JP2022513308A - ミオカルディンおよびascl1を用いた心細胞リプログラミング - Google Patents
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Abstract
Description
関連出願
配列表への参照
線維芽細胞を心臓の前駆細胞または心筋細胞の状態に変換するための、遺伝学的アプローチに加えて化学的アプローチの様々な他の組合せが提唱されている。HAND2、NKX2.5、JAKまたはTGF-βは、このようなリプログラミングを強化する。GATA4、MEF2C、TBX5、MESP1、およびMYOCD(GMTMM)は、因子のカクテルとして一緒に発現される場合、紡錘様の形状からロッド様の形状に細胞の形態を変化させ、細胞が自発的なCa2+振動を示すようにする。ヒトにおいて、GMTにおけるETS2およびMESP1の補充は、心臓特異的遺伝子の発現およびサルコメア形成を誘導する。直接リプログラミングのための因子の他の組合せは、公知である。
I.定義
II.リプログラミング因子
A.目的の遺伝子(目的のポリヌクレオチドおよびタンパク質)
B.目的のタンパク質をコードするポリヌクレオチド
III.ベクター
A.核酸ベクター
1.ウイルスベクター
a.レトロウイルスベクター
b.アデノウイルスベクター
c.アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター
d.レンチウイルスベクター
3.プラスミド
4.導入されたRNAからの直接の翻訳
B.非核酸ベクター
C.プロモーターおよびエンハンサー
D.細胞へのベクター送達
IV.リプログラミング因子組成物
V.リプログラミング方法
A.細胞
B.in vitroにおけるリプログラミング方法
1.培養条件
C.in vivoでのリプログラミング方法
VI.組成物:細胞およびベクター
VII.処置方法
A.組換えウイルスを使用する処置方法
B.誘導心筋細胞を使用する処置方法
C.リプログラミング因子および組成物を使用する処置方法
VIII.キット
実施形態の列挙
実施形態のセット1:
項1-1.ASCL1ポリヌクレオチドを含む誘導心筋(iCM)細胞。
項1-2.MYOCDポリヌクレオチド、MEF2Cポリヌクレオチド、およびTBX5ポリヌクレオチドを含む、項1-1に記載のiCM細胞。
項1-3.ASCL1ポリヌクレオチドおよびMYOCDポリヌクレオチドが、第1のポリシストロン性ベクターから発現され、MEF2CポリヌクレオチドおよびTBX5ポリヌクレオチドが、第2のポリシストロン性ベクターから発現される、項1-2に記載のiCM細胞。
項1-4.第1のポリシストロン性ベクターおよび第2のポリシストロン性ベクターが、それぞれ独立して、脂質ナノ粒子、トランスポゾン、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター、アデノウイルス、レトロウイルス、組み込み型レンチウイルスベクター(LVV)、および非組み込み型LVVから選択される、項1-3に記載のiCM細胞。
項1-5.iCM細胞の少なくとも25%が、α-アクチニン陽性である、項1-2から4のいずれかに記載のiCM細胞。
項1-6.iCM細胞の少なくとも2%が、cTnT陽性である、項1-2から5のいずれかに記載のiCM細胞。
項1-7.MYOCDポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、項1-1に記載のiCM細胞。
項1-8.ASCL1ポリヌクレオチドおよびMYOCDポリヌクレオチドが、ポリシストロン性ベクターから、共に翻訳されることによって発現される、項1-2に記載のiCM細胞。
項1-9.ポリシストロン性ベクターが、MYOCD-2A-ASCL1ポリヌクレオチドを含むベクターであり、ベクターが、脂質ナノ粒子、トランスポゾン、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター、アデノウイルス、レトロウイルス、組み込み型レンチウイルスベクター(LVV)、および非組み込み型LVVから選択される、項1-8に記載のiCM細胞。
項1-10.iCM細胞の少なくとも25%が、α-アクチニン陽性である、項1-7から9のいずれかに記載のiCM細胞。
項1-11.iCM細胞の少なくとも5%が、cTnT陽性である、項1-7から10のいずれかに記載のiCM細胞。
項1-12.初代成体ヒト心臓線維芽細胞(AHCF)から生成される、項1-1に記載のiCM細胞。
項1-13.分化した細胞において心筋細胞表現型を誘導する方法であって、分化した細胞を、ASCL1ポリヌクレオチドを含むレトロウイルス発現ベクターと接触させるステップを含み、それによって誘導心筋(iCM)細胞の集団を生成する、方法。
項1-14.レトロウイルス発現ベクターが、MYOCDポリヌクレオチドを含む、項1-1に記載の方法。
項1-15.ASCL1ポリヌクレオチドおよびMYOCDポリヌクレオチドが、MYOCD-2A-ASCL1ポリヌクレオチドから発現される、項1-14に記載の方法。
項1-16.源となる細胞を、MEF2CポリヌクレオチドおよびTBX5ポリヌクレオチドの一方または両方を含む第2のレトロウイルス発現ベクターと接触させるステップを含む、項1-1に記載の方法。
項1-17.MEF2CポリヌクレオチドおよびTBX5ポリヌクレオチドが、MEF2C-2A-TBX5ポリヌクレオチドまたはTBX5-2A-MEF2Cポリヌクレオチドから発現される、項1-16に記載の方法。
項1-18.iCM細胞の少なくとも25%が、α-アクチニン陽性である項1-13から17のいずれかに記載の方法。
項1-19.iCM細胞の少なくとも5%が、cTnT陽性である、項1-13から18のいずれかに記載の方法。
項1-20.分化した細胞が、初代成体ヒト心臓線維芽細胞(AHCF)を含む、項1-13に記載の方法。
項1-21.対象における心臓の状態を処置する方法であって、ASCL1ポリヌクレオチド、ならびに必要に応じてMYOCDポリヌクレオチド、MEF2Cポリヌクレオチド、およびTBX5ポリヌクレオチドの1つまたは複数をコードする、1つまたは複数の核酸を対象に投与するステップを含み、それによって、in vivoで、対象において線維芽細胞の誘導心筋(iCM)細胞への分化転換を誘導し、それによって対象を処置する、方法。
項1-22.投与するステップが、対象の心臓への直接注射、静脈内注射、およびカテーテルによる対象への送達から選択される投与経路を含む、項1-21に記載の方法。
項1-23.1つまたは複数の核酸が、1つまたは複数のレトロウイルスベクター中に提供される、項1-21に記載の方法。
項1-24.1つまたは複数の核酸が、1つまたは複数のアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター中に提供される、項1-21に記載の方法。
項1-25.対象における心臓の状態を処置する方法であって、細胞培養で、ASCL1ポリヌクレオチド、ならびに必要に応じてMYOCDポリヌクレオチド、MEF2Cポリヌクレオチド、およびTBX5ポリヌクレオチドの1つまたは複数をコードする、1つまたは複数の核酸を、分化した細胞に導入するステップであって、それによってex vivoで誘導心筋(iCM)細胞を生成する、ステップ;およびiCM細胞を対象に投与し、それによって対象を処置するステップを含む、方法。
項1-26.1つまたは複数の核酸が、1つまたは複数のレトロウイルスベクター中に提供される、項1-25に記載の方法。
項1-27.1つまたは複数の核酸が、1つまたは複数のアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター中に提供される、項1-25に記載の方法。
項1-28.iCM細胞が、生体適合性の足場上で投与される、項1-25に記載の方法。
項1-29.分化した細胞が、初代成体ヒト心臓線維芽細胞(AHCF)を含む、項1-25に記載の方法。
項1-30.AHCFが、対象から誘導された自己細胞である、項1-29に記載の方法。
項1-31.AHCFが、対象以外のドナーから誘導された同種細胞である、項1-29に記載の方法。
項1-32.MEF2C-2A-TBX5ポリヌクレオチド、TBX5-2A-MEF2Cポリヌクレオチド、およびMYOCD-2A-ASCL1ポリヌクレオチドから選択されるポリヌクレオチドを含むベクターであって、ベクターが、脂質ナノ粒子、トランスポゾン、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター、アデノウイルス、レトロウイルス、組み込み型レンチウイルスベクター(LVV)、および非組み込み型LVVから選択される、ベクター。
実施形態のセット2:
項2-1.任意の5’から3’の順番で、同一または異なるポリヌクレオチド鎖において、MYOCDポリヌクレオチドおよびASCL1ポリヌクレオチドまたはMYF6ポリヌクレオチドのいずれかまたは両方を含むベクターであって、各ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのプロモーターに作動可能に連結している、ベクター。
項2-2.任意の5’から3’の順番で、同一または異なるポリヌクレオチド鎖において、MYOCDポリヌクレオチドおよびASCL1ポリヌクレオチドを含む、項2-1に記載のベクター。
項2-3.任意の5’から3’の順番で、同一または異なるポリヌクレオチド鎖において、MYOCDポリヌクレオチドおよびMYF6ポリヌクレオチドを含む、項2-1に記載のベクター。
項2-4.任意の5’から3’の順番で、同一または異なるポリヌクレオチド鎖において、MYOCDポリヌクレオチド;MEF2CポリヌクレオチドおよびTBX5ポリヌクレオチドのいずれかまたは両方;ならびにASCL1ポリヌクレオチドおよびMYF6ポリヌクレオチドのいずれかまたは両方を含む、項2-1に記載のベクター。
項2-5.任意の5’から3’の順番で、同一または異なるポリヌクレオチド鎖において、MYOCDポリヌクレオチド、ASCL1ポリヌクレオチド、MEF2Cポリヌクレオチド、およびTBX5ポリヌクレオチドを含む、項2-4に記載のベクター。
項2-6.任意の5’から3’の順番で、同一または異なるポリヌクレオチド鎖において、MYOCDポリヌクレオチド、MYF6ポリヌクレオチド、MEF2Cポリヌクレオチド、およびTBX5ポリヌクレオチドを含む、項2-4に記載のベクター。
項2-7.MYOCDが、操作されたミオカルディンである、項2-1から7のいずれか一項に記載のベクター。
項2-8.MYOCDポリヌクレオチド、ASCL1ポリヌクレオチド、MYF6ポリヌクレオチド、MEF2Cポリヌクレオチド、またはTBX5ポリヌクレオチド以外のリプログラミング因子ポリヌクレオチドを含まない、項2-1から7のいずれか一項に記載のベクター。
項2-9.他のタンパク質をコードする遺伝子を含まない、項2-1から7のいずれか一項に記載のベクター。
項2-10.ポリシストロン性ベクターである、項2-1から9のいずれか一項に記載のベクター。
項2-11.脂質ナノ粒子、トランスポゾン、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター、アデノウイルス、レトロウイルス、組み込み型レンチウイルスベクター(LVV)、および非組み込み型LVVから選択される、項2-1から10のいずれか一項に記載のベクター。
項2-12.AAVベクターである、項2-1から10のいずれか一項に記載のベクター。
項2-13.組み込み型LVVまたは非組み込み型LVVである、項2-1から10のいずれか一項に記載のベクター。
項2-14.分化した細胞を誘導心筋(iCM)細胞にリプログラミングすることが可能である、項2-1から13のいずれか一項に記載のベクター。
項2-15.iCM細胞の少なくとも10%、少なくとも15%、または少なくとも20%が、α-アクチニン陽性である、項2-14に記載のベクター。
項2-16.iCM細胞の少なくとも2%、少なくとも5%、または少なくとも8%が、cTnT陽性である、項2-14または15に記載のベクター。
項2-17.存在する場合、ASCL1ポリヌクレオチド、または存在する場合、MYF6ポリヌクレオチド、および前記MYOCDポリヌクレオチドが、同じプロモーターに作動可能に連結されており、共に翻訳されることによって発現される、項2-1から16のいずれか一項に記載のベクター。
項2-18.同じプロモーターに作動可能に連結した、MYOCD-2A-ASCL1ポリヌクレオチドまたはASCL1-2A-MYOCDポリヌクレオチドを含む、項2-2に記載のベクター。
項2-19.同じプロモーターに作動可能に連結した、MYOCD-2A-MYF6ポリヌクレオチドまたはASCL1-2A-MYF6ポリヌクレオチドを含む、項2-3に記載のベクター。
項2-20.ASCL1ポリヌクレオチドが、ヒトASCL1(配列番号2)のヌクレオチド配列に対して、少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有する、項2-1から19のいずれか一項に記載のベクター。
項2-21.MYF6ポリヌクレオチドが、ヒトMYF6(配列番号56)のヌクレオチド配列に対して、少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有する、項2-1から19のいずれか一項に記載のベクター。
項2-22.MYOCDポリヌクレオチドおよびASCL1ポリヌクレオチドまたはMYF6ポリヌクレオチドのいずれかまたは両方をコードする第1のポリシストロン性ベクター;ならびにMEF2CポリヌクレオチドおよびTBX5ポリヌクレオチドを含む第2のポリシストロン性ベクターを含むベクター系。
項2-23.第1のポリシストロン性ベクターが、MYOCD-2A-ASCL1ポリヌクレオチドまたはASCL1-2A-MYOCDポリヌクレオチドを含む、項2-22に記載のベクター系。
項2-24.第1のポリシストロン性ベクターが、MYOCD-2A-MYF6ポリヌクレオチドまたはASCL1-2A-MYF6ポリヌクレオチドを含む、項2-22に記載のベクター系。
項2-25.第1のポリシストロン性ベクターおよび第2のポリシストロン性ベクターが、それぞれ独立して、脂質ナノ粒子、トランスポゾン、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター、アデノウイルス、レトロウイルス、組み込み型レンチウイルスベクター(LVV)、および非組み込み型LVVから選択される、項2-22から24のいずれか一項に記載のベクター系。
項2-26.ASCL1ポリヌクレオチドが、ヒトASCL1(配列番号2)のヌクレオチド配列に対して、少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有する、項2-22から25のいずれか一項に記載のベクター系。
項2-27.MYF6ポリヌクレオチドが、ヒトMYF6(配列番号56)のヌクレオチド配列に対して、少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有する、項2-22から25のいずれか一項に記載のベクター系。
項2-28.分化した細胞において心筋細胞表現型を誘導する方法であって、分化した細胞を、項2-1から21のいずれか一項に記載のベクターと接触させるステップを含む、方法。
項2-29.分化した細胞において心筋細胞表現型を誘導する方法であって、分化した細胞を、項2-22から27のいずれか一項に記載のベクター系と接触させるステップを含む、方法。
項2-30.分化した細胞が、接触させるステップの間、in vitroの細胞である、項2-28または29に記載の方法。
項2-31.分化した細胞が、心臓の状態を患っているまたはそのリスクがある対象におけるin vivoの細胞である、項2-28または29に記載の方法。
項2-32.心臓の状態を患っているまたはそのリスクがある対象における心臓の状態を処置する方法であって、in vitroで、分化した細胞を、項2-1から21のいずれか一項に記載のベクターと接触させて、iCM細胞を生成するステップ、およびiCM細胞を対象に投与するステップを含む、方法。
項2-33.心臓の状態を患っているまたはそのリスクがある対象における心臓の状態を処置する方法であって、in vitroで、分化した細胞を、項2-22から27のいずれか一項に記載のベクター系と接触させて、iCM細胞を生成するステップ、およびiCM細胞を対象に投与するステップを含む、方法。
項2-34.心臓の状態を患っているまたはそのリスクがある対象における心臓の状態を処置する方法であって、項2-1から21のいずれか一項に記載のベクターを対象に投与するステップを含む、方法。
項2-35.心臓の状態を患っているまたはそのリスクがある対象における心臓の状態を処置する方法であって、項2-22から27のいずれか一項に記載のベクター系を対象に投与するステップを含む、方法。
項2-36.項2-1から21のいずれか一項に記載のベクター、および心臓の状態の処置で使用するための説明書を含むキット。
項2-37.項2-22から27のいずれか一項に記載のベクター系、および心臓の状態の処置で使用するための説明書を含むキット。
実施形態のセット3:
項3-1.最大で850アミノ酸の長さを有する操作されたミオカルディンタンパク質をコードする操作されたMYOCDポリヌクレオチドを含む単離されたポリヌクレオチドであって、操作されたミオカルディンタンパク質が、SRF相互作用ドメイン、SAPドメイン、およびTADドメインを含む、ポリヌクレオチド。
項3-2.操作されたミオカルディンタンパク質が、Mef2c相互作用ドメインを含む、項3-1に記載のポリヌクレオチド。
項3-3.
項3-4.Mef2c相互作用ドメインが、配列番号17に対して、少なくとも85%の同一性を有し、
項3-5.SRFドメインが、配列番号18に対して、少なくとも85%の同一性を有し、
項3-6.SAPドメインが、配列番号19に対して、少なくとも85%の同一性を有し、
項3-7.TADドメインが、配列番号11に対して、少なくとも85%の同一性を有する、項3-2に記載のポリヌクレオチド。
項3-8.操作されたミオカルディンタンパク質が、LZドメインを含む、項3-1または2に記載のポリヌクレオチド。
項3-9.LZドメインが、配列番号20に対して、少なくとも85%の同一性を有する、項3-4に記載のポリヌクレオチド。
項3-10.操作されたミオカルディンタンパク質が、
項3-11.ヒトミオカルディン(配列番号10)の残基5~413に対して、少なくとも85%の同一性を有する第1のポリペプチド、および
項3-12.ヒトミオカルディン(配列番号11)の残基764~986に対して、少なくとも85%の同一性を有する第2のポリペプチド
を含み、
項3-13.第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドが、ペプチド結合を含むリンカーまたは1~50アミノ酸残基のポリペプチドリンカーによって連結されている、項3-1から5のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
項3-14.操作されたミオカルディンタンパク質が、
項3-15.ヒトミオカルディン(配列番号12)の残基5~438に対して、少なくとも85%の同一性を有する第1のポリペプチド、および
項3-16.ヒトミオカルディン(配列番号11)の残基764~938に対して、少なくとも85%の同一性を有する第2のポリペプチド
を含み、
項3-17.第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドが、ペプチド結合を含むリンカーまたは1~50アミノ酸残基のポリペプチドリンカーによって連結されている、項3-1から5のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
項3-18.操作されたミオカルディンタンパク質が、
項3-19.ヒトミオカルディン(配列番号13)の残基5~559に対して、少なくとも85%の同一性を有する第1のポリペプチド、および
項3-20.ヒトミオカルディン(配列番号11)の残基764~938に対して、少なくとも85%の同一性を有する第2のポリペプチド
を含み、
項3-21.第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドが、ペプチド結合を含むリンカーまたは1~50アミノ酸残基のポリペプチドリンカーによって連結されている、項3-1から5のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
項3-22.リンカーが、ペプチド結合からなる、項3-6から8のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
項3-23.リンカーが、G、GG、GGG、GSG、GSS、GGS、GGSGGS(配列番号30)、GSSGGS(配列番号31)、GGSGSS(配列番号32)、GGSGGSGGS(配列番号33)、GGSGGSGGSGGS(配列番号34)から選択されるポリペプチドである、項3-6から8のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
項3-24.操作されたミオカルディンタンパク質が、配列番号14~16から選択される配列を含む、項3-9に記載のポリヌクレオチド。
項3-25.操作されたミオカルディンタンパク質をコードする操作されたMYOCDポリヌクレオチドを含む単離されたポリヌクレオチドであって、操作されたミオカルディンタンパク質が、天然のミオカルディン(配列番号3)のアミノ酸414~764に対応する領域に、少なくとも50アミノ酸の欠失を含む、ポリヌクレオチド。
項3-26.操作されたミオカルディンタンパク質が、天然のミオカルディン(配列番号3)の約414から約763アミノ酸の欠失を含む、項3-12に記載のポリヌクレオチド。
項3-27.操作されたミオカルディンタンパク質が、配列番号14と少なくとも85%同一の配列を含む、項3-13に記載のポリヌクレオチド。
項3-28.操作されたミオカルディンタンパク質が、配列番号14と同一の配列からなる、項3-14に記載のポリヌクレオチド。
項3-29.操作されたミオカルディンタンパク質が、天然のミオカルディン(配列番号3)の約439から約763アミノ酸の欠失を含む、項3-12に記載のポリヌクレオチド。
項3-30.操作されたミオカルディンタンパク質が、配列番号15と少なくとも85%同一の配列を含む、項3-16に記載のポリヌクレオチド。
項3-31.操作されたミオカルディンタンパク質が、配列番号15と同一の配列からなる、項3-17に記載のポリヌクレオチド。
項3-32.操作されたミオカルディンタンパク質が、天然のミオカルディン(配列番号3)の約560から約763アミノ酸の欠失を含む、項3-12に記載のポリヌクレオチド。
項3-33.操作されたミオカルディンタンパク質が、配列番号16と少なくとも85%同一の配列を含む、項3-19に記載のポリヌクレオチド。
項3-34.操作されたミオカルディンタンパク質が、配列番号16と同一の配列からなる、項3-20に記載のポリヌクレオチド。
項3-35.操作されたミオカルディンタンパク質が、機能的な操作されたミオカルディンタンパク質である、項3-1から21のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
項3-36.機能的な操作されたミオカルディンタンパク質が、同じ発現系における天然のMYOCDのレベルの少なくとも10%で発現される、項3-22に記載のポリヌクレオチド。
項3-37.機能的な操作されたミオカルディンタンパク質が、(a)ヒト心臓線維芽細胞において、TGFβ阻害剤、必要に応じてSB431542、およびWnt阻害剤、必要に応じてXAV939の存在下で、MEF2CおよびTBX5もしくはTBX5と共に発現される場合、または(b)ヒト心臓線維芽細胞において、ASCL1と共に発現される場合のいずれかで、少なくとも1つの心筋細胞表現型のマーカーの発現増加を誘導することが可能である、項3-22または23に記載のポリヌクレオチド。
項3-38.プロモーターに作動可能に連結されている、項3-1から24のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
項3-39.MEF2CポリヌクレオチドおよびTBX5ポリヌクレオチドを含む、項3-1から25のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
項3-40.TBX5ポリヌクレオチドを含む、項3-1から25のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
項3-41.ASCL1ポリヌクレオチドを含む、項3-1から25のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
項3-42.逆方向末端反復(ITR)によって挟まれているか、または長い末端反復(LTR)によって挟まれている、項3-1から28のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
項3-43.項3-1から42のいずれかに記載のポリヌクレオチドを含む組換えウイルス。
項3-44.組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)である、項3-30に記載の組換えウイルス。
項3-45.レンチウイルスである、項3-30に記載の組換えウイルス。
項3-46.項3-1から29のいずれかに記載のポリヌクレオチドを含む細胞の集団。
項3-47.in vitroのCaTアッセイにおいて、カルシウムトランジェント(CaT)を呈する集団中の細胞のパーセンテージが、同じin vitroのCaTアッセイにおけるポリヌクレオチドを含まない細胞の対照集団における細胞のパーセンテージの少なくとも2倍である、項3-46に記載の細胞の集団。
項3-48.項3-1から42のいずれかに記載のポリヌクレオチドを含む誘導心筋細胞(iCM)。
項3-49.項3-1から42のいずれかに記載のポリヌクレオチドおよび非ウイルス送達系を含む医薬組成物。
項3-50.項3-43から45のいずれかに記載の組換えウイルスを含む医薬組成物。
項3-51.誘導心筋細胞(iCM)を生成する方法であって、哺乳動物線維芽細胞を、項3-1から42のいずれかに記載のポリヌクレオチド、項3-43から45のいずれかに記載の組換えウイルス、または項3-49もしくは項3-37に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む、方法。
項3-52.対象における心臓の状態を処置する方法であって、項3-50に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む、方法。
項3-53.組換えウイルスが、心臓カテーテル法を介して投与される、項3-52に記載の方法。
項3-54.組換えウイルスが、心腔内注射を介して投与される、項3-52に記載の方法。
項3-55.発現カセットを含む組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)(図13Bまたは図13Cに描写した通り)であって、発現カセットが、5’から3’の順番で、5’逆方向末端反復(ITR)、CAGプロモーター、SV40イントロン、1つまたは複数のタンパク質をコードするポリヌクレオチド、短鎖ポリアデニル化シグナル、および3’ITRを含み、1つまたは複数のタンパク質をコードするポリヌクレオチドが、5’から3’の順番で、MyΔ3をコードするポリヌクレオチド、P2Aリンカーをコードするポリヌクレオチド、およびASCL1をコードするポリヌクレオチドを含む、rAAV。
項3-56.発現カセットが、WPREを含む、項3-55に記載のrAAV。
項3-57.MyΔ3が、配列番号16を含む、項3-55または56に記載のrAAV。
項3-58.2Aリンカーが、ATNFSLLKQAGDVEENPGP(配列番号23)を含む、項3-55から57のいずれかに記載のrAAV。
項3-59.ASCL1が、配列番号1を含む、項3-55から57のいずれかに記載のrAAV。
項3-60.配列番号35(MyΔ3A AAV)と少なくとも95%同一のポリヌクレオチドを含む、項3-59に記載のrAAV。
項3-61.項3-55から60のいずれかに記載のrAAVを含む医薬組成物。
項3-62.対象における心臓の状態を処置する方法であって、項3-61に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む、方法。
ヒト心臓リプログラミングのエンハンサーの同定
本発明者らは、ヒト心臓リプログラミングを誘導できる因子を、心臓マーカー発現を定量的に分析することによって同定するスクリーニングシステムを開発した。リプログラミング因子添加の3週間後、ハイスループット細胞アナライザーシステムを使用して、心臓マーカーであるα-アクチニンの発現に基づいて心臓リプログラミング効率をイメージングし、定量化した。本発明者らは、このスクリーニングシステムを使用して、ヒト転写因子(核内受容体を含む)、サイトカイン、およびエピジェネティックなレギュレーターをコードする1,052個のオープンリーディングフレーム(ORF)cDNAからなるレトロウイルス発現ライブラリーをスクリーニングした。(Zhou et al., 2017)。本発明者らは、MyMTと共に個々のヒトORFをコードするレトロウイルスをHCFに添加した。陽性ヒットを、MyMTまたはMyMT+SB/XAVのいずれかと組み合わせてα-アクチニン陽性(α-アクチニン+)細胞(図1A)のパーセンテージを2倍またはそれより大きく増加させる遺伝子と定義した。一次スクリーニングにより、ヒト心臓リプログラミングのエンハンサーとしてASCL1、MYF6、DLX3、DLX6、GATA2およびGATA5が同定された(図1B)。これら6つの因子の活性をさらに、追加の心臓マーカー(MYH6、TNNT2、TNNC1、NPPA、TNNI3およびRYR2)を検査した二次スクリーニングによって確認した。二次スクリーニングにより、ASCL1およびMYF6が、心臓リプログラミングの強化に関して最も強い2つのヒットとして同定された(図1C)。
(実施例2)
ASCL1およびMYF6はヒトおよびブタ心臓リプログラミングを強化する
(実施例3)
リプログラミング因子の最適な化学量論がリプログラミング効率を強化する
(実施例4)
ツーインワンのポリシストロン性ベクター中のリプログラミング因子による心臓リプログラミング
(実施例5)
単一のポリシストロン性ベクターによる心臓リプログラミング
(実施例6)
4つの遺伝子を発現するポリシストロン性ベクターによる心臓リプログラミング
(実施例7)
リプログラミングカクテルのin vivoの送達が心臓の修復を促進する
材料および方法
(実施例8)
MyAを発現するレンチウイルスおよびアデノ随伴ウイルスの比較
(実施例9)
内部の欠失を有する操作されたミオカルディンタンパク質の設計および試験
(実施例10)
AAVベースのMyΔ3Aでのヒト心臓線維芽細胞のリプログラミング
(実施例11)
AAVベースのMyMyf6でのヒト心臓線維芽細胞のリプログラミング
(実施例12)
心筋梗塞の処置
Claims (116)
- MYOCDポリヌクレオチドおよびASCL1ポリヌクレオチドまたはMYF6ポリヌクレオチドのいずれかまたは両方を含むベクターであって、各ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのプロモーターに作動可能に連結されている、ベクター。
- MYOCDポリヌクレオチドおよびASCL1ポリヌクレオチドを含む、請求項1に記載のベクター。
- MYOCDポリヌクレオチドおよびMYF6ポリヌクレオチドを含む、請求項1または請求項2に記載のベクター。
- MYOCDポリヌクレオチド;MEF2CポリヌクレオチドおよびTBX5ポリヌクレオチドのいずれかまたは両方;ならびにASCL1ポリヌクレオチドおよびMYF6ポリヌクレオチドのいずれかまたは両方を含む、請求項1に記載のベクター。
- MYOCDポリヌクレオチド、ASCL1ポリヌクレオチド、MEF2Cポリヌクレオチド、およびTBX5ポリヌクレオチドを含む、請求項4に記載のベクター。
- MYOCDポリヌクレオチド、MYF6ポリヌクレオチド、MEF2Cポリヌクレオチド、およびTBX5ポリヌクレオチドを含む、請求項4に記載のベクター。
- 前記MYOCDが、操作されたミオカルディンである、請求項1から6のいずれか一項に記載のベクター。
- MYOCDポリヌクレオチド、ASCL1ポリヌクレオチド、MYF6ポリヌクレオチド、MEF2Cポリヌクレオチド、またはTBX5ポリヌクレオチド以外のリプログラミング因子ポリヌクレオチドを含まない、請求項1から7のいずれか一項に記載のベクター。
- 他のタンパク質をコードする遺伝子を含まない、請求項1から8のいずれか一項に記載のベクター。
- ポリシストロン性ベクターである、請求項1から9のいずれか一項に記載のベクター。
- ウイルスベクターである、請求項1から10のいずれか一項に記載のベクター。
- AAVベクターである、請求項11に記載のベクター。
- レンチウイルスベクターである、請求項11に記載のベクター。
- 存在する場合、前記ASCL1ポリヌクレオチド、または存在する場合、前記MYF6ポリヌクレオチド、および前記MYOCDポリヌクレオチドが、同じプロモーターに作動可能に連結されており、共に翻訳されることによって発現される、請求項1から13のいずれか一項に記載のベクター。
- 単一のプロモーターに作動可能に連結した、MYOCD-2A-ASCL1ポリヌクレオチドまたはASCL1-2A-MYOCDポリヌクレオチドを含む、請求項2または請求項7から13のいずれか一項に記載のベクター。
- 単一のプロモーターに作動可能に連結した、MYOCD-2A-MYF6ポリヌクレオチドまたはASCL1-2A-MYF6ポリヌクレオチドを含む、請求項3または請求項7から13のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記MYOCDポリヌクレオチドが、ヒトMYOCD(配列番号4)のヌクレオチド配列またはそのコドンバリアントを含む、請求項1から16のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記MYOCDポリヌクレオチドが、前記ヒトMYOCD(配列番号4)のヌクレオチド配列に対して、少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有する、請求項1から17のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記MYOCDポリヌクレオチドが、ヒトMYOCD(配列番号3)またはその機能的なバリアントをコードする、請求項1から18のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記MYOCDポリヌクレオチドが、ヒトMYOCD(配列番号3)に対して、少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチドをコードする、請求項1から19のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記MYOCDポリヌクレオチドが、MyΔ3(配列番号72)のヌクレオチド配列またはそのコドンバリアントを含む、請求項1から16のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記MYOCDポリヌクレオチドが、前記MyΔ3(配列番号72)のヌクレオチド配列に対して、少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有する、請求項1から16または21のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記MYOCDポリヌクレオチドが、MyΔ3(配列番号16)またはその機能的なバリアントをコードする、請求項1から16または21から22のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記MYOCDポリヌクレオチドが、MyΔ3(配列番号16)またはそのコドンバリアントに対して、少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチドをコードする、請求項1から16または21から23のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記ASCL1ポリヌクレオチドが、ヒトASCL1(配列番号2)のヌクレオチド配列またはそのコドンバリアントを含む、請求項1から24のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記ASCL1ポリヌクレオチドが、前記ヒトASCL1(配列番号2)のヌクレオチド配列またはそのコドンバリアントに対して、少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有する、請求項1から25のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記ASCL1ポリヌクレオチドが、ヒトASCL1(配列番号1)に対して、少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチドをコードする、請求項1から25のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記ASCL1ポリヌクレオチドが、ヒトASCL1(配列番号1)をコードする、請求項1から25のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記MYF6ポリヌクレオチドが、ヒトMYF6(配列番号56)のヌクレオチド配列に対して、少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有する、請求項1から24のいずれか一項に記載のベクター。
- 発現カセットを含み、前記発現カセットが、
a.MyΔ3(配列番号72)もしくはそのコドンバリアントを含み、および/またはMyΔ3(配列番号16)もしくはその機能的なバリアントをコードし、第1のプロモーターに作動可能に連結されている、前記MYOCDポリヌクレオチド;ならびに
b.ASCL1(配列番号2)もしくはそのコドンバリアントを含み、および/またはASCL1(配列番号1)もしくはその機能的なバリアントをコードし、第2のプロモーターに作動可能に連結されている、前記ASCL1ポリヌクレオチド
を含む、請求項11に記載のベクター。 - 前記第1のプロモーターが、CAGプロモーター(配列番号67)に対して、少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の同一性を有し、および/または前記第2のプロモーターが、SCPプロモーター(配列番号68)に対して、少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の同一性を有する、請求項30に記載のベクター。
- 発現カセットを含み、前記発現カセットが、単一のプロモーターに作動可能に連結したMYOCD-2A-ASCL1ポリヌクレオチドを含む、請求項11に記載のベクター。
- 前記MYOCD-2A-ASCL1ポリヌクレオチドが、配列番号37またはそのコドンバリアントを含む、請求項32に記載のベクター。
- 前記MYOCD-2A-ASCL1ポリヌクレオチドが、配列番号37に対して、少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有する、請求項32または請求項33に記載のベクター。
- 前記MYOCD-2A-ASCL1ポリヌクレオチドが、配列番号59またはその機能的なバリアントをコードする、請求項32に記載のベクター。
- 前記MYOCD-2A-ASCL1ポリヌクレオチドが、配列番号59に対して、少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチドをコードする、請求項32に記載のベクター。
- 前記発現カセットが、SV40イントロン(配列番号73)、短鎖ポリAシグナル(配列番号74)およびWPRE(配列番号75)の1つまたは複数を含む、請求項32から36のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記発現カセットが、逆方向末端反復、必要に応じてAAV2 ITR(配列番号76)によって挟まれている、請求項32から37のいずれか一項に記載のベクター。
- 必要に応じて配列番号71またはその機能的なバリアントを含む、AAV5キャプシドタンパク質を含む、請求項32から38のいずれか一項に記載のベクター。
- 分化した細胞を誘導心筋(iCM)細胞にリプログラミングすることが可能である、請求項1から39のいずれか一項に記載のベクター。
- iCM細胞の少なくとも2.5%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、または少なくとも20%が、α-アクチニン陽性である、請求項40に記載のベクター。
- iCM細胞の少なくとも2%、少なくとも5%、または少なくとも8%が、cTnT陽性である、請求項41に記載のベクター。
- MYOCDポリヌクレオチドおよびASCL1ポリヌクレオチドまたはMYF6ポリヌクレオチドのいずれかまたは両方をコードする第1のベクター;ならびにMEF2CポリヌクレオチドおよびTBX5ポリヌクレオチドを含む第2のベクターを含むベクター系。
- 前記第1のベクターが、MYOCD-2A-ASCL1ポリヌクレオチドまたはASCL1-2A-MYOCDポリヌクレオチドを含む、請求項22に記載のベクター系。
- 前記第1のベクターが、MYOCD-2A-MYF6ポリヌクレオチドまたはASCL1-2A-MYF6ポリヌクレオチドを含む、請求項22に記載のベクター系。
- MYOCDポリヌクレオチドをコードする第1のベクターおよびASCL1ポリヌクレオチドまたはMYF6ポリヌクレオチドをコードする第2のベクターを含むベクター系。
- 前記第1のベクターおよび前記第2のベクターが、それぞれ独立して、脂質ナノ粒子、トランスポゾン、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター、アデノウイルス、レトロウイルス、組み込み型レンチウイルスベクター(LVV)、および非組み込み型LVVから選択される、請求項43から46のいずれか一項に記載のベクター系。
- 前記ASCL1ポリヌクレオチドが、ヒトASCL1(配列番号2)のヌクレオチド配列に対して、少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有する、請求項43から47のいずれか一項に記載のベクター系。
- 前記MYOCDポリヌクレオチドが、ヒトMYOCD(配列番号3)もしくはその機能的なバリアントまたはMyΔ3(配列番号16)もしくはその機能的なバリアントをコードする、請求項43から48のいずれか一項に記載のベクター系。
- 分化した細胞において心筋細胞表現型を誘導する方法であって、前記分化した細胞を、請求項1から42のいずれか一項に記載のベクターまたは請求項43から49のいずれか一項に記載のベクター系と接触させるステップを含む、方法。
- 前記分化した細胞が、心臓線維芽細胞である、請求項50に記載の方法。
- 前記分化した細胞が、前記接触させるステップの間、in vitroの細胞である、請求項50または請求項51に記載の方法。
- 前記分化した細胞が、心臓の状態を患っているまたはそのリスクがある対象におけるin vivoの細胞である、請求項50から52のいずれか一項に記載の方法。
- 心臓の状態を患っているまたはそのリスクがある対象における心臓の状態を処置する方法であって、in vitroで分化した細胞を、請求項1から42のいずれか一項に記載のベクターまたは請求項43から49のいずれか一項に記載のベクター系と接触させて、iCM細胞を生成するステップ、および前記iCM細胞を前記対象に投与するステップを含む、方法。
- 前記心臓の状態が、拡張型心筋症である、請求項54に記載の方法。
- 心臓の状態を患っているまたはそのリスクがある対象における心臓の状態を処置する方法であって、請求項1から42のいずれか一項に記載のベクターまたは請求項43から49のいずれか一項に記載のベクター系を前記対象に投与するステップを含む、方法。
- 前記心臓の状態が、心筋梗塞である、請求項56に記載の方法。
- 前記心臓の状態が、急性心筋梗塞である、請求項56に記載の方法。
- 前記心臓の状態が、心不全である、請求項56に記載の方法。
- 前記心臓の状態が、慢性虚血性心不全である、請求項56に記載の方法。
- 請求項1から42のいずれか一項に記載のベクターまたは請求項43から49のいずれか一項に記載のベクター系、および心臓の状態の処置で使用するための説明書を含むキット。
- 分化した非心筋細胞を心筋細胞に変換する方法であって、分化した細胞を、請求項1から42のいずれか一項に記載のベクターまたは請求項43から49のいずれか一項に記載のベクター系と接触させるステップを含む、方法。
- 前記分化した非心筋細胞が、分化した非心筋細胞である、請求項62に記載の方法。
- 前記分化した非心筋細胞が、ヒトの分化した非心筋細胞である、請求項62または請求項63に記載の方法。
- 前記分化した非心筋細胞が、in vivoの分化した非心筋細胞である、請求項62から64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記分化した非心筋細胞が、in vitroの分化した非心筋細胞である、請求項62から64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記分化した非心筋細胞が、心細胞である、請求項61から66のいずれか一項に記載の方法。
- 最大で850アミノ酸の長さを有する操作されたミオカルディンタンパク質をコードする操作されたMYOCDポリヌクレオチドを含む単離されたポリヌクレオチドであって、前記操作されたミオカルディンタンパク質が、SRF相互作用ドメイン、SAPドメイン、およびTADドメインを含む、ポリヌクレオチド。
- 前記操作されたミオカルディンタンパク質が、Mef2c相互作用ドメインを含む、請求項68に記載のポリヌクレオチド。
- a.前記Mef2c相互作用ドメインが、配列番号17に対して、少なくとも85%の同一性を有し、
b.前記SRFドメインが、配列番号18に対して、少なくとも85%の同一性を有し、
c.前記SAPドメインが、配列番号19に対して、少なくとも85%の同一性を有し、
d.前記TADドメインが、配列番号11に対して、少なくとも85%の同一性を有する、請求項69に記載のポリヌクレオチド。 - 前記操作されたミオカルディンタンパク質が、LZドメインを含む、請求項68または70に記載のポリヌクレオチド。
- 前記LZドメインが、配列番号20に対して、少なくとも85%の同一性を有する、請求項71に記載のポリヌクレオチド。
- 前記操作されたミオカルディンタンパク質が、
a.ヒトミオカルディン(配列番号10)の残基5~413に対して、少なくとも85%の同一性を有する第1のポリペプチド、および
b.ヒトミオカルディン(配列番号11)の残基764~986に対して、少なくとも85%の同一性を有する第2のポリペプチド
を含み、
前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドが、ペプチド結合を含むリンカーまたは1~50アミノ酸残基のポリペプチドリンカーによって連結されている、請求項68から72のいずれかに記載のポリヌクレオチド。 - 前記操作されたミオカルディンタンパク質が、
a.ヒトミオカルディン(配列番号12)の残基5~438に対して、少なくとも85%の同一性を有する第1のポリペプチド、および
b.ヒトミオカルディン(配列番号11)の残基764~938に対して、少なくとも85%の同一性を有する第2のポリペプチド
を含み、
前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドが、ペプチド結合を含むリンカーまたは1~50アミノ酸残基のポリペプチドリンカーによって連結されている、請求項68から72のいずれかに記載のポリヌクレオチド。 - 前記操作されたミオカルディンタンパク質が、
a.ヒトミオカルディン(配列番号13)の残基5~559に対して、少なくとも85%の同一性を有する第1のポリペプチド、および
b.ヒトミオカルディン(配列番号11)の残基764~938に対して、少なくとも85%の同一性を有する第2のポリペプチド
を含み、
前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドが、ペプチド結合を含むリンカーまたは1~50アミノ酸残基のポリペプチドリンカーによって連結されている、請求項68から72のいずれかに記載のポリヌクレオチド。 - 前記リンカーが、ペプチド結合からなる、請求項73から75のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
- 前記リンカーが、G、GG、GGG、GSS、GGS、GGSGGS(配列番号30)、GSSGGS(配列番号31)、GGSGSS(配列番号32)、GGSGGSGGS(配列番号33)、GGSGGSGGSGGS(配列番号34)から選択されるポリペプチドである、請求項73から75のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
- 前記操作されたミオカルディンタンパク質が、配列番号14~16から選択される配列を含む、請求項76に記載のポリヌクレオチド。
- 操作されたミオカルディンタンパク質をコードする操作されたMYOCDポリヌクレオチドを含む単離されたポリヌクレオチドであって、前記操作されたミオカルディンタンパク質が、天然のミオカルディン(配列番号3)のアミノ酸414~764に対応する領域に、少なくとも50アミノ酸の欠失を含む、ポリヌクレオチド。
- 前記操作されたミオカルディンタンパク質が、前記天然のミオカルディン(配列番号3)の約414から約763アミノ酸の欠失を含む、請求項79に記載のポリヌクレオチド。
- 前記操作されたミオカルディンタンパク質が、配列番号14と少なくとも85%同一の配列を含む、請求項80に記載のポリヌクレオチド。
- 前記操作されたミオカルディンタンパク質が、配列番号14と同一の配列からなる、請求項81に記載のポリヌクレオチド。
- 前記操作されたミオカルディンタンパク質が、前記天然のミオカルディン(配列番号3)の約439から約763アミノ酸の欠失を含む、請求項79に記載のポリヌクレオチド。
- 前記操作されたミオカルディンタンパク質が、配列番号15と少なくとも85%同一の配列を含む、請求項83に記載のポリヌクレオチド。
- 前記操作されたミオカルディンタンパク質が、配列番号15と同一の配列からなる、請求項74に記載のポリヌクレオチド。
- 前記操作されたミオカルディンタンパク質が、前記天然のミオカルディン(配列番号3)の約560から約763アミノ酸の欠失を含む、請求項79に記載のポリヌクレオチド。
- 前記操作されたミオカルディンタンパク質が、配列番号16と少なくとも85%同一の配列を含む、請求項86に記載のポリヌクレオチド。
- 前記操作されたミオカルディンタンパク質が、配列番号16と同一の配列からなる、請求項87に記載のポリヌクレオチド。
- 前記操作されたミオカルディンタンパク質が、機能的な操作されたミオカルディンタンパク質である、請求項68から88のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
- 前記機能的な操作されたミオカルディンタンパク質が、同じ発現系における天然のMYOCDのレベルの少なくとも10%で発現される、請求項89に記載のポリヌクレオチド。
- 前記機能的な操作されたミオカルディンタンパク質が、(a)ヒト心臓線維芽細胞において、TGFβ阻害剤、必要に応じてSB431542、およびWnt阻害剤、必要に応じてXAV939の存在下で、MEF2CおよびTBX5もしくはTBX5と共に発現される場合、または(b)ヒト心臓線維芽細胞において、ASCL1と共に発現される場合のいずれかで、少なくとも1つの心筋細胞表現型のマーカーの発現増加を誘導することが可能である、請求項89または90に記載のポリヌクレオチド。
- プロモーターに作動可能に連結されている、請求項68から91のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
- MEF2CポリヌクレオチドおよびTBX5ポリヌクレオチドを含む、請求項68から92のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
- TBX5ポリヌクレオチドを含む、請求項68から93のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
- ASCL1ポリヌクレオチドを含む、請求項68から93のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
- 逆方向末端反復(ITR)によって挟まれているか、または長い末端反復(LTR)によって挟まれている、請求項68から95のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
- 請求項68から96のいずれかに記載のポリヌクレオチドを含む組換えウイルス。
- 組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)である、請求項97に記載の組換えウイルス。
- レンチウイルスである、請求項97に記載の組換えウイルス。
- 請求項68から96のいずれかに記載のポリヌクレオチドを含む細胞の集団。
- in vitroのCaTアッセイにおいて、カルシウムトランジェント(CaT)を呈する前記集団中の細胞のパーセンテージが、同じin vitroのCaTアッセイにおける前記ポリヌクレオチドを含まない細胞の対照集団における前記細胞のパーセンテージの少なくとも2倍である、請求項100に記載の細胞の集団。
- 請求項68から96のいずれかに記載のポリヌクレオチドを含む誘導心筋細胞(iCM)。
- 請求項68から96のいずれかに記載のポリヌクレオチドおよび非ウイルス送達系を含む医薬組成物。
- 請求項97から99のいずれかに記載の組換えウイルスを含む医薬組成物。
- 誘導心筋細胞(iCM)を生成する方法であって、哺乳動物線維芽細胞を、請求項68から96のいずれかに記載のポリヌクレオチド、請求項97から99のいずれかに記載の組換えウイルス、または請求項103もしくは請求項104に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む、方法。
- 対象における心臓の状態を処置する方法であって、請求項105に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
- 前記組換えウイルスが、心臓カテーテル法を介して投与される、請求項106に記載の方法。
- 前記組換えウイルスが、心腔内注射を介して投与される、請求項106に記載の方法。
- 発現カセットを含む組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)であって、前記発現カセットが、5’から3’の順で、5’逆方向末端反復(ITR)、CAGプロモーター、SV40イントロン、1つまたは複数のタンパク質をコードするポリヌクレオチド、短鎖ポリアデニル化シグナル、および3’ITRを含み、前記1つまたは複数のタンパク質をコードするポリヌクレオチドが、5’から3’の順で、MyΔ3をコードするポリヌクレオチド、P2Aリンカーをコードするポリヌクレオチド、およびASCL1をコードするポリヌクレオチドを含む、rAAV。
- 前記発現カセットが、WPREを含む、請求項109に記載のrAAV。
- 前記MyΔ3が、配列番号16を含む、請求項109または110に記載のrAAV。
- 前記2Aリンカーが、ATNFSLLKQAGDVEENPGP(配列番号23)を含む、請求項109から111のいずれかに記載のrAAV。
- 前記ASCL1が、配列番号1を含む、請求項109から111のいずれかに記載のrAAV。
- 配列番号35(MyΔ3A AAV)と少なくとも95%同一のポリヌクレオチドを含む、請求項113に記載のrAAV。
- 請求項109から114のいずれかに記載のrAAVを含む医薬組成物。
- 対象における心臓の状態を処置する方法であって、請求項115に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
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