JP2022529807A - 延長放出性組成物を使用して中枢性思春期早発症の子供を処置する方法 - Google Patents

Abstract

２歳またはそれより年上の小児科患者の中枢性思春期早発症（ＣＰＰ）を処置するための方法で使用される延長放出性製剤が提供される。延長放出性製剤は、リュープロリドまたはその薬学的に許容される塩、生分解性ポリマー、および生体適合性有機溶媒を含む。生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、ポリ（ラクチド）（ＰＬ）ポリマーセグメント、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ポリマーセグメント、またはこれらの組合せから構成される。延長放出性製剤は、固体ｉｎ ｓｉｔｕデポーを形成する流動可能な組成物の皮下注射として投与される。延長放出性製剤は、小児科患者におけるＣＰＰの有効な処置のため、約６カ月の期間にわたりリュープロリドを放出する。

Description

本出願は、長期間にわたって体内にＧｎＲＨアゴニストを送達するために、シリンジまたは針で体内に投与され得る生分解性ポリマー組成物を使用して、少なくとも２歳の子供の中枢性思春期早発症（ＣＰＰ）を処置する分野に関する。

思春期早発症（ＰＰ）は、少なくとも２歳の子供に対する思春期変化の早発によって、特徴付けられる。ＰＰはさらに、２つの分類：末梢性思春期早発症（ＰＰＰ）または中枢性思春期早発症（ＣＰＰ）に、分割される（Ｆｕｑｕａ ＪＳ． ”Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｏｆ ｐｒｅｃｏｃｉｏｕｓ ｐｕｂｅｒｔｙ： ａｎ ｕｐｄａｔｅ”． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ２０１３； ９８（６）： ２１９８－２２０７）。ＰＰＰは、疾患または環境曝露などの異常な内因性または外因性供給源から得られる性ステロイドにより促された、早期性的発達によって定義される。外性器発育不全（ａｍｂｉｇｕｏｕｓ ｇｅｎｉｔａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）または女性の男性化などのＰＰＰ関連の症状は、様々な腫瘍（即ち、性腺、副腎、生殖細胞腫瘍など）によって引き起こされた不十分なアンドロゲンレベルに起因し得る。逆にＣＰＰは、視床下部または下垂体を含む正常な内因性供給源からのゴナドトロピンおよび／または性ステロイドの生成および放出によって促された、早期性的発達によって定義される。ＣＰＰの特定は、刺激試験の使用によって行うことができる（Ｃａｒｒｅｔｔｏ， Ｆ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｔｈｅ ｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓ ｏｆ ｔｈｅ ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｔｅｓｔ ａｓ ａ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｃｅｎｔｒａｌ ｐｒｅｃｏｃｉｏｕｓ ｐｕｂｅｒｔｙ ｉｎ ｇｉｒｌｓ”． Ｈｏｒｍ Ｍｅｔａｂ Ｒｅｓ． ２０１４； ４６（１３）： ９５９－９６３）。ＣＰＰの子供におけるゴナドトロピンおよび／または性ホルモン濃度レベルの異常は、限定するものではないが物理的損傷、感染、遺伝的疾患、または関連する腫瘍を含む様々な原因から、もたらされる可能性がある。遺伝的または未定の病理学によって引き起こされたＣＰＰは、特発性の性質のものと分類され、一方、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍および／または病変によって引き起こされたＣＰＰは、器質性のものとして分類される。ＣＰＰは、進行した骨年齢、加速発育速度、および視床下部－下垂体－性腺軸の活性化を伴う。特発性ＣＰＰは女児においてより流行するのに対し、男性はより一般的には区別可能な器質性ＣＰＰの病理学を示す。

特発性ＣＰＰおよび器質性ＣＰＰは共に、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨａ）療法を使用して処置することができる（Ａｎｔｏｎｉａｚｚｉ， Ｆ．， ”Ｃｅｎｔｒａｌ ｐｒｅｃｏｃｉｏｕｓ ｐｕｂｅｒｔｙ： ｃｕｒｒｅｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｐｔｉｏｎｓ”． Ｐａｅｄｉａｔｒ． Ｄｒｕｇｓ． ２００４； ６（４）： ２１１－２３１）。ＣＰＰの子供を処置する現行の方法は、ＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストの投与に依拠する。ＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストの持続送達は、下垂体でのＧｎＲＨ受容体の慢性的な刺激をもたらし、初期一過性上昇の後、続くＧｎＲＨ受容体活性の下方制御に至る。ＧｎＲＨ受容体活性の下方制御は、思春期中の正常な発育の重要な促進物質である、限定するものではないが黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含めたゴナドトロピンの、ＧｎＲＨ依存性分泌を低減させる。性腺機能低下症としても公知のゴナドトロピン分泌の低減は、引き続き、思春期変化およびＣＰＰに関連した症状の早期発症を遅くしかつ潜在的に逆転させるのを助ける。逆に、ＧｎＲＨおよびＧｎＲＨアゴニストはＰＰＰの処置では使用されず、替わりにＰＰＰ処置の選択肢には、限定するものではないがＰ４５０阻害剤、抗アンドロゲン、アロマターゼ阻害剤、およびエストロゲン受容体阻害剤の使用が含まれる。

ＣＰＰに対するＧｎＲＨに基づく処置の利用可能性にも関わらず、現行の処置の選択肢における制限は、少なくとも２歳の子供のＣＰＰを処置するために、ＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストの長期放出のための望ましい延長放出特性を持つ、新規な組成物に対する継続的な必要性を強調する。子供のＣＰＰの処置のためのＧｎＲＨアゴニストの使用に基づく、承認され販売される延長放出性製品には、限定するものではないが：１）ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ－ＰＥＤ（登録商標）、１または３カ月の酢酸リュープロリドをベースにしたマイクロスフェア製剤であり、子供の体重および／または製剤に対する子供の臨床応答に基づいて様々な調節可能な投薬量（１カ月に関しては７．５、１１．２５、または１５ｍｇ；３カ月に関しては１１．２５または３０ｍｇ）で、１．０または１．５ｍＬの体積で筋肉内に投与されるもの；２）ＴＲＩＰＴＯＤＵＲ（登録商標）、固定用量（２２．５ｍｇ）、６カ月の酢酸トリプトレリンをベースにした微小顆粒製剤であり、２ｍＬの体積で筋肉内に投与されるもの；および３）ＳＵＰＰＲＥＬＩＮ ＬＡ（登録商標）、固定用量（５０ｍｇ）、皮下に埋め込まれた１２カ月の酢酸ヒストレリンをベースにした非生分解性ヒドロゲルポリマーリザーバーが含まれる。

しかしながら、子供のＣＰＰに関する全ての現在承認され販売されている処置には、製剤の調製および投与の難しさ、一貫性がない投薬の問題、不適切／不都合な有効期間（即ち、用量間の間隔が短過ぎる）、患者の不快感、患者の非遵守、患者間の変動性、および処置の中断が望まれる場合の製剤の難しい除去／処分などの制限および欠点がある。例えば、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ－ＰＥＤ（登録商標）およびＴＲＩＰＴＯＤＵＲ（登録商標）は共に、費用がかかりかつ複雑な製造要件を有する、ポリマーベースのマイクロスフェアまたは微小顆粒で構成される。さらにマイクロスフェアは、時間と共に溶液から沈降することが公知である。したがって、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ－ＰＥＤ（登録商標）およびＴＲＩＰＴＯＤＵＲ（登録商標）などのマイクロスフェアをベースにした製剤は、正しい投薬が実現され維持されるのを確実にするために、適正に調製しかつ医師により投与されなければならない。ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ－ＰＥＤ（登録商標）およびＴＲＩＰＴＯＤＵＲ（登録商標）は共に、大きい体積用量（即ち、用量当たり最大２ｍＬ）として、深い筋肉内注射を介して子供に投与される。そのような注射は非常に痛みがあり、より小さくより怖がり易い子供たちに行うことが難しい。同様に、ＳＵＰＰＲＥＬＩＮ ＬＡ（登録商標）は、典型的には局所もしくは全身麻酔または鎮静下、カニューレを使用して上腕の内側面に外科的に挿入しなければならない非生分解性移植片として投与され、移植片の除去は、同様の外科的手順を必要とする。さらに、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ－ＰＥＤ（登録商標）は、子供の体重、および／または処置の過程での治療に対する子供の臨床応答が十分か否かに基づいて、投与される用量を連続的に個別化し調節する必要がある。
ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ－ＰＥＤ（登録商標）、ＴＲＩＰＴＯＤＵＲ（登録商標）、およびＳＵＰＰＲＥＬＩＮ ＬＡ（登録商標）は、それぞれ１、３、６、および１２カ月にわたりＧｎＲＨアゴニストの連続放出を提供するが、有効で好都合な処置により、患者のコンプライアンスおよび快適さのバランスをとることが決定的に必要とされており、これは、２歳程度の子供では特に難しい。少なくとも２歳の子供のＣＰＰの処置は、何年も持続させることが必要な可能性があり、したがって数多くの通院が必要である。したがって、反復投与および体重に基づく投薬量の調節を最小限に抑えると共に前記投与に関連する難しさ、疼痛、および出血も最小限に抑える、臨床上有用な期間にわたるＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストの延長放出を含む有効でさらに許容可能な処置が、当技術分野で求められている。そのような治療は、現行のＣＰＰ処置の選択肢よりも非常に有利であると考えられる。

Ｃａｒｒｅｔｔｏ，Ｆ．ら、Ｈｏｒｍ Ｍｅｔａｂ Ｒｅｓ．（２０１４）４６（１３）：９５９～９６３ Ａｎｔｏｎｉａｚｚｉ，Ｆ．Ｐａｅｄｉａｔｒ．Ｄｒｕｇｓ．（２００４）６（４）：２１１～２３１

本発明は、６カ月当たり１回注射した場合にｉｎ ｖｉｖｏでＧｎＲＨアゴニスト医薬の延長放出を提供することが可能な、生分解性ポリマーを含む延長放出性組成物の皮下注射を投与することによって、中枢性思春期早発症（ＣＰＰ）の少なくとも２歳の子供（本明細書では、小児科患者とも呼ぶ）を処置する方法を提供する。生分解性ポリマーを含む延長放出性製剤はさらに、ＣＰＰの処置のため、リュープロリドまたはその薬学的に許容される塩などのＧｎＲＨアゴニストを含む。本発明は、少なくとも２歳の子供のＣＰＰの処置のため、延長放出性組成物と組み合わせて必要に応じた刺激組成物を使用する方法も提供する。刺激組成物は、ＧｎＲＨもしくはＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含み、子供のピーク刺激血清ＬＨ濃度を測定するために、子供に皮下投与される。最後に本発明は、ＣＰＰの子供の処置のために延長放出性組成物および刺激組成物を含有するキットも提供する。

第１の態様では、本開示は、少なくとも２歳の子供の中枢性思春期早発症の処置で使用される延長放出性組成物を提供する。延長放出性組成物は、有機溶媒、リュープロリド、またはそれらの薬学的に許容される塩と、８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、８５：１５のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、ポリ（ラクチド）（ＰＬ）ポリマーセグメント、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーとを含み、ポリマーは、滴定可能なカルボン酸基を実質的に含まず、ポリマーの少なくとも１個の遠位末端基がヒドロキシルで終端している。延長放出性組成物は、６カ月ごとの皮下注射用に製剤化される。延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量は、子供の体重とは無関係であり、延長放出性組成物の後続の投与で修正されない。体液との延長放出性組成物の接触後、溶媒は消失し、ｉｎ ｓｉｔｕで固体デポーが形成される。延長放出性組成物は、子供のピーク刺激血清ＬＨ濃度を、６カ月ごとに投与した場合に＜４ＩＵ／Ｌである思春期前の濃度レベルに低減させる。

第２の態様では、本開示は、少なくとも２歳の子供の中枢性思春期早発症の処置に使用される製品であって、延長放出性組成物および刺激組成物を含む製品を提供する。延長放出性組成物は、有機溶媒、リュープロリド、またはその薬学的に許容される塩と、８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、８５：１５のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、ポリ（ラクチド）（ＰＬ）ポリマーセグメント、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーとを含み、ポリマーは、滴定可能なカルボン酸基を実質的に含まず、ポリマーの少なくとも１個の遠位末端基はヒドロキシルで終端している。刺激組成物は、ＧｎＲＨもしくはＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む。延長放出性組成物は、６カ月ごとの皮下注射用に製剤化され、刺激組成物は、延長放出性組成物の３から６カ月後の注射用に製剤化される。延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量は、子供の体重とは無関係であり、延長放出性組成物の後続の投与で修正されない。延長放出性組成物と体液との接触後、溶媒は消失し、ｉｎ ｓｉｔｕ固体デポーが形成される。延長放出性組成物は、６カ月ごとに投与した場合、子供のピーク刺激血清ＬＨ濃度を、＜４ＩＵ／Ｌである思春期前の濃度レベルに低減させる。刺激組成物は、血清ＬＨ濃度を、＜４ＩＵ／Ｌである思春期前のレベルまで抑制するのを確認する。

第１および第２の態様の一部の実施形態では、延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量は、約４０ｍｇから約５０ｍｇである。

第１および第２の態様の一部の実施形態では、リュープロリドまたはその薬学的に許容される塩が酢酸リュープロリドであり、延長放出性組成物中の酢酸リュープロリドの量が約４５ｍｇである。

第１および第２の態様の一部の実施形態では、延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量は：約４０ｍｇ～約４５ｍｇのリュープロリド遊離塩基等価物、および約４２ｍｇのリュープロリド遊離塩基等価物から選択される。

第２の態様の一部の実施形態では、刺激組成物は、リュープロリド、ゴナドレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ナファレリン、ブセレリン、およびトリプトレリンからなる群より選択される、少なくとも１種のＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む。

第２の態様の一部の実施形態では、刺激組成物は：体重１ｋｇ当たり約２．５μｇの用量および約１００μｇの全用量から選択される用量での皮下投与用に製剤化された、ＧｎＲＨ溶液を含む。

第２の態様の一部の実施形態では、刺激組成物は：約５００μｇ～約１０００μｇの全用量、および体重１ｋｇ当たり約１０μｇ～約２０μｇの用量から選択される用量での皮下投与用に製剤化された、酢酸リュープロリド溶液を含む。

第２の態様の一部の実施形態では、刺激組成物は：体重１ｋｇ当たり約１μｇの用量および約１００μｇの全用量から選択される用量での皮下投与用に製剤化された、酢酸ナファレリン溶液を含む。

第２の態様の一部の実施形態では、刺激組成物は、約１００μｇの全用量での皮下投与用に製剤化された、ブセレリン溶液を含む。

第２の態様の一部の実施形態では、刺激組成物は、約１００μｇの全用量での皮下投与用に製剤化された、酢酸トリプトレリン溶液を含む。

第１および第２の態様の一部の実施形態では、延長放出性組成物は：ピーク刺激血清ＦＳＨを濃度≦２．５ＩＵ／Ｌに低減させる；女性のピーク刺激血清エストラジオールを濃度＜７３．４ｐｍｏｌ／Ｌ（＜２０ｐｇ／ｍＬ）に低減させる；および／または男性のピーク刺激血清テストステロンを濃度＜１ｎｍｏｌ／Ｌ（＜２８．８ｎｇ／ｄＬ）に低減させる。

第１および第２の態様の一部の実施形態では、延長放出性組成物は、約１６５ｍｇのＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、約４５ｍｇの酢酸リュープロリド、および約１６５ｍｇの約８５：１５のポリ（ＤＬラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメントを含む。

第１および第２の態様の一部の実施形態では、生分解性ポリマーは、１５ｋＤａ～４５ｋＤａ、および２０ｋＤａ～２６ｋＤａから選択される重量平均分子量を有する。

第１および第２の態様の一部の実施形態では、生分解性ポリマーは、式：
ＨＯ－（Ｐ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒａ－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－（Ｐ）－ＯＨ
（式中、Ｒａは、約４から約８個の炭素を含むアルカンジラジカルであり、かつアルカンジオールの残基であり、各Ｐは独立して、ポリマーおよび／またはコポリマーセグメントである）
のポリマーを含む。

第１および第２の態様の一部の実施形態では、延長放出性組成物は：平均骨成長速度を、約１２カ月の処置期間にわたり約２５％低減させる；および／または測定時点での骨年齢の実年齢に対する平均比を、処置の終わりに（約１２カ月で）約５％低減させる。

第１および第２の態様の一部の実施形態では、延長放出性組成物は、約０．５ｍＬまたはそれよりも少ない体積、および約０．３７５ｍＬから選択される注射用量体積を含む。

第３の態様では、本開示は、少なくとも２歳の子供の中枢性思春期早発症を処置するための医薬の製造での、延長放出性組成物の使用を提供する。延長放出性組成物は、有機溶媒、リュープロリド、またはその薬学的に許容される塩と、８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、８５：１５のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、ポリ（ラクチド）（ＰＬ）ポリマーセグメント、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーとを含み、ポリマーは、滴定可能なカルボン酸基を実質的に含まず、ポリマーの少なくとも１個の遠位末端基はヒドロキシルで終端している。延長放出性組成物は、６カ月ごとの皮下注射用に製剤化される。延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量は、子供の体重とは無関係であり、延長放出性組成物の後続の投与で修正されない。延長放出性組成物と体液との接触後、溶媒は消失し、ｉｎ ｓｉｔｕで固体デポーが形成される。延長放出性組成物は、子供のピーク刺激血清ＬＨ濃度を、６カ月ごとに投与した場合に＜４ＩＵ／Ｌである思春期前の濃度レベルに低減させる。

第４の態様では、本開示は、少なくとも２歳の子供の中枢性思春期早発症を処置するための医薬の製造で、延長放出性組成物および刺激組成物を含む製品の使用を提供する。延長放出性組成物は、有機溶媒、リュープロリド、またはその薬学的に許容される塩と、８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、８５：１５のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、ポリ（ラクチド）（ＰＬ）ポリマーセグメント、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーとを含み、ポリマーは、滴定可能なカルボン酸基を実質的に含まず、ポリマーの少なくとも１個の遠位末端基はヒドロキシルで終端している。刺激組成物は、ＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニスト、またはその薬学的に許容される塩を含む。延長放出性組成物は、６カ月ごとの皮下注射用に製剤化され、刺激組成物は、延長放出性組成物後３から６カ月の注射用に製剤化される。延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量は、子供の体重とは無関係であり、延長放出性組成物の後続の投与で修正されない。延長放出性組成物の体液との接触後、溶媒は消失し、ｉｎ ｓｉｔｕで固体デポーが形成される。延長放出性組成物は、子供のピーク刺激血清ＬＨ濃度を、６カ月ごとに投与した場合に、＜４ＩＵ／Ｌである思春期前の濃度レベルに低減させる。刺激組成物は、血清ＬＨ濃度の、＜４ＩＵ／Ｌである思春期前のレベルに抑制するのを確認する。

第３および第４の態様の一部の実施形態では、延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量は、約４０ｍｇ～約５０ｍｇである。

第３および第４の態様の一部の実施形態では、リュープロリドまたはその薬学的に許容される塩が酢酸リュープロリドであり、延長放出性組成物中の酢酸リュープロリドの量が約４５ｍｇである。

第３および第４の態様の一部の実施形態では、延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量は：約４０ｍｇ～約４５ｍｇのリュープロリド遊離塩基等価物、および約４２ｍｇのリュープロリド遊離塩基等価物から選択される。

第４の態様の一部の実施形態では、刺激組成物は、リュープロリド、ゴナドレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ナファレリン、ブセレリン、およびトリプトレリンからなる群より選択される、少なくとも１種のＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む。

第４の態様の一部の実施形態では、刺激組成物は、ＧｎＲＨ溶液を含み、体重１ｋｇ当たり約２．５μｇの用量および約１００μｇの全用量から選択される用量で、皮下投与用に製剤化される。

第４の態様の一部の実施形態では、刺激組成物は：約５００μｇ～約１０００μｇの全用量、および体重１ｋｇ当たり約１０μｇ～約２０μｇの用量から選択される用量での、皮下投与用に製剤化された酢酸リュープロリド溶液を含む。

第４の態様の一部の実施形態では、刺激組成物は：体重１ｋｇ当たり約１μｇの用量、および約１００μｇの全用量から選択される用量での、皮下投与用に製剤化された、酢酸ナファレリン溶液を含む。

第４の態様の一部の実施形態では、刺激組成物は、約１００μｇの全用量での皮下投与用に製剤化された、ブセレリン溶液を含む。

第４の態様の一部の実施形態では、刺激組成物は、約１００μｇの全用量での皮下投与用に製剤化された、酢酸トリプトレリン溶液を含む。

第３および第４の態様の一部の実施形態では、延長放出性組成物は、ピーク刺激血清ＦＳＨを、濃度≦２．５ＩＵ／Ｌに低減させる、女性のピーク刺激血清エストラジオールを濃度＜７３．４ｐｍｏｌ／Ｌ（＜２０ｐｇ／ｍＬ）に低減させる、および／または男性のピーク刺激血清テストステロンを濃度＜１ｎｍｏｌ／Ｌ（＜２８．８ｎｇ／ｄＬ）に低減させる。

第３および第４の態様の一部の実施形態では、延長放出性組成物は、約１６５ｍｇのＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、約４５ｍｇの酢酸リュープロリド、および約１６５ｍｇの約８５：１５のポリ（ＤＬラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメントを含む。

第３および第４の態様の一部の実施形態では、生分解性ポリマーは、１５ｋＤａ～４５ｋＤａ、および２０ｋＤａ～２６ｋＤａから選択される重量平均分子量を有する。

第３および第４の態様の一部の実施形態では、生分解性ポリマーは、式：
ＨＯ－（Ｐ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒａ－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－（Ｐ）－ＯＨ
（式中、Ｒａは、約４から約８個の炭素を含むアルカンジラジカルであり、かつアルカンジオールの残基であり、各Ｐは独立して、ポリマーおよび／またはコポリマーセグメントである）
のポリマーを含む。

第３および第４の態様の一部の実施形態では、延長放出性組成物は、平均骨成長速度を、約１２カ月の処置期間にわたり約２５％低減させる、および／または測定時での骨年齢の実年齢に対する平均比を、処置の終わり（約１２カ月）に約５％低減させる。

第３および第４の態様の一部の実施形態では、延長放出性組成物は、約０．５ｍＬまたはそれよりも少ない体積、および約０．３７５ｍＬから選択される注射用量体積を含む。

本発明の別の実施形態では、ＣＰＰを有する少なくとも２歳の子供に、約６カ月ごとに１回、延長放出性組成物の皮下注射を投与する。延長放出性組成物は、有機溶媒、リュープロリド、またはその薬学的に許容される塩と、生分解性ポリマーとを含む。延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量は、子供の体重とは無関係であり、組成物の後続の投与で修正されない。生分解性ポリマーは、８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、８５：１５のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、ポリ（ラクチド）（ＰＬ）ポリマーセグメント、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含む。生分解性ポリマーは、滴定可能なカルボン酸基を実質的に含まず、ポリマーの少なくとも１個の遠位末端基はヒドロキシルで終端している。体液との接触後、延長放出性組成物中の有機溶媒は消失し、ｉｎ ｓｉｔｕで固体デポーが形成されるようになる。ＣＰＰの子供に約６カ月に１回投与した場合、延長放出性組成物は、子供のピーク刺激血清ＬＨ濃度を、＜４ＩＵ／Ｌである思春期前の濃度レベルに低減させる。

本発明の別の実施形態では、ＣＰＰを有する２歳の小児科患者に、延長放出性組成物の皮下注射を約６カ月に１回投与する。延長放出性組成物は、有機溶媒、リュープロリド、またはその薬学的に許容される塩と、生分解性ポリマーとを含む。延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量は、子供の体重とは無関係であり、組成物の後続の投与で修正されない。生分解性ポリマーは、８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、８５：１５のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含む。生分解性ポリマーは、滴定可能なカルボン酸基を実質的に含まず、ポリマーの少なくとも１個の遠位末端基はヒドロキシルで終端している。体液との接触後、延長放出性組成物中の有機溶媒は消失し、ｉｎ ｓｉｔｕで固体デポーが形成されるようになる。ＣＰＰの小児科患者に約６カ月に１回投与した場合、延長放出性組成物は、小児科患者のピーク刺激血清ＬＨ濃度を、＜４ＩＵ／Ｌである思春期前の濃度レベルに低減させる。一部の実施形態では、有機溶媒がＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）である。

本発明の別の実施形態では、ＣＰＰを有する少なくとも２歳の子供に、有機溶媒、リュープロリド、またはその薬学的に許容される塩、および生分解性ポリマーを含む延長放出性組成物の皮下注射を投与する。延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量は、子供の体重とは無関係であり、組成物の後続の投与で修正されない。生分解性ポリマーは、８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、８５：１５のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、ポリ（ラクチド）（ＰＬ）ポリマーセグメント、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含む。生分解性ポリマーは、滴定可能なカルボン酸基を実質的に含まず、ポリマーの少なくとも１個の遠位末端基はヒドロキシルで終端している。延長放出性組成物の投与後、約３から６カ月に少なくとも１回、子供に、ＧｎＲＨもしくはＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む刺激組成物の皮下注射を投与して、子供のピーク血清ＬＨ濃度の、＜４ＩＵ／Ｌである思春期前のレベルへの抑制を確認する。延長放出性組成物の投与後、約３から約６カ月のピーク刺激血清ＬＨ濃度が＜４ＩＵ／Ｌである場合、延長放出性組成物および刺激組成物の追加の投与は、子供のＣＰＰの処置が継続されるよう必要に応じて繰り返されてもよい。体液との接触後、延長放出性組成物中の有機溶媒は消失し、ｉｎ ｓｉｔｕで固体デポーが形成されるようになる。約６カ月に１回、ＣＰＰの子供に投与する場合、延長放出性組成物は、子供のピーク刺激血清ＬＨ濃度を、＜４ＩＵ／Ｌである思春期前の濃度レベルに低減させる。

本発明の別の実施形態では、ＣＰＰを有する２歳またはそれより年上の小児科患者に、刺激組成物の投与の少なくとも約３０分以内に小児科患者から得られた血液試料からのピーク刺激血清ＬＨ濃度を測定するために、刺激組成物の皮下注射を投与する。刺激組成物は、ＧｎＲＨもしくはＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む。次いで小児科患者に、小児科患者が＞５ＩＵ／Ｌのピーク刺激血清ＬＨ濃度を有する場合、約６カ月間、ＣＰＰを処置するのに有効な延長放出性組成物の皮下注射用量を投与する。延長放出性組成物の用量は、小児科患者に関して個別化されない。薬物製品は、皮下組織の適切な量での任意の部位での注射も可能にする。延長放出性組成物は、有機溶媒Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、リュープロリド、またはその薬学的に許容される塩、および生分解性ポリマーを含む。生分解性ポリマーは、８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、８５：１５のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、ポリ（ラクチド）（ＰＬ）ポリマーセグメント、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含む。生分解性ポリマーは、滴定可能なカルボン酸基を実質的に含まず、ポリマーの少なくとも１個の遠位末端基はヒドロキシルで終端している。延長放出性組成物の投与後、約３から６カ月に、小児科患者に刺激組成物の追加の注射を投与して、ピーク刺激血清ＬＨ濃度を測定するために、追加の刺激組成物の投与の少なくとも約３０分以内に小児科患者から得られた血清試料の、ピーク刺激血清ＬＨ濃度から＜４ＩＵ／Ｌである思春期前のレベルへの抑制を確認する。延長放出性組成物の投与後、約３から６カ月のピーク刺激血清ＬＨ濃度は、＜４ＩＵ／Ｌである場合、延長放出性組成物および刺激組成物の追加の投与を必要に応じて繰り返して、小児科患者におけるＣＰＰの処置を継続する。延長放出性組成物の用量は、小児科患者に関して個別化されず、体液と接触後に延長放出性組成物中の有機溶媒は消失して、ｉｎ ｓｉｔｕで固体デポーが形成されるようになる。約６カ月ごとに１回、ＣＰＰの小児科患者に投与した場合、延長放出性組成物は、子供のピーク刺激血清ＬＨ濃度を、＜４ＩＵ／Ｌである思春期前の濃度レベルに低減させる。

一部の実施形態では、延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量は、約４０ｍｇ～約５０ｍｇである。他の実施形態では、リュープロリドまたはその薬学的に許容される塩は、約４５ｍｇの量の酢酸リュープロリドである。

一部の実施形態では、延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量は、約４０ｍｇ～４５ｍｇのリュープロリド遊離塩基等価物である。他の実施形態では、延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量は、約４２ｍｇのリュープロリド遊離塩基等価物である。

一部の実施形態では、ＧｎＲＨもしくはＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む刺激組成物は、延長放出性組成物の投与前に、子供におけるピーク刺激血清ＬＨ濃度を測定するために、子供に皮下投与される。一部の実施形態では、ＧｎＲＨもしくはＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む刺激組成物は、ベースラインピーク刺激血清ＬＨ濃度が確認されるよう、延長放出性組成物の投与前に、小児におけるピーク刺激血清ＬＨ濃度を測定するために小児科患者に皮下投与される。一部の実施形態では、ピーク刺激血清ＬＨ濃度の、＜４ＩＵ／Ｌである思春期前のレベルへの抑制を確認するために、ＧｎＲＨもしくはＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む刺激組成物は、延長放出性組成物の投与後、約３から約６カ月に小児におけるピーク刺激血清ＬＨ濃度を測定するために小児科患者に皮下投与される。一部の実施形態では、子供からの血液試料は、ピーク刺激血清ＬＨ濃度を測定するために、刺激組成物の投与の少なくとも約３０分以内に得る。

一部の実施形態では、刺激組成物は、リュープロリド、ゴナドレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ナファレリン、ブセレリン、およびトリプトレリンからなる群より選択される、少なくとも１種のＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的な塩を含んでいてもよい。一部の実施形態では、刺激組成物は、一般に皮下注射によって：１）子供の体重の１ｋｇ当たり約２．５μｇまたは２）合計で約１００μｇのいずれかの用量で投与されるＧｎＲＨ溶液を含んでいてもよい。一部の実施形態では、刺激組成物は：１）子供の体重の１ｋｇ当たり約１０μｇから約２０μｇまたは２）合計で約５００μｇから約１０００μｇのいずれかの用量で皮下投与される酢酸リュープロリド溶液を含んでいてもよい。一部の実施形態では、刺激組成物は：１）子供の体重の１ｋｇ当たり約１μｇまたは２）合計で約１００μｇのいずれかの用量で皮下投与される酢酸ナファレリン溶液を含んでいてもよい。一部の実施形態では、刺激組成物は、合計で約１００μｇの用量で皮下投与されるブセレリン溶液を含んでいてもよい。一部の実施形態では、刺激組成物は、合計で約１００μｇの用量で皮下投与される酢酸トリプトレリン溶液を含んでいてもよい。

一部の実施形態では、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、テストステロン、およびエストラジオールからなる群より選択される１種または複数の追加のＣＰＰ関連ホルモンのピーク刺激血清濃度レベルは、刺激組成物の投与後に子供から得られた血液試料中から測定されてもよい。一部の実施形態では、延長放出性組成物の投与は、ピーク刺激血清ＦＳＨを、≦２．５ＩＵ／Ｌの濃度まで低減させ得る。一部の実施形態では、延長放出性組成物の投与は、女児のピーク刺激血清エストラジオールを、＜７３．４ｐｍｏｌ／Ｌ（＜２０ｐｇ／ｍＬ）の濃度まで低減させ得る。一部の実施形態では、延長放出性組成物の投与は、小児科の女児のピーク刺激血清エストラジオールを、＜７３．４ｐｍｏｌ／Ｌ（＜２０ｐｇ／ｍＬ）の濃度まで低減させ得る。一部の実施形態では、延長放出性組成物の投与は、男児のピーク刺激血清テストステロンを、＜１ｎｍｏｌ／Ｌ（＜２８．８ｎｇ／ｄＬ）の濃度まで低減させ得る。一部の実施形態では、延長放出性組成物の投与は、小児科男児のピーク刺激血清テストステロンを、＜１ｎｍｏｌ／Ｌ（＜２８．８ｎｇ／ｄＬ）の濃度まで低減させ得る。

一部の実施形態では、延長放出性組成物の用量は：１）約１６５ｍｇのＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、２）約１６５ｍｇの、約８５：１５のポリ（ＤＬラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、および３）約４５ｍｇの酢酸リュープロリドを含んでいてもよい。

一部の実施形態では、延長放出性組成物の生分解性ポリマーは、１５ｋＤａから４５ｋＤａの間、好ましくは２０ｋＤａから２６ｋＤａの間の重量平均分子量を有していてもよい。一部の実施形態では、延長放出性組成物の生分解性ポリマーは、１５ｋＤａから４５ｋＤａの間、好ましくは２０ｋＤａから２６ｋＤａの間の重量平均分子量を有していてもよい。

一部の実施形態では、延長放出性組成物の生分解性ポリマーは、式：ＨＯ－（Ｐ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒａ－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－（Ｐ）－ＯＨ（式中、Ｒａは、約４から約８個の炭素を含むアルカンジラジカルであり、かつアルカンジオールの残基であり、Ｐは、ポリマーセグメントである）のポリマーを含んでいてもよい。

一部の実施形態では、延長放出性組成物は、ＣＰＰの子供の平均骨成長速度を、約１２カ月の処置期間にわたり約２５％低減させ得る。一部の実施形態では、延長放出性組成物の投与は、約６カ月で約３％および処置の終わり（約１２カ月）で約５％、測定時の子供の骨年齢の実年齢に対する平均比を低減させ得る。一部の実施形態では、延長放出性組成物の投与は、測定時の子供の骨年齢の実年齢に対する平均比を、約１２カ月の処置期間にわたり約５％、低減させ得る。

一部の実施形態では、延長放出性組成物は、約０．５ｍＬまたはそれよりも少ない注射用量体積を含む。ある場合には、延長放出性組成物は、約０．３７５ｍＬの注射用量体積を含む。

一部の実施形態では、ＣＰＰの小児科患者は、約６カ月、約１２カ月、約１８カ月、約２４カ月、またはそれよりも長い期間にわたり、延長放出性組成物で処置される。

一部の実施形態では、延長放出性組成物は、約４５ｍｇの凍結乾燥された酢酸リュープロリドまたは同等量のリュープロリドの異なる薬学的に許容される塩を含有する第１のシリンジと、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）約１６５ｍｇに溶解した約８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント約１６５ｍｇの溶液を含有する第２のシリンジとを含む、２シリンジシステムで提供される。第１のシリンジは、第１のシリンジと第２のシリンジとの間に通路が形成されて流動可能な組成物が一方のシリンジから他方のシリンジに通過できるように、第２のシリンジに接続することができる。延長放出性組成物は、均一な懸濁物が形成されるように少なくとも約４５秒から少なくとも約６０秒またはそれよりも長い時間にわたり、接続された２シリンジシステムの第１のシリンジの内容物中へと第２のシリンジの内容物を行き来させ連続混合することによって、調製される。

一部の実施形態では、最初にＧｎＲＨもしくはＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む刺激組成物の注射を、ＣＰＰを有する２歳またはそれより年上の小児科患者に投与することによる、ＣＰＰを有する２歳およびそれより年上の小児科患者を処置するステップであって、小児科患者からの血液試料は、ピーク刺激血清ＬＨ濃度を測定するための刺激組成物の投与の少なくとも約３０分以内に得られる、ステップ。第２に、小児科患者がピーク刺激血清ＬＨ濃度＞５ＩＵ／Ｌを有する場合、約６カ月間にわたりＣＰＰを処置するのに有効な延長放出性組成物の皮下用量が、投与される。延長放出性組成物は、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、リュープロリドまたはその薬学的に許容される塩；および８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、８５：１５のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーを含み、ポリマーは、滴定可能なカルボン酸基を実質的に含まず、ポリマーの少なくとも１個の遠位末端基はヒドロキシルで終端している。第３に、刺激組成物の追加の注射が、延長放出剤組成物の投与後、約３から約６カ月に小児科患者に投与されて、血清ＬＨ濃度の、＜４ＩＵ／Ｌの思春期前のレベルへの抑制を確認し、この小児科患者からの血液試料は、ピーク刺激血清ＬＨ濃度を測定するための、後続の刺激組成物の投与の少なくとも約３０分以内に得られる。最後に、第２のステップ後、約３から約６カ月に第３のステップのピーク刺激血清ＬＨ濃度が＜４ＩＵ／Ｌである場合、第２および第３のステップを必要に応じて繰り返して、ＣＰＰを処置する。延長放出性組成物の用量は、小児科患者に関して個別化されず、延長放出剤組成物と体液との接触後に溶媒は消失し、ｉｎ ｓｉｔｕで固体デポーが形成される。延長放出性製剤は、小児科患者のピーク刺激血清ＬＨ濃度を、＜４ＩＵ／Ｌの思春期前の濃度レベルに低減させる。

本発明の別の実施形態では、ＣＰＰを有する少なくとも２歳の子供を処置するために、少なくとも１用量の注射可能な刺激組成物と少なくとも１用量の注射可能な延長放出性組成物とを含むキットが、それを使用するための指示と共に、提供される。刺激組成物用量は、子供のピーク刺激血清ＬＨ濃度を測定するのに有効な、ＧｎＲＨもしくはＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む。延長放出性組成物用量は、有機溶媒Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、約４０ｍｇから約５０ｍｇの酢酸リュープロリド、またはリュープロリドの薬学的に許容される塩、および生分解性ポリマーを含む。生分解性ポリマーは、８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、８５：１５のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、ポリ（ラクチド）（ＰＬ）ポリマーセグメント、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含む。生分解性ポリマーは、滴定可能なカルボン酸基を実質的に含まず、ポリマーの少なくとも１個の遠位末端基はヒドロキシルで終端している。延長放出性組成物用量は、６カ月ごとに約１回投与した場合にピーク刺激血清ＬＨ濃度を＜４ＩＵ／Ｌの思春期前の濃度レベルまで低減させることにより、子供のＣＰＰの処置に有効である。体液との接触後、延長放出性組成物中のＮＭＰは消失し、ｉｎ ｓｉｔｕで固体デポーが形成されるようになる。キットはさらに、子供のＣＰＰを処置するためにそれを使用するための、指示を含む。

本発明の別の実施形態では、ＣＰＰを有する２歳またはそれより年上の小児科患者を処置するための、少なくとも１用量の注射可能な刺激組成物および少なくとも１用量の注射可能な延長放出性組成物を、それを使用するための指示と共に含むキットが、提供される。刺激組成物用量は、子供におけるピーク刺激血清ＬＨ濃度を測定するのに有効な、ＧｎＲＨもしくはＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む。延長放出性組成物用量は、有機溶媒Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、約４０ｍｇから約５０ｍｇの酢酸リュープロリド、またはリュープロリドの薬学的に許容される塩、および生分解性ポリマーを含む。生分解性ポリマーは、８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、８５：１５のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択される、ポリマーセグメントを含む。生分解性ポリマーは、滴定可能なカルボン酸基を実質的に含まず、ポリマーの少なくとも１個の遠位末端基はヒドロキシルで終端している。延長放出性組成物用量は、６カ月ごとに約１回投与した場合にピーク刺激血清ＬＨ濃度を、＜４ＩＵ／Ｌの思春期前の濃度レベルに低減させることにより、小児科患者のＣＰＰの処置に有効である。体液との接触後、延長放出性組成物中のＮＭＰは消失し、ｉｎ ｓｉｔｕで固体デポーが形成されるようになる。キットはさらに、小児科患者のＣＰＰを処置するためにそれを使用するための、指示を含む。

一部の実施形態では、刺激組成物を含むキットはさらにリュープロリド、ゴナドレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ナファレリン、ブセレリン、およびトリプトレリンからなる群より選択される、少なくとも１種のＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、１）子供の体重の１ｋｇ当たり約２．５μｇまたは２）合計で約１００μｇのいずれかの皮下用量を投与するのに十分な量のＧｎＲＨ溶液をさらに含有する、プレフィルドシリンジ、プレフィルドバイアル、またはそれらの組合せを含むキット。一部の実施形態では、１）子供の体重の１ｋｇ当たり約１０μｇから約２０μｇまたは２）合計で約５００μｇから約１０００μｇのいずれかの皮下用量を投与するのに十分な量の酢酸リュープロリド溶液をさらに含有する、プレフィルドシリンジ、プレフィルドバイアル、またはこれらの組合せを含むキット。一部の実施形態では、１）子供の体重の１ｋｇ当たり約１μｇまたは２）合計で約１００μｇのいずれかの皮下用量を投与するのに十分な量の酢酸ナファレリン溶液をさらに含有する、プレフィルドシリンジ、プレフィルドバイアル、またはこれらの組合せを含むキット。一部の実施形態では、プレフィルドシリンジ、プレフィルドバイアル、またはそれらの組合せを含むキットは、合計で約１００μｇの皮下用量を投与するのに十分な量のブセレリン溶液を含有していてもよい。一部の実施形態では、プレフィルドシリンジ、プレフィルドバイアル、またはそれらの組合せを含むキットは、合計で約１００μｇの皮下用量を投与するのに十分な量の酢酸トリプトレリン溶液を含有していてもよい。

一部の実施形態では、キットは、約６カ月、約１２カ月、約１８カ月、約２４カ月、またはそれよりも長い期間にわたり、ＣＰＰを有する少なくとも２歳の子供を処置するのに十分な、１用量または複数用量の刺激組成物および延長放出性組成物の両方を含んでいてもよい。他の実施形態では、キットは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、またはそれよりも多くの用量の刺激組成物を含んでいてもよい。他の実施形態では、キットは、１、２、３、４、またはそれよりも多くの用量の延長放出性組成物を含んでいてもよい。一部の実施形態では、延長放出性組成物は、約０．３７５ｍＬの注射用量体積を含む。一部の実施形態では、刺激組成物の各用量は、個々にまたは一緒に１つもしくは複数のプレフィルド滅菌バイアル、１つもしくは複数のプレフィルドシリンジ、またはそれらの組合せに包装されてもよい。他の実施形態では、延長放出性組成物の各用量は、個々にプレフィルド単一シリンジ、プレフィルド２シリンジシステム、またはこれらの組合せに包装されてもよい。

一部の実施形態では、キットは、約４５ｍｇの凍結乾燥された酢酸リュープロリドまたは同等量の異なるリュープロリドの薬学的に許容される塩を含有する第１のシリンジと、約１６５ｍｇのＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）に溶解した約１６５ｍｇの約８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメントの溶液を含有する第２のシリンジとからなる、２シリンジシステムを含んでいてもよい。２シリンジシステムでは、第１のシリンジは、第１のシリンジと第２のシリンジとの間に通路が形成されて流動可能な組成物が一方のシリンジから他方のシリンジに通過できるように、第２のシリンジに接続することができる。２シリンジシステムの一部の実施形態では、延長放出性組成物は、均一な懸濁物が形成されるように少なくとも約４５秒間または約６０秒間、相互接続された２シリンジシステムの第１のシリンジの内容物中へと第２のシリンジの内容物を行き来させ連続混合することによって調製される。

一部の実施形態では、キットは、針、アルコールスワブ、および血液試料収集バイアルを、それらを使用するための追加の指示およびラベルと一緒に含んでいてもよい。

図１は、４５ｍｇの酢酸リュープロリドを含む本発明の延長放出性組成物の２用量（０週目および２４週目）からなる１２カ月の処置期間を受けた、ＣＰＰの子供からの血清リュープロリド濃度を示すチャートである。

図２は、４５ｍｇの酢酸リュープロリドを含む本発明の延長放出性組成物の２用量（０週目および２４週目）からなる１２カ月の処置期間を受けた、ＣＰＰの子供の経時的な血清ＬＨ濃度をプロットしたチャートである。プロットは、処置開始直後の、酢酸リュープロリドの初期「バースト」相放出に関連したＬＨ濃度の過渡的サージ（左側）と、処置過程における酢酸リュープロリドの連続的延長放出に関連したＬＨ濃度の持続的低減（右側）とを示す。

図３は、４５ｍｇの酢酸リュープロリドを含む本発明の延長放出性組成物の２用量（０週目および２４週目）からなる１２カ月の処置期間を受けたＣＰＰの子供の、経時的な平均ピーク刺激血清ＬＨ濃度をプロットしたチャートである。

図４は、４５ｍｇの酢酸リュープロリドを含む本発明の延長放出性組成物の２用量（０週目および２４週目）からなる１２カ月の処置期間を受けたＣＰＰの子供の、経時的な平均ピーク刺激血清ＦＳＨ濃度をプロットしたチャートである。

図５は、４５ｍｇの酢酸リュープロリドを含む本発明の延長放出性組成物の２用量（０週目および２４週目）からなる１２カ月の処置期間を受けたＣＰＰの男児の、経時的な平均ピーク刺激血清テストステロン濃度をプロットしたチャートである。

図６は、４５ｍｇの酢酸リュープロリドを含む本発明の延長放出性組成物の２用量（０週目および２４週目）からなる１２カ月の処置期間を受けたＣＰＰの女児の、経時的な平均ピーク刺激血清エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）（エストラジオール（ｏｅｓｔｒａｄｉｏｌ）としても公知である）濃度をプロットしたチャートである。エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）／エストラジオール（ｏｅｓｔｒａｄｉｏｌ）は、イムノアッセイ（灰色曲線）またはＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（黒色曲線）のいずれかによって同じ試料から測定された。

図７は、４５ｍｇの酢酸リュープロリドを含む本発明の延長放出性組成物の２用量（０週目および２４週目）からなる１２カ月の処置期間を受けたＣＰＰの子供の、経時的な平均成長速度をプロットしたチャートである。

次に本発明のある特定の実施形態および特徴を詳細に参照するが、その実施例は、付随する構造および式に例示されるものである。本発明の実施形態を、列挙される特許請求の範囲と併せて記述するが、それらの実施例は、請求項に記載される本発明をこれらの実施例に限定するものではないことが理解されよう。対照的に本発明は、特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替物、修正、および均等物を包含するものとする。

本発明は、約６カ月間、ｉｎ ｖｉｖｏでのＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニスト医薬の延長放出をもたらすことが可能な、生分解性ポリマーを含む延長放出性組成物の皮下注射を投与することを用いた、中枢性思春期早発症（ＣＰＰ）を有する２歳およびそれより年上の小児科患者（即ち、ＣＰＰを有する少なくとも２歳の子供）の有効な処置に有用な、方法およびキットを提供する。本発明は、子供において性腺機能低下症が確立されるよう、視床下部－下垂体－性腺軸（ＨＰＧ）軸をモジュレートすることを介したその有効な処置のため、ＣＰＰの子供においてｉｎ ｓｉｔｕで生分解性デポーを提供するためのこの流動可能な組成物の使用について詳述する。さらに本発明およびキットは、子供がＣＰＰを有するか否かを適正に診断するのに使用される、および有効処置期間の過程にわたってＣＰＰを処置するために前記子供において性腺機能低下症を確立し維持するのに延長放出性組成物の有効性を測定するための、ＧｎＲＨアゴニストを含む刺激組成物の、必要に応じた使用を含む。本発明の方法およびキットは、調製するのがより簡単であり、長く作用し、投与するのがより容易であり、ＣＰＰに対する固定用量の治療的処置によって高い効力およびより良い患者のケアおよび快適さを提供するなど、既存の手法に勝る有利な改善を提示する。

以下にさらに詳細に記述されるように、本出願の発明者らは、固定用量の酢酸リュープロリド、ＧｎＲＨアゴニストを有する生分解性ポリマーを含む延長放出性組成物は、約６カ月当たり１回投与した場合に、それを必要とする少なくとも２歳の子供のＣＰＰの処置に有効であることを発見した。延長放出性製剤は、体液と接触すると固体の生分解性ｉｎ ｓｉｔｕデポーを形成する、流動可能な液体製剤として、０．３７５ｍＬの小さな体積で皮下投与される。延長放出性製剤は、生分解性ポリマーが分解するときに酢酸リュープロリドの体内への連続的な長期延長放出を経て、少なくとも６カ月間にわたり性腺機能低下症を確立することによる、子供のＣＰＰの有効な処置である。より小さい注射用量体積および皮下投与経路は、現行の手法に勝る有利な因子である。例えば、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ－ＰＥＤ（登録商標）１カ月および３カ月製剤は、それぞれ１．０および１．５ｍＬの深い筋肉内注射用量体積を必要とする。６カ月にわたり有効なＴＲＩＰＴＯＤＵＲ（登録商標）は、２．０ｍＬの深い筋肉内注射用量体積を必要とする。ＳＵＰＰＲＥＬＩＮ ＬＡ（登録商標）は、適正な切開、移植、および刺入れ開放創（ｅｎｔｒｙ ｗｏｕｎｄ ｏｐｅｎｉｎｇ）の縫合閉鎖に関する豊富な医師の訓練および準備を必要とする、３ｍｍ×３．５ｃｍの皮下外科用移植片である。移植後、ＳＵＰＰＲＥＬＩＮ ＬＡ（登録商標）は、皮膚の下で触知可能なままであり、かなりの肉体的および精神的な痛みを伴う。したがって、本明細書に開示される本発明の延長放出性組成物に伴うより小さい注射用量体積、皮下投与経路、および外科的移植の欠如は、より容易な医師の準備および投与（即ち、より速い皮下注射ｖｓより遅い深い筋肉内注射；非外科的ｖｓ外科的）において著しい利益を提供すると共に、処置に伴う肉体的および精神的な痛みを低下させる。皮下注射は、骨または神経損傷および筋肉内血腫の可能性の低減に起因して、筋肉内注射よりも好ましい。したがって本発明の延長放出性組成物は、小児科患者の耐容性を改善することによって、より良い患者のケアと、治療ケアおよび管理に対するコンプライアンスを提供する。最後に、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ－ＰＥＤ（登録商標）１カ月または３カ月など、他のリュープロリド製剤とは異なって、本明細書に開示される本発明の延長放出性組成物は、子供の体重または治療に対する子供の臨床応答に応じて、子供ごとに投薬量を連続的に個別化することを必要としない。

「延長放出性組成物」という用語は、限定するものではないが「制御放出組成物」、「長期放出組成物」、「治療用量」、「有効用量」、「ＣＰＰの処置のための用量」、「処置レジメン」、またはこれらの任意のさらなるバリエーションと同義で使用され得る。延長放出性組成物は、有機溶媒、生分解性ポリマー、およびリュープロリド、またはその薬学的に許容される等価物もしくは塩を含む、皮下注射可能な液体ポリマー製剤であって、６カ月間にわたる体内へのリュープロリドの連続放出を介した子供のＣＰＰの処置に有用な、ｉｎ ｓｉｔｕ固体デポーを形成する、皮下注射可能な液体ポリマー製剤と定義される。

同様に、「刺激組成物」という用語は、限定するものではないが「刺激試験」、「診断用量」、「スクリーニング用量」、「ＣＰＰの診断のための用量」、「ＣＰＰのための試験」、またはそれらの任意のさらなるバリエーションと同義で使用され得る。刺激組成物は、ＣＰＰ関連ホルモンの放出を刺激するのに有用な、ＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストの皮下注射可能な溶液と定義される。

本明細書で使用される場合、「視床下部－下垂体－性腺軸（ＨＰＧ）」という用語は、これら３種の別個の内分泌腺によって形成された集合体を指す。ＨＰＧは、ＧｎＲＨ、ゴナドトロピン、および性ホルモンの制御され調節された放出を通して、ヒトの発育において極めて重要な役割を演じる。異常なＨＰＧ活性は、関連する疾患状態に至る可能性がある。例えば、ＧｎＲＨまたはゴナドトロピンの早期放出は、二次性徴および身体特性によって特定することができる子供の早期の思春期発育を開始する可能性がある（即ち、思春期早発症）。「二次性徴」という用語は、思春期中の男性または女性における身体の解剖学的および生理学的な性的特徴の発達および出現を指す。思春期は、子供から青年期を経て成人期に至る移行期に入る、個体における性的成熟のプロセスである。女性の場合、思春期は一般に、８から１３歳の間に生じる。男性の場合、思春期は一般に、９．５から１３．５歳の間に生じる。思春期または思春期発育は、下垂体からのゴナドトロピンのシグナル伝達により開始され、これは次に、性腺からの追加の性ホルモンの生成および放出を刺激する。二次性徴は、限定するものではないが子供の脳、骨、筋肉、血液、皮膚、髪、乳房、身長、体重、頭部サイズ、成長速度、代謝活性、性器の変化、またはその他の思春期関連の解剖学的および生理学的変化を含み得る。二次性徴という用語は、本明細書では「性的特徴」、「性的成熟」、「思春期発育」または任意のその他の類似の意味などの用語と同義で使用されてもよい。しかしながら、これらの用語のいずれも、個体の染色体組成（即ち、ＸＸまたはＸＹ性染色体）により一般に決定されるような誕生からの個体の性腺組成であると本明細書で定義される「一次性徴」という用語と、混同すべきではない。

本発明の全体を通して、「子供」という用語は、「少なくとも２歳の子供」または「２歳またはそれより年上の小児科患者」と同義で使用されてもよく、２から１２歳の年齢の任意の子供と定義される。ＣＰＰに関連した思春期の徴候および症状の早期発症を有する子供は、「ＣＰＰを有する子供」、「ＣＰＰを有する小児科患者」、または「思春期前の子供」と呼んでもよい。これらの子供達は、異常なゴナドトロピンおよび／または性ホルモンレベルなどのＣＰＰに関連した思春期の徴候または症状、および／または二次性徴を示す、典型的には２から９歳の年齢の男児または典型的には２から８歳の年齢の女児と定義される。子供のＣＰＰの有効な処置は、性ホルモンの減少した生成または放出をさらにもたらし得る、性腺（即ち、精巣または卵巣）の機能活性の減少と定義される「性腺機能低下症」を、確立することを含む。場合によっては、低アンドロゲン（即ち、テストステロン）レベルを「低アンドロゲン症」と呼んでもよく、一方、低エストロゲン（即ち、エストラジオール）レベルは、「低エストロゲン症」と呼んでもよい。「性腺機能低下症」という用語は、有効な処置の下、ＣＰＰの子供に関し正常な思春期前状態（例えば、抑制されたＬＨおよびＦＳＨ、ならびにその後のエストラジオールおよびテストステロン）に戻ることを指すのに使用されてもよい。

重要なことには、子供がＰＰＰに対してＣＰＰを有するか否かを決定することは、それを必要とする前記子供のケアの適正で有効な処置を確立するのに有用である。ＣＰＰ対ＰＰＰの鑑別診断は、ＰＰを有することが疑われる子供に対するＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストの皮下注射を含む刺激試験の使用を通して実現することができる（Ｃａｒｒｅｔｔｏ， Ｆ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｔｈｅ ｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓ ｏｆ ｔｈｅ ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｔｅｓｔ ａｓ ａ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｃｅｎｔｒａｌ ｐｒｅｃｏｃｉｏｕｓ ｐｕｂｅｒｔｙ ｉｎ ｇｉｒｌｓ．” Ｈｏｒｍ． Ｍｅｔａｂ． Ｒｅｓ． ２０１４；４６（１３）：９５９－９６３）。ＧｎＲＨアゴニストの、例えば酢酸リュープロリドの水溶液の投与は、様々な性ホルモンのピーク刺激血清濃度に一過性の変化をもたらす。血液試料は、約３時間以内に子供から得られてもよいが、ＧｎＲＨアゴニスト刺激試験の投与後３０分から約１時間の間で容易に得ることができる。得られた血液試料は、限定するものではないがＬＨ、ＦＳＨ、テストステロン、およびエストラジオールを含む様々なＣＰＰ関連の性ホルモンの濃度を測定するのに使用することができる。ＧｎＲＨアゴニスト刺激の後、約３０分またはそれよりも遅い時間で、ＬＨが＞５ＩＵ／Ｌであるピーク刺激血清濃度は、ＣＰＰの診断をもたらすと考えられ得る。

ＣＰＰに関する追加の支援的診断基準には、限定するものではないがタナー段階および骨年齢を含む、処置の開始前に記録された臨床的および身体的パラメーターの組合せが含まれる。本明細書で使用される場合、「タナー段階」という用語は、「タナースケール」と同義で使用され得る。タナー段階は、一次および二次性徴を測定することによる、子供の身体的発育のスケーリングである。タナー段階は、実年齢を示すものではなく、むしろ思春期成熟を評価するのに使用される。逆に、「骨年齢」という用語は、「骨年齢比」または「骨年齢の実年齢に対する比」と同義で使用されてもよく、子供の実年齢と比較したときの、子供の解剖学的骨年齢（骨の長さおよび骨端板サイズをＧｒｅｕｌｉｃｈおよびＰｙｌｅ法によって使用して骨年齢を決定する、非利き手のＸ線解析などの方法によって決定される）と定義される（Ａｎｔｏｎｉａｚｚｉ， Ｆ．， ｅｔ． ａｌ． ”Ｃｅｎｔｒａｌ ｐｒｅｃｏｃｉｏｕｓ ｐｕｂｅｒｔｙ： ｃｕｒｒｅｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｐｔｉｏｎｓ．” Ｐａｅｄｉａｔｒ． Ｄｒｕｇｓ． ２００４；６（４）：２１１－２３１）。実年齢を１年以上上回る骨年齢は、加速した骨成長を示す（Ｃａｒｅｌ， Ｊ．Ｃ．， ｅｔ． ａｌ． ”Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ． Ｐｒｅｃｏｃｉｏｕｓ ｐｕｂｅｒｔｙ．” Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２００８；３５８（２２）：２３６６－２３７７）。特発性ＣＰＰはさらに、神経学的検査および身体検査などの二次的な実験室試験を用いて、器質性ＣＰＰと区別することができる。ＭＲＩスキャンは、いかなる腫瘍も存在しないことを検証するのに用いることができる。身体検査は、他の徴候および症状；例えば、ＰＰＰに関連するＭｃＣｕｎｅ－Ａｌｂｒｉｇｈｔ症候群に伴うカフェオレ斑と呼ばれる皮膚の薄茶色のパッチの存在を、チェックするのに使用されてもよい。

治療化合物の延長放出に関して望ましい流動可能特性を持つ様々な長期持続放出ポリマー製剤が以前に記載されている。流動可能な性質を持つポリマー製剤は、限定するものではないが投与の容易さ、安定性、および放出動態を含む有利な性質を有する。本発明で使用される１種のそのような延長放出性ポリマー組成物は、生体適合性有機溶媒に分散された、生分解性の水不溶性ポリマーまたはコポリマーおよび治療化合物、例えばＧｎＲＨアゴニスト（即ち、酢酸リュープロリド）を含む。皮下注射を介して流動可能な液体状態の懸濁物として投与された後、延長放出性組成物は、半固体から固体の塊のｉｎ ｓｉｔｕデポーとして固化する。本明細書で使用される場合、「ｉｎ ｓｉｔｕデポー」という用語は、「移植片」または「固体の塊」と同義で使用されてもよい。ｉｎ ｓｉｔｕデポーは、得られた本発明の延長放出性組成物の製品と定義することができ、これは体液または水性流体への投与後に、ポリマーＧｎＲＨアゴニスト混合物の凝固および／または沈殿を介して固体の塊に固化し始めるが、それは生体適合性有機溶媒が消失するか、またはポリマーＧｎＲＨアゴニスト混合物から宿主組織に拡散するからである。この残りの固体の塊は延長放出性デポーとして働き、生分解性ポリマーが約６カ月（または約２４週）の期間にわたり分解するので、治療化合物の、体内への連続した定常状態の拡散放出が可能になる。

リュープロリドまたはその任意の薬学的に許容される等価物もしくは塩は、ＬＨおよびＦＳＨなどのＣＰＰ関連ホルモンの血清濃度を低減させることにより、ＣＰＰの処置で使用するのに有効であることが示されている合成ＧｎＲＨアゴニストペプチド類似体である（Ｋｉｍ， Ｙ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ． ”Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ ａｃｅｔａｔｅ ｄｅｐｏｔ （Ｌｕｐｈｅｒｅ ｄｅｐｏｔ ３．７５ ｍｇ）ｆｏｒ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｉｎ ｇｉｒｌｓ ｗｉｔｈ ｃｅｎｔｒａｌ ｐｒｅｃｏｃｉｏｕｓ ｐｕｂｅｒｔｙ．” Ａｎｎ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ． ２０１３；１８（４）：１７３－１７８）。下垂体前葉からのＬＨおよびＦＳＨの抑制は、治療の中断後、本質的に可逆的である。リュープロリドは、下垂体ＧｎＲＨ受容体に対して作用する。酢酸リュープロリドなどのリュープロリド等価物は、予測される成人身長を増大および／または回復させること、ならびに思春期症状の早期発症に関連した心理社会的危害から保護することが実証されてきた。酢酸リュープロリドは、２０ｍｇ／日程度の高さの用量で最長２年間、前立腺がんで使用するのに安全で有効であり、１ｍｇ／日の用量で２年にわたり観察されたものとは異なって副作用を引き起こさないことが示されてきた。

本発明の一実施形態では、延長放出性組成物は、少なくとも２歳の子供のＣＰＰを処置するために使用され、生体適合性有機溶媒、ＧｎＲＨアゴニストリュープロリド、またはその薬学的に許容される塩、および生分解性ポリマーを含み、これらは体内への投与後にｉｎ ｓｉｔｕ固体デポーが形成され、その後、約６カ月間（または約１２週）にわたり子供のＣＰＰに対して有効な処置を提供する。延長放出性組成物の成分について、以下に、より詳細に記述する。

溶媒：
本明細書で使用される場合、「生体適合性有機溶媒」という用語は、人体に注射するのに安全な、好ましくは少なくとも２歳の子供において安全な、任意の炭素系溶媒と定義されてもよい。「生体適合性有機溶媒」という用語は、限定するものではないが「有機溶媒」、「溶媒」、または「ベース流体」などの用語と同義で使用されてもよい。生体適合性溶媒は、その性質が均質または不均質である。有機溶媒は、一般に体液中で無毒性である、極性非プロトン性溶媒であってもよい。有機溶媒は、部分的、乃至は完全に水不溶性である。

本発明の一部の実施形態では、生体適合性有機溶媒は、生分解性ポリマーを溶解し、次いで３成分が合わされた場合に酢酸リュープロリドなどのＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストと懸濁物を形成することが可能になり得る、任意の有機溶媒であってもよい。さらに生体適合性有機溶媒は、その投与後に部分的にまたは完全に消失するか、または宿主の周囲組織中に拡散し得る、任意の有機溶媒であってもよい。体液に投与後の有機溶媒の拡散または消失は、体液中での両方の成分の凝固または沈殿を介した、固体（即ち、非液体）の塊としてのポリマーおよびＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストの固化を可能にする。有機溶媒の水不溶性の程度は、ポリマー固化の速度および範囲を制御するために、体液中への所望の拡散速度に応じて調節されてもよい。さらに、有機溶媒の水不溶性の程度は、延長放出性組成物の調製および投与を容易にするのに重要な、流動可能な延長放出性組成物の粘度を制御するために、調節され得る。

一部の実施形態では、生体適合性有機溶媒は、アミド、酸、アルコール、一塩基酸のエステル、エーテルアルコール、スルホキシド、ラクトン、ポリヒドロキシアルコール、ポリヒドロキシアルコールのエステル、ケトン、およびエーテルからなる群より選択される１種または複数の有機溶媒で、少なくとも部分的に構成されてもよい。

一部の実施形態では、生体適合性有機溶媒は、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、２－ピロリドン、Ｎ－エチル－２－ピロリドン、Ｎ－シクロヘキシル－２－ピロリドン、Ｎ－ヒドロキシエチル－２－ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、酢酸、乳酸、エタノール、プロパノール、乳酸メチル、乳酸エチル、酢酸メチル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、グリコフロール、グリセロールホルマール、イソプロピリデングリセロール、ジメチルスルホキシド、ｅ－カプロラクトン、ブチロラクトン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、１，３－ブチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、メトキシプロピレングリコール、アセトン、メチルエチルケトン、およびテトラヒドロフランからなる群より選択される１種または複数の有機溶媒で少なくとも部分的に構成されてもよい。

一部の実施形態では、ＣＰＰを処置するための延長放出性組成物で使用するのに選択される有機溶媒は、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）である。本発明の一部の実施形態では、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５、または約２００ｍｇのＮＭＰを、延長放出性組成物で使用してもよい。ある場合には、約１６５ｍｇのＮＭＰを、延長放出性組成物用の有機溶媒として使用してもよい。本発明の一部の実施形態では、延長放出性組成物で使用されるＮＭＰの量は、重量対重量（ｗ：ｗ）に基づいて、延長放出性組成物の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、または約５０％であってもよい。ある場合には、延長放出性組成物は、約４４％ｗ：ｗのＮＭＰを含む。

ＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニスト：
本明細書で使用される場合、「ＧｎＲＨ」という用語は、「ゴナドトロピン放出ホルモン」を指し得る。ＧｎＲＨは、ヒト脳の視床下部領域から放出された天然の内因性神経ホルモンである。ＧｎＲＨは、ヒト脳の下垂体領域に位置するＧｎＲＨ受容体に作用し、下垂体からのゴナドトロピンの合成および全身放出を刺激する。ＧｎＲＨは、その他の非起源内分泌腺（ｎｏｎ－ｏｒｉｇｉｎａｔｉｎｇ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｇｌａｎｄ）を標的とするペプチドホルモンである。ＧｎＲＨは、後で視床下部－下垂体－性腺軸による調節の下でプロセシングされて最終形態になるプレプロホルモンとしてヒト遺伝子ＧＮＲＨ１によって合成される。「ＧｎＲＨ」の配列は、容易に公知であり利用可能である。ＧｎＲＨは、拍動的に視床下部から分泌される。「ＧｎＲＨ」濃度、したがって機能活性は、正常な子供時代の間は非常に低い。思春期から青年期に入ると、ＧｎＲＨレベルおよび関連する活性の増大が伴う。

「ＧｎＲＨアゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、ＧｎＲＨ受容体に結合し活性化することなどにより、ＧｎＲＨの構造および／または機能活性を模倣する任意の物質と定義され得る。ＧｎＲＨアゴニストは、ペプチドであっても小分子薬であってもよい。ＧｎＲＨは、限定するものではないが「ＧｎＲＨａ」、「ＧｎＲＨ類似体」、「ＧｎＲＨリガンド」、「ＧｎＲＨ合成模倣体」、または「ＧｎＲＨモジュレーター」という用語と同義で使用されてもよい。ＧｎＲＨアゴニストという用語はさらに、より広範なＧｎＲＨという用語と同義で使用されてもよい。ＧｎＲＨアゴニストは、本質的に天然および／または合成であってもよい。ＧｎＲＨアゴニストは、本質的に内因性であっても外因性であってもよい。ＧｎＲＨアゴニストは、脳の下垂体領域内に位置する性腺刺激ホルモン分泌細胞からゴナドトロピンの放出を刺激するように、興奮性の様式でＧｎＲＨ受容体に対して作用する。しかしながら、ＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストの長期曝露は、ＧｎＲＨ受容体の脱感作および下方制御をもたらし、「性腺機能低下症」に至る。

本発明の一部の実施形態では、延長放出性組成物中で使用されるＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストは、ＧｎＲＨ受容体に結合しモジュレートするようにＧｎＲＨの機能活性を模倣することが可能なペプチドまたは小分子薬であってもよい。ＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストは、天然であっても合成により作製されてもよく、ならびに供給源が内因性であっても外因性であってもよい。ＧｎＲＨアゴニストの例には、限定するものではないがリュープロリド（リュープロレリン）、ゴナドレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ナファレリン、ブセレリン、トリプトレリン、またはこれらの任意の公知の薬学的に許容される等価物もしくは塩が含まれてもよい。ＧｎＲＨまたは任意のＧｎＲＨアゴニストの配列は、容易に公知であり利用可能である。

本発明の一実施形態では、延長放出性組成物は、リュープロリドまたはその薬学的に許容される等価物もしくは塩を、活性医薬成分（ＡＰＩ）として含む。リュープロリドは、ＣＰＰ関連ゴナドトロピンおよび／または性ホルモンの血清濃度を低減させることにより、ＣＰＰの処置で使用するのに有効な合成ＧｎＲＨアゴニストペプチド類似体である。リュープロリドは、ＧｎＲＨ受容体に対してＧｎＲＨと同様に作用する。リュープロリドへの長期曝露は、リュープロリド曝露の中断により本質的に可逆的になる、下垂体前葉からのゴナドトロピンＬＨおよびＦＳＨの抑制により、個体において性腺機能低下症を確立することができる。

公知の薬学的等価物（即ち、リュープロリドの誘導体）には、限定するものではないがリュープロリド６ＮＭｅＤＬｅｕ、リュープロリド８ＮＭｅＡｒｇ、リュープロリド３ＮＭｅ１ＮａＩ、リュープロリド２ Ｐｈｅ、リュープロリド２ＮＭｅＨｉｓ、リュープロリド２ＮＭｅＰｈｅ、リュープロリド１０ＳａｒＮＨ２、リュープロリド－エチル－Ｄ５、リュープロリド５ＮＭｅＴｙｒ、リュープロリド７ＮＭｅＬｅｕ、リュープロリド４ＮＭｅＳｅｒ、およびリュープロリド３－１Ｎａｌが含まれる。これらのリュープロリド誘導体のいずれかの配列および化学構造は、容易に公知であり利用可能である。本発明の一部の実施形態では、非修飾リュープロリドは、延長放出性組成物で使用される形である。

リュープロリドの、公知の薬学的に許容される塩には、限定するものではないが酢酸リュープロリド、モノ酢酸リュープロリド、オレイン酸リュープロリド、パルミチン酸リュープロリド、メシル酸リュープロリド、リュープロリドトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トリフルオロ酢酸リュープロリド、リュープロリド（５－９）、（Ｄ－Ｈｉｓ２）－リュープロリドトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、リュープロリド塩酸（ＨＣＬ）、リュープロリド－Ｄ５アセテート、およびリュープロリド（Ｌ－Ｌｅｕ）が含まれる。これらのリュープロリド塩のいずれかの配列および化学構造は、容易に公知であり利用可能である。本発明の一部の実施形態では、酢酸リュープロリドは、延長放出性組成物で使用される塩形態である。

本発明の一部の実施形態では、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、または約５０ｍｇの酢酸リュープロリドを、延長放出性組成物中で使用してもよい。ある場合には、約４５ｍｇの酢酸リュープロリドを延長放出性組成物に使用してもよい。本発明の一部の実施形態では、延長放出性組成物に使用される酢酸リュープロリドの量は、ｗ：ｗに基づいて延長放出性組成物の約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、または約２０％であってもよい。ある場合には、延長放出性組成物は、約１２％ｗ：ｗの酢酸リュープロリドを含む。

本明細書で使用される場合、「遊離塩基等価物」という用語は、アミン含有化合物または物質の共役塩基または脱プロトン化形態を指し得る。例えば、リュープロリド４２ｍｇは、酢酸リュープロリドの４５ｍｇの遊離塩基等価物を表す。一部の実施形態では、延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される等価物もしくは塩の量は、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、または約５０ｍｇのリュープロリド遊離塩基等価物であってもよい。ある場合には、延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される等価物の量は、約４２ｍｇのリュープロリド遊離塩基等価物であってもよい。

本明細書で使用される場合、「ＧｎＲＨ受容体」という用語は、ヒト脳の下垂体領域に位置する性腺刺激ホルモン分泌細胞の表面上に存在する、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体と定義され得る。ＧｎＲＨＲは、リンパ球、乳房、卵巣、および前立腺などの追加の組織で見出すこともできる。ある場合には、ＧｎＲＨ受容体は、「ＧｎＲＨＲ」または「黄体形成ホルモン放出ホルモン受容体（ＬＨＲＨＲ）」と同義で使用されてもよい。しかしながら、ＬＨＲＨＲという用語は、以下にさらに詳細に定義されるようにＬＨの結合に関与するＬＨＲという用語と混乱すべきでないことに、留意することが重要である。ＧｎＲＨ受容体は、ＧＮＲＨＲおよびＧＮＲＨＲ２遺伝子からの２つの主な形で合成される。ＧｎＲＨ受容体はＧタンパク質にカップリングされ、ＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストとＧｎＲＨ受容体との結合後にシグナル伝達を宿主細胞内に伝搬する。ＧｎＲＨ結合によるＧｎＲＨ受容体（即ち、ＬＨＲＨＲ）の活性化は、脳の下垂体領域の性腺刺激ホルモン分泌細胞からのゴナドトロピンおよび性ホルモンの合成と、体内への全身放出に至る。ＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニスト結合に応答して、ＧｎＲＨ受容体は、限定するものではないが１）一過性の上方制御、２）脱感作、３）下方制御、および／または４）モジュレーションを含む、そのような汎用化メカニズムを経て調節され得る。ＧｎＲＨ受容体形態のいずれかの配列は、容易に公知であり利用可能である。

本明細書で使用される場合、「性腺刺激ホルモン分泌細胞（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｅ）」または「性腺刺激ホルモン分泌細胞（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｅ ｃｅｌｌ）」という用語は、ゴナドトロピンを生成し放出するのが可能な内分泌細胞系を指すのに使用され得る。性腺刺激ホルモン分泌細胞（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｅ）は、「性腺刺激ホルモン分泌細胞（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｅ ｃｅｌｌ）」と同義で使用され得る。性腺刺激ホルモン分泌細胞は、主にヒト脳の下垂体前葉領域に位置し、性腺刺激ホルモン分泌細胞表面ＧｎＲＨ受容体に結合する細胞外ＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストにより調節される。性腺刺激ホルモン分泌細胞は、テストステロンおよびエストラジオールなどの細胞外性ホルモンの結合によっても、調節され得る。

本明細書で使用される場合、「ゴナドトロピン」という用語は、ヒト脳の下垂体前葉領域に位置する性腺刺激ホルモン分泌細胞により分泌される糖タンパク質ポリペプチドホルモンのクラスであると定義され得る。ゴナドトロピンは、限定するものではないが「Ｇｎ」、「下垂体ゴナドトロピン」、および場合によっては「下垂体ホルモン」と同義で使用されてもよい。ゴナドトロピンは、限定するものではないが黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、および絨毛性ゴナドトロピン（ＣＧ）を含んでいてもよい。ゴナドトロピンの、体内への全身放出は、性ホルモンおよび配偶子の長期生成のためにゴナドトロピンを性腺（精巣および卵巣）に作用させる。ゴナドトロピンの分泌は、拍動様式で生じる。ゴナドトロピンに放出の減少は、性腺機能低下症をもたらす。目的の任意のゴナドトロピンの配列は、容易に公知であり利用可能である。

一部の実施形態では、延長放出性組成物中の活性医薬成分（ＡＰＩ）としてのＧｎＲＨアゴニストリュープロリドまたはその薬学的に許容される等価物の投与を使用して、ｄｅ ｎｏｖｏ ＧｎＲＨと同様にＧｎＲＨ受容体を活性化させてもよい。ＧｎＲＨと同様に、リュープロリドまたはその薬学的に許容される等価物もしくは塩によるＧｎＲＨＲの刺激は、チロシンホスファターゼ活性化を引き起こし、最終的にはＬＨおよびＦＳＨなどのゴナドトロピンの細胞外放出、およびその後の追加の性ホルモンの放出に至る。しかしながら、リュープロリドまたはその薬学的に許容される等価物への長期にわたるＧｎＲＨＲ曝露を使用して、体内へのゴナドトロピンの全身放出の抑制を実現してもよい。リュープロリドへの連続曝露は、ＧｎＲＨＲの脱感作および下方制御をもたらす。したがって、延長放出性組成物中のＡＰＩとしてのＧｎＲＨアゴニストリュープロリドまたはその薬学的に許容される等価物は、ＣＰＰを有する少なくとも２歳の子供において性腺機能低下症を確立するために、医学的に有効に使用され得る。

一部の実施形態では、リュープロリドまたはその薬学的に許容される等価物の初期投与は、ＧｎＲＨＲの一過性の興奮性活性化をもたらして、性腺刺激ホルモン分泌細胞により体内へのゴナドトロピンの一時的な増加の放出をもたらし得る。この過渡的サージは、初期「フレアアップ」応答と同義で言及されてもよく、ＧｎＲＨおよびその他のＧｎＲＨアゴニストの投与後に同様に見られる。

本発明の延長放出性組成物の１つの利点は、延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される等価物などのＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストの量は、処置を受ける子供の体重とは無関係である、および／または処置中の子供の臨床応答とは無関係である。特に、延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される等価物などのＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストの量は、子供に対する延長放出性組成物の初期投与から後続の投与まで修正されない。言い換えれば、本発明の延長放出性組成物は、子供の体重、治療に対する子供の臨床応答、または任意のその他の可能性のある関連因子とは無関係に、処置の過程で修正されない組成物で処置した全ての子供に対し、ＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストの固定用量を提供する。延長放出性組成物中のＧｎＲＨアゴニストの量または延長放出性組成物そのものの量を調節する必要がないことは、本発明の製剤とは対照的に個々の子供それぞれにおいて有効な治療的処置を実現するために子供の体重および／または治療に対する臨床応答に基づいて投薬量を継続的に調節する必要があるＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ－ＰＥＤ（登録商標）１カ月および３カ月製剤に勝る改善であることを示している。したがって本発明は、ＣＰＰを有する任意の子供の処置のために単一の標準的な投薬レジメンを提供することから利益を得、改善されたコンプライアンスの条件で子供の処置を容易にする。

ポリマー：
本明細書で使用される「ポリマー」という用語は、必ずしも独占的ではないが大部分が、直鎖状であっても分岐状であってもよい鎖中に共有結合された反復単位で形成される、高分子有機化合物と定義され得る。「反復単位」は、複数回、高分子構造内に見出すことができる高分子の構造部分である。典型的にはポリマーは、そこから置換基が分岐様式で従属してもしていなくてもよい直鎖状主鎖を形成するように、共有結合性化学結合によって一緒に接合された多数のほんの数種のタイプの反復単位から構成される。反復単位は、互いに同一にすることができるが、必ずしもそうする必要はない。したがって、タイプ－Ａ－Ａ－Ａ－Ａ－の構造（ここで、Ａは反復単位である）は、ホモポリマーとして公知のポリマーである。それに対してタイプ－Ａ－Ｂ－Ａ－Ｂ－または－Ａ－Ａ－Ａ－Ｂ－Ａ－Ａ－Ａ－Ｂ－の構造（ここで、ＡおよびＢは反復単位である）も、ポリマーであり、コポリマーと呼ばれることがある。タイプ－Ａ－Ａ－Ａ－Ｃ－Ａ－Ａ－ＡまたはＡ－Ｂ－Ａ－Ｃ－Ａ－Ｂ－Ａの構造（ここで、ＡおよびＢは反復単位であるが、Ｃは反復単位ではない（即ち、Ｃは、高分子構造内で１回だけ見出される））も、本明細書の定義の下ではポリマーである。Ｃが、反復単位によってその両側が挟まれる場合、Ｃを、「コア」または「コア単位」と呼ぶ。最大約１０個の反復単位で形成される短いポリマーを、「オリゴマー」と呼ぶ。理論的にはポリマー中の反復単位の数に上限はなく、しかし実のところ、単一ポリマー分子中の反復単位の数に関する上限は、約１００万個であってもよい。しかしながら本発明のポリマーにおいて、反復単位の数は、典型的には数百個である。一部の実施形態では、「ポリマー」という用語は、「生分解性ポリマー」という用語と同義で使用されてもよい。

「コポリマー」という用語は、非同一反復単位を含む様々なポリマーを指すのに使用されてもよい。「コポリマー」は、複数タイプの反復単位によって定義されるように、配列が規則的であってもランダムであってもよい。コポリマーのいくつかのタイプは、ランダムコポリマー、グラフトコポリマー、およびブロックコポリマーである。

同様に、本明細書で使用される「ポリマーセグメント」または「コポリマーセグメント」という用語は、より大きい分子の一部または部分を指してもよく、そのセグメントは、より大きい分子を構成するようにそれぞれその他の一部または部分に結合されるポリマーまたはコポリマーのセクションである。ポリマーセグメントまたはコポリマーセグメントが、セグメントのただ１つの末端でより大きい分子に付着した場合、付着末端は「近位末端」であり、その他の自由末端は「遠位末端」である。

本発明の一部の実施形態において、延長放出性組成物中で使用される生分解性ポリマーは、一般式：
ＨＯ－（Ｐ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒａ－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－（Ｐ）－ＯＨ
（式中、Ｒａはコア単位であり、Ｐはポリマーセグメントである）
のポリマーであってもよい。本発明の生分解性ポリマーは、一部の実施形態では、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含み得る。一部の実施形態では、ポリマーは、適切な触媒を使用してコア単位から開始される、ラクチドおよびグリコリドモノマーの開環重合によって形成される。開環ラクチドおよびグリコリドモノマーは、ポリマーが滴定可能なカルボン酸末端を含まないように、共有結合性連結を介してコア単位に共有結合的に付着される。当技術分野で公知の多くのポリマーとは対照的に、本発明の生分解性ポリマーはいかなる滴定可能なカルボン酸基も含まず、代わりにＰＬＧ、ＰＬＧＡ、ＰＬ、および／またはＰＬＡポリマーセグメントの少なくとも１つのヒドロキシルで終端した遠位末端を含む。一部の実施形態では、上記の式に示されるように、コポリマーの両末端がヒドロキシルで終端している。

「触媒」という用語は、本明細書で使用される場合、重合を開始する、および／またはその速度を増大させることが可能な任意の適切な物質を指し得る。一部の実施形態では、触媒は、開環重合に適した任意の触媒であってもよい。例えば、有機酸のスズ塩は、重合触媒として使用され得る。スズ塩は、第一スズ（２価）または第二スズ（４価）のいずれかの形態であってもよい。ある場合には、触媒オクタン酸第一スズが使用されてもよい。触媒は、任意の適切な量で、典型的には約０．０１から１．０パーセントに及ぶ量で重合反応混合物中に存在し得る。

「コア」または「コア単位」という用語は、それ自体はコポリマーセグメントではないがポリマー鎖中に組み込まれ、かつそこに結合された少なくとも１つのポリマーまたはコポリマーセグメントを有する、ポリマーの一部または部分を指すのに本明細書では使用されてもよい。コアは、選択された適切な触媒と接触した後、重合可能な化学反応種になり得る。コアは、重合反応中にそこから成長するポリマー鎖に組み込まれる分子から形成されてもよい。コアは、そこに結合された２つもしくはそれよりも多くのポリマーまたはコポリマーセグメントを有していてもよい。

一部の実施形態では、ポリマーのコア単位は、アルカンジオールであってもよい。ある場合には、本明細書で使用されるアルカンジオールは、約４から約８個の炭素原子の飽和、分岐状、もしくは直鎖、または環状アルカンジオールであってもよい。アルカンジオールは、触媒を介した親アルカンジオールの異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去によって誘導された２つの１価ラジカル中心を有するアルカンジラジカルに変換されてもよく、この１価のラジカル中心のそれぞれはヒドロキシル基を保持するものである。したがってアルカンジオールはジヒドロキシアルカンである。アルカンジラジカルから開始されたラクチドおよびグリコリドモノマーの開環重合は、ポリマーが滴定可能なカルボン酸末端を含まないように、共有結合性エステル連結を介したコア単位へのモノマー付着をもたらす。

一部の実施形態では、本発明に有用なアルカンジオールは、限定するものではないが：１，４－ブチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、２，３－ブチレン（ＣＨ_３ＣＨＣＨＣＨ_３）、１，６－ヘキシレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、１，４－シクロヘキサンジメチル（－ＣＨ_２－シクロヘキシル－ＣＨ_２－）、および同様のものを含んでいてもよい。したがって、さらに一部のある場合には、本発明の典型的なアルカンジオールは、限定するものではないが１，４－ブタンジオール（ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）、２，３－ブタンジオール（ＣＨ_３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３）、１，６－ヘキサンジオール（ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）、シクロヘキサン－１，４－ジメタノール、および同様のものを含んでいてもよい。その他の場合には、アルカンジオールは、限定するものではないがアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキサミド、アルキルまたはジアルキルカルボキサミド、アルキルまたはアリールチオ、アミノ、アルキルまたはジアルキルアミノ、アリール、またはヘテロアリールなどの基を含む、アルカン部分を形成する炭素原子上で他の官能基により必要に応じて置換されてもよい。一部のさらなる実施形態では、２個のヒドロキシル基がアルカン鎖の２個の末端炭素原子上にそれぞれ配置されたアルカンジオールを指すα，ω－ジオールは、ポリマーのコア単位として使用されてもよい（即ち、α，ω－ジオールは、２個の第一級ヒドロキシル基を含む）。典型的なα，ω－ジオールは、限定するものではないが：１，４－ブタンジオールおよび１，６－ヘキサンジオールを含み得る。一部の実施形態では、選択されるアルカンジオールは、約０．０５％から約５．０％に及ぶ量で、重合反応混合物中に存在していてもよい。ある場合には、重合反応混合物中で使用される、選択されたアルカンジオールの量は、約０．５％から約２．０％である。重量パーセンテージが大きくなるほど、したがって重合反応混合物中のアルカンジオールのモル分率が大きくなるほど、開始ヒドロキシル基当たりのラクチドまたはグリコリド試薬分子の低下した利用可能性に起因して、アルカンジオールのコアに付着されたポリマーの鎖長が短くなる。

本発明の他の実施形態では、ポリマーのコア単位は、単官能性アルコールであってもよい。本発明でコア単位として有用なアルコールには、限定するものではないがメタノール、エタノール、または１－ドデカノールが含まれ、末端エステル基として一方の遠位末端におよびヒドロキシル基として他方の遠位末端にコア単位を持つポリマーを提供することになる。本発明の一部の実施形態では、コア単位として単官能性アルコールを使用して形成される生分解性ポリマーは、一般式：
ＣＨ_３－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－（Ｐ）－ＯＨ
（式中、ｎは整数≧０であってもよく、Ｐはポリマーセグメントである）
のポリマーであってもよい。

本明細書で使用される場合、「ラクチド」という用語は、本明細書では、化合物そのものを指すときに使用されてもよく、例えば「ラクチド試薬」または「ラクチド反応物」としては乳酸のダイマー環状エステルを意味する：

ラクチドは、本明細書の用語の意味の範囲内におけるキラル炭素原子（メチル基を保持する）で任意の立体配置のものであってもよい。これはキラル炭素原子で異なる立体配置を持つ分子の混合物であってもよい。このように、ラクチドは、ＤＤ－、ＤＬ－、ＬＤ－、ＬＬ－ラクチド、またはこれらの任意の混合物もしくは組合せであってもよい。

一部の実施形態では、「ラクチド」単位を含有する「ポリ（ラクチド－グリコリド）」などのポリマーを指す場合、「ラクチド」または「ラクチド単位」という用語は、その他のそのような単位と共にまたはその他のタイプの反復単位と共にポリマー鎖にさらに組み込むことができるエステル結合によって接合された２つの乳酸単位からなる開環種を意味する。ラクチド単位の一方の末端は、エステル連結もしくはアミド連結を介してまたはカルボキシル基を形成し得る任意のその他のタイプの結合を介して、隣接する原子に結合され得るカルボキシル基を含む。ラクチド単位の他方の末端は、エステル連結、エーテル連結を介して、またはヒドロキシル基が形成され得る任意のその他のタイプの結合を介して、隣接する原子に結合され得るヒドロキシル基を含む。したがってポリ－ラクチドポリマー中の「ラクチド」は、波線が隣接基への付着点を示すという理解の下、一対の乳酸分子から形成されると構造的に見ることができるポリマーの反復単位を指す：

この場合も、キラル炭素原子での立体配置は、環状ダイマーに関して上述したように、任意のおよび全ての可能性のある立体配置ならびにそれらの混合物を含む。

「グリコリド」という用語は、本明細書では、「グリコリド試薬」または「グリコリド反応物」などの化合物そのものを指すときに、グリコール酸のダイマー環状エステルを意味するのに使用されてもよい：

ポリマー中の「グリコリド」単位を指す場合、この用語は、反復単位、示されるようなグリコール酸のダイマーを指す：

ラクチド単位と同様に、一部の実施形態では、グリコリド単位の一方の末端は、エステル連結もしくはアミド連結を介して、またはカルボキシル基が形成され得る任意のその他のタイプの結合を介して、隣接原子に結合されたカルボキシル基を含んでいてもよく、グリコリド単位の他方の末端は、エステル連結、エーテル連結を介して、またはヒドロキシル基を形成し得る任意のその他のタイプの結合を介して、隣接原子に結合され得るヒドロキシル基を含む。

当業者なら、いずれかの意味で本明細書で使用される「ラクチド」または「グリコリド」は、それ自体がそれぞれ、環状または直鎖状のいずれかの乳酸またはグリコール酸のダイマーであることを把握することを、理解すべきである。したがって、そのようなダイマー分子種から構成されるポリマーでは、本明細書で定義される反復単位は形式的にそれ自体がダイマーである。このタイプのポリマーを、本明細書では「ポリラクチド」または「ポリ（ラクチド－グリコリド）」と呼ぶ。さらに、ラクテート（乳酸）またはグリコレート（グリコール酸）のいずれかのモノマーの重合から形成された「ポリ－乳酸」または「ポリ－グリコール酸」として当技術分野で公知のその他のポリマーがあることが、周知である。「ポリ（乳酸－グリコール酸）」または「ポリ（ラクテート－グリコレート）」として当技術分野で公知のコポリマーもある。このタイプのポリマーでは、反復単位は、乳酸、グリコール酸、または両方を含むモノマーである。

ポリマーが乳酸単位のみまたはグリコール酸単位のみで形成される場合、違いは、ポリマーを作製する方法に関して以外は比較的わずかなものである。しかしながら、ポリマーが乳酸およびグリコール酸単位の混合物で形成される場合、違いは構造的に重要である。例えば、モノマーのラクテートおよびグリコレート単位で形成されるポリマーは、－Ｌ－Ｇ－Ｌ－Ｇ－型の配列（ここで、Ｌはラクテート単位でありＧはグリコレート単位である）を含んでいてもよい。しかしながら、ラクチドおよびグリコリド単位で形成されたポリマーでは、反復単位が乳酸およびグリコール酸単位の対としてポリマーを接合するので、そのような配列は再配置が生じない限り見出されないと考えられる。したがって、－Ｌ－Ｌ－Ｇ－Ｇ－または－Ｌ－Ｌ－Ｌ－Ｌ－Ｇ－Ｇ－などの配列は、ラクチドおよびグリコリド単位で形成されたポリマーの典型であると考えられ、モノマーであるラクテートおよびグリコレート単位で形成されたポリマーで偶然見出すこともできる。ダイマー単位で形成されたポリマーでは、各タイプの反復単位は、実質的に常に１対の同一のモノマー単位を含む。したがって、－Ｌ－Ｇ－Ｌ－Ｇ－型の配列が見出されるとは予想されない。この可能性のある曖昧さに起因して、これら２つのタイプのポリマーを差別化することが重要である。

「ポリ（ラクチド－グリコリド）」「ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）」または「ＰＬＧ」という用語は、本明細書では、単にダイマー反復単位で形成されたコポリマーまたはコポリマーセグメントを指すのに使用されてもよく、このダイマーラクチドおよびダイマーグリコリド単位はポリマー鎖を構成するものである。「ポリ（ラクチド－グリコリド）」は、典型的には環状ダイマーラクチドおよびグリコリドの重合を通して形成されるが、理論的にはダイマー単位が重合プロセスの所与のステップに組み込まれる任意のプロセスを経て、形成することもできる。「ポリラクチド」および「ＰＬ」という用語は、ラクチド反復単位のみが存在するポリマーまたはポリマーセグメントを指す。ポリラクチドは、右旋性もしくは左旋性がＤもしくはＬによって示される、またはラセミ混合物に関してＤＬで示される、例えばポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）またはポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）と示される、２つの立体形態で存在する。

本明細書で使用される場合、「ポリ（乳酸－グリコール酸）」、「ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）」、「ポリ（ラクテート－グリコレート）」、「ポリ（ラクテート－ｃｏ－グリコレート）」、または「ＰＬＧＡ」という用語は、単にモノマー反復単位で形成されたポリマーを指すのに使用されてもよく、このモノマーラクテートおよびグリコレート単位はポリマー鎖を構成するものである。ポリ（乳酸－グリコール酸）は、モノマー乳酸およびモノマーグリコール酸または低級アルキルエステルなどのそれらの酸の誘導体の重合によって形成される。同様に、「ポリラクテート」、「ポリ（乳酸）」、および「ＰＬＡ」という用語は、ラクテート反復単位のみが存在するポリマーまたはポリマーセグメントを指す。それらはラクテートの重合によって形成される。ポリ（乳酸）は、右旋性もしくは左旋性がＤもしくはＬによって、またはラセミ混合物に関してはＤＬで、例えばポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸）またはポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸－ｃｏ－グリコール酸）で示される、２つの立体形態で存在する。

本発明の一部の実施形態において、本発明の生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマー、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマー、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含んでいてもよく、ここでモノマーラクチドまたは乳酸の、グリコリドまたはグリコール酸に対する比は、約４５：５５から約９９：１であってもよい。ある場合には、本発明の生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマー、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマー、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含み、モノマーラクチドまたは乳酸の、グリコリドまたはグリコール酸に対する比は、約８５：１５であってもよい。例えば、ポリマーは、に対するが約８５：１５の重量比のＤＬ－ラクチド：グリコリドから構成されるＰＬＧコポリマーセグメントを含んでいてもよい。同様にポリマーは、約８５：１５の重量比のＤＬ－乳酸：グリコール酸から構成されるＰＬＧＡポリマーセグメントを含んでいてもよい。ポリマーは、ＰＬＧおよびＰＬＧＡコポリマーセグメントの組合せを含んでいてもよく、各々、それぞれ約８５：１５の重量比のＤＬ－ラクチド：グリコリド、またはＤ，Ｌ－乳酸：グリコール酸から構成される。

本発明の一部の実施形態では、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５、または約２００ｍｇの生分解性ポリマーが、延長放出性組成物に使用されてもよい。ある場合には、約１６５ｍｇの生分解性ポリマーを、延長放出性組成物で使用してもよい。本発明の一部の実施形態では、延長放出性組成物で使用される生分解性ポリマーの量は、ｗ：ｗに基づく延長放出性組成物の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、または約５０％であってもよい。ある場合には、延長放出性組成物は、生分解性ポリマーを約４４％ｗ：ｗ含む。

「数平均分子量」という用語は、試料の総重量を、試料中のポリマー分子の総数で除した値：
Ｍｎ＝ΣｉＮｉＭｉΣｉＮｉ
（式中、Ｎｉは、分子量Ｍｉの分子の数である）
と定義される標準的なポリマーパラメーターを指し得る。

「重量平均分子量」という用語は：
Ｍｗ＝ΣｉＮｉＭｉ２ΣｉＮｉＭｉ
（式中、Ｎｉは、分子量Ｍｉの分子の数である）
と定義される標準的なポリマーパラメーターを指し得る。

一部の実施形態では、生分解性ポリマーは、約６ｋＤａから約４５ｋＤａの重量平均分子量を含んでいてもよい。一部のさらなる実施形態では、本発明の生分解性ポリマーは、約２０ｋＤａ、約２１ｋＤａ、約２２ｋＤａ、約２３ｋＤａ、約２４ｋＤａ、約２５ｋＤａ、または約２６ｋＤａの重量平均分子量を含んでいてもよい。２つのＬ／Ｇコポリマーセグメントは、所与のポリマー分子中の各コポリマーセグメントの配列または分子量のいずれかにおいて同一である必要はなく、おそらくは同一ではないことを、理解すべきである。さらに、ポリマーの試料中の各分子の具体的な組成は、同様に様々である。ポリマー中のラクチドまたはグリコリド反復モノマー単位の重量パーセント、したがってモルパーセントは、重合反応混合物中に存在する２種の反応物の重量パーセンテージを変えることによって変動させることができる。

「滴定可能なカルボン酸基」という用語は、本明細書で使用される場合、遊離形態にある、即ちエステルまたはその他の誘導体として結合されないカルボン酸基を指すのに使用されてもよく、このカルボン酸基は、水溶液中で解離（イオン化）してカルボン酸アニオンおよびプロトン（酸）を形成し得る遊離プロトンを保持することができる。したがって、滴定可能なカルボン酸基がない有機ポリマーは、酸性ポリマーではなく、ポリマー中の全てのカルボン酸部分はエステル、アミド、またはその他の非酸性誘導体に結合される。

本発明のポリマー中の滴定可能なカルボン酸基が存在しないことは、ポリマーの末端に、即ちコア単位に連結されたコポリマーセグメントの遠位末端にある基に存在する化学官能基が、化学的に中性であることを意味する。本明細書で使用される場合、「化学的に中性」という用語は、本質的に酸性またはアルカリ性であり、したがって中性付近のｐＨの水溶液中でイオン化可能ではない、任意のポリマー末端基が存在しないことと定義される。ポリマーの化学的中性は、ポリマーのエステル結合の加水分解を経て自己触媒分解をもたらすように、またはペプチド類似体リュープロリドなどの含有される医薬の分解を触媒するように、または含有される医薬と、例えばペプチド類似体リュープロリド上のアミン基などと反応するように、酸性基がポリマー中に存在しないので、有利である。

したがって一部の実施形態では、延長放出性組成物のポリマーは、ポリマーセグメントをコア単位に隣接させる結合の自己触媒分解を防止するのを助け、それと同様に、延長放出性組成物の、含有されるＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニスト（即ち、酢酸リュープロリド）の触媒分解を防止する、化学的に中性の特性を含む。本明細書で使用されるポリマーの化学的中性は、少なくとも２歳の子供のＣＰＰの有効な処置を、組成物の単回用量後、ｉｎ ｓｉｔｕデポーからのリュープロリドまたはその薬学的に許容される等価物の連続延長放出を通して少なくとも６カ月間維持するのに有利である。さらに、生分解性延長放出性組成物は、ＣＰＰを有する少なくとも２歳の子供の体内に投与されたとき、ｉｎ ｖｉｖｏで分解するので、少なくとも６カ月間またはそれよりも長い期間にわたって関連する毒性を示さない。

本発明の一部の実施形態では、生分解性ポリマーは、水に実質的に不溶性であり、既に定義されたように、ＣＰＰを有する少なくとも２歳の子供の処置で使用される本発明の延長放出性組成物を調製するために、引き続き生体適合性有機溶媒において製剤化されてもよい。一部の実施形態では、不溶性の生分解性ポリマーは、ＮＭＰなどの生体適合性有機溶媒に溶解または懸濁してもよい。次いである場合には、溶解したまたは懸濁したポリマー有機溶媒混合物を使用して、酢酸リュープロリドなど、ある量のＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストを懸濁させてもよい。あるいは、別の場合には、生分解性ポリマーを、酢酸リュープロリドなどのある量のＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストを既に含有する生体適合性有機溶媒に、溶解しても懸濁してもよい。生分解性ポリマーと生体適合性有機溶媒およびＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストとの組合せは、本発明の最終的な延長放出性組成物を生じる。

刺激組成物部分
本発明の一部の実施形態では、少なくとも２歳の子供におけるＣＰＰの有効な処置のための、本明細書で使用される延長放出性組成物は、１種または複数の刺激組成物の投与との組合せプロトコールにおいて使用されてもよい。以下にさらに詳述される刺激組成物は、刺激後の個体から得られた血液試料からの１種または複数のゴナドトロピンおよび／または性ホルモンのピーク血清濃度を測定するのに有用である。例えば酢酸リュープロリドなどのＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストを含むことにより、刺激組成物は、皮下注射された場合、脳の下垂体前葉領域内に位置する性腺刺激ホルモン分泌細胞の細胞表面上のゴナドトロピン受容体の活性化を刺激する。続くシグナル活性化は、ゴナドトロピン、ＬＨ、およびＦＳＨの拍動性放出を活性化し、その後、末梢性組織（即ち、精巣および卵巣）からのテストステロンおよびエストラジオールなどの性ホルモンの下流放出を誘発させる。刺激組成物の使用により決定された、ゴナドトロピンおよび／または性ホルモンのピーク刺激血清濃度レベルは、ＣＰＰの診断および／または進行のモニタリングならびに特定の治療または処置の選択肢に対する治療応答のモニタリングにおいて、医学的に有用であり得る。ある場合には、刺激組成物の使用は、ＣＰＰに関して処置されている子供など、目的の個体における性腺機能低下症の非存在、存在、および／または程度を決定するのに使用されてもよい。

本明細書で使用される場合、「ピーク刺激血清濃度」という用語は、刺激試験組成物の投与後、子供から約０．５時間、約０．７５時間、約１．０時間、約１．２５時間、約１．５時間、約１．７５時間、約２．０時間、約２．２５時間、約２．５時間、約２．７５時間、約３時間以内、またはそれよりも長い期間内に得られた血液試料から測定された、限定するものではないがＬＨ、ＦＳＨ、テストステロン、またはエストラジオールを含む任意のＣＰＰ関連ホルモンの血清濃度と定義されてもよい。次いで子供から得られた血液試料を、標準の実験室試験に供して、ＬＨ、ＦＳＨ、テストステロン、またはエストラジオールなどの１種または複数のＣＰＰ関連ホルモンの濃度を測定する。本発明の一部の実施形態では、ピーク刺激血清濃度は、延長放出性組成物の投与の前または後に得られてもよい。延長放出性組成物の投与前に得られたピーク刺激血清濃度は、「ベースラインピーク刺激血清濃度」と呼んでもよい。

「非ピーク血清濃度」という用語は、本明細書で使用される場合、刺激試験組成物が投与されていない子供から得られた血液試料から測定された、限定するものではないがＬＨ、ＦＳＨ、テストステロン、またはエストラジオールを含む任意のＣＰＰ関連ホルモンの血清濃度と定義されてもよい。本発明の一部の実施形態では、非ピーク血清濃度は、延長放出性組成物の投与の前または後に得られてもよい。延長放出性組成物の投与前に得られた非ピーク血清濃度は、「ベースライン非ピーク血清濃度」または「基礎血清濃度」と呼んでもよい。本発明の一部の実施形態では、ベースライン非ピーク血清濃度は、ＣＰＰを有することが疑われる子供のスクリーニングにおいて、診断目的で使用されてもよい。非ピーク血清濃度は刺激組成物の投与に依存しないので、血液試料は一般に、延長放出性組成物の投与の前または後の任意の時点で子供から得てもよい。しかしながら、延長放出性組成物の投与の直後（即ち、約６時間以内またはそれよりも短い時間内）に子供から得られた血液試料から得られた非ピーク血清濃度は、延長放出性組成物の投与に起因して、ＬＨおよびＦＳＨ濃度において過渡的サージを示し得る。次いで得られた血液試料は、ＬＨ、ＦＳＨ、テストステロン、またはエストラジオールなどの１種または複数のＣＰＰ関連ホルモンの濃度を測定するために、標準の実験室試験に供される。

一部の実施形態では、刺激組成物は、リュープロリド（リュープロレリン）、ゴナドレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ナファレリン、ブセレリン、およびトリプトレリンから本質的になる群から選択される、ＧｎＲＨまたは少なくとも１種のＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的な等価物もしくは塩を含んでいてもよい。

一部の実施形態では、刺激組成物は、即時投与のために準備された１つまたは複数の滅菌容器（即ち、バイアル）内に液体溶液として溶解または懸濁させた、ＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストを含んでいてもよい。ある場合には、ＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストは、乾燥した、凍結乾燥した粉末として、滅菌容器内に保存されてもよく、次いでこれを液体溶液として溶解または懸濁し、その後に投与する。一部の実施形態では、刺激組成物の単回用量は、約１００μＬから約２０００μＬの注射に適した水中、約１０μｇから約１０００μｇの、液体溶液として調製してもよい。例えば、１０００μｇの酢酸リュープロリドは、約２００μＬの水中で調製されてもよく、ＣＰＰの子供での皮下注射のために使用されてもよい。ある場合には、調製された刺激組成物は、ＣＰＰを有する子供への皮下注射用の単回または多回用量液体溶液として調製されてもよい。ある場合には、ＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストは、限定するものではないが注射に適した滅菌水などの選択された緩衝液に、溶解しても懸濁してもよい。

ある場合には、刺激組成物は、合計約１００μｇの用量で皮下投与されるＧｎＲＨ溶液を含んでいてもよい。あるいは、ある場合には、刺激組成物は、子供の体重の１ｋｇ当たり約２．５μｇの用量で皮下投与されるＧｎＲＨ溶液を含んでいてもよい。ある場合には、刺激組成物は、合計約５００μｇから約１０００μｇの用量で皮下投与される酢酸リュープロリド溶液を含んでいてもよい。あるいは、ある場合には、刺激組成物は、子供の体重の１ｋｇ当たり約１０μｇから約２０μｇの用量で皮下投与される酢酸リュープロリド溶液を含んでいてもよい。ある場合には、刺激組成物は、合計約１００μｇの用量で皮下投与される酢酸ナファレリン溶液を含んでいてもよい。あるいは、ある場合には、刺激組成物は、子供の体重の１ｋｇ当たり約１μｇの用量で皮下投与される酢酸ナファレリン溶液を含んでいてもよい。ある場合には、刺激組成物は、合計約１００μｇの用量で皮下投与されるブセレリン溶液を含んでいてもよい。ある場合には、刺激組成物は、合計約１００μｇの用量で皮下投与される酢酸トリプトレリン溶液を含んでいてもよい。

一部の実施形態では、刺激組成物は、そのＣＰＰを処置するため、本明細書に開示されるように、本発明による延長放出性組成物の投与前に少なくとも２歳の子供のＣＰＰの初期診断用に、使用されてもよい。他の実施形態では、刺激組成物は、そのＣＰＰの処置のため、本明細書に開示されるように、本発明による任意の１種または複数の延長放出性組成物の投与後に、少なくとも２歳の子供におけるＣＰＰの継続診断をモニターするのに使用されてもよい。他の実施形態では、刺激組成物は、本明細書に開示されるように、本発明による任意の１種または複数の延長放出性組成物の投与後、少なくとも２歳の子供におけるＣＰＰの処置の進行または効力をモニターするのに使用されてもよい。ＧｎＲＨアゴニストの刺激後、約３０分で、＞５ＩＵ／ＬであるＬＨのピーク刺激血清濃度は、ＣＰＰの診断に役立つとみなすことができる。

ある場合には、刺激組成物は、１種または複数のＣＰＰ関連ホルモンのピーク刺激血清濃度を測定するために、それを必要とする子供に皮下投与されてもよい。ある場合には、刺激組成物は、ピーク刺激血清ＬＨ濃度を測定するために、それを必要とする子供に皮下投与されてもよい。ある場合には、刺激組成物は、ピーク刺激血清ＦＳＨ濃度を測定するために、それを必要とする子供に皮下投与されてもよい。ある場合には、刺激組成物は、ピーク刺激血清テストステロン濃度を測定するために、それを必要とする男児に皮下投与されてもよい。ある場合には、刺激組成物は、ピーク刺激血清エストラジオール濃度を測定するために、それを必要とする女児に皮下投与されてもよい。

ＣＰＰのための延長放出性組成物の投与
本明細書で開示されるように、本発明の延長放出性組成物は、生体的適合性有機溶媒、ＧｎＲＨアゴニスト、および滴定可能なカルボン酸末端を実質的に含まず、かつ少なくとも１個の遠位のヒドロキシルで終端した末端基を有する生分解性ポリマーを含み、これは、約６カ月ごと（または約２４週）に１回投与することによって、２歳またはそれより年上の小児科患者のＣＰＰを処置する有効な方法に有用である。ＣＰＰを有する少なくとも２歳の子供に皮下注射したとき、延長放出性組成物は、水不溶性の生分解性ポリマーとＧｎＲＨアゴニストとを、延長放出性組成物の注射部位から周囲の宿主組織に向かう生体適合性有機溶媒の消失または拡散を経て凝集したまたは沈殿した固体状態の塊として含む、ｉｎ ｓｉｔｕデポーを形成する。一部の実施形態では、生分解性ポリマーは、８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、８５：１５のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントから構成される。一部の実施形態では、生分解性ポリマーは、ポリラクチド（ＰＬ）またはポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ポリマーセグメント、またはこれらの組合せから構成される。一部の実施形態では、ＧｎＲＨアゴニストは、限定するものではないが酢酸リュープロリドを含む、リュープロリドまたはその薬学的に許容される等価物である。一実施形態では、延長放出性組成物は、４５ｍｇの（酢酸リュープロリドの）単回皮下注射として、６カ月ごとに１回投与される。一部の実施形態では、生体適合性有機溶媒がＮＭＰである。一部の実施形態では、本発明の延長放出性組成物は、視床下部－下垂体－性腺軸のモジュレーションを介して性腺機能低下症を確立することにより、２歳またはそれより年上の小児科患者のＣＰＰの処置で有用である。一部の実施形態では、延長放出性組成物は、ＬＨもしくはＦＳＨなどのゴナドトロピンおよび／またはテストステロンもしくはエストラジオールなどの性ホルモンの抑制を通して、子供のＣＰＰの有効な処置に関して性腺機能低下症を確立する。

一部の実施形態において、処置の開始前、ＣＰＰの臨床診断は、黄体形成ホルモン（ＬＨ）（基礎、またはＧｎＲＨアゴニストによる刺激）、性ステロイドの血清濃度の測定、および骨年齢の実年齢に対する評価によって、確認されるべきである。ある場合には、ベースラインの評価は、身長および体重測定、脳の診断撮像（頭蓋内腫瘍を除外するため）、骨盤／精巣／副腎超音波（ステロイド分泌腫瘍を除外するため）、ヒト絨毛性ゴナドトロピンレベル（絨毛性ゴナドトロピン分泌腫瘍を除外するため）、および先天性副腎皮質過形成症を除外するための副腎ステロイド測定を含んでいてもよい。ＧｎＲＨアゴニストによる刺激試験を使用したＬＨの血清濃度の測定は、既に詳細に記述してきた。

一部の実施形態では、本発明の延長放出性組成物は、医療従事者によって投与されるべきである。ある場合には、皮下注射により投与されるその他の薬物の場合のように、注射部位は周期的に変える必要があると考えられる。一部の実施形態では、選択された特定の注射場所は、十分な軟質のまたはゆるい皮下組織を持つ領域であるべきであり、肥厚したもしくは線維状の皮下組織を持つ領域または擦られもしくは圧迫される可能性のある（即ち、ベルトまたは衣類のウェストバンドによって）場所を回避する。

本明細書で使用される場合、「黄体形成ホルモン（ＬＨ）」という用語は、遺伝子ＣＧＡおよびＬＨＢによってコードされたヘテロダイマー糖タンパク質を含む性腺刺激ホルモンを指してもよく、限定するものではないが「ルトロフィン」、「ルトロピン」、または「男性間質細胞刺激ホルモン（ＩＣＳＨ）」と同義で使用されてもよい。ＬＨは、精巣のライディヒ細胞を刺激することにより男性のテストステロン生成を調節する際に決定的な役割を演じる。女性では、ＬＨは、卵巣の莢膜細胞の刺激を通して、排卵の調節、黄体の維持、およびエストラジオールなどのエストロゲンの分泌に関わる。ＬＨの活性は、ＦＳＨ活性と相乗的である。テストステロンおよび／またはエストラジオールの刺激は、ＧｎＲＨ放出を抑制することによって負のフィードバックループを支援し、それによってＬＨ放出を抑制する。正常な思春期発育の前、子供におけるＬＨ濃度は典型的には非常に低い。しかしながら、典型的には思春期の正常な開始を伴う年齢よりも若い子供（即ち、女児および男児でそれぞれ８または９歳）のＬＨレベル＞５ＩＵ／Ｌは、子供のＣＰＰの存在の診断をもたらすと考えられ得る。

「卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）」という用語は、本明細書で使用される場合、遺伝子ＣＧＡおよびＦＳＨＢによってコードされるヘテロダイマー糖タンパク質を含む性腺刺激ホルモンと定義されてもよい。ＦＳＨは、アンドロゲン結合タンパク質の生成を刺激し、精子形成の開始を可能にする。女性では、ＦＳＨは、卵巣内での卵胞の成熟を刺激する。ＦＳＨの活性は、ＬＨ活性と相乗的である。正常な思春期発育の前、子供のＦＳＨ濃度は典型的には非常に低い。しかしながら、典型的には思春期の正常な開始を伴う年齢よりも若い子供（即ち、女児および男児でそれぞれ＜１０または＜９歳）のＦＳＨレベル＞２．５ＩＵ／Ｌは、子供のＣＰＰの存在の診断をもたらすと考えられ得る。

「ゴナドトロピン受容体」という用語は、限定するものではないが「黄体形成ホルモン受容体（ＬＨＲ）」および「卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）」を含み得る。前述のように、ＬＨＲは、ＬＨＲＨＲ（即ち、ＧＮＲＨＲ）と混同すべきではない。ＬＨＲおよびＦＳＨＲは、ＬＨＣＧＲ遺伝子およびＦＳＨＲ遺伝子によってそれぞれコードされる。ＬＨＲ、ＦＳＨＲ、または任意のその他のゴナドトロピン受容体の配列は、容易に公知であり利用可能である。ＬＨＲおよびＦＳＨＲなどのゴナドトロピン受容体は、卵巣、精巣、および／または子宮組織内に主として位置し、かつシグナル伝達のためにＧタンパク質にカップリングされた、膜貫通受容体である。ゴナドトロピン受容体の活性化は、性ホルモンの生成および放出を刺激するのに極めて重要である。ＬＨＲおよびＦＳＨＲは、限定するものではないが１）上方制御、２）脱感作、３）下方制御、および／または４）モジュレーションを含むメカニズムを通して、様々なゴナドトロピンおよび／または性ホルモンによって調節され得る。

本明細書で使用される場合、「性ホルモン」という用語は、アンドロゲンまたはエストロゲン受容体に結合するステロイド系ホルモンを指し得る。性ホルモンは、限定するものではないが「性ステロイド」または「末梢性ステロイド」と同義で使用されてもよい。性ホルモンは、３つの広範なタイプ：１）プロゲストゲン、２）アンドロゲン、および３）エストロゲンに分類される。プロゲストゲンには、限定するものではないが妊娠および胚発生において極めて重要な役割を演じるプロゲステロン（Ｐ４）が含まれる。アンドロゲンには、限定するものではないが男性の性的発達において主な性ホルモンとして作用するテストステロンが含まれる。エストロゲンには、限定するものではないが女性の性的発達において主な性ホルモンとして作用するエストラジオール（Ｅ２）が含まれる。ＬＨおよびＦＳＨは一般に性ホルモンとはみなされないが、「性ホルモン」という用語がＬＨおよびＦＳＨを示唆すると解釈され得る場合があり得ることを留意されたい。テストステロンおよびエストラジオールの放出は、様々な生理学的組織において思春期中に生じる二次性徴の発達および成熟に極めて重要であり、したがって厳密に調節される。性ホルモンは、増大した性ホルモン濃度に対する組織特異的応答を調節するのを助ける、多数の細胞内結合受容体を有する。さらに、性ホルモンの放出は、視床下部－下垂体－性腺軸における様々な組織上で追加の活性化または阻害特性を有することができる。例えば、アンドロゲンおよびエストロゲンは共に負のフィードバックループに寄与し、男性および女性それぞれの視床下部および下垂体の内部でのＧｎＲＨおよびゴナドトロピンの生成および放出を減少させる。

ある場合には、投与後の延長放出性組成物は、延長放出性組成物がｉｎ ｓｉｔｕデポーへの部分的なまたは完全な固化を受けるので、「バースト」相にＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストの初期量を放出してもよい。ある場合には、「バースト」相は、投与後約６時間またはそれよりも短い時間内で生じ得る。ある場合には、「バースト」相は、ＬＨもしくはＦＳＨなどのゴナドトロピンおよび／またはテストステロンもしくはエストラジオールなどの性ホルモンの、子供のピーク刺激および／または非ピーク血清濃度の、一時的な増加を引き起こし得る。他の実施形態では、「バースト」相の後に「プラトー」相が続き、そこではＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストの放出が血液中で連続レベルで維持される。延長放出性組成物を少なくとも２歳の子供に投与した結果として形成されたｉｎ ｓｉｔｕデポーからのＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストの連続放出は、ＬＨもしくはＦＳＨなどの経時的なゴナドトロピンおよび／またはテストステロンもしくはエストラジオールなどの性ホルモンの、子供のピーク刺激および／または非ピーク血清濃度の低減をもたらす。ゴナドトロピンおよび／または性ホルモンのピーク刺激血清濃度は、刺激試験組成物の投与後の子供から約０．５時間、約０．７５時間、約１．０時間、約１．２５時間、約１．５時間、約１．７５時間、約２．０時間、約２．２５時間、約２．５時間、約２．７５時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間以内、またはそれよりも長い期間内に得られた血液試料から測定されてもよく、この刺激組成物の投与は、延長放出性組成物の投与の前または投与後の任意の時点で行い得るものである。ある場合には、ゴナドトロピンおよび／または性ホルモンのピーク刺激血清濃度は、刺激組成物の投与後、３０分程度に短い期間内に子供から得られた血液試料から測定されてもよい。

６カ月に約１回（または２４週に約１回）の延長放出組成物の投与後の、ゴナドトロピンおよび／または性ホルモンの子供のピーク刺激血清濃度の低減は、約６カ月（または約２４週）の期間にわたり前記子供におけるＣＰＰの有効な治療的処置を提供する。ＬＨもしくはＦＳＨなどのゴナドトロピン、および／またはテストステロンもしくはエストラジオールなどの性ホルモンの低減は、個体において性腺機能低下症を確立するのに有用であり、これは２歳およびそれより年上の小児科患者のＣＰＰの有効な処置において医学的に有用である。ゴナドトロピンおよび／または性ホルモンの抑制を介した性腺機能低下症の確立は、思春期発育に伴う二次性徴の発達または進行を、遅くすることおよび／または停止することが可能である。単回用量後、約６カ月間（または約２４週間）またはそれよりも長い期間にわたる性腺機能低下症の誘発は、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ－ＰＥＤ（登録商標）１カ月および３カ月などのより短く作用する処置の選択肢と比較して、本発明の延長放出性組成物の有利な特性であり、それによって、改善された患者のコンプライアンスがもたらされる。逆に、延長放出性組成物の０．３７５ｍＬのより小さい注射用量体積およびより容易で痛みの少ない皮下投与経路は、ＴＲＩＰＴＯＤＵＲ（登録商標）およびＳＵＰＰＲＥＬＩＮ ＬＡ（登録商標）などの類似のおよび／またはより長く持続する処置の選択肢よりも有利である。

一部の実施形態において、下垂体ゴナドトロピン、性ステロイド、および二次性徴の進行の適切な抑制を確認するために、皮下投与後の延長放出性組成物に対する応答を、ＧｎＲＨアゴニスト刺激試験、基礎血清ＬＨレベル、または性ステロイドレベルの血清濃度により、治療の開始から約３から約６カ月後に、また臨床的に適切であると判断された場合はさらに後においても、モニターしてもよい。さらに、ある場合には、身長（成長速度の計算のため）および骨年齢を、約６カ月から約１２カ月ごとに評価してもよい。

一部の実施形態では、延長放出性組成物は、ＬＨのピーク刺激血清濃度を約＜４ＩＵ／Ｌの思春期前のレベルまで低減させる。ある場合には、延長放出性組成物は、ＬＨのピーク刺激血清濃度を、延長放出性組成物の第１の用量の投与後、約３カ月（または約１２週）またはそれよりも長い期間までに約＜４ＩＵ／Ｌの思春期前のレベルまで低減させる。ある場合には、延長放出性組成物の投与は、第１の用量の投与後、約３カ月（または１２週）またはそれよりも長い期間で、延長放出性組成物で処置された子供の約５０％超、約５５％超、約６０％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９５％超、または約１００％に関して、ＬＨのピーク刺激血清濃度を約＜４ＩＵ／Ｌのレベルまで低減させることができる。ある場合には、延長放出性組成物は、延長放出性組成物の第１の用量の投与後、約６カ月（または約２４週）またはそれよりも長い期間までに、ＬＨのピーク刺激血清濃度を約＜４ＩＵ／Ｌの思春期前のレベルまで低減させる。ある場合には、延長放出性組成物の投与は、第１の用量の投与後、約６カ月またはそれよりも長い期間で、延長放出性組成物で処置された子供の約５０％超、約５５％超、約６０％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９５％超、または約１００％に関して、ＬＨのピーク刺激血清濃度を約＜４ＩＵ／Ｌのレベルまで低減させることができる。

しかしながら一部の実施形態では、延長放出性組成物の第１の用量の投与後、約３カ月（または約１２週）または約６カ月（または約２４週）に、刺激組成物の投与後にピーク刺激血清濃度が約４ＩＵ／Ｌまたはそれよりも大きい場合、延長放出性組成物を使用したＣＰＰの子供の処置は中断されてもよい。延長放出性組成物の第１の用量の投与後、約３カ月（または１２約１２週）または約６カ月（または約２４週）で、ピーク刺激血清濃度が約４ＩＵ／Ｌまたはそれよりも大きい症例は、延長放出性組成物に対して非応答性の子供であると見られる。非限定的な例として、処置に対する非応答性はＣＰＰの潜在的な誤診の指標になり得、したがって子供は、本明細書の本発明の延長放出性組成物の他にもその他のより有効な治療的手法で再度評価されなければならない。

一部の実施形態では、延長放出性組成物は、ＦＳＨのピーク刺激血清濃度を約≦２．５ＩＵ／Ｌのレベルまで低減させる。ある場合には、延長放出性組成物は、延長放出性組成物の第１の用量の投与後、約３カ月（または約１２週）で、ＦＳＨのピーク刺激血清濃度を約≦２．５ＩＵ／Ｌのレベルまで低減させる。ある場合には、延長放出性組成物の投与は、第１の用量の投与後、約３カ月（または１２週）またはそれよりも長い期間で、延長放出性組成物で処置された子供の約５０％超、約５５％超、約６０％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９５％超、または約１００％に関して、ＦＳＨのピーク刺激血清濃度を約≦２．５ＩＵ／Ｌのレベルまで低減させることができる。ある場合には、延長放出性組成物は、延長放出性組成物の第１の用量の投与後、約６カ月（または２４週）で、ＦＳＨのピーク刺激血清濃度を約≦２．５ＩＵ／Ｌのレベルまで低減させる。ある場合には、延長放出性組成物の投与は、第１の用量の投与後、約６カ月（または２４週）またはそれよりも長い期間で、延長放出性組成物で処置された子供の約５０％超、約５５％超、約６０％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９５％超、または約１００％に関して、ＦＳＨのピーク刺激血清濃度を約≦２．５ＩＵ／Ｌのレベルまで低減させることができる。

一部の実施形態では、延長放出性組成物は、女児のエストラジオールのピーク刺激血清濃度を、約＜７３．４ｐｍｏｌ／Ｌのレベルに低減させる（即ち、２０ｐｇ／ｍＬ；米国内の医師は一般に、エストラジオール濃度に関して「ｐｇ／ｍＬ」単位表記を使用する。）。ある場合には、延長放出性組成物は、延長放出性組成物の第１の用量の投与後、約３カ月（または約１２週）で、女児のエストラジオールのピーク刺激血清濃度を約＜７３．４ｐｍｏｌ／Ｌのレベルに低減させる。ある場合には、延長放出性組成物の投与は、第１の用量の投与後、約３カ月（または約１２週）またはそれよりも長い期間で、延長放出性組成物で処置された女児の約５０％超、約５５％超、約６０％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９５％超、または約１００％に関して、エストラジオールのピーク刺激血清濃度を約＜７３．４ｐｍｏｌ／Ｌのレベルまで低減させることができる。ある場合には、延長放出性組成物は、女児におけるエストラジオールのピーク刺激血清濃度を、延長放出性組成物の第１の用量の投与後、約６カ月（または約２４週）で、約＜７３．４ｐｍｏｌ／Ｌのレベルまで低減させる。ある場合には、延長放出性組成物の投与は、第１の用量の投与後、約６カ月（または２４週）またはそれよりも長い期間で、延長放出性組成物で処置された女児の約５０％超、約５５％超、約６０％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９５％超、または約１００％に関して、エストラジオールのピーク刺激血清濃度を約＜７３．４ｐｍｏｌ／Ｌのレベルまで低減させることができる。

一部の実施形態では、延長放出性組成物は、男児のテストステロンのピーク刺激血清濃度を、約＜１．０ｎｍｏｌ／Ｌのレベルに低減させる（即ち、約２８．８ｎｇ／ｄＬ；米国内の医師は一般に、テストステロン濃度に関して「ｎｇ／ｄＬ」単位表記を使用する。）。ある場合には、延長放出性組成物は、男児におけるテストステロンのピーク刺激血清濃度を、延長放出性組成物の第１の用量の投与後、約３カ月（または約１２週）で、約＜１．０ｎｍｏｌ／Ｌのレベルまで低減させる。ある場合には、延長放出性組成物の投与は、第１の用量の投与後、約３カ月（または約１２週）またはそれよりも長い期間で、延長放出性組成物で処置された男児の約５０％超、約５５％超、約６０％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９５％超、または約１００％に関して、テストステロンのピーク刺激血清濃度を約＜１．０ｎｍｏｌ／Ｌのレベルまで低減させることができる。ある場合には、延長放出性組成物は、延長放出性組成物の第１の用量の投与後、約６カ月（または約２４週）で、男児のテストステロンのピーク刺激血清濃度を約＜１．０ｎｍｏｌ／Ｌのレベルまで低減させる。ある場合には、延長放出性組成物の投与は、第１の用量の投与後、約６カ月（または約２４週）またはそれよりも長い期間で、延長放出性組成物で処置された男児の約５０％超、約５５％超、約６０％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９５％超、または約１００％に関して、テストステロンのピーク刺激血清濃度を約＜１．０ｎｍｏｌ／Ｌのレベルまで低減させることができる。

一部の実施形態では、延長放出性組成物は、少なくとも１つまたは複数の二次性徴の発達、進行、または重症度を低減させることにより、少なくとも２歳の子供におけるＣＰＰの処置に有効であり得る。ある場合には、二次性徴は、限定するものではないが骨成長速度、骨成長年齢、タナー段階、身長、または体重を含み得る。

ある場合には、延長放出性組成物は、延長放出性組成物の初期投与および第１の投与後、約６カ月（または約２４週）の延長放出性組成物の第２の投与を含む約１２カ月（または約４８週）の期間にわたり、子供の骨成長速度を最大約２５％低減させてもよい。しかしながら骨成長速度の低減は、患者集団の影響を受け、したがって延長放出性組成物は、任意の所与のＣＰＰ患者集団の骨成長速度を、約０％を超えて、約５％を超えて、約１０％を超えて、約１５％を超えて、約２０％を超えて、約２５％を超えて、約３０％を超えて、約３５％を超えて、約４０％を超えて、約４５％を超えて、または約５０％を超えて低減させることが可能であってもよい。ある場合には、延長放出性組成物は、子供の平均骨成長速度を約４週間で年に約９ｃｍまたはそれよりも低く、および処置の開始後に年に約７ｃｍまたはそれよりも低くまで低減させてもよい。他の場合には、延長放出性組成物は、延長放出性組成物で処置された子供の約５０％超において、投与後約１カ月（または約４週）でのそれらの成長速度から、投与後、約３カ月（または約１２週）、約６カ月（または約２４週）、またはそれよりも長い期間で、子供の成長速度を低下させてもよい。

「用量」という用語は、「子供」（小児科患者）に皮下投与される延長放出性組成物、刺激組成物、または両方の用量を示すのに使用されてもよい。一部の実施形態では、延長放出性組成物の注射用量体積は、各投与当たり約０．２５ｍＬから約０．５ｍＬであってもよい。ある場合には、延長放出性組成物の注射用量体積は、各投与当たり約０．３７５ｍＬであってもよい。皮下送達される本発明の延長放出性組成物のより小さい注射用量体積は、より難しくより痛みのある投与経路を介して送達されるはるかに大きい注射体積を使用するその他の承認され販売されているＣＰＰ処置の選択肢よりも有利であり；例えばＴＲＩＰＴＯＤＵＲ（登録商標）は、子供への深い筋肉内注射を経て投与される２ｍＬの用量体積を使用する。

本明細書で使用される場合、「投薬レジメン」という用語は、その処置を必要とするＣＰＰを持つ子供（即ち、ＣＰＰを有する２歳およびそれより年上の小児科患者）に対して約６カ月ごとに１回の、延長放出性組成物の少なくとも１用量の皮下投与を示すのに使用されてもよく、定められた時点での刺激組成物の少なくとも１用量の必要に応じた投与を伴うものである。一部の実施形態では、必要に応じた刺激組成物は、１種または複数のＣＰＰ関連ホルモンのピーク刺激血清濃度（即ち、ベースラインピーク刺激）を測定するために、延長放出性組成物の投与前に少なくとも１回投与されてもよい。他の実施形態では、必要に応じた刺激組成物は、１種または複数のＣＰＰ関連ホルモンのピーク刺激血清濃度を測定するために、延長放出性組成物の投与後、約３カ月（または約１２週）から約６カ月（または約２４週）に少なくとも１回投与されてもよい。他の実施形態では、必要に応じた刺激組成物は、１種または複数のＣＰＰ関連ホルモンのピーク刺激血清濃度（即ち、ベースラインピーク刺激）を測定するために、延長放出性組成物の投与前に少なくとも１回投与されてもよく、次いで１種または複数のＣＰＰ関連ホルモンのピーク刺激血清濃度を測定するために、延長放出性組成物の投与後、約３カ月（または約１２週）から約６カ月（または約２４週）に少なくとも１回投与されてもよい。他の実施形態において、投薬レジメンは、それを必要とするＣＰＰの小児科患者を有効に処置するよう必要に応じて、約６カ月（または約２４週）の１回の処置サイクル、約１２カ月（または約４８週）の２回の処置サイクル、約１８カ月（または約７２週）の３回の処置サイクル、約２４カ月（または約９６週）の４回の処置サイクル、またはそれよりも多くの処置サイクルを完了するために、十分な用量の延長放出性組成物および十分な用量の必要に応じた刺激組成物を含んでいてもよい。例えば非限定的な例として、６、１２、１８、および２４カ月の投薬レジメンは、延長放出性組成物の有効性を有効にモニターするのに必要な十分な用量の刺激組成物と共に、１、２、３、または４用量の延長放出性組成物をそれぞれ含むことができる。

一部の実施形態では、ＬＨの子供のピーク刺激血清濃度は、延長放出性組成物の１用量または複数用量を含む１つまたは複数の投薬レジメンを投与することによって、約６カ月（または約２４週）またはそれよりも長い期間にわたり、約＜４ＩＵ／Ｌの思春期前のレベルに低減されるかまたは抑制されてもよく、必要に応じた刺激組成物の１用量または複数用量は、ＣＰＰの初期診断を確認するためおよび／または延長放出性組成物により子供の処置をモニターするために投薬レジメンに組み込まれる。非限定的な例として、ある場合には、ＬＨの子供のピーク刺激血清濃度を約＜４ＩＵ／Ｌの思春期前のレベルまで低減させることによる、少なくとも２歳の子供におけるＣＰＰの有効な処置に有用な投薬レジメンは、延長放出性組成物の初期用量と、その後に続く、子供が有効なＣＰＰ処置をもはや必要としなくなるまで、先行する用量の後に約６カ月（または約２４週）に１回投与される１つまたは複数の延長放出性組成物の後続の用量を含んでいてもよい。ＣＰＰの子供を有効に処置する際の延長放出性組成物の有効性は、延長放出性組成物の各先行投与用量を投与した後、約３（または約１２週）から約６カ月（または約２４週）の期間での１つまたは複数の刺激組成物用量の投与に応答して、子供におけるＬＨのピーク刺激血清濃度レベルの測定を介してモニターされてもよい。

延長放出性組成物および刺激組成物キット
ＣＰＰを有する２歳およびそれより年上の小児科患者の有効な処置のために延長放出性組成物および刺激組成物を使用する方法に加え、本発明は、少なくとも１用量の延長放出性組成物、少なくとも１用量の刺激組成物、および医師またはその他の医療従事者が前記小児科患者を処置する際にそれらを使用するための指示を含むキットを開示する。一部の実施形態では、キットは、少なくとも１用量の延長放出性組成物を、１つまたは複数の滅菌プレフィルド事前包装単一シリンジまたは２シリンジシステム内に含有する。一部の実施形態では、キットは、少なくとも１用量の刺激組成物を、１つまたは複数の滅菌プレフィルド事前包装シリンジまたはバイアル内に含有する。一部の実施形態では、キットは、ＣＰＰの子供を処置する場合に医師またはその他の医療従事者が使用するのに必要に応じた十分な量で、追加の針、シリンジ、バイアル、アルコールスワブ、血液試料収集バイアル、止血帯、包帯／包帯剤、および／またはラベルをさらに含み得るが、これらのみに限定するものではない。ある場合には、キット内で使用される針は、安全針であってもよい。

一部の実施形態では、キットは、単一区画シリンジ、２区画シリンジ、またはその他のタイプの混合シリンジとすることができる少なくとも１つの単一シリンジシステム内に延長放出性組成物を含有していてもよい。一部の実施形態では、単一シリンジシステムは、本明細書に記述される本発明の延長放出性組成物を生成するように有効量の生体適合性有機溶媒、リュープロリド、またはそれらの薬学的に許容される等価物もしくは塩、および生分解性ポリマーで、事前包装されていてもよい。ある場合には、キットの単一シリンジは、本明細書に記述される本発明の延長放出性組成物を生成するように有効量のＮＭＰを含有していてもよい。ある場合には、キットの単一シリンジは、本明細書に記述される本発明の延長放出性組成物を生成するように、約１６５ｍｇのＮＭＰを含有していてもよい。ある場合には、キットの単一シリンジは、本明細書に記述される本発明の延長放出性組成物を生成するように有効量のリュープロリドまたはその薬学的に許容される等価物もしくは塩を含有していてもよい。ある場合には、キットの単一シリンジは、約４５ｍｇの酢酸リュープロリドを含有していてもよい。ある場合には、キットの単一シリンジは、４２ｍｇのリュープロリド遊離塩基等価物を提供する量の、リュープロリドの薬学的に許容される塩を含有していてもよい。ある場合には、キットの単一シリンジは、８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、８５：１５のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含む有効量の生分解性ポリマーを含有していてもよく、このポリマーは、滴定可能なカルボン酸基を実質的に含まず、ポリマーの少なくとも１個の遠位末端基は、本明細書に記述される本発明の延長放出性組成物を生成するようにヒドロキシルで終端している。ある場合には、キットの単一シリンジは、８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、８５：１５のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーを約１６５ｍｇ含有していてもよく、ポリマーは、滴定可能なカルボン酸基を実質的に含まず、ポリマーの少なくとも１個の遠位末端基はヒドロキシルで終端している。ある場合には、キットの単一シリンジは、ポリ（ラクチド）（ＰＬ）ポリマーセグメント、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含む有効量の生分解性ポリマーを含有していてもよく、ポリマーは、滴定可能なカルボン酸基を実質的に含まず、ポリマーの少なくとも１個の遠位末端基は、本明細書に記述される本発明の延長放出性組成物を生成するようにヒドロキシルで終端している。

一部の実施形態では、キットは、少なくとも１つの２シリンジシステム内に延長放出性組成物を含有していてもよい。一部の実施形態では、２シリンジシステムは、スリップチップまたはルアーロック型コネクターを介して相互接続され得る第１および第２のシリンジを含み、その接続は、流動可能な液体が第１のシリンジから第２のシリンジへとまたはその逆方向に移され得る経路を形成する。

一部の実施形態では、キットの２シリンジシステムの第１のシリンジは、本発明の有効量の生体適合性有機溶媒および生分解性ポリマーと共に事前包装されていてもよく、この生分解性ポリマーは生体適合性溶媒中に溶解して、本明細書に記述される本発明の延長放出性組成物を生成する。ある場合には、キットの２シリンジシステムの第１のシリンジは、所与の量の生分解性ポリマーを溶解するのに必要な有効量のＮＭＰを含有していてもよい。ある場合には、キットの２シリンジシステムの第１のシリンジは、約１６５ｍｇのＮＭＰを含有していてもよい。ある場合には、キットの２シリンジシステムの第１のシリンジは、８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、８５：１５のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、ポリ（ラクチド）（ＰＬ）ポリマーセグメント、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含む有効量の生分解性ポリマーを含有していてもよく、ポリマーは、滴定可能なカルボン酸基を実質的を有さず、ポリマーの少なくとも１個の遠位末端基はヒドロキシルで終端している。ある場合には、キットの２シリンジシステムの第１のシリンジは、８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、８５：１５のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、ポリ（ラクチド）（ＰＬ）ポリマーセグメント、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーを約１６５ｍｇ含有していてもよく、ポリマーは、滴定可能なカルボン酸基を実質的を有さず、ポリマーの少なくとも１個の遠位末端基はヒドロキシルで終端している。ある場合には、キットの２シリンジシステムの第２のシリンジは、有効量の酢酸リュープロリドを含有していてもよく、リュープロリドまたはその薬学的に許容される等価物もしくは塩は、乾燥済みの凍結乾燥粉末であってもよい。ある場合には、キットの２シリンジシステムの第２のシリンジは、約４５ｍｇの酢酸リュープロリドを含有していてもよく、これは乾燥済みの凍結乾燥粉末であってもよい。

一部の実施形態では、キットの２シリンジシステム内に含有される本発明の延長放出性組成物は、その処置を必要とするＣＰＰを有する２歳またはそれより年上の小児科患者（子供）に投与する前に、医師またはその他の医療従事者によって調製されてもよい。ある場合には、キットの２シリンジシステム内に含有される本発明の延長放出性組成物は、その処置を必要とするＣＰＰの２歳またはそれより年上の小児科患者に投与する前の３０分以内に、医師またはその他の医療従事者によって調製されてもよい。

一部の実施形態では、キットの２シリンジシステム内に含有される本発明の延長放出性組成物は、医師またはその他の医療従事者によって、第１のシリンジを第２のシリンジに接続し、第１のシリンジ内に含有される生体適合性有機溶媒－生分解性ポリマーの混合物を第２のシリンジ内へと通し連続的に行き来させてリュープロリドまたはその薬学的に許容される等価物もしくは塩を再懸濁することにより、調製されてもよい。ある場合には、生体適合性有機溶媒－生分解性ポリマー混合物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される等価物もしくは塩の均一な再懸濁物は、完全な再懸濁を確実にするために、少なくとも約３０秒間、少なくとも約３５秒間、少なくとも約４０秒間、少なくとも約４５秒間、少なくとも約５０秒間、少なくとも約５５秒間、少なくとも約６０秒間、少なくとも約６５秒間、少なくとも約７０秒間、少なくとも約７５秒間、少なくとも約８０秒間、少なくとも約８５秒間、少なくとも約９０秒間、またはそれよりも長い時間にわたって内容物を第１および第２のシリンジ間で通し連続的に行き来させることにより達成されてもよい。例示される実施例は、延長放出性組成物がキット内に調製され得るおよび／または包装され得る全ての可能性のあるバリエーションを、包含することを意味するものではないことを理解されたい。

一部の実施形態では、キットは、少なくとも１用量の刺激組成物を、１つまたは複数の滅菌プレフィルド事前包装シリンジまたはバイアル内に含有していてもよい。ある場合には、キットは、延長放出性組成物を生成するように有効量のＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストを有する１つまたは複数のシリンジおよび／またはバイアルを含有していてもよく、ＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストは、乾燥済み凍結乾燥粉末としてまたは任意の適切な緩衝液（即ち、注射に適した水）に含まれる液体再懸濁物もしくは溶液として存在していてもよい。一部の実施形態では、適切な緩衝液はさらに、少なくとも１種の保存剤および少なくとも１種の張度調節剤を含んでいてもよい。ある場合には、保存剤は、限定するものではないがベンジルアルコールを含んでいてもよい。他の場合には、張度調節剤は、限定するものではないがＮａＣｌであってもよい。

ある場合には、キットは、少なくとも１用量または複数用量に十分な量のＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストを有する、１つまたは複数のシリンジおよび／またはバイアルを含有していてもよい。例えば、非限定的な例として、キットは、刺激組成物として使用するために医師またはその他の医療従事者によって単回用量として再懸濁させる有効量のＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストを含有する、少なくとも１つのバイアルを含有していてもよい。そのような例では、キットはさらに、必要に応じて有効量の緩衝液を含有する少なくとも１つの二次シリンジおよび／またはバイアルを含有する。同様に、さらなる非限定的な例として、キットは、刺激組成物として使用するために医師またはその他の医療従事者により多回用量として再懸濁させる、有効量のＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストを含有する少なくとも１つのバイアルを含有していてもよい。そのような例では、キットはさらに、必要に応じて有効量の緩衝液を含有する少なくとも１つの二次シリンジおよび／またはバイアルを含有する。あるいは、さらに別の非限定的な例として、キットは、必要に応じて適切な量の緩衝液に再懸濁されたＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストの少なくとも１つまたは複数の単回または多回用量が既に事前に充填された１つまたは複数のシリンジおよび／またはバイアルを含有していてもよい。非限定的な例示的な実施例として、キットは、酢酸リュープロリドの滅菌多回用量溶液を含有するバイアルを含んでいてもよい。この実施例では、多回用量バイアルは、約２．８ｍＬの適切な緩衝液に再懸濁された約１４ｍｇの酢酸リュープロリド溶液を含有していてもよい。この５ｍｇ／ｍＬ溶液の、おおよそ約０．２ｍＬを注射ごとに使用してもよく（即ち、合計で１０００μｇの酢酸リュープロリドが、刺激組成物用量当たりで使用される）、それによって最大約１４用量が提供される。一部の実施形態では、使用される適切な緩衝液はさらに、ある量の少なくとも１種の保存剤およびある量の少なくとも１種の張度調節剤を含んでいてもよい。ある場合には、保存剤は、限定するものではないがベンジルアルコールを含んでいてもよい。その他の場合、張度調節剤は、限定するものではないがＮａＣｌであってもよい。非限定的な試料として、キットは、酢酸リュープロリドの５ｍｇ／ｍＬ溶液を調製する際に使用するための適切な緩衝液のバイアルを含有していてもよく、この適切な緩衝液は、保存剤として使用される約９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコールと、溶液の張度を維持するための約６．３ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌとを含む。例示的な実施例は、刺激組成物がキット内に調製され得るおよび／または包装され得る全ての可能性のあるバリエーションを包含することを意味するものではないことを理解されたい。

ある場合には、キットは、任意の所望の投薬レジメンに必要な十分な用量の刺激組成物を含んでいてもよく、少なくとも１種または複数の刺激組成物は、キット内に含有される延長放出性組成物の各用量ごとに使用され、延長放出性組成物は、単一シリンジまたは２シリンジシステム内に含有されてもよい。例えば、非限定的な例として、６カ月（または約２４週）投薬レジメン用のキットは、単一延長放出性組成物用量と一緒に、１、２、３、またはそれよりも多くの刺激組成物用量を含んでいてもよい。同様に、１２カ月（または約４８週）投薬レジメン用のキットは、２用量の延長放出性組成物と一緒に、１、２、３、４、５、６、またはそれよりも多くの刺激組成物用量を含んでいてもよい。同様に、１８カ月（または約７２週）投薬レジメン用のキットは、３用量の延長放出性組成物と一緒に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、またはそれよりも多くの刺激組成物用量を含んでいてもよい。最後に、２４カ月（または約９６週）投薬レジメン用のキットは、４用量の延長放出性組成物と一緒に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、またはそれよりも多くの刺激組成物用量を含んでいてもよい。

ある場合には、プレフィルド滅菌容器および／またはシリンジは、多回用量の刺激組成物を含有していてもよい。例えば、３用量相当の乾燥済みの凍結乾燥された酢酸リュープロリド粉末を含有する滅菌容器は、子供に投与される初期、３カ月（または約１２週）、および６カ月（または約２４週）刺激組成物からなる６カ月（または約１２週）投薬レジメン用のキットと共に含有されていてもよい。そのような実施例では、乾燥済みの凍結乾燥された酢酸リュープロリドが、３回の別々の注射ごとに３用量を含有する液体溶液として再懸濁されてもよく、この容器およびその内容物は、後続の各投与ごとに必要とされるまで適正に保存される。あるいは別の実施例において、６カ月投薬レジメン用のキットは、それぞれが個々に、投与の準備ができた単一刺激組成物用量で充填される３つの別々の滅菌容器またはシリンジからなるものであってもよい。例示される実施例は、刺激組成物がキット内に調製され得るおよび／または包装され得る全ての可能性のあるバリエーションを包含することを意味するものではないことを理解されたい。

全ての刊行物、特許、および特許文献は、参照により個々に組み込まれるかのように、本明細書に参照により組み込まれる。次に本発明について、以下の非限定的な実施例と共に例示する。

（実施例１ 生分解性ポリマーを調製するための概略的手順）
ジャケット付きステンレス鋼重合容器に適切な量のラクチドおよびグリコリドが添加され、容器の内容物は窒素雰囲気下に置かれる。容器の温度は、試薬が溶融するまで上昇させる。次いで適切な量のアルカンジオールを添加し、その後、オクタン酸第一スズ触媒を添加する。次いで容器を、窒素雰囲気下、約１３５～１４５℃で約３～４時間、常に撹拌しながら加熱する。次いで未反応のラクチドおよびグリコリドモノマーを除去するため、容器を空にし、モノマーを重合混合物から真空留去する。次いでホットメルトを冷却パン内に押し出す。冷却後、固体の塊を低温粉砕して微細な粉末にし、乾燥する。

（実施例２ 酢酸リュープロリド延長放出性組成物の調製および投与）
ＣＰＰの有効な処置として使用される、２歳またはそれより年上の小児科患者で皮下ｉｎ ｓｉｔｕデポーとして使用される延長放出性組成物を、実施例１で調製した生分解性ポリマーを使用して調製した。本発明の延長放出性組成物の成分を、以下の表１に詳述する：
表１：延長放出性組成物の再構成薬物製品

延長放出性組成物は、１６５ｍｇのＮＭＰ有機溶媒に溶解させた、１６５ｍｇの８５：１５のポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメントから構成される。生分解性ポリマーは、１，６－ヘキサンジオールコア単位を使用して重合させる。したがってその遠位末端はヒドロキシルで終端しており、滴定可能なカルボン酸基を実質的に含有しない。生分解性ポリマーは、２０ｋＤａから２６ｋＤａの間の重量平均分子量を保持する。この液体ポリマー混合物を、引き続き第１の滅菌シリンジ内に堆積させ、これに対し照射を行った。第２の滅菌シリンジでは、４５ｍｇのフリーズドライされた凍結乾燥酢酸リュープロリド粉末を堆積させ、これは約４２ｍｇの遊離リュープロリド塩基を表す。

皮下注射の３０分前に、第１および第２のシリンジを室温に温め、次いでルアーロック型コネクターを介して、相互接続型の２シリンジ装置に組み立てた。次いで第１のシリンジの液体ポリマー混合物を、酢酸リュープロリド粉末の全てが均一な懸濁物中に再懸濁されるまで、医師またはその他の医療従事者により少なくとも約４５秒間、室温で第２のシリンジ内へと通し行き来させた。調製された混合物の最終体積は０．３７５ｍＬで、十分な流動性により５／８インチ、１８ゲージの注射針内を、流動可能な延長放出性組成物として通過させた。液体ポリマーと酢酸リュープロリド粉末との混合の≦３０分以内に、調製された用量を、ＣＰＰであると既に診断された子供に皮下注射した。

（実施例３ ＣＰＰの子供を処置するための１２カ月臨床研究）
多施設オープンラベルシングルアーム適応デザインを実行して、ＣＰＰを有する２歳またはそれより年上の小児科患者を処置する際の、実施例２に記述される延長放出性組成物の有効性および安全性を評価した。ＣＰＰを有することが疑われるが、まだこれまでＧｎＲＨアゴニストをベースにした治療で処置されていない１１４名の男児および女児に、ＣＰＰの初期診断を確認するために、医師の判断に依拠して２０μｇ／ｋｇまたは合計で５００μｇのいずれかの用量で、酢酸リュープロリド溶液からなる刺激組成物の皮下注射を投与した。登録されスクリーニングされた１１４名の被験体の中で、５０名の子供は、確認されたＣＰＰ診断を超える追加のスクリーニング基準を満たすことができなかったので、いかなる用量の延長放出性組成物も受けず、したがってこの臨床試験から除外した。平均年齢は、処置の開始時で７．５歳（４～９歳に及ぶ）であった。陽性のＣＰＰ診断に関する追加の臨床マーカーは、タナー段階２または３の状態を保持し（即ち、それぞれ女児における乳房の発達または男児における精巣体積≧４ｍＬ）および／または骨年齢の実年齢に対する差が≧１年である子供を含んだ。さらに、身長および体重も測定し、評価した。

次いで６４名の被験体全ては、実施例２に記述される２用量の延長放出性組成物からなる１２カ月投薬レジメンに入った。上述の刺激試験組成物を介したＣＰＰ診断確認に続き、子供に第１の用量の延長放出性組成物を皮下注射した。好ましい注射面（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｓｉｄｅ）には、子供の腹部または上方臀部など、過剰な色素沈着、結節、病変、または毛のない皮下組織の任意の領域が含まれた。先に使用された注射部位を使用しないように注意した。６４名の子供を、少なくとも１用量の延長放出性組成物で処置した。第１の注射用量の延長放出性組成物後、約６カ月で、第２の等しい用量を６０名の被験体に投与した（４名の被験体は第１の用量のみ受けた）。重要なことには、延長放出性組成物の用量はどの時点でも変化しなかった。全ての子供は、性別、年齢、サイズ、人種、処置持続期間、またはＣＰＰ診断の重症度とは無関係に、正確に同じ投薬量で処置した。

第１の用量の延長放出性組成物での処置の初期開始後３、６、９、および１２カ月に、子供を、処置の有効性、安全性、および薬物動態に関して評価した。６４名の研究被験体の中で、４名は処置を早期停止し、即ち全ての後続の、処置のための延長放出性組成物および／または前記処置をモニターするための刺激組成物のいずれかの投与を停止した。残りの６０名の被験体の中で、５８名は女児であり２名は男児であった。ＣＰＰを有する全ての残りの６０名の子供は、ＣＰＰによるＧｎＲＨアゴニスト処置を以前に受けたことがなく、２用量の延長放出性組成物を受けて１２カ月間観察された。平均年齢は、処置の開始時に７．５歳（４～９歳に及ぶ）であった。

延長放出性組成物の薬物動態は、初期注射用量後４時間でピークになる、酢酸リュープロリドの初期バースト放出を示し、このときＣ_ｍａｘは２１５．７ｎｇ／ｍＬであり、その後に投与されたあらゆる用量で明らかなバーストはなかった。初期バースト相の後、４週から４８週まで０．１８ｎｇ／ｍＬから０．６３ｎｇ／ｍＬに及ぶ酢酸リュープロリドのプラトー相放出が続き、その平均は０．３７ｎｇ／ｍＬであった。追加の薬物動態結果を、以下の表２に示す：
表２：ＣＰＰを有する被験体におけるリュープロリドに関する平均薬物動態パラメーター

初期開始用量後、３カ月程度の早さで、延長放出性組成物は様々なＣＰＰ関連ホルモンを低減させるのに有効であった。第１の用量の延長放出性組成物は、これらＣＰＰ関連ホルモンの抑制を維持し、最長６カ月間継続した。処置の開始後、６カ月で、第２の用量の延長放出性組成物を皮下投与し、ＣＰＰ関連ホルモンの抑制を継続することができた。さらに、第１および第２の用量は共に、骨成長速度を遅くするのに有効であった。ＣＰＰの子供におけるゴナドトロピン、性ホルモン、および成長速度を抑制する際の延長放出性組成物の有効性を、免疫ベースのアッセイおよび／または高感度質量分光法（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）により決定された通りに、以下の表３および表４に示す：
表３： ＣＰＰを有する子供における延長放出性組成物、４５ｍｇの効力

^１ＧｎＲＨアゴニスト刺激の後
^２主要有効性エンドポイント

スクリーニングから研究の終わりまでの研究中の、ゴナドトロピンおよび性腺性ホルモンの抑制（ＧｎＲＨアゴニスト刺激試験後）および成長速度を、表４に示す。
表４：ＣＰＰを有する子供における延長放出性組成物、４５ｍｇに関する時間をわたっての重要なエンドポイントの平均値

^１ ＧｎＲＨアゴニスト刺激の後
^２ ４週目で計算

結果は、ＣＰＰの子供において、延長放出性組成物が、刺激を受けたおよび基礎的なゴナドトロピンを思春期前のレベルまで低減させたことを示した。延長放出性組成物は、６カ月目までに研究被験体の８８．１％において、ピーク刺激血清ＬＨ濃度を＜４ＩＵ／Ｌまで抑制するのに有効であった。ほぼ全ての被験体は、６カ月評価で、エストラジオールまたはテストステロン濃度の思春期前のレベルまでの抑制を達成した。抑制は、１２カ月評価で、２被験体（１名の男児および１名の女児）を除き、研究の全体を通して維持された（表３参照）。

さらに、全ての研究被験体の半分以上は、骨成長速度および骨年齢の低減により、思春期の臨床徴候の停止または逆転した進行を経験した。平均成長速度は、４週目での８．５４ｃｍ／年から処置の終わりでの６．２９ｃｍ／年まで約２５％降下した。第１の用量後６カ月以内で、４週目から２４週目の間で、平均成長速度は、６．９２ｃｍ／年の平均成長速度まで約１９％減少した。第２の用量後６カ月以内で、２４週目から４８週目の間で、平均成長速度は５．７９ｃｍ／年（ＳＤ＝２．２１３）であり、これはベースラインからの約３２％の減少を表した。測定時での骨年齢の実年齢に対する平均比は、ベースラインから処置の終わりまで４．９％減少した。

７名の女児被験体は、６カ月でＬＨ＜４ＩＵ／Ｌに関する主要有効性基準を満たさなかった。７名の被験体のうち４名で、６カ月でのＬＨレベルは４．２から４．８ＩＵ／Ｌの間であった。残りの３名の被験体は、ＬＨレベル＞５ＩＵ／Ｌを有していた。しかしながらエストラジオールは、各評価で、７名全ての被験体で思春期前のレベルまで抑制された。

ＣＰＰ関連ホルモンの有効な抑制に加え、延長放出性組成物は、そのタナー段階状態への変化に見られるように、ＣＰＰの子供において二次性徴を効果的に遅くするかまたは逆転させた。ベースラインと比較して、男児は、外性器発達に関して１２カ月の処置後にタナー段階３からタナー段階２への逆転を受けた。１２カ月後、女児の約５５％が、乳房発達に関するそれらのタナー段階評価において、少なくともまたはより程度の大きな下方シフトを経験した。少年および少女の両方に関し、研究被験体の約８０％が、１２カ月の処置後に、陰毛の発達に関してタナー段階状態の変化を経験しなかった。残りの中で、１／３が状態の減少を受け、一方その他の２／３が増加を経験し、これらは共にほんの１段階の方向におけるシフトであった。

本発明の様々な実施形態について詳細に記述してきたが、それらの実施形態の修正例および適用例は当業者が思い付くであろうことは明らかである。しかしながらそのような修正例および適応例は、以下の特許請求の範囲で述べる本発明の範囲内にあることは明らかに理解されよう。

本発明の様々な実施形態について詳細に記述してきたが、それらの実施形態の修正例および適用例は当業者が思い付くであろうことは明らかである。しかしながらそのような修正例および適応例は、以下の特許請求の範囲で述べる本発明の範囲内にあることは明らかに理解されよう。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
ａ．有機溶媒、
ｂ．リュープロリドまたはその薬学的に許容される塩、および
ｃ．８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、８５：１５のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、ポリ（ラクチド）（ＰＬ）ポリマーセグメント、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーであって、前記ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に含まず、前記ポリマーの少なくとも１個の遠位末端基がヒドロキシルで終端している、生分解性ポリマー
を含む、少なくとも２歳の子供における中枢性思春期早発症の処置において使用するための延長放出性組成物であって、
前記延長放出性組成物が、６カ月ごとの皮下注射用に製剤化され、
前記延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量が、前記子供の体重とは無関係でありかつ前記延長放出性組成物の後続の投与で修正されず、
前記延長放出性組成物が体液と接触すると、前記溶媒が消失しかつｉｎ ｓｉｔｕ固体デポーが形成され、
前記延長放出性組成物が、６カ月ごとに投与された場合に、前記子供のピーク刺激血清ＬＨ濃度を＜４ＩＵ／Ｌの思春期前の濃度レベルまで低減させる、延長放出性組成物。
（項目２）
ａ．ｉ．有機溶媒、
ｉｉ．リュープロリドまたはその薬学的に許容される塩、および
ｉｉｉ．８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、８５：１５のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、ポリ（ラクチド）（ＰＬ）ポリマーセグメント、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーであって、前記ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に含まず、前記ポリマーの少なくとも１個の遠位末端基がヒドロキシルで終端している、生分解性ポリマー
を含む延長放出性組成物と、
ｂ．ＧｎＲＨもしくはＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む刺激組成物と
を含む、少なくとも２歳の子供における中枢性思春期早発症の処置において使用するための製品であって、
前記延長放出性組成物が、６カ月ごとの皮下注射用に製剤化され、前記刺激組成物が、前記延長放出性組成物後３から６カ月の注射用に製剤化され、
前記延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量が、前記子供の体重とは無関係でありかつ前記延長放出性組成物の後続の投与で修正されず、
前記延長放出性組成物が体液と接触すると、前記溶媒が消失しかつｉｎ ｓｉｔｕ固体デポーが形成され、
前記延長放出性組成物が、６カ月ごとに投与された場合に前記子供のピーク刺激血清ＬＨ濃度を＜４ＩＵ／Ｌの思春期前の濃度レベルまで低減させ、
前記刺激組成物が、血清ＬＨ濃度の、＜４ＩＵ／Ｌの思春期前のレベルへの抑制を確認する、
製品。
（項目３）
前記延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約４０ｍｇ～約５０ｍｇである、項目１に記載の延長放出性組成物または項目２に記載の製品。
（項目４）
前記リュープロリドまたはその薬学的に許容される塩が酢酸リュープロリドであり、前記延長放出性組成物中の酢酸リュープロリドの量が約４５ｍｇである、項目１に記載の延長放出性組成物または項目２に記載の製品。
（項目５）
前記延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約４０ｍｇ～約４５ｍｇのリュープロリド遊離塩基等価物および約４２ｍｇのリュープロリド遊離塩基等価物から選択される、項目１に記載の延長放出性組成物または項目２に記載の製品。
（項目６）
前記刺激組成物が、リュープロリド、ゴナドレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ナファレリン、ブセレリン、およびトリプトレリンからなる群より選択される、少なくとも１種のＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目２から５のいずれか一項に記載の製品。
（項目７）
前記刺激組成物が、体重１ｋｇ当たり約２．５μｇの用量および約１００μｇの全用量から選択される用量で、皮下投与用に製剤化されたＧｎＲＨ溶液を含む、項目２から５のいずれか一項に記載の製品。
（項目８）
前記刺激組成物が、体重１ｋｇ当たり約１０μｇ～約２０μｇの用量および約５００μｇ～約１０００μｇの全用量から選択される用量で、皮下投与用に製剤化された酢酸リュープロリド溶液を含む、項目２から５のいずれか一項に記載の製品。
（項目９）
前記刺激組成物が、体重１ｋｇ当たり約１μｇの用量および約１００μｇの全用量から選択される用量で、皮下投与用に製剤化された酢酸ナファレリン溶液を含む、項目２から５のいずれか一項に記載の製品。
（項目１０）
前記刺激組成物が、約１００μｇの全用量で皮下投与用に製剤化されたブセレリン溶液を含む、項目２から５のいずれか一項に記載の製品。
（項目１１）
前記刺激組成物が、約１００μｇの全用量で、皮下投与用に製剤化された酢酸トリプトレリン溶液を含む、項目２から５のいずれか一項に記載の製品。
（項目１２）
前記延長放出性組成物が、
ピーク刺激血清ＦＳＨを≦２．５ＩＵ／Ｌの濃度まで低減させる、
女性におけるピーク刺激血清エストラジオールを＜７３．４ｐｍｏｌ／Ｌ（＜２０ｐｇ／ｍＬ）の濃度まで低減させる、および／または
男性のピーク刺激血清テストステロンを＜１ｎｍｏｌ／Ｌ（＜２８．８ｎｇ／ｄＬ）の濃度まで低減させる、
項目１から５のいずれか一項に記載の延長放出性組成物または項目２から１１のいずれか一項に記載の製品。
（項目１３）
前記延長放出性組成物が、
ａ．Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）を約１６５ｍｇ、
ｂ．酢酸リュープロリドを約４５ｍｇ、および
ｃ．約８５：１５のポリ（ＤＬラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメントを約１６５ｍｇ
含む、項目１から５または１２のいずれか一項に記載の延長放出性組成物または項目２から１２のいずれか一項に記載の製品。
（項目１４）
前記生分解性ポリマーが、１５ｋＤａ～４５ｋＤａおよび２０ｋＤａ～２６ｋＤａから選択される重量平均分子量を有する、項目１から５、１２もしくは１３のいずれか一項に記載の延長放出性組成物または項目２から１３のいずれか一項に記載の製品。
（項目１５）
前記生分解性ポリマーが、式：
ＨＯ－（Ｐ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒａ－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－（Ｐ）－ＯＨ
のポリマーを含み、式中、Ｒａは、約４～約８個の炭素を含むアルカンジラジカルでありかつアルカンジオールの残基であり、
各Ｐは、独立してポリマーおよび／またはコポリマーセグメントである、
項目１から５もしくは１２から１４のいずれか一項に記載の延長放出性組成物または項目２から１４のいずれか一項に記載の製品。
（項目１６）
前記延長放出性組成物が、
平均骨成長速度を、約１２カ月の処置期間にわたり約２５％低減させる、および／または
測定時での骨年齢の実年齢に対する平均比を、処置の終わり（約１２カ月）に約５％低減させる、項目１から５もしくは１２から１５のいずれか一項に記載の延長放出性組成物または項目２から１５のいずれか一項に記載の製品。
（項目１７）
前記延長放出性組成物が、約０．３７５ｍＬおよび約０．５ｍＬまたはそれよりも少ない体積から選択される注射用量体積を含む、項目１から５もしくは１２から１６のいずれか一項に記載の延長放出性組成物または項目２から１６のいずれか一項に記載の製品。
（項目１８）
ａ．有機溶媒、
ｂ．リュープロリドまたはその薬学的に許容される塩、および
ｃ．８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、８５：１５のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、ポリ（ラクチド）（ＰＬ）ポリマーセグメント、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーであって、前記ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に含まず、前記ポリマーの少なくとも１個の遠位末端基がヒドロキシルで終端している、生分解性ポリマー
を含む延長放出性組成物の、少なくとも２歳の子供における中枢性思春期早発症を処置するための医薬の製造における使用であって、
前記延長放出性組成物が、６カ月ごとの皮下注射用に製剤化され、
リュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の、前記延長放出性組成物中の量が、前記子供の体重とは無関係であり、後続の前記延長放出性組成物の投与において修正されず、
前記延長放出性組成物が体液と接触すると、前記溶媒が消失しかつｉｎ ｓｉｔｕ固体デポーが形成され、および
前記延長放出性組成物が、６カ月ごとに投与された場合に前記子供のピーク刺激血清ＬＨ濃度を＜４ＩＵ／Ｌの思春期前の濃度レベルまで低減させる
使用。
（項目１９）
ａ．ｉ．有機溶媒、
ｉｉ．リュープロリドまたはその薬学的に許容される塩、および
ｉｉｉ．８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、８５：１５のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、ポリ（ラクチド）（ＰＬ）ポリマーセグメント、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーであって、前記ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に含まず、前記ポリマーの少なくとも１個の遠位末端基がヒドロキシルで終端している、生分解性ポリマー
を含む延長放出性組成物と、
ｂ．ＧｎＲＨもしくはＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む刺激組成物と
を含む製品の、少なくとも２歳の子供における中枢性思春期早発症を処置するための医薬の製造における使用であって、
前記延長放出性組成物が、６カ月ごとの皮下注射用に製剤化され、前記刺激組成物が、前記延長放出性組成物後３から６カ月の注射用に製剤化され、
前記延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量が、前記子供の体重とは無関係でありかつ前記延長放出性組成物の後続の投与で修正されず、
前記延長放出性組成物が体液と接触すると、前記溶媒が消失しかつｉｎ ｓｉｔｕ固体デポーが形成され、
前記延長放出性組成物が、６カ月ごとに投与された場合に前記子供のピーク刺激血清ＬＨ濃度を＜４ＩＵ／Ｌの思春期前の濃度レベルまで低減させ、
前記刺激組成物が、血清ＬＨ濃度の、＜４ＩＵ／Ｌの思春期前のレベルへの抑制を確認する
使用。
（項目２０）
前記延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約４０ｍｇ～約５０ｍｇである、項目１８または１９に記載の使用。
（項目２１）
前記リュープロリドまたはその薬学的に許容される塩が酢酸リュープロリドであり、前記延長放出性組成物中の酢酸リュープロリドの量が約４５ｍｇである、項目１８または１９に記載の使用。
（項目２２）
前記延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約４０ｍｇ～約４５ｍｇのリュープロリド遊離塩基等価物および約４２ｍｇのリュープロリド遊離塩基等価物から選択される、項目１８または１９に記載の使用。
（項目２３）
前記刺激組成物が、リュープロリド、ゴナドレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ナファレリン、ブセレリン、およびトリプトレリンからなる群より選択される少なくとも１種のＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目１９に記載の使用。
（項目２４）
前記刺激組成物が、ＧｎＲＨ溶液を含み、体重１ｋｇ当たり約２．５μｇの用量および約１００μｇの全用量から選択される用量で皮下投与用に製剤化される、項目１９に記載の使用。
（項目２５）
前記刺激組成物が、体重１ｋｇ当たり約１０μｇ～約２０μｇの用量および約５００μｇ～約１０００μｇの全用量から選択される用量で、皮下投与用に製剤化された酢酸リュープロリド溶液を含む、項目１９に記載の使用。
（項目２６）
前記刺激組成物が、体重１ｋｇ当たり約１μｇの用量および約１００μｇの全用量から選択される用量で、皮下投与用に製剤化された酢酸ナファレリン溶液を含む、項目１９に記載の使用。
（項目２７）
前記刺激組成物が、約１００μｇの全用量で皮下投与用に製剤化されたブセレリン溶液を含む、項目１９に記載の使用。
（項目２８）
前記刺激組成物が、約１００μｇの全用量で皮下投与用に製剤化された酢酸トリプトレリン溶液を含む、項目１９に記載の使用。
（項目２９）
前記延長放出性組成物が、
ピーク刺激血清ＦＳＨを≦２．５ＩＵ／Ｌの濃度まで低減させる、
女性のピーク刺激血清エストラジオールを＜７３．４ｐｍｏｌ／Ｌ（＜２０ｐｇ／ｍＬ）の濃度まで低減させる、および／または
男性のピーク刺激血清テストステロンを＜１ｎｍｏｌ／Ｌ（＜２８．８ｎｇ／ｄＬ）の濃度まで低減させる、
項目１８から２８のいずれか一項に記載の使用。
（項目３０）
前記延長放出性組成物が、
ａ．Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）を約１６５ｍｇ、
ｂ．酢酸リュープロリドを約４５ｍｇ、および
ｃ．約８５：１５のポリ（ＤＬラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメントを約１６５ｍｇ
を含む、項目１８から２９のいずれか一項に記載の使用。
（項目３１）
前記生分解性ポリマーが、１５ｋＤａ～４５ｋＤａおよび２０ｋＤａ～２６ｋＤａから選択される重量平均分子量を有する、項目１８から３０のいずれか一項に記載の使用。
（項目３２）
前記生分解性ポリマーが、式：
ＨＯ－（Ｐ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒａ－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－（Ｐ）－ＯＨ
のポリマーを含み、式中、Ｒａは、約４～約８個の炭素を含むアルカンジラジカルであり、かつアルカンジオールの残基であり、
各Ｐは、独立して、ポリマーおよび／またはコポリマーセグメントである、
項目１８から３１のいずれか一項に記載の使用。
（項目３３）
前記延長放出性組成物が、
平均骨成長速度を、約１２カ月の処置期間にわたり約２５％低減させる、および／または
測定時の骨年齢の実年齢に対する平均比を、処置の終わりに（約１２カ月で）約５％低減させる、項目１８から３２のいずれか一項に記載の使用。
（項目３４）
前記延長放出性組成物が、約０．３７５ｍＬおよび約０．５ｍＬまたはそれよりも少ない体積から選択される注射用量体積を含む、項目１８から３３のいずれか一項に記載の使用。
（項目３５）
中枢性思春期早発症（ＣＰＰ）の子供を処置する方法であって、
延長放出性組成物の皮下注射を、約６カ月に１回、ＣＰＰを有する少なくとも２歳の子供に投与するステップを含み、
前記延長放出性組成物は、
ａ．有機溶媒、
ｂ．リュープロリドまたはその薬学的に許容される塩であって、前記組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量が、前記子供の体重とは無関係であり、かつ前記組成物の後続の投与で修正されない、リュープロリドまたはその薬学的に許容される塩、および
ｃ．８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、８５：１５のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、ポリ（ラクチド）（ＰＬ）ポリマーセグメント、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーであって、前記ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に含まず、前記ポリマーの少なくとも１個の遠位末端基がヒドロキシルで終端している、生分解性ポリマー
を含み、
前記延長放出性組成物が体液と接触すると、前記溶媒が消失しかつｉｎ ｓｉｔｕ固体デポーが形成され、
前記延長放出性組成物が、約６カ月当たり１回投与される場合、前記子供のピーク刺激血清ＬＨ濃度を＜４ＩＵ／Ｌの思春期前の濃度レベルまで低減させる、
方法。
（項目３６）
ＣＰＰの子供を処置する方法であって、
ａ．延長放出性組成物の皮下注射を、ＣＰＰを有する少なくとも２歳の子供に投与するステップであって、
前記延長放出性組成物は、
ｉ．有機溶媒、
ｉｉ．リュープロリドまたはその薬学的に許容される塩であって、前記組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量が、前記子供の体重とは無関係であり、かつ前記組成物の後続の投与で修正されない、リュープロリドまたはその薬学的に許容される塩、および
ｉｉｉ．８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、８５：１５のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、ポリ（ラクチド）（ＰＬ）ポリマーセグメント、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーであって、前記ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に含まず、前記ポリマーの少なくとも１個の遠位末端基がヒドロキシルで終端している、生分解性ポリマー
を含む、ステップ
ｂ．ＧｎＲＨもしくはＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む刺激組成物の注射を、ステップ（ａ）の前記延長放出性組成物の投与後、約３から約６カ月に少なくとも１回、前記子供に投与して、前記子供の血清ＬＨ濃度の、＜４ＩＵ／Ｌの思春期前のレベルへの抑制を確認するステップ、および
ｃ．投与するステップ（ａ）の後、約３から約６カ月でステップ（ｂ）の前記ピーク刺激血清ＬＨ濃度が＜４ＩＵ／Ｌである場合、ステップ（ａ）および（ｂ）を必要に応じて繰り返してＣＰＰを処置するステップを含み、
前記延長放出性組成物が体液と接触すると、前記溶媒が消失しかつｉｎ ｓｉｔｕ固体デポーが形成され、
前記延長放出性組成物が、約６カ月当たり１回投与される場合、前記子供のピーク刺激血清ＬＨ濃度を＜４ＩＵ／Ｌの思春期前の濃度レベルまで低減させる、
方法。
（項目３７）
ＣＰＰを有する２歳またはそれより年上の小児科患者を処置する方法であって、
ａ．ＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む刺激組成物の注射を、ＣＰＰを有する２歳またはそれより年上の小児科患者に投与するステップであって、前記小児科患者からの血液試料が、ピーク刺激血清ＬＨ濃度を測定するために前記刺激組成物の投与から少なくとも約３０分以内に得られる、ステップ、
ｂ．前記小児科患者が＞５ＩＵ／Ｌのピーク刺激血清ＬＨ濃度を有する場合、約６カ月間、ＣＰＰを処置するのに有効な延長放出性組成物の皮下用量を投与するステップであって、前記延長放出性組成物が、
ｉ．Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、
ｉｉ．リュープロリドまたはその薬学的に許容される塩、および
ｉｉｉ．８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、８５：１５のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、ポリ（ラクチド）（ＰＬ）ポリマーセグメント、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーであって、前記ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に含まず、前記ポリマーの少なくとも１個の遠位末端基がヒドロキシルで終端している、生分解性ポリマー
を含む、ステップ、
ｃ．血清ＬＨ濃度の、＜４ＩＵ／Ｌの思春期前のレベルへの抑制を確認するために、前記刺激組成物の追加の注射を、ステップ（ｂ）の前記延長放出性組成物を投与するステップ後、約３から約６カ月で、前記小児科患者に投与するステップであって、前記小児科患者からの血液試料が、ピーク刺激血清ＬＨ濃度を測定するために後続の刺激組成物の投与から少なくとも約３０分以内に得られる、ステップ、および
ｄ．投与するステップ（ｂ）の後、約３から約６カ月で、ステップ（ｃ）の前記ピーク刺激血清ＬＨ濃度が＜４ＩＵ／Ｌである場合、ＣＰＰを処置するために必要に応じてステップ（ｂ）および（ｃ）を繰り返すステップ
を含み、
前記延長放出性組成物の用量が、前記小児科患者ごとに個別化されず、
前記延長放出性組成物が体液と接触すると、前記溶媒が消失しかつｉｎ ｓｉｔｕ固体デポーが形成され、
延長放出性製剤が、前記小児科患者の前記ピーク刺激血清ＬＨ濃度を、＜４ＩＵ／Ｌの思春期前の濃度レベルまで低減させる、
方法。
（項目３８）
前記延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約４０ｍｇ～約５０ｍｇである、項目３５から３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
前記リュープロリドまたはその薬学的に許容される塩が酢酸リュープロリドであり、前記延長放出性組成物中の酢酸リュープロリドの量が約４５ｍｇである、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約４０ｍｇ～４５ｍｇのリュープロリド遊離塩基等価物および約４２ｍｇのリュープロリド遊離塩基等価物から選択される、項目３５から３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
ＧｎＲＨもしくはＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む刺激組成物が、前記延長放出性組成物を投与する前に、前記子供における前記ピーク刺激血清ＬＨ濃度を測定するために前記子供に皮下投与され、前記子供からの血液試料が、ピーク刺激血清ＬＨ濃度を測定するために前記刺激組成物の投与から少なくとも約３０分以内に得られる、項目３５または３６に記載の方法。
（項目４２）
前記刺激組成物が、リュープロリド、ゴナドレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ナファレリン、ブセレリン、およびトリプトレリンからなる群より選択される少なくとも１種のＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目３５から３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
前記刺激組成物が、体重１ｋｇ当たり約２．５μｇの用量および約１００μｇの全用量から選択される用量で皮下投与されるＧｎＲＨ溶液を含む、項目３５から３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記刺激組成物が、体重１ｋｇ当たり約１０μｇ～約２０μｇの用量および約５００μｇ～約１０００μｇの全用量から選択される用量で皮下投与される酢酸リュープロリド溶液を含む、項目４２に記載の方法。
（項目４５）
前記刺激組成物が、体重１ｋｇ当たり約１μｇの用量および約１００μｇの全用量から選択される用量で皮下投与される酢酸ナファレリン溶液を含む、項目４２に記載の方法。
（項目４６）
前記刺激組成物が、合計約１００μｇの用量で皮下投与される、ブセレリン溶液および酢酸トリプトレリン溶液から選択される溶液を含む、項目４２に記載の方法。
（項目４７）
卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、テストステロン、およびエストラジオールからなる群より選択される１種または複数の追加のＣＰＰ関連ホルモンのピーク刺激血清濃度レベルが、前記血液試料中から測定される、項目３７または４１に記載の方法。
（項目４８）
前記延長放出性組成物の投与が、
ピーク刺激血清ＦＳＨを≦２．５ＩＵ／Ｌの濃度まで低減させる、
女性のピーク刺激血清エストラジオールを＜７３．４ｐｍｏｌ／Ｌ（＜２０ｐｇ／ｍＬ）の濃度まで低減させる、および／または
男性のピーク刺激血清テストステロンを＜１ｎｍｏｌ／Ｌ（＜２８．８ｎｇ／ｄＬ）の濃度まで低減させる、
項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記延長放出性組成物が、
ａ．Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）を約１６５ｍｇ、
ｂ．約８５：１５のポリ（ＤＬラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメントを約１６５ｍｇ、および
ｃ．酢酸リュープロリドを約４５ｍｇ
含む、項目３５から４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
前記生分解性ポリマーが、１５ｋＤａ～４５ｋＤａおよび２０ｋＤａ～２６ｋＤａの間から選択される重量平均分子量を有する、項目３５から４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
前記生分解性ポリマーが、式：
ＨＯ－（Ｐ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒａ－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－（Ｐ）－ＯＨ
のポリマーを含み、式中、Ｒａは、約４～約８個の炭素を含むアルカンジラジカルでありかつアルカンジオールの残基であり、
各Ｐは独立して、ポリマーおよび／またはコポリマーセグメントである、
項目３５から５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記延長放出性組成物が、
平均骨成長速度を、約１２カ月の処置期間にわたり約２５％低減させる、および／または
測定時での骨年齢の実年齢に対する平均比を、処置の終わりに（約１２カ月で）約５％低減させる、
項目３５から５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
前記延長放出性組成物が、約０．３７５ｍＬおよび約０．５ｍＬまたはそれよりも少ない体積から選択される注射用量体積を含む、項目３５から５２のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
ａ．ＣＰＰを有する少なくとも２歳の子供におけるピーク刺激血清ＬＨ濃度を測定するのに有効な、ＧｎＲＨもしくはＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩の溶液を含む、少なくとも１用量の注射可能な刺激組成物、
ｂ．６カ月ごとに約１回投与した場合に、前記ピーク刺激血清ＬＨ濃度を＜４ＩＵ／Ｌの思春期前の濃度レベルまで低減させることにより、前記子供のＣＰＰの処置に有効であり、かつ
ｉ．Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、
ｉｉ．約４０ｍｇ～約５０ｍｇの酢酸リュープロリド、または同等量のリュープロリドの異なる薬学的に許容される塩、
ｉｉｉ．８５／１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、８５／１５のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、ポリ（ラクチド）（ＰＬ）ポリマーセグメント、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーであって、前記ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に含まず、前記ポリマーの少なくとも１個の遠位末端基がヒドロキシルで終端している、生分解性ポリマー
を含み、
前記延長放出性組成物を体液と接触させるとＮＭＰが消失しかつｉｎ ｓｉｔｕ固体デポーが形成される、少なくとも１用量の注射可能な延長放出性組成物、および
ｃ．前記子供のＣＰＰを処置するためのその使用に関する指示
を含む、キット。
（項目５５）
前記刺激組成物が、リュープロリド、ゴセレリン、ヒストレリン、ナファレリン、ブセレリン、およびトリプトレリンからなる群より選択される、少なくとも１種のＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目５４に記載のキット。
（項目５６）
前記刺激組成物が、少なくとも１用量のＧｎＲＨ溶液を投与するのに十分なプレフィルドシリンジまたはプレフィルドバイアル内に含有され、前記用量が合計約１００μｇであるか、または
前記刺激組成物が、少なくとも１用量のＧｎＲＨ溶液を投与するのに十分なプレフィルドシリンジまたはプレフィルドバイアル内に含有され、前記用量が前記子供の体重の１ｋｇ当たり約２．５μｇである、
項目５４に記載のキット。
（項目５７）
前記刺激組成物が、少なくとも１用量の酢酸リュープロリド溶液を投与するのに十分なプレフィルドシリンジまたはプレフィルドバイアル内に含有され、前記用量が、前記子供の体重の１ｋｇ当たり約１０μｇ～約２０μｇの用量および約５００μｇ～約１０００μｇの全用量から選択される、項目５４または５５に記載のキット。
（項目５８）
前記刺激組成物が、少なくとも１用量の酢酸ナファレリン溶液を投与するのに十分なプレフィルドシリンジまたはプレフィルドバイアル内に含有され、前記用量が、前記子供の体重の１ｋｇ当たり約１μｇの用量および約１００μｇの全用量から選択される、項目５４または５５に記載のキット。
（項目５９）
前記刺激組成物が、ブセレリン溶液およびトリプトレリン溶液から選択される少なくとも１用量の溶液を投与するのに十分なプレフィルドシリンジまたはプレフィルドバイアル内に含有され、全用量が約１００μｇである、項目５４または５５に記載のキット。
（項目６０）
約６カ月、約１２カ月、約１８カ月、約２４カ月、またはそれよりも長い期間にわたりＣＰＰの子供を処置するために十分な用量の前記刺激組成物および前記延長放出性組成物の両方を含む、項目５４から５９のいずれか一項に記載のキット。
（項目６１）
１、２、３、４、５、６、７、８、９、またはそれよりも多くの用量の前記刺激組成物、および１、２、３、４、またはそれよりも多くの用量の前記延長放出性組成物を含む、項目５４から６０のいずれか一項に記載のキット。
（項目６２）
前記延長放出性組成物が、約０．３７５ｍＬの注射用量体積を含む、項目５４から６１のいずれか一項に記載のキット。
（項目６３）
前記刺激組成物の各用量が、個々にまたは一緒に、１つまたは複数のプレフィルド滅菌バイアル、１つまたは複数のプレフィルドシリンジ、またはこれらの組合せに包装され、
前記延長放出性組成物の各用量が、個々にプレフィルド単一シリンジ、プレフィルド２シリンジシステム、またはこれらの組合せに包装される、項目５４から６２のいずれか一項に記載のキット。
（項目６４）
前記２シリンジシステムが、
ａ．約４５ｍｇの凍結乾燥された酢酸リュープロリドまたは同等量のリュープロリドの異なる薬学的に許容される塩を含有する第１のシリンジ、および
ｂ．Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）約１６５ｍｇに溶解した約８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント約１６５ｍｇの溶液を含有する第２のシリンジを含み、
前記第１のシリンジは、前記第１のシリンジと前記第２のシリンジとの間に通路が形成されて流動可能な組成物が一方のシリンジから他方のシリンジに通過できるように、前記第２のシリンジに接続することができ、
前記延長放出性組成物は、均一な懸濁物が形成されるように少なくとも約４５秒から少なくとも約６０秒またはそれよりも長い時間にわたり、接続された前記２シリンジシステムの前記第１のシリンジの内容物中へと前記第２のシリンジの内容物を行き来させ連続混合することについての指示に従うことによって調製される、
項目６３に記載のキット。

Claims (64)

1. ａ．有機溶媒、
   ｂ．リュープロリドまたはその薬学的に許容される塩、および
   ｃ．８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、８５：１５のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、ポリ（ラクチド）（ＰＬ）ポリマーセグメント、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーであって、前記ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に含まず、前記ポリマーの少なくとも１個の遠位末端基がヒドロキシルで終端している、生分解性ポリマー
   を含む、少なくとも２歳の子供における中枢性思春期早発症の処置において使用するための延長放出性組成物であって、
   前記延長放出性組成物が、６カ月ごとの皮下注射用に製剤化され、
   前記延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量が、前記子供の体重とは無関係でありかつ前記延長放出性組成物の後続の投与で修正されず、
   前記延長放出性組成物が体液と接触すると、前記溶媒が消失しかつｉｎ ｓｉｔｕ固体デポーが形成され、
   前記延長放出性組成物が、６カ月ごとに投与された場合に、前記子供のピーク刺激血清ＬＨ濃度を＜４ＩＵ／Ｌの思春期前の濃度レベルまで低減させる、延長放出性組成物。
2. ａ．ｉ．有機溶媒、
   ｉｉ．リュープロリドまたはその薬学的に許容される塩、および
   ｉｉｉ．８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、８５：１５のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、ポリ（ラクチド）（ＰＬ）ポリマーセグメント、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーであって、前記ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に含まず、前記ポリマーの少なくとも１個の遠位末端基がヒドロキシルで終端している、生分解性ポリマー
   を含む延長放出性組成物と、
   ｂ．ＧｎＲＨもしくはＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む刺激組成物と
   を含む、少なくとも２歳の子供における中枢性思春期早発症の処置において使用するための製品であって、
   前記延長放出性組成物が、６カ月ごとの皮下注射用に製剤化され、前記刺激組成物が、前記延長放出性組成物後３から６カ月の注射用に製剤化され、
   前記延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量が、前記子供の体重とは無関係でありかつ前記延長放出性組成物の後続の投与で修正されず、
   前記延長放出性組成物が体液と接触すると、前記溶媒が消失しかつｉｎ ｓｉｔｕ固体デポーが形成され、
   前記延長放出性組成物が、６カ月ごとに投与された場合に前記子供のピーク刺激血清ＬＨ濃度を＜４ＩＵ／Ｌの思春期前の濃度レベルまで低減させ、
   前記刺激組成物が、血清ＬＨ濃度の、＜４ＩＵ／Ｌの思春期前のレベルへの抑制を確認する、
   製品。
3. 前記延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約４０ｍｇ～約５０ｍｇである、請求項１に記載の延長放出性組成物または請求項２に記載の製品。
4. 前記リュープロリドまたはその薬学的に許容される塩が酢酸リュープロリドであり、前記延長放出性組成物中の酢酸リュープロリドの量が約４５ｍｇである、請求項１に記載の延長放出性組成物または請求項２に記載の製品。
5. 前記延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約４０ｍｇ～約４５ｍｇのリュープロリド遊離塩基等価物および約４２ｍｇのリュープロリド遊離塩基等価物から選択される、請求項１に記載の延長放出性組成物または請求項２に記載の製品。
6. 前記刺激組成物が、リュープロリド、ゴナドレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ナファレリン、ブセレリン、およびトリプトレリンからなる群より選択される、少なくとも１種のＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項２から５のいずれか一項に記載の製品。
7. 前記刺激組成物が、体重１ｋｇ当たり約２．５μｇの用量および約１００μｇの全用量から選択される用量で、皮下投与用に製剤化されたＧｎＲＨ溶液を含む、請求項２から５のいずれか一項に記載の製品。
8. 前記刺激組成物が、体重１ｋｇ当たり約１０μｇ～約２０μｇの用量および約５００μｇ～約１０００μｇの全用量から選択される用量で、皮下投与用に製剤化された酢酸リュープロリド溶液を含む、請求項２から５のいずれか一項に記載の製品。
9. 前記刺激組成物が、体重１ｋｇ当たり約１μｇの用量および約１００μｇの全用量から選択される用量で、皮下投与用に製剤化された酢酸ナファレリン溶液を含む、請求項２から５のいずれか一項に記載の製品。
10. 前記刺激組成物が、約１００μｇの全用量で皮下投与用に製剤化されたブセレリン溶液を含む、請求項２から５のいずれか一項に記載の製品。
11. 前記刺激組成物が、約１００μｇの全用量で、皮下投与用に製剤化された酢酸トリプトレリン溶液を含む、請求項２から５のいずれか一項に記載の製品。
12. 前記延長放出性組成物が、
    ピーク刺激血清ＦＳＨを≦２．５ＩＵ／Ｌの濃度まで低減させる、
    女性におけるピーク刺激血清エストラジオールを＜７３．４ｐｍｏｌ／Ｌ（＜２０ｐｇ／ｍＬ）の濃度まで低減させる、および／または
    男性のピーク刺激血清テストステロンを＜１ｎｍｏｌ／Ｌ（＜２８．８ｎｇ／ｄＬ）の濃度まで低減させる、
    請求項１から５のいずれか一項に記載の延長放出性組成物または請求項２から１１のいずれか一項に記載の製品。
13. 前記延長放出性組成物が、
    ａ．Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）を約１６５ｍｇ、
    ｂ．酢酸リュープロリドを約４５ｍｇ、および
    ｃ．約８５：１５のポリ（ＤＬラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメントを約１６５ｍｇ
    含む、請求項１から５または１２のいずれか一項に記載の延長放出性組成物または請求項２から１２のいずれか一項に記載の製品。
14. 前記生分解性ポリマーが、１５ｋＤａ～４５ｋＤａおよび２０ｋＤａ～２６ｋＤａから選択される重量平均分子量を有する、請求項１から５、１２もしくは１３のいずれか一項に記載の延長放出性組成物または請求項２から１３のいずれか一項に記載の製品。
15. 前記生分解性ポリマーが、式：
    ＨＯ－（Ｐ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒａ－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－（Ｐ）－ＯＨ
    のポリマーを含み、式中、Ｒａは、約４～約８個の炭素を含むアルカンジラジカルでありかつアルカンジオールの残基であり、
    各Ｐは、独立してポリマーおよび／またはコポリマーセグメントである、
    請求項１から５もしくは１２から１４のいずれか一項に記載の延長放出性組成物または請求項２から１４のいずれか一項に記載の製品。
16. 前記延長放出性組成物が、
    平均骨成長速度を、約１２カ月の処置期間にわたり約２５％低減させる、および／または
    測定時での骨年齢の実年齢に対する平均比を、処置の終わり（約１２カ月）に約５％低減させる、請求項１から５もしくは１２から１５のいずれか一項に記載の延長放出性組成物または請求項２から１５のいずれか一項に記載の製品。
17. 前記延長放出性組成物が、約０．３７５ｍＬおよび約０．５ｍＬまたはそれよりも少ない体積から選択される注射用量体積を含む、請求項１から５もしくは１２から１６のいずれか一項に記載の延長放出性組成物または請求項２から１６のいずれか一項に記載の製品。
18. ａ．有機溶媒、
    ｂ．リュープロリドまたはその薬学的に許容される塩、および
    ｃ．８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、８５：１５のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、ポリ（ラクチド）（ＰＬ）ポリマーセグメント、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーであって、前記ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に含まず、前記ポリマーの少なくとも１個の遠位末端基がヒドロキシルで終端している、生分解性ポリマー
    を含む延長放出性組成物の、少なくとも２歳の子供における中枢性思春期早発症を処置するための医薬の製造における使用であって、
    前記延長放出性組成物が、６カ月ごとの皮下注射用に製剤化され、
    リュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の、前記延長放出性組成物中の量が、前記子供の体重とは無関係であり、後続の前記延長放出性組成物の投与において修正されず、
    前記延長放出性組成物が体液と接触すると、前記溶媒が消失しかつｉｎ ｓｉｔｕ固体デポーが形成され、および
    前記延長放出性組成物が、６カ月ごとに投与された場合に前記子供のピーク刺激血清ＬＨ濃度を＜４ＩＵ／Ｌの思春期前の濃度レベルまで低減させる
    使用。
19. ａ．ｉ．有機溶媒、
    ｉｉ．リュープロリドまたはその薬学的に許容される塩、および
    ｉｉｉ．８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、８５：１５のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、ポリ（ラクチド）（ＰＬ）ポリマーセグメント、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーであって、前記ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に含まず、前記ポリマーの少なくとも１個の遠位末端基がヒドロキシルで終端している、生分解性ポリマー
    を含む延長放出性組成物と、
    ｂ．ＧｎＲＨもしくはＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む刺激組成物と
    を含む製品の、少なくとも２歳の子供における中枢性思春期早発症を処置するための医薬の製造における使用であって、
    前記延長放出性組成物が、６カ月ごとの皮下注射用に製剤化され、前記刺激組成物が、前記延長放出性組成物後３から６カ月の注射用に製剤化され、
    前記延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量が、前記子供の体重とは無関係でありかつ前記延長放出性組成物の後続の投与で修正されず、
    前記延長放出性組成物が体液と接触すると、前記溶媒が消失しかつｉｎ ｓｉｔｕ固体デポーが形成され、
    前記延長放出性組成物が、６カ月ごとに投与された場合に前記子供のピーク刺激血清ＬＨ濃度を＜４ＩＵ／Ｌの思春期前の濃度レベルまで低減させ、
    前記刺激組成物が、血清ＬＨ濃度の、＜４ＩＵ／Ｌの思春期前のレベルへの抑制を確認する
    使用。
20. 前記延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約４０ｍｇ～約５０ｍｇである、請求項１８または１９に記載の使用。
21. 前記リュープロリドまたはその薬学的に許容される塩が酢酸リュープロリドであり、前記延長放出性組成物中の酢酸リュープロリドの量が約４５ｍｇである、請求項１８または１９に記載の使用。
22. 前記延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約４０ｍｇ～約４５ｍｇのリュープロリド遊離塩基等価物および約４２ｍｇのリュープロリド遊離塩基等価物から選択される、請求項１８または１９に記載の使用。
23. 前記刺激組成物が、リュープロリド、ゴナドレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ナファレリン、ブセレリン、およびトリプトレリンからなる群より選択される少なくとも１種のＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１９に記載の使用。
24. 前記刺激組成物が、ＧｎＲＨ溶液を含み、体重１ｋｇ当たり約２．５μｇの用量および約１００μｇの全用量から選択される用量で皮下投与用に製剤化される、請求項１９に記載の使用。
25. 前記刺激組成物が、体重１ｋｇ当たり約１０μｇ～約２０μｇの用量および約５００μｇ～約１０００μｇの全用量から選択される用量で、皮下投与用に製剤化された酢酸リュープロリド溶液を含む、請求項１９に記載の使用。
26. 前記刺激組成物が、体重１ｋｇ当たり約１μｇの用量および約１００μｇの全用量から選択される用量で、皮下投与用に製剤化された酢酸ナファレリン溶液を含む、請求項１９に記載の使用。
27. 前記刺激組成物が、約１００μｇの全用量で皮下投与用に製剤化されたブセレリン溶液を含む、請求項１９に記載の使用。
28. 前記刺激組成物が、約１００μｇの全用量で皮下投与用に製剤化された酢酸トリプトレリン溶液を含む、請求項１９に記載の使用。
29. 前記延長放出性組成物が、
    ピーク刺激血清ＦＳＨを≦２．５ＩＵ／Ｌの濃度まで低減させる、
    女性のピーク刺激血清エストラジオールを＜７３．４ｐｍｏｌ／Ｌ（＜２０ｐｇ／ｍＬ）の濃度まで低減させる、および／または
    男性のピーク刺激血清テストステロンを＜１ｎｍｏｌ／Ｌ（＜２８．８ｎｇ／ｄＬ）の濃度まで低減させる、
    請求項１８から２８のいずれか一項に記載の使用。
30. 前記延長放出性組成物が、
    ａ．Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）を約１６５ｍｇ、
    ｂ．酢酸リュープロリドを約４５ｍｇ、および
    ｃ．約８５：１５のポリ（ＤＬラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメントを約１６５ｍｇ
    を含む、請求項１８から２９のいずれか一項に記載の使用。
31. 前記生分解性ポリマーが、１５ｋＤａ～４５ｋＤａおよび２０ｋＤａ～２６ｋＤａから選択される重量平均分子量を有する、請求項１８から３０のいずれか一項に記載の使用。
32. 前記生分解性ポリマーが、式：
    ＨＯ－（Ｐ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒａ－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－（Ｐ）－ＯＨ
    のポリマーを含み、式中、Ｒａは、約４～約８個の炭素を含むアルカンジラジカルであり、かつアルカンジオールの残基であり、
    各Ｐは、独立して、ポリマーおよび／またはコポリマーセグメントである、
    請求項１８から３１のいずれか一項に記載の使用。
33. 前記延長放出性組成物が、
    平均骨成長速度を、約１２カ月の処置期間にわたり約２５％低減させる、および／または
    測定時の骨年齢の実年齢に対する平均比を、処置の終わりに（約１２カ月で）約５％低減させる、請求項１８から３２のいずれか一項に記載の使用。
34. 前記延長放出性組成物が、約０．３７５ｍＬおよび約０．５ｍＬまたはそれよりも少ない体積から選択される注射用量体積を含む、請求項１８から３３のいずれか一項に記載の使用。
35. 中枢性思春期早発症（ＣＰＰ）の子供を処置する方法であって、
    延長放出性組成物の皮下注射を、約６カ月に１回、ＣＰＰを有する少なくとも２歳の子供に投与するステップを含み、
    前記延長放出性組成物は、
    ａ．有機溶媒、
    ｂ．リュープロリドまたはその薬学的に許容される塩であって、前記組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量が、前記子供の体重とは無関係であり、かつ前記組成物の後続の投与で修正されない、リュープロリドまたはその薬学的に許容される塩、および
    ｃ．８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、８５：１５のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、ポリ（ラクチド）（ＰＬ）ポリマーセグメント、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーであって、前記ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に含まず、前記ポリマーの少なくとも１個の遠位末端基がヒドロキシルで終端している、生分解性ポリマー
    を含み、
    前記延長放出性組成物が体液と接触すると、前記溶媒が消失しかつｉｎ ｓｉｔｕ固体デポーが形成され、
    前記延長放出性組成物が、約６カ月当たり１回投与される場合、前記子供のピーク刺激血清ＬＨ濃度を＜４ＩＵ／Ｌの思春期前の濃度レベルまで低減させる、
    方法。
36. ＣＰＰの子供を処置する方法であって、
    ａ．延長放出性組成物の皮下注射を、ＣＰＰを有する少なくとも２歳の子供に投与するステップであって、
    前記延長放出性組成物は、
    ｉ．有機溶媒、
    ｉｉ．リュープロリドまたはその薬学的に許容される塩であって、前記組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量が、前記子供の体重とは無関係であり、かつ前記組成物の後続の投与で修正されない、リュープロリドまたはその薬学的に許容される塩、および
    ｉｉｉ．８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、８５：１５のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、ポリ（ラクチド）（ＰＬ）ポリマーセグメント、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーであって、前記ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に含まず、前記ポリマーの少なくとも１個の遠位末端基がヒドロキシルで終端している、生分解性ポリマー
    を含む、ステップ
    ｂ．ＧｎＲＨもしくはＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む刺激組成物の注射を、ステップ（ａ）の前記延長放出性組成物の投与後、約３から約６カ月に少なくとも１回、前記子供に投与して、前記子供の血清ＬＨ濃度の、＜４ＩＵ／Ｌの思春期前のレベルへの抑制を確認するステップ、および
    ｃ．投与するステップ（ａ）の後、約３から約６カ月でステップ（ｂ）の前記ピーク刺激血清ＬＨ濃度が＜４ＩＵ／Ｌである場合、ステップ（ａ）および（ｂ）を必要に応じて繰り返してＣＰＰを処置するステップを含み、
    前記延長放出性組成物が体液と接触すると、前記溶媒が消失しかつｉｎ ｓｉｔｕ固体デポーが形成され、
    前記延長放出性組成物が、約６カ月当たり１回投与される場合、前記子供のピーク刺激血清ＬＨ濃度を＜４ＩＵ／Ｌの思春期前の濃度レベルまで低減させる、
    方法。
37. ＣＰＰを有する２歳またはそれより年上の小児科患者を処置する方法であって、
    ａ．ＧｎＲＨまたはＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む刺激組成物の注射を、ＣＰＰを有する２歳またはそれより年上の小児科患者に投与するステップであって、前記小児科患者からの血液試料が、ピーク刺激血清ＬＨ濃度を測定するために前記刺激組成物の投与から少なくとも約３０分以内に得られる、ステップ、
    ｂ．前記小児科患者が＞５ＩＵ／Ｌのピーク刺激血清ＬＨ濃度を有する場合、約６カ月間、ＣＰＰを処置するのに有効な延長放出性組成物の皮下用量を投与するステップであって、前記延長放出性組成物が、
    ｉ．Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、
    ｉｉ．リュープロリドまたはその薬学的に許容される塩、および
    ｉｉｉ．８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、８５：１５のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、ポリ（ラクチド）（ＰＬ）ポリマーセグメント、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーであって、前記ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に含まず、前記ポリマーの少なくとも１個の遠位末端基がヒドロキシルで終端している、生分解性ポリマー
    を含む、ステップ、
    ｃ．血清ＬＨ濃度の、＜４ＩＵ／Ｌの思春期前のレベルへの抑制を確認するために、前記刺激組成物の追加の注射を、ステップ（ｂ）の前記延長放出性組成物を投与するステップ後、約３から約６カ月で、前記小児科患者に投与するステップであって、前記小児科患者からの血液試料が、ピーク刺激血清ＬＨ濃度を測定するために後続の刺激組成物の投与から少なくとも約３０分以内に得られる、ステップ、および
    ｄ．投与するステップ（ｂ）の後、約３から約６カ月で、ステップ（ｃ）の前記ピーク刺激血清ＬＨ濃度が＜４ＩＵ／Ｌである場合、ＣＰＰを処置するために必要に応じてステップ（ｂ）および（ｃ）を繰り返すステップ
    を含み、
    前記延長放出性組成物の用量が、前記小児科患者ごとに個別化されず、
    前記延長放出性組成物が体液と接触すると、前記溶媒が消失しかつｉｎ ｓｉｔｕ固体デポーが形成され、
    延長放出性製剤が、前記小児科患者の前記ピーク刺激血清ＬＨ濃度を、＜４ＩＵ／Ｌの思春期前の濃度レベルまで低減させる、
    方法。
38. 前記延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約４０ｍｇ～約５０ｍｇである、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の方法。
39. 前記リュープロリドまたはその薬学的に許容される塩が酢酸リュープロリドであり、前記延長放出性組成物中の酢酸リュープロリドの量が約４５ｍｇである、請求項３８に記載の方法。
40. 前記延長放出性組成物中のリュープロリドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約４０ｍｇ～４５ｍｇのリュープロリド遊離塩基等価物および約４２ｍｇのリュープロリド遊離塩基等価物から選択される、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の方法。
41. ＧｎＲＨもしくはＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む刺激組成物が、前記延長放出性組成物を投与する前に、前記子供における前記ピーク刺激血清ＬＨ濃度を測定するために前記子供に皮下投与され、前記子供からの血液試料が、ピーク刺激血清ＬＨ濃度を測定するために前記刺激組成物の投与から少なくとも約３０分以内に得られる、請求項３５または３６に記載の方法。
42. 前記刺激組成物が、リュープロリド、ゴナドレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ナファレリン、ブセレリン、およびトリプトレリンからなる群より選択される少なくとも１種のＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の方法。
43. 前記刺激組成物が、体重１ｋｇ当たり約２．５μｇの用量および約１００μｇの全用量から選択される用量で皮下投与されるＧｎＲＨ溶液を含む、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の方法。
44. 前記刺激組成物が、体重１ｋｇ当たり約１０μｇ～約２０μｇの用量および約５００μｇ～約１０００μｇの全用量から選択される用量で皮下投与される酢酸リュープロリド溶液を含む、請求項４２に記載の方法。
45. 前記刺激組成物が、体重１ｋｇ当たり約１μｇの用量および約１００μｇの全用量から選択される用量で皮下投与される酢酸ナファレリン溶液を含む、請求項４２に記載の方法。
46. 前記刺激組成物が、合計約１００μｇの用量で皮下投与される、ブセレリン溶液および酢酸トリプトレリン溶液から選択される溶液を含む、請求項４２に記載の方法。
47. 卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、テストステロン、およびエストラジオールからなる群より選択される１種または複数の追加のＣＰＰ関連ホルモンのピーク刺激血清濃度レベルが、前記血液試料中から測定される、請求項３７または４１に記載の方法。
48. 前記延長放出性組成物の投与が、
    ピーク刺激血清ＦＳＨを≦２．５ＩＵ／Ｌの濃度まで低減させる、
    女性のピーク刺激血清エストラジオールを＜７３．４ｐｍｏｌ／Ｌ（＜２０ｐｇ／ｍＬ）の濃度まで低減させる、および／または
    男性のピーク刺激血清テストステロンを＜１ｎｍｏｌ／Ｌ（＜２８．８ｎｇ／ｄＬ）の濃度まで低減させる、
    請求項４７に記載の方法。
49. 前記延長放出性組成物が、
    ａ．Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）を約１６５ｍｇ、
    ｂ．約８５：１５のポリ（ＤＬラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメントを約１６５ｍｇ、および
    ｃ．酢酸リュープロリドを約４５ｍｇ
    含む、請求項３５から４８のいずれか一項に記載の方法。
50. 前記生分解性ポリマーが、１５ｋＤａ～４５ｋＤａおよび２０ｋＤａ～２６ｋＤａの間から選択される重量平均分子量を有する、請求項３５から４９のいずれか一項に記載の方法。
51. 前記生分解性ポリマーが、式：
    ＨＯ－（Ｐ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒａ－Ｏ（Ｏ＝）Ｃ－（Ｐ）－ＯＨ
    のポリマーを含み、式中、Ｒａは、約４～約８個の炭素を含むアルカンジラジカルでありかつアルカンジオールの残基であり、
    各Ｐは独立して、ポリマーおよび／またはコポリマーセグメントである、
    請求項３５から５０のいずれか一項に記載の方法。
52. 前記延長放出性組成物が、
    平均骨成長速度を、約１２カ月の処置期間にわたり約２５％低減させる、および／または
    測定時での骨年齢の実年齢に対する平均比を、処置の終わりに（約１２カ月で）約５％低減させる、
    請求項３５から５１のいずれか一項に記載の方法。
53. 前記延長放出性組成物が、約０．３７５ｍＬおよび約０．５ｍＬまたはそれよりも少ない体積から選択される注射用量体積を含む、請求項３５から５２のいずれか一項に記載の方法。
54. ａ．ＣＰＰを有する少なくとも２歳の子供におけるピーク刺激血清ＬＨ濃度を測定するのに有効な、ＧｎＲＨもしくはＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩の溶液を含む、少なくとも１用量の注射可能な刺激組成物、
    ｂ．６カ月ごとに約１回投与した場合に、前記ピーク刺激血清ＬＨ濃度を＜４ＩＵ／Ｌの思春期前の濃度レベルまで低減させることにより、前記子供のＣＰＰの処置に有効であり、かつ
    ｉ．Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、
    ｉｉ．約４０ｍｇ～約５０ｍｇの酢酸リュープロリド、または同等量のリュープロリドの異なる薬学的に許容される塩、
    ｉｉｉ．８５／１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント、８５／１５のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーセグメント、ポリ（ラクチド）（ＰＬ）ポリマーセグメント、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ポリマーセグメント、またはこれらの組合せから選択されるポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーであって、前記ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に含まず、前記ポリマーの少なくとも１個の遠位末端基がヒドロキシルで終端している、生分解性ポリマー
    を含み、
    前記延長放出性組成物を体液と接触させるとＮＭＰが消失しかつｉｎ ｓｉｔｕ固体デポーが形成される、少なくとも１用量の注射可能な延長放出性組成物、および
    ｃ．前記子供のＣＰＰを処置するためのその使用に関する指示
    を含む、キット。
55. 前記刺激組成物が、リュープロリド、ゴセレリン、ヒストレリン、ナファレリン、ブセレリン、およびトリプトレリンからなる群より選択される、少なくとも１種のＧｎＲＨアゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項５４に記載のキット。
56. 前記刺激組成物が、少なくとも１用量のＧｎＲＨ溶液を投与するのに十分なプレフィルドシリンジまたはプレフィルドバイアル内に含有され、前記用量が合計約１００μｇであるか、または
    前記刺激組成物が、少なくとも１用量のＧｎＲＨ溶液を投与するのに十分なプレフィルドシリンジまたはプレフィルドバイアル内に含有され、前記用量が前記子供の体重の１ｋｇ当たり約２．５μｇである、
    請求項５４に記載のキット。
57. 前記刺激組成物が、少なくとも１用量の酢酸リュープロリド溶液を投与するのに十分なプレフィルドシリンジまたはプレフィルドバイアル内に含有され、前記用量が、前記子供の体重の１ｋｇ当たり約１０μｇ～約２０μｇの用量および約５００μｇ～約１０００μｇの全用量から選択される、請求項５４または５５に記載のキット。
58. 前記刺激組成物が、少なくとも１用量の酢酸ナファレリン溶液を投与するのに十分なプレフィルドシリンジまたはプレフィルドバイアル内に含有され、前記用量が、前記子供の体重の１ｋｇ当たり約１μｇの用量および約１００μｇの全用量から選択される、請求項５４または５５に記載のキット。
59. 前記刺激組成物が、ブセレリン溶液およびトリプトレリン溶液から選択される少なくとも１用量の溶液を投与するのに十分なプレフィルドシリンジまたはプレフィルドバイアル内に含有され、全用量が約１００μｇである、請求項５４または５５に記載のキット。
60. 約６カ月、約１２カ月、約１８カ月、約２４カ月、またはそれよりも長い期間にわたりＣＰＰの子供を処置するために十分な用量の前記刺激組成物および前記延長放出性組成物の両方を含む、請求項５４から５９のいずれか一項に記載のキット。
61. １、２、３、４、５、６、７、８、９、またはそれよりも多くの用量の前記刺激組成物、および１、２、３、４、またはそれよりも多くの用量の前記延長放出性組成物を含む、請求項５４から６０のいずれか一項に記載のキット。
62. 前記延長放出性組成物が、約０．３７５ｍＬの注射用量体積を含む、請求項５４から６１のいずれか一項に記載のキット。
63. 前記刺激組成物の各用量が、個々にまたは一緒に、１つまたは複数のプレフィルド滅菌バイアル、１つまたは複数のプレフィルドシリンジ、またはこれらの組合せに包装され、
    前記延長放出性組成物の各用量が、個々にプレフィルド単一シリンジ、プレフィルド２シリンジシステム、またはこれらの組合せに包装される、請求項５４から６２のいずれか一項に記載のキット。
64. 前記２シリンジシステムが、
    ａ．約４５ｍｇの凍結乾燥された酢酸リュープロリドまたは同等量のリュープロリドの異なる薬学的に許容される塩を含有する第１のシリンジ、および
    ｂ．Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）約１６５ｍｇに溶解した約８５：１５のポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）コポリマーセグメント約１６５ｍｇの溶液を含有する第２のシリンジを含み、
    前記第１のシリンジは、前記第１のシリンジと前記第２のシリンジとの間に通路が形成されて流動可能な組成物が一方のシリンジから他方のシリンジに通過できるように、前記第２のシリンジに接続することができ、
    前記延長放出性組成物は、均一な懸濁物が形成されるように少なくとも約４５秒から少なくとも約６０秒またはそれよりも長い時間にわたり、接続された前記２シリンジシステムの前記第１のシリンジの内容物中へと前記第２のシリンジの内容物を行き来させ連続混合することについての指示に従うことによって調製される、
    請求項６３に記載のキット。
    
    

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