソステビオール類似体の生物学的活性、その合成型およびドキソルビシン誘発性心毒性に対するその保護効率を開示した。
発明の詳細
本発明の目的は、新規なカウラン化合物を得るための簡単な合成方法を提供することである。また、カウレン（ｋａｕｒｅｎｅ）化合物の心臓虚血および脳虚血、肥大および心筋症および化学療法誘発性心臓毒性に対する保護活性を示すことも本発明の目的である。
本発明によれば、前記カウレン化合物は、式（Ｉ）：
Figure 2022532619000002
 式中
Ｒ１：ホルミル、カルボン酸、カルボン酸の塩
Ｒ２：ヒドロキシルとのＣ－１６ケトン
のような一般構造を有する。
Ｃ－１５位およびＣ－１６位の修飾体である新規な合成カウラン類似体により用途の潜在可能性がもたらされた。この新たな合成カウラン類似体のすべてが、薬物誘発性心毒性に対する非常に良好な保護活性を示した。
Figure 2022532619000003
 試薬および条件：（ｉ）ＨＣＨＯ，ＮａＯＨ，ＥｔＯＨ，６５℃；（ｉｉ）ＮａＯＣｌ，ＮａＣｌＯ２，ＴＥＭＰＯ，ＫＢｒ，ＡＣＮ，１０℃；（ｉｉｉ）ＮａＯＣｌ，ＡｃＯＨ，室温；（ｉｖ）ＮａＯＣｌ，ＮａＣｌＯ２，ＴＥＭＰＯ，ＫＢｒ，ＡＣＮ，１０℃．
薬理学的活性
本発明において、新たなカウラン合成類似体の中でも、化合物１と２がドキソルビシン誘発性心毒性に対する最大限の保護活性を示すことを開示した。さらに、本発明者らにより、合成化合物（１～４）との共処置によってドキソルビシン誘発性心臓機能障害がインビボで予防されることが示された。
Figure 2022532619000004
本発明において、化学療法に使用される他の薬物、例えばアントラサイクリン系、例えばエピルビシン、ダウノルビシンおよびアクラルビシンによって誘発された心臓毒性動物において、化合物１および２での処置が機能および病態に関して有意な有益な効果を示し、心毒性に広く使用されている化学療法薬であることを開示した。
また、本発明において、冠結紮による心臓虚血動物モデルで、化合物１および化合物２により、対照との比較で心臓の収縮性が有意に高まり、違反（ｉｎｆｒａｃｔｉｏｎ）の領域が縮小され、微小血管の数が増加することも開示した。また、化合物１と２により、急性虚血によって誘発される不整脈の発生も低減された。本発明において、化合物１と２は急性冠結紮による不全性心臓の機能を高め得ることを開示した。
さらに、本発明の一実施形態において、ＴＡＣ（胸部大動脈狭窄）によって動物に慢性心臓肥大の心不全を誘発した。外科処置後、この動物を化合物１および２で連続４週間、処置した。心臓の収縮性は、処置群において対照動物との比較で有意に向上した。組織病理学検査では、処置動物において対照との比較で、心筋細胞の大きさの有意な縮小、筋線維芽細胞の数の減少、間質型コラーゲンの堆積の低減がみられた。
他の実施形態では、本発明において、薬物誘発性糖尿病動物モデルが４週間後に心筋症を発症することを開示した。しかしながら、化合物１および２での２週間の処置後、心臓の炎症性変化は減退した。
本発明において、化合物１および２は虚血性心疾患、心不全、肥大心臓リモデリングおよび心筋症ならびに不整脈の処置のために使用され得ることを開示した。
本発明において、脳虚血動物モデルで、化合物１および２での処置により対照との比較で違反の領域が有意に低減され、動作および行動主（ｂｅｈａｖｅｒ）が改善されることを開示した。
本発明において、式１の他の化合物もまた、上記のものと同様の有益な効果を示すことを開示した。
実施例
化合物１および２の合成
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の化合物Ｂ（５００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＣｌＯ２（１．４２ｍｍｏｌ）、ＫＢｒ（３０ｍｏｌ％）およびＮａＯＣｌ（１．４２ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。最後にＴＥＭＰＯ（１０ｍｏｌ％）を仕込み、反応混合物を１時間、撹拌した。反応の進行を、薄層クロマトグラフィーを用いてモニタリングした。終了したら、水（１５ｍＬ）を添加し、反応媒体のｐＨを、希ＨＣｌ（０．０１Ｍ）を用いて中性に調整した。生成物を有機層（酢酸エチル）中に抽出し、乾燥させ、溶媒を真空下での蒸留によって除去した。粗製生成物（酸とアルデヒド誘導体の両方）を、酢酸エチル／ｎ－ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル－１００～２００メッシュ）によって精製した。
化合物３の合成
ＮａＯＣｌ（１．１４ｍｍｏｌ）を、酢酸（７ｍＬ）中化合物Ｂ（４００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）の撹拌下の溶液中に室温で仕込んだ。反応の進行を、薄層クロマトグラフィーを用いてモニタリングした。終了したら、水の添加によって反応をクエンチした。生成物を有機層（酢酸エチル）中に抽出し、乾燥させ、溶媒を真空下での回転式エバポレーションによって除去した。粗製生成物を、酢酸エチル／ｎ－ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル－１００～２００メッシュ）によって精製した。
化合物４の合成
アセトニトリル（１０ｍＬ）中化合物３（３００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＣｌＯ２（０．８６ｍｍｏｌ）、ＫＢｒ（３０ｍｏｌ％）およびＮａＯＣｌ（０．８６ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。最後にＴＥＭＰＯ（１０ｍｏｌ％）を仕込み、反応混合物を１時間、撹拌した。反応の進行を、薄層クロマトグラフィーを用いてモニタリングした。終了したら、水（１５ｍＬ）を添加し、反応媒体のｐＨを、希ＨＣｌ（０．０１Ｍ）を用いて中性に調整した。生成物を有機層（酢酸エチル）中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下での蒸留によって除去した。粗製生成物（酸とアルデヒド誘導体の両方）を、酢酸エチル／ｎ－ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル－１００～２００メッシュ）によって精製した。
構造解析
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１１ａＳ，１１ｂＳ）－８－ヒドロキシ－４，９，１１ｂ－トリメチルテトラデカヒドロ－６ａ，９－メタノシクロヘプタ［ａ］ナフタレン－４，７－ジカルボン酸（１）
Figure 2022532619000005
 収量：３１２ｍｇ，６０％；１Ｈ ＮＭＲ δＨ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．０），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．８），２．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ２１．６，１４．５），１．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２７．７，１３．９），１．８３－１．５５（７Ｈ，ｍ），１．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１４．２），１．２９（１Ｈ，ｓ），１．２４－１．１９（１Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｓ），１．１３－１．０４（２Ｈ，ｍ），１．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．１），０．９９（３Ｈ，ｓ），０．９６（１Ｈ，ｓ），０．９３（３Ｈ，ｓ），０．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．３）；１３Ｃ ＮＭＲ δｃ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）１８１．６３，１７９．７３，８４．３３，５８．８８，５８．４５，５７．００，５５．３３，４６．４３，４４．５９，４２．２２，４０．９４，３９．４５，３９．１７，３７．７４，３４．２２，２９．５５，２５．１６，２２．７０，２０．６５，２０．０７，１３．２５；［Ｍ－１］（Ｃ２１Ｈ３２Ｏ５）のＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算精密質量はｍ／ｚ ３６３．２２４９と求められる，実測値ｍ／ｚ ３６３．２２０８。
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１１ａＳ，１１ｂＳ）－７－ホルミル－８－ヒドロキシ－４，９，１１ｂ－トリメチルテトラデカヒドロ－６ａ，９－メタノシクロヘプタ［ａ］ナフタレン－４－カルボン酸（２）
Figure 2022532619000006
 収量：１４９ｍｇ，６０％；１Ｈ ＮＭＲ δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．６），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．８），２．９３－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．４），１．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１３．９，３．６），１．８０（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ１５．０，１２．１），１．４３－１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２３（４Ｈ，ｄ，Ｊ２．６），１．２２（１Ｈ，ｓ），１．１８（１Ｈ，ｓ），１．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．８），１．０５（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ１３．０，４．３），０．９８（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｓ），０．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．２），０．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．３），０．８８－０．８４（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ δｃ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２０４．３７，１８３．８２，７８．５２，６１．９２，５７．３９，５６．８６，５４．０２，４６．６３，４３．７１，４１．３４，３９．５２，３８．６８，３７．８２，３５．９１，３３．１３，２８．８８，２４．６９，２１．６５，１９．７５，１８．７９，１３．１３；［Ｍ－１］（Ｃ２１Ｈ３２Ｏ４）のＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算精密質量はｍ／ｚ ３４７．２３００と求められる，実測値ｍ／ｚ ３６３．２３３１。
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，９Ｓ，１１ａＳ，１１ｂＳ）－７－（ヒドロキシメチル）－４，９，１１ｂ－トリメチル－８－オキソテトラデカヒドロ－６ａ，９－メタノシクロヘプタ［ａ］ナフタレン－４－カルボン酸（３）
Figure 2022532619000007
 収量：３５４ｍｇ，８９％；１Ｈ ＮＭＲ δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０．７，５．４），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０．５，９．１），２．５６－２．５０（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．４），１．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．７，４．７），１．８５－１．７８（２Ｈ，ｍ），１．７７－１．６９（３Ｈ，ｍ），１．６７－１．６１（１Ｈ，ｍ），１．４４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１２．８，５．５），１．３６－１．２９（２Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｓ），１．２３－１．１６（３Ｈ，ｍ），１．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１３．５，４．２），０．９９（３Ｈ，ｓ），０．９８－０．８７（２Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ δｃ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２２６．４６，１８３．４４，６０．５２，５７．２６，５７．００，５３．０４，５２．５１，４８．６６，４３．７４，４０．７２，３９．７８，３８．５９，３７．８２，３７．１９，３５．３２，２９．１４，２１．６７，１９．９４，１９．７５，１８．９４，１３．５３；［Ｍ＋Ｎａ］（Ｃ２１Ｈ３２Ｏ４）のＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算精密質量はｍ／ｚ ３７１．２１９８と求められる，実測値ｍ／ｚ ３７１．２１３１。
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，９Ｓ，１１ａＳ，１１ｂＳ）－４，９，１１ｂ－トリメチル－８－オキソテトラデカヒドロ－６ａ，９－メタノシクロヘプタ［ａ］ナフタレン－４，７－ジカルボン酸（４）
Figure 2022532619000008
 収量：２３２ｍｇ，７８％；１Ｈ ＮＭＲ δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２５．７），２．６８－２．６２（１Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１２．０，２．２），１．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．６），１．９１－１．８１（２Ｈ，ｍ），１．８０－１．７１（３Ｈ，ｍ），１．６２－１．３２（７Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｓ），１．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１．５），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．２），１．０４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ１３．６，４．４），０．９４－０．８５（１Ｈ，ｍ），０．６３（３Ｈ，ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ δｃ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２０９．７２（ｓ），１８８．５２（ｓ），１８３．６９（ｓ），７９．６１（ｓ），５９．０１（ｓ），５７．６１（ｓ），５２．７５（ｓ），５０．１６（ｓ），４８．９９（ｓ），４８．５７（ｓ），４３．６８（ｓ），４０．３２（ｓ），３８．６７（ｓ），３８．６０（ｓ），３７．４９（ｓ），２９．１１（ｓ），２１．９３（ｓ），２１．２８（ｓ），２０．２９（ｓ），１９．２０（ｓ），１５．７７（ｓ）；［Ｍ－１］（Ｃ２１Ｈ３０Ｏ４）のＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算精密質量はｍ／ｚ ３４５．２１４４と求められる，実測値ｍ／ｚ ３４５．２１５４。

Claims (11)

  1. 下記の構造
    Figure 2022532619000009
     式中
    Ｒ１：ホルミル、カルボン酸（カルボキシル）、カルボン酸の塩
    Ｒ２：酸素、ヒドロキシルとのＣ－１６ケトン
    の
    式１のクアラン類似化合物およびその薬学的に許容され得る塩。
  2. 請求項１に記載の化合物を作製する
    プロセス。
  3. 心臓疾患の処置のための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の
    使用方法。
  4. 請求項３に記載の前記心臓疾患が心臓虚血、心臓肥大、心筋症および心不全である。
  5. 請求項３に記載の前記心臓疾患が化学療法薬または他の薬によって誘発される心臓毒性である。
  6. 請求項５に記載の前記化学療法薬がアントラサイクリン系、例えばドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシンおよびアクラルビシンである。
  7. 請求項３に記載の前記心臓疾患が心臓不整脈である。
  8. 虚血性脳疾患の処置のための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の
    使用方法。
  9. 請求項６記載の前記虚血性脳疾患が脳卒中および虚血性神経変性疾患である。
  10. 前記医薬が：固形投薬形態、ゲル剤、坐剤、注射用の液剤もしくは凍結乾燥粉末剤、経表面使用のための軟膏もしくは貼付剤および肺吸入もしくは経鼻のためのエーロゾル剤もしくは乾燥粉末剤を含む医薬調製物である
    請求項３に記載の方法。
  11. 前記薬学的に許容され得る塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、二水素リン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化物、メチル硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、２－ナフタレン－スルホン酸塩、グリコン酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩（ｔａｒｔａｒｉｃ）、乳酸塩（ｌａｃｔｉｃ）、ピルビン酸（ｐｙｒｕｖｉｃ）イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはパラ－トルエンスルホン酸塩である
    請求項１に記載の方法。
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