JP2022501377A - 血液悪性腫瘍の処置において使用するための新規の二重特異性抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で使用される用語「抗体」とは、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約1時間、少なくとも約2時間、少なくとも約4時間、少なくとも約8時間、少なくとも約12時間、約24時間若しくはそれよりも長く、約48時間若しくはそれよりも長く、約3、4、5、6、7若しくはそれよりも多い日間、等などのかなりの期間の半減期で、又は任意の他の適切な機能に関して定義された期間(例えば、抗体が抗原に結合することに関連する生理的応答を誘導する、促進する、増強する、及び/若しくは調節するのに十分な時間並びに/又は抗体がエフェクター活性を動員するのに十分な時間)で、典型的な生理条件下、抗原に特異的に結合する能力を有する、免疫グロブリン分子、免疫グロブリン分子の断片、又はそのどちらかの誘導体を指すことが意図されている。抗原と相互作用する結合領域(又は結合ドメイン)は、免疫グロブリン分子の重と軽鎖の両方の可変領域を含む。抗体(Ab)の定常領域は、免疫系の種々の細胞(例えば、エフェクター細胞及びT細胞)及び補体活性化の古典的経路での第1の成分である、C1q等の補体系の成分を含む、宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介する場合がある。しかし、一部の実施形態では、抗体のFc領域は不活性になるように改変されており、「不活性な」とは、少なくともいかなるFcγ受容体にも結合できず、FcRのFc媒介架橋結合を誘導できず、抗体等の個々のタンパク質の2つのFc領域を介した標的抗原のFcR媒介架橋結合も誘導できないFc領域を意味する。さらなる実施形態では、不活性Fc領域は、更にC1qに結合できない。一実施形態では、抗体は、234位及び235位に突然変異(Canfield and Morrison (1991) J Exp Med 173:1483頁)、例えば、234位ではLeuからPheへの突然変異、235位ではLeuからGluへの突然変異を含有する。別の実施形態では、抗体は、234位ではLeuからAlaへの突然変異、236位ではLeuからAlaへの突然変異、及び329位ではProからGlyへの突然変異を含有する。
上記の通り、第1の主要な態様では、本発明は、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫又は急性骨髄性白血病の処置において使用するための、ヒトCD1dに結合することができる第1の結合部分及びヒトVγ9Vδ2-TCRに結合することができる第2の結合部分を含む抗体を提供する。
i)CD1d+ CLL患者を選択する工程、及び
ii)ヒトCD1dに結合することができる第1の結合部分及びヒトVγ9Vδ2-TCRに結合することができる第2の結合部分を含む抗体を前記患者に投与する工程
を含む方法に関する。CD1d+ CLL患者の選択は、本明細書の実施例に記載されるアッセイを使用して前記患者由来のCLL細胞を特徴付けることにより実施してもよい。
i)それぞれ配列番号1、2及び3に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
ii)それぞれ配列番号4、5及び6に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
iii)それぞれ配列番号7、8及び9に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
iv)それぞれ配列番号10、11及び12に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
v)それぞれ配列番号13、14及び15に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
vi)それぞれ配列番号16、17及び18に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
vii)それぞれ配列番号19、20及び21に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
viii)それぞれ配列番号22、23及び24に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
ix)それぞれ配列番号25、26及び27に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
x)それぞれ配列番号28、29及び30に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xi)それぞれ配列番号31、32及び33に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xii)それぞれ配列番号34、35及び36に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xiii)それぞれ配列番号37、38及び39に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xiv)それぞれ配列番号40、41及び42に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xv)それぞれ配列番号43、44及び45に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xvi)それぞれ配列番号46、47及び48に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xvii)それぞれ配列番号49、50及び51に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xviii)それぞれ配列番号52、53及び54に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xix)それぞれ配列番号55、56及び57に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xx)それぞれ配列番号58、59及び60に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、又は
xxi)それぞれ配列番号61、62及び63に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列
を含む。
i)それぞれ配列番号85、86及び87に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
ii)それぞれ配列番号88、89及び90に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
iii)それぞれ配列番号91、92及び93に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
iv)それぞれ配列番号94、95及び96に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
v)それぞれ配列番号97、98及び99に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
vi)それぞれ配列番号100、101及び102に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
vii)それぞれ配列番号103、104及び105に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
viii)それぞれ配列番号106、107及び108に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
ix)それぞれ配列番号109、110及び111に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
x)それぞれ配列番号112、113及び114に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xi)それぞれ配列番号115、116及び117に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xii)それぞれ配列番号118、119及び120に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xiii)それぞれ配列番号121、122及び123に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xiv)それぞれ配列番号124、125及び126に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xv)それぞれ配列番号127、128及び129に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xvi)それぞれ配列番号130、131及び132に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xvii)それぞれ配列番号133、134及び135に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、又は
xviii)それぞれ配列番号136、137及び138に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列
を含む。
抗体等のポリペプチドは、(Roweら、Handbook of Pharmaceutical Excipients、2012年6月、ISBN 9780857110275)に開示される技法等の従来の技法に従って、薬学的に許容される担体又は希釈剤並びに任意の他の公知のアジュバンド及び賦形剤と一緒に処方してもよい。薬学的に許容される担体又は希釈剤並びに任意の他の公知のアジュバンド及び賦形剤は、ポリペプチド又は抗体及び選択された投与様式に適しているべきである。医薬組成物の担体及び他の成分の適合性は、本発明の選択された化合物又は医薬組成物の所望の生物学的特性に対する顕著な悪影響がない(例えば、抗原結合に対する実質的な影響(10%又はそれより少ない相対的阻害、5%又はそれより少ない相対的阻害、等)より少ない)ことに基づいて判定される。医薬組成物は、希釈剤、充填剤、塩類、緩衝剤、界面活性剤(例えば、Tween-20又はTween-80等の非イオン性界面活性剤)、安定化剤(例えば、糖類又は無タンパク質アミノ酸)、保存剤、組織定着剤、可溶化剤、及び/又は医薬組成物中への包含に適した他の材料を含んでもよい。さらなる薬学的に許容される賦形剤及び担体は、ありとあらゆる適切な溶媒、分散媒、コーティング、抗菌及び抗真菌剤、等張性剤(isotonicity agents)、抗酸化剤及び吸収遅延剤、並びに本発明の抗体と生理的に適合する同類のものを含む。
さらなる態様では、本発明は、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫又は急性骨髄性白血病を処置するための方法であって、ヒトCD1dに結合することができる第1の結合部分及びヒトVγ9Vδ2-TCRに結合することができる第2の結合部分を含む抗体を、それを必要とするヒト対象に投与する工程を含む方法に関する。一実施形態では、前記方法は、本明細書に記載される抗体又は使用のさらなる特長のいずれか1つを有する。
ポリペプチド、特に、抗体等の本発明で使用される抗体は典型的には組換え的に、すなわち、ポリペプチドをコードする核酸構築物を適切な宿主細胞で発現させ、続いて産生された組換えポリペプチドを細胞培養物から精製することにより産生される。核酸構築物は、当技術分野で周知である標準分子生物学技法により作製することができる。構築物は典型的には、ベクターを使用して宿主細胞内に導入される。適切な核酸構築物であるベクターは当技術分野では公知である。抗体等のポリペプチドの組換え発現に適した宿主細胞は当技術分野では周知であり、CHO、HEK-293、Expi293F、PER-C6、NS/0及びSp2/0細胞を含む。代わりに、発現は、ピキア・パストリス(Pichia pastoris)、ハンゼヌラ・ポリモルファ(Hansenula polymorpha)若しくはサッカロマイセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)等の酵母又は細菌において実施してもよい。
細胞系統
CD1dを安定的に形質導入された、ヒトエプスタインバーウイルス形質転換Bリンパ芽球細胞系統C1R、及びヒト細胞系統JYは、10%(v/v)のウシ胎仔血清(カタログ番号SV30160.03; HyClone GE Healthcare社、Chalfont、St Giles、UK)、0.05mmのβメルカプトエタノール、100IU/mlのペニシリンナトリウム、100μg/mlのストレプトマイシンサルフェート及び2.0mmのl-グルタミン(カタログ番号10378-016; Life Technologies社、Carlsbad、CA)を補充したイスコフ改変ダルベッコ培地(カタログ番号12-722F; Lonza社、Basel、Switzerland)において生育した。CD1dを安定的に形質導入された、ヒト子宮頚部腺癌細胞系統HeLaは、10%(v/v)のウシ胎仔血清、0.05mmのβメルカプトエタノール、100IU/mlのペニシリンナトリウム、100μg/mlのストレプトマイシンサルフェート及び2.0mmのl-グルタミンを補充したダルベッコ改変イーグル培地(カタログ番号BE12-709F; Lonza社)で培養した。mcherry/luc有の又はなしの及びCD1dを安定的に形質導入されたヒト骨髄腫細胞系統MM.1s、ヒト急性Tリンパ芽球性白血病細胞系統CCRF-CEM、Vδ1スルファチド-CD1d拘束性TCRを形質導入されたヒト急性T細胞白血病細胞系統ジャーカット、並びにヒト急性骨髄腫白血病細胞系統MOLM-13及びNOMO-1は、10%(v/v)のウシ胎仔血清、0.05mmのβメルカプトエタノール、100IU/mlのペニシリンナトリウム、100μg/mlのストレプトマイシンサルフェート及び2.0mmのl-グルタミンを補充したRPMI-1640 (カタログ番号BE12-115F; Lonza社)培地で培養した。CCRF-CEM及びMM.1s遺伝子特徴は、PCR単一遺伝子座技術により判定し、公表されているDNAプロファイルと同一であることが分かった。細胞はマイコプラズママイナスを試験し、頻繁にフローサイトメトリーにより純度(トランスフェクタント)について試験した。
以下の抗体を本研究で使用し:フルオレセインイソチオシアネート(FITC)コンジュゲートVδ2、FITC CD69、フィコエリトリン(PE)及びアロフィコシアニン(APC)コンジュゲートCD25(カタログ番号555432及び#340907)、並びにAPC CD3はBD Biosciences社(Franklin Lakes、NJ)から購入した。フィコエリトリン-シアニン7コンジュゲートVα24(カタログ番号PN A66907)及びVβ11 PE(カタログ番号IM2290)はBeckman Coulter社(Brea、CA)から購入した。7-アミノアクチノマイシンD(7-AAD)はSigma社(St Louis、MO)から、PE Vγ9はBiolegend社(San Diego、USA)から、PE CD107aはMiltenyi社(Miltenyi Biotec、Bergisch Gladbach、Germany)から、FITCアネキシンVはVPS Diagnostics社(Hoever、the Netherlands)(カタログ番号A700)から購入した。テトラマーは社内で作製した。フォローサイトメトリー染色は、別段明記されなければ、4℃で30分間FACSバッファー(0.1%のBSA及び0.02%のアジ化ナトリウムを補充したPBS)において実施した。試料はFACS Fortessa(BD Biosciences社)上で分析した。
moDC及び一次ヒトiNKT及びγδT細胞は以前記載された通りに作製した(De Bruinら、(2016) Clin Immunol 169:128頁)。手短に言えば、単球は、CD14 MicroBeads(Miltenyi Biotec社、Bergisch Gladbach、Germany)を使用して末梢血単核球から単離し、1000 U/mlの顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(Sanofi Leukine社、Bridgewater、NJ)及び20ng/mlのIL-4(カタログ番号204-IL/CF; R&D Systems社、Minneapolis、MN)の存在下、5〜7日間、完全RPMI-1640培地において培養し、続いて、100ng/mlのα-GalCer(カタログ番号KRN7000; Funakoshi社、Tokyo、Japan)の存在又は非存在下、48〜72時間、100ng/mlのリポ多糖(LPS)(カタログ番号L6529; Sigma社)で成熟させた。iNKT細胞は、磁気ビーズソーティングを使用して健康なボランティアの末梢血単核球細胞から精製し、1%のヒトAB血清、10U/mlのIL-7(カタログ番号207-IL/CF; R&D Systems社)及び10ng/mlのIL-15(カタログ番号34-8159; eBioscience社)を補充したYssel培地において成熟α-GalCer負荷moDCを用いて毎週刺激した。γδT細胞は、磁気ビーズソーティングを使用して健康なボランティアの末梢血単核球細胞から精製し、1%のヒトAB血清、100U/mlのIL-2(BioVision社、Mountain View、California、USA)、10U/mlのIL-7及び10ng/ml IL-15を補充したYssel培地においてパミドロネート負荷moDC (10μM)(PCH、Pharmachemie BV社、Haarlem、The Netherlands)を用いて毎週刺激した。代わりに、γδT細胞は、上記の通りに補充されたRPMI-1640培地において照射フィーダー細胞(2人のドナーの1×106の混合PBMC及び0.1×106のJY細胞)、10IU/mLのrhIL-7、10μg/mLのrhIL-15及び50ng/mLのPHAを用いて毎週刺激した。培養密度に応じて、培養細胞は分け、新鮮な培養培地を添加した。実験には、純粋な(> 95% Vα24+ Vβ11+又はVγ9+ Vδ2+)iNKT及びγδT細胞を使用した。
抗CD1d及び抗γδTCR特異的VHHは以前記載された通りに同定し作製した(Lameris Rら、(2016) Immunology 149(1):111頁; De Bruinら、(2016) Clin Immunol 169:128頁)。タグなし1D12(配列番号75)、1D22(配列番号84)及び1D12-5C8(配列番号160)はUPE(Utrecht、the Netherlands)により産生した。
播種性MMモデルは、NOD scidガンマ(NSG)マウスへのCD1d+ MM細胞の静脈内移入により確立した。生後18〜26週NSGメスマウス(Charles River社)は、尾部静脈を介した2.5×106のMM.1s.mcherry/luc.CD1d細胞の静脈内(i.v.)注射(0日目)に先立って24時間2Gyで照射した。7、14及び21日目、1×107のヒトiNKT細胞、ヒトγδT細胞又はその混合物(1対1比)を静脈内注射した。マウスは、PBS又は二重特異性抗体1D12-5C8(100μg/マウス)を隔週で腹腔内(i.p.)注射した。マウスは、事前設定したヒトエンドポイントに到達すると安楽死させた。動物実験は、動物への科学的手順に関するオランダ中央機関(Dutch Central Authority for Scientific Procedures on Animals)(CCD)により承認を受けた。
iNKT細胞活性化の調節
iNKT細胞活性化を刺激する又は阻害する1D12及び1D22の能力を評価するため、96ウェル組織培養プレートにウェルあたり5×104のHela-CD1d細胞を播種し、溶媒対照(DMSO 0.01%)又は100ng/mlのα-GalCerと一緒に一晩パルスした。次に、細胞をPBSで洗浄し、指示された濃度で1時間培養液、又は抗CD1d特異的VHHと一緒にインキュベートした。続いて、5×104の純粋な休止iNKTをそれぞれのウェルに添加した。24時間後、培養上澄みをCBA(BD Biosciences社)によりサイトカイン産生(の誘導又は阻害)について分析し、iNKT細胞は回収してフローサイトメトリーによりCD25発現について分析した。図1に見られるように、iNKT細胞活性化及びサイトカイン産生(P<0.0001)を、したがって、CD1d-α-GalCer複合体の認識を完全に遮断する抗CD1d VHH(クローン1D22)を同定した。これとははっきり対照的に、抗CD1d VHHクローン1D12は、外因的に添加した糖脂質Agが存在しなくてもCD1d拘束性iNKT細胞活性化を増強することが見出された(図1a及びc)(P<0.0001)。
ジャーカット-Vδ1細胞活性化の調節
iNKT細胞はCD1dのいちばん端にある(extreme)F'ポケット上に結合することが知られており、もっとA'ポケット側で結合するスルファチドCD1d拘束性Vδ1-T細胞と対照をなす。したがって、スルファチドCD1d拘束性Vδ1-T細胞に対する1D12及び1D22の効果を評価した。ジャーカット-Vδ1細胞活性化に対する1D12及び1D22の効果を評価するため、96ウェル組織培養プレートにウェルあたり1×105のC1R-CD1d細胞を播種し、溶媒対照(DMSO 0.05%)又は25μg/mlのスルファチドと一緒に2時間パルスした。次に、細胞を100nM(示されていない)又は1000nMで1時間培養液、又は抗CD1d特異的VHHと一緒にインキュベートした。続いて、5×104のジャーカット-Vδ1をそれぞれのウェルに添加した。24時間後、ジャーカット-Vδ1細胞を回収してフローサイトメトリーによりCD65発現について分析した。図2Bに見られるように、共培養中の1D12の添加によりVδ1-ジャーカットの活性化は完全に抑制され、1D22は活性化マーカーCD69の発現に対しては限定された影響のみであった。100nM又は1000nMでのインキュベーションは類似する結果となった(データは示さず)。
二重特異性抗CD1d抗Vγ9Vδ2 TCR VHHによるiNKT及びVγ9Vδ2 T細胞の二重活性化
以前、抗腫瘍治療目的で、特徴がはっきりしている抗Vγ9Vδ2-TCR VHHが、腫瘍関連抗原に特異的であるVHHに融合させた。CD1dは種々の(血液)悪性腫瘍上で、並びに腫瘍関連マクロファージ及び骨髄系由来サプレッサー細胞上で発現され、したがって、抗がん治療標的として使用することができると考えられる。iNKT及びVγ9Vδ2-T細胞の二重活性化を誘導して腫瘍標的溶解をもたらす1D12-5C8の能力を評価するため、1×105のCCRF-CEM細胞を、培養液単独、一価1D12又は二重特異性1D12-5C8の存在下で、5×104のiNKT cells、5×104のVγ9Vδ2-T細胞又は5×104の混合iNKT/Vγ9Vδ2-T (1対1比)と一緒にインキュベートした。4時間後、エフェクター細胞の脱顆粒をCD107a発現により測定し、フローサイトメトリーにより分析した。標的細胞に対する細胞傷害性を評価するため、生存CCRF-CEM細胞(アネキシンV及び7-AADネガティブ)を、フローサイトメトリー細胞計数ビーズを使用して共培養16時間後に定量化した。
1D12と1D12-5C8の結合競合
1D12結合が1D12-5C8結合を妨害するかどうかを評価するため、1×105のMM1s-CD1d細胞を、PBS(負の対照、NC)、1D12(1000nM)、1D22(1000nM)又は抗CD1d mAb 51.1 (100nM)と一緒に45分間インキュベートし、その後PBS(NC)又はNHS-ビオチン(ThermoFischer Scientific Inc.社、Waltham、MA)連結1D12-5C8(100nM)を添加し4℃で更に30分間おいた。広範な洗浄後、試料はストレプトアビジン-APC(eBioscience社、San Diego、CA)で染色し、フローサイトメトリーにより分析した。
インビボ異種移植マウス多発性骨髄腫(MM)モデル
二重特異性CD1d/Vδ2結合抗体1D12-5C8の抗腫瘍効力はインビボモデルにおいて研究し、マウスには、MM.1s.mCherry/luc.CD1d細胞をi.v.接種して播種性MMモデルを確立し、続いて、1D12-5C8と組み合わせて又は組み合わせずに、ヒトiNKT細胞、ヒトγδ T細胞又はその混合物の3種のi.v.注入を腫瘍接種の7日後に開始した。1D12-5C8単独の隔週i.p.投与は何の効果もなかった(生存期間中央値47日対49.5日、P>0.05)が、1D12-5C8とI型NKT細胞の組合せ処置ではiNKT細胞単独(生存期間中央値58.5日)と比べて生存を有意に延長し(p<0.0001)、すべてのマウスが研究の終了時(90日目)に生存していた。ヒトγδT細胞のみでの処置と比べて、ヒトγδT細胞と1D12-5C8の処置は、生存期間中央値を48日から60日まで増やす傾向を示した(p=0.16)。1D12-5C8を隔週でi.p.投与するのと併せたI型NKT細胞とγδT細胞の両方の注入は、抗体のない細胞のみの混合物(生存期間中央値55日)と比べて、生存を有意に延長し、7/8マウスが研究の終了時(90日目)に生存していた(p>0.0001)。
血液悪性腫瘍の処置のための二重特異性CD1d/Vγ9Vδ2抗体の使用
6.1 材料及び方法
患者及び健康なドナー材料
末梢血単核球(PBMC)は、未処置のCLL患者由来の末梢血(PB)試料又はSanquin Blood Supply社製(Amsterdam、the Netherlands)の同年齢の健康な対照(HC)バフィーコートから単離し、凍結保存した。モノクローナルB細胞リンパ球増加症の存在は、HCにおいてCD5、CD19、κ及びλ免疫表現型検査により排除した。健康なB細胞はCD19選択によりHC PBMCから得た(130-050-301、磁気マイクロビーズ、Miltenyi Biotec社、Bergisch Gladbach、Germany)。研究はアムステルダムUMCにおいて医学倫理委員会により承認を受けた。すべての対象の書面によるインフォームドコンセントは、ヘルシンキ宣言に従って得た。
培養培地は、10%のウシ胎仔血清(F7524)、0.05mMのβメルカプトエタノール(M6250、両方ともMerck社、Kenilworth、NJ、USA)、200mMのL-グルタミン(25030-123)、及び10,000U/mLのペニシリン/ストレプトマイシン(15140-122、両方ともThermo Fisher Scientific社、Waltham、MA、USA)を補充した。多発性骨髄腫細胞系統MM.1s、野生型(WT)又はCD1dを安定的に形質導入された(Dr. W. Songより寄贈、Dana Farber Cancer Center、Boston、MA、USA)及びマントル細胞リンパ腫細胞系統Jeko-1はRoswell Park Memorial Institute 1640培地(52400-025、Thermo Fisher Scientific社)において培養した。CD40LをトランスフェクトしたNIH-3T3線維芽細胞は、補充したイスコフ改変ダルベッコ培地(12440-053、Thermo Fisher Scientific社)において培養した。
細胞は抗体及び生存能色素で染色し(Table 4(表3))、LSR Fortessa又はFACS Canto血球計数器(BD Biosciences社、Franklin Lakes、NJ、USA)上で測定した。試料は、Flowjo MacV10を用いて分析した。Cytofix/Cytoperm試薬は細胞内サイトカインの検出用に使用した(BD Biosciences社)。相対的CD1d発現は、幾何的MFI(CD1d染色された)-幾何的MFI(蛍光マイナスワン)として定義される。
TCRのVδ2鎖に結合する、CD1d特異的VHH 1D7(配列番号70)(国際公開第2016122320号)及びVγ9Vδ2特異的VHH 5C8(配列番号149)(国際公開第2015156673号)は以前作製された。手短に言えば、VHHはラマ免疫化により作製され、それに続くファージディスプレイ及びスクリーニングにより同定された。CD1d-Vδ2特異的VHHを生み出すためには、VHH 5C8(C末端)をGly4Serリンカーを用いてVHH 1D7 (N末端)に結合させた。この遺伝子配列由来の二重特異性抗体1D7-5C8(配列番号165)タンパク質は、UPE(Utrecht、the Netherlands)により哺乳動物HEK293E-253細胞において産生され、高速液体タンパク質クロマトグラフィーを使用する逐次プロテインAベースの選択及びサイズ排除により上澄みから精製した(AKTAexplorer、GE Healthcare社、Chicago、IL、USA)。
結合を評価するため、CD1dトラスフェクトMM.1s又はVγ9Vδ2-T細胞系統を、37℃で30分間、二重特異性抗体1D7-5C8と一緒にインキュベートした。結合した二重特異性抗体1D7-5C8は、4℃で20分間のウサギ抗ラマ及びPEコンジュゲートヤギ抗ウサギ抗体と一緒の逐次インキュベーションにより検出した(Table 4(表3))。
Vγ9Vδ2-T細胞系統は、37℃で30分間、二重特異性抗体1D7-5C8又は培地対照と一緒にインキュベートした。続いて、Vγ9Vδ2-T細胞は、ブレフェルジンA(10μg/mL; B7651、Sigma-Aldrich社、St. Louis、MO、USA)、GolgiStop(554724、BD Biosciences社)及び抗CD107aの存在下、1対1比で4時間Jeko-1細胞と共培養した(Table 4(表3))。
細胞傷害性アッセイでは、標的細胞に、カルボキシフルオレセインサクシニミジルエステル(CFSE; C1157、Thermo Fisher Scientific社)又はCell Trace Violet (CTV; C34557、Thermo Fisher Scientific社)で標識し、37℃で30分間、二重特異性抗体1D7-5C8又は培地対照と一緒にインキュベートした。次に、標的細胞は、別段指示がなければ、Vγ9Vδ2-T細胞系統と1対1比で一晩共培養した。生存率は、Mitotracker Orange(37℃で25分間のインキュベーション、M7510)及びTo-pro-3(室温で10分間のインキュベーション; T3605、両方ともThermo Fisher Scientific社)を使用して測定した。
増殖アッセイでは、CLL患者由来のPBMCを、CD19+ CLL細胞を枯渇させることによりT細胞について濃縮した。培養プレートへの照射(30Gy)CD40L発現線維芽細胞の付着後、T細胞濃縮PBMC(≦10% CD19+)及び精製CD19+(≧90% CD19+)PBMC画分を2対1 (CD19-対CD19+)比で添加した。細胞は、50IU/mLのIL-2(200-02、Peprotech社、Rocky Hill、NJ、USA)又は50IU/mLのIL-2及び50nMの二重特異性抗体1D7-5C8の存在下で1週間培養した。
CLLにおける抗体ベースの処置の標的としてのCD1dの適合性を評価するため、78人の未処置患者のコホートにおいてCLL細胞上のCD1d表面発現を分析した。それぞれの患者試料内では、CD1dは均質に発現されていた(図7A)。しかし、CD1dの発現はコホートによって高度に変化しやすかった(相対的MFI中央値131.2±135.1;図7B)。ネガティブ若しくは非常に低い(neg/dim)(相対的MFI<50)、低い(相対的MFI >50及び<150)又は高い(相対的MFI>150)CD1Dレベルに基づいて、コホートを3つの群に分類し、それぞれの群がコホートのおおよそ3分の1を含有していた。
次に、前に作製されたCD1d特異的VHH 1D7とVδ2特異的VHH 5C8をGly4-Serリンカーを用いて結合させることにより二重特異性抗CD1d Vγ9Vδ2-T細胞エンゲイジャーを構築した。前に特徴付けられたCD1d特異的VHHは、DC成熟又はiNKT細胞による糖脂質負荷CD1dの認識に影響を与えることなく、CD1dに対して高親和性を有する(Lamerisら、(2016) Immunology 149(1):111頁)。Vγ9Vδ2-T細胞特異的VHHの先の特徴付けは、このVHHがTCRのVδ2鎖に結合し、Vγ9Vδ2-T細胞を条件付きで活性化できることを実証した(de Bruinら、(2016) Clin Immunol 169:128頁)。
次に、Vγ9Vδ2-T細胞の活性化がCD1d+腫瘍細胞の溶解ももたらすかどうかを評価した。10パーセント未満のJeko-1細胞が、Vγ9Vδ2-T細胞単独との一晩の共培養中に溶解した。二重特異性抗体1D7-5C8は用量依存的様式で標的溶解を増強し、10nMの二重特異性抗体1D7-5C8の存在下、Jeko-1細胞の75.2%±21.0を溶解した(図9A)。二重特異性抗体1D7-5C8はVγ9Vδ2-T細胞の非存在下では標的細胞溶解を誘導しなかった。
CLL患者由来のVγ9Vδ2-T細胞は機能的に抑制することができるため(de Weerdtら、(2018) Blood 132(21):2260頁; Cosciaら、(2012) Blood 120(16):3271頁)、CLL患者由来Vγ9Vδ2-T細胞を二重特異性抗体1D7-5C8により活性化することができるかどうかを評価した。CLL患者のPBMC画分に存在するVγ9Vδ2-T細胞は、二重特異性抗体1D7-5C8を用いて一晩培養すると活性化マーカーCD25を平均で20.8倍上方調節したが、これはPBMCをABPを用いて培養した場合に観察されるレベル(20.5倍、図10A)に匹敵し、著しく異なってはいなかった。
ATRAはB細胞上でのCD1dの発現を増やすことができる(Allanら、(2011) J Immunol. 186(9):5261頁)。標的溶解を誘導する二重特異性抗体1D7-5C8の能力はCD1d発現レベルに依存していたので、CD1dの上方調節をATRA誘導すれば細胞傷害性を増やすことができると本発明者らは仮定した。ATRAはJeko-1細胞上でCD1d発現の上方調節を引き起こし、これは10pMのATRAで検出可能であり、用量を上げれば更に増加した(図11A)。ピークのCD1d発現は培養2日後に起きた(図11B)。二重特異性抗体の非存在下では、ATRAは細胞死を直接誘導せず、ATRA前処理もVγ9Vδ2-T細胞媒介細胞傷害性を増加しなかった(図11C及びD)。しかし、ATRAで前処理されたJeko-1細胞のほうが、対照Jeko-1細胞よりも二重特異性抗体1D7-5C8誘導細胞死に対して感受性であった(図11D)。
前の研究で、本発明者らは、Vδ2特異的VHH 5C8がホスホ抗原-CD277媒介Vγ9Vδ2-T細胞活性化を阻害するのに有効ではないことを見出した(de Bruinら、(2017) J Immunol. 198(1):308頁)。したがって、二重特異性抗体1D7-5C8により誘導されるVγ9Vδ2-T細胞活性化のレベルが、ホスホ抗原-CD277複合体の、残存する認識により影響を受け得るのか否かを本発明者らは調べることにした。メバロン酸経路は悪性細胞では過活動になることが多いので、ABPは腫瘍細胞に対して特異的に二重特異性抗体1D7-5C8誘導細胞傷害性を増強することができると本発明者らは仮定した。
Claims (19)
- 慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫又は急性骨髄性白血病の処置において使用するための、ヒトCD1dに結合することができる第1の結合部分及びヒトVγ9Vδ2-TCRに結合することができる第2の結合部分を含む抗体。
- オールトランスレチノイン酸等の、CD1d発現を上方調節することができる化合物と組み合わせて使用するためのものである、請求項1に記載の使用のための抗体。
- オールトランスレチノイン酸、及びEZH2阻害剤等の、CD1d発現を上方調節することができる化合物と組み合わせて使用するためのものである、請求項1又は2に記載の使用のための抗体。
- アミノビスホスホネートと組み合わせて使用するためのものである、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 65歳を超える患者の処置において使用するためのものである、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 第1の及び/又は第2の結合部分が単一ドメイン抗体である、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- ヒトCD1dに結合する際に、配列番号64〜84のいずれか1つに従った配列を有する単一ドメイン抗体と競合することができ、好ましくは、配列番号64〜84のいずれか1つに従った配列を有する単一ドメイン抗体と同じヒトCD1d上のエピトープに結合する、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- iNKT細胞を活性化することができる、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- Vδ1 T細胞活性化を低下させることができる、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 第1の結合部分が、
i)それぞれ配列番号1、2及び3に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
ii)それぞれ配列番号4、5及び6に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
iii)それぞれ配列番号7、8及び9に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
iv)それぞれ配列番号10、11及び12に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
v)それぞれ配列番号13、14及び15に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
vi)それぞれ配列番号16、17及び18に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
vii)それぞれ配列番号19、20及び21に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
viii)それぞれ配列番号22、23及び24に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
ix)それぞれ配列番号25、26及び27に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
x)それぞれ配列番号28、29及び30に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xi)それぞれ配列番号31、32及び33に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xii)それぞれ配列番号34、35及び36に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xiii)それぞれ配列番号37、38及び39に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xiv)それぞれ配列番号40、41及び42に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xv)それぞれ配列番号43、44及び45に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xvi)それぞれ配列番号46、47及び48に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xvii)それぞれ配列番号49、50及び51に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xviii)それぞれ配列番号52、53及び54に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xix)それぞれ配列番号55、56及び57に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xx)それぞれ配列番号58、59及び60に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、又は
xxi)それぞれ配列番号61、62及び63に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列
を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用のための抗体。 - 第1の結合部分が、配列番号64〜84又は161に示される配列のいずれか1つを含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- Vδ2に結合することができる、請求項1から11のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- ヒトVγ9Vδ2-TCRに結合する際に、配列番号139〜156のいずれか1つに従った配列を有する単一ドメイン抗体と競合することができ、好ましくは、配列番号139〜156のいずれか1つに従った配列を有する単一ドメイン抗体と同じヒトVγ9Vδ2-TCR上のエピトープに結合する、請求項1から12のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 第2の結合部分が、
i)それぞれ配列番号85、86及び87に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
ii)それぞれ配列番号88、89及び90に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
iii)それぞれ配列番号91、92及び93に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
iv)それぞれ配列番号94、95及び96に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
v)それぞれ配列番号97、98及び99に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
vi)それぞれ配列番号100、101及び102に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
vii)それぞれ配列番号103、104及び105に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
viii)それぞれ配列番号106、107及び108に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
ix)それぞれ配列番号109、110及び111に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
x)それぞれ配列番号112、113及び114に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xi)それぞれ配列番号115、116及び117に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xii)それぞれ配列番号118、119及び120に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xiii)それぞれ配列番号121、122及び123に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xiv)それぞれ配列番号124、125及び126に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xv)それぞれ配列番号127、128及び129に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xvi)それぞれ配列番号130、131及び132に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、
xvii)それぞれ配列番号133、134及び135に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列、又は
xviii)それぞれ配列番号136、137及び138に従ったCDR1、CDR2及びCDR3配列
を含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の使用のための抗体。 - 第2の結合部分が、配列番号139〜156又は162又は163に示される配列のいずれか1つを含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 配列番号164に示される配列を含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- さらなる腫瘍ターゲティング部分を含む、請求項1から16のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
- 慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫又は急性骨髄性白血病を処置するための方法であって、ヒトCD1dに結合することができる第1の結合部分及びヒトVγ9Vδ2-TCRに結合することができる第2の結合部分を含む抗体を、それを必要とするヒト対象に投与する工程を含む方法。
- 請求項1から17のいずれか一項に示されるさらなる特長を有する、請求項18に記載の方法。
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