JP2022093655A - 免疫抑制解除剤及びその利用 - Google Patents
免疫抑制解除剤及びその利用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022093655A JP2022093655A JP2022076144A JP2022076144A JP2022093655A JP 2022093655 A JP2022093655 A JP 2022093655A JP 2022076144 A JP2022076144 A JP 2022076144A JP 2022076144 A JP2022076144 A JP 2022076144A JP 2022093655 A JP2022093655 A JP 2022093655A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- foxp3
- cells
- immunosuppressive
- cancer
- release agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 title claims abstract description 63
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 title abstract description 20
- 102100027581 Forkhead box protein P3 Human genes 0.000 claims abstract description 64
- 101000861452 Homo sapiens Forkhead box protein P3 Proteins 0.000 claims abstract description 64
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 36
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 50
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 33
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 33
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 29
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 26
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 14
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 10
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 9
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims description 8
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 claims description 8
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 8
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims description 8
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 claims description 8
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 claims description 6
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 5
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 claims description 5
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 claims description 4
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 3
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 abstract description 36
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- -1 acracinomycin Chemical compound 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 8
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 8
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 101150027879 FOXP3 gene Proteins 0.000 description 6
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 6
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 5
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 3
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 3
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 3
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 3
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 3
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 3
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 3
- 230000005746 immune checkpoint blockade Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptopropanoic acid Chemical compound CC(S)C(O)=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 229920001543 Laminarin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N beta-monoglyceryl stearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940029030 dendritic cell vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001822 immobilized cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N laminarin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1O[C@@H]1[C@@H](O)C(O[C@H]2[C@@H]([C@@H](CO)OC(O)[C@@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]1O DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- XLCISDOVNFLSGO-VONOSFMSSA-N phorbol-12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(O)C1(C)C XLCISDOVNFLSGO-VONOSFMSSA-N 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Virology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
【課題】制御性T細胞による免疫抑制を解除することが可能な免疫抑制解除剤の提供。【解決手段】アントラサイクリン系抗生物質を有効成分とする免疫抑制解除剤、FOXP3機能阻害剤。【選択図】なし
Description
本発明は、制御性T細胞による免疫抑制を解除する免疫抑制解除剤及びその利用に関する。
制御性T細胞(Regulatory T cells、以下「Treg」とも称する)は、免疫系において、免疫応答の抑制的制御を司るT細胞であり、過剰な免疫応答を抑制するためのブレーキ(負の制御機構)や、免疫の恒常性維持に重要な役割を果たしている。
一方、制御性T細胞の免疫抑制活性は、がんや感染性細菌の罹患時における免疫応答の誘起を抑制する。例えば、制御性T細胞はin vitroにおいて腫瘍反応性T細胞の
機能を抑制すること、制御性T細胞の集積が様々なタイプのがんで予後不良であること等が判明している。このため、がん免疫治療において、制御性T細胞の働きを制御する様々な試みがなされている。
機能を抑制すること、制御性T細胞の集積が様々なタイプのがんで予後不良であること等が判明している。このため、がん免疫治療において、制御性T細胞の働きを制御する様々な試みがなされている。
制御性T細胞では、FOXP3の発現が確認されている。FOXP3は制御性T細胞の主要な転写因子であると考えられ、制御性T細胞による免疫抑制を制御する機能を有している。このため、FOXP3の機能を阻害する物質は、制御性T細胞による免疫抑制の働きを解除し、がん免疫治療等に利用できる可能性がある。
FOXP3の機能を阻害する物質としては、ペプチドP60(非特許文献1)や、イマチニブ(非特許文献2)等が知られている。
一方、アントラサイクリン系抗生物質は、ストレプトマイセス属微生物由来の、がん化学療法に用いられる一群の化合物であり、白血病、リンパ腫、乳がん、子宮がん、卵巣がん、肺がんを含む多くのがんの治療に用いられている。しかしながら、当該アントラサイクリン系抗生物質にFOXP3の機能を阻害する作用や制御性T細胞の免疫抑制を解除する作用があることは全く知られていない。
Casares N, et. al., J Immunol. 185:5150-59, 2010
Larmonier N, et. al., J Immunol. 181: 6955-6963, 2008
本発明は、制御性T細胞による免疫抑制を解除することが可能な免疫抑制解除剤を提供することに関する。
制御性T細胞による免疫抑制を調節する化合物について検討した結果、エピルビシンを始めとするアントラサイクリン系抗生物質がFOXP3の機能を阻害する作用を有し、制御性T細胞による免疫抑制を解除し得ることを見出した。
すなわち、本発明は、以下の1)~18)に係るものである。
1)アントラサイクリン系抗生物質を有効成分とする免疫抑制解除剤。
2)アントラサイクリン系抗生物質を有効成分とするFOXP3機能阻害剤。
3)アントラサイクリン系抗生物質が、エピルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ダウノルビシン及びイダルビシン、又はそれらの塩から選ばれる1種以上である1)の免疫抑制解除剤又は2)のFOXP3機能阻害剤。
4)アントラサイクリン系抗生物質が、エピルビシン又はその塩である1)の免疫抑制解除剤又は2)のFOXP3機能阻害剤。
5)アントラサイクリン系抗生物質が、がん細胞に対して細胞傷害活性を示す量よりも低用量で投与される1)の免疫抑制解除剤又は2)のFOXP3機能阻害剤。
6)固形がん及び/又は血液がんに対して細胞傷害活性を示す量よりも低用量で投与される5)の免疫抑制解除剤又はFOXP3機能阻害剤。
7)アントラサイクリン系抗生物質として、1日あたり0.01~1mg/kg投与される5)又は6)の免疫抑制解除剤又はFOXP3機能阻害剤。
8)アントラサイクリン系抗生物質として、固形がん及び/又は血液がんに対して細胞傷害活性を示す量の1/100~4/5の量で投与される5)又は6)の免疫抑制解除剤又はFOXP3機能阻害剤。
9)他の抗がん療法と組み合わせて使用される1)~8)の免疫抑制解除剤又はFOXP3機能阻害剤。
10)他の抗がん療法が、がん化学療法又はがん免疫療法である9)の免疫抑制解除剤又はFOXP3機能阻害剤。
11)がん免疫療法が、免疫チェックポイント阻害療法、がんワクチン療法又はT細胞輸注療法である10)の免疫抑制解除剤又はFOXP3機能阻害剤。
12)アントラサイクリン系抗生物質を0.01~4mg含有する医薬。
13)免疫抑制解除剤として使用するための、アントラサイクリン系抗生物質。
14)FOXP3機能阻害剤として使用するための、アントラサイクリン系抗生物質。
15)免疫抑制解除剤を製造するための、アントラサイクリン系抗生物質の使用。
16)FOXP3機能阻害剤を製造するための、アントラサイクリン系抗生物質の使用。
17)アントラサイクリン系抗生物質の有効量を患者に投与することを特徴とする免疫抑制解除方法。
18)アントラサイクリン系抗生物質の有効量を患者に投与することを特徴とするFOXP3機能阻害方法。
1)アントラサイクリン系抗生物質を有効成分とする免疫抑制解除剤。
2)アントラサイクリン系抗生物質を有効成分とするFOXP3機能阻害剤。
3)アントラサイクリン系抗生物質が、エピルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ダウノルビシン及びイダルビシン、又はそれらの塩から選ばれる1種以上である1)の免疫抑制解除剤又は2)のFOXP3機能阻害剤。
4)アントラサイクリン系抗生物質が、エピルビシン又はその塩である1)の免疫抑制解除剤又は2)のFOXP3機能阻害剤。
5)アントラサイクリン系抗生物質が、がん細胞に対して細胞傷害活性を示す量よりも低用量で投与される1)の免疫抑制解除剤又は2)のFOXP3機能阻害剤。
6)固形がん及び/又は血液がんに対して細胞傷害活性を示す量よりも低用量で投与される5)の免疫抑制解除剤又はFOXP3機能阻害剤。
7)アントラサイクリン系抗生物質として、1日あたり0.01~1mg/kg投与される5)又は6)の免疫抑制解除剤又はFOXP3機能阻害剤。
8)アントラサイクリン系抗生物質として、固形がん及び/又は血液がんに対して細胞傷害活性を示す量の1/100~4/5の量で投与される5)又は6)の免疫抑制解除剤又はFOXP3機能阻害剤。
9)他の抗がん療法と組み合わせて使用される1)~8)の免疫抑制解除剤又はFOXP3機能阻害剤。
10)他の抗がん療法が、がん化学療法又はがん免疫療法である9)の免疫抑制解除剤又はFOXP3機能阻害剤。
11)がん免疫療法が、免疫チェックポイント阻害療法、がんワクチン療法又はT細胞輸注療法である10)の免疫抑制解除剤又はFOXP3機能阻害剤。
12)アントラサイクリン系抗生物質を0.01~4mg含有する医薬。
13)免疫抑制解除剤として使用するための、アントラサイクリン系抗生物質。
14)FOXP3機能阻害剤として使用するための、アントラサイクリン系抗生物質。
15)免疫抑制解除剤を製造するための、アントラサイクリン系抗生物質の使用。
16)FOXP3機能阻害剤を製造するための、アントラサイクリン系抗生物質の使用。
17)アントラサイクリン系抗生物質の有効量を患者に投与することを特徴とする免疫抑制解除方法。
18)アントラサイクリン系抗生物質の有効量を患者に投与することを特徴とするFOXP3機能阻害方法。
本発明によれば、FOXP3の機能を阻害し、制御性T細胞による免疫抑制を解除するために有用な医薬品を提供できる。本発明の免疫抑制解除剤又はFOXP3機能阻害剤によれば、例えば腫瘍免疫抑制を解除して腫瘍免疫を賦活することができ、腫瘍に対する治療効果が得られる。
本発明において、アントラサイクリン系抗生物質としては、ドキソルビシン、イダルビ
シン、エピルビシン、ダウノルビシン、ピラルビシン、アムルビシン、アクラシノマイシン、アントラマイシン、ゾルビシン等の抗腫瘍剤として知られているアントラサイクリン系化合物又はそれらの塩が挙げられる。このうち、エピルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ダウノルビシン、イダルビシンが好ましく、エピルビシンがより好ましい。
塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されず、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸のような無機酸及び有機酸の塩が例示でき、このうち、塩酸塩が好ましい。
シン、エピルビシン、ダウノルビシン、ピラルビシン、アムルビシン、アクラシノマイシン、アントラマイシン、ゾルビシン等の抗腫瘍剤として知られているアントラサイクリン系化合物又はそれらの塩が挙げられる。このうち、エピルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ダウノルビシン、イダルビシンが好ましく、エピルビシンがより好ましい。
塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されず、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸のような無機酸及び有機酸の塩が例示でき、このうち、塩酸塩が好ましい。
アントラサイクリン系抗生物質は、ストレプトマイセス属微生物から単離すること、或いは公知の合成法により合成することにより取得でき、また市販医薬品を用いてもよい。
後述する実施例のとおり、HEK293/NF-κB-RE細胞にFOXP3遺伝子を安定導入した細胞において、TNF-αはNF-κBを活性化し、NF-κBと共にルシフェラーゼが発現されるが、エピルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イダルビシンの如きアントラサイクリン系抗生物質は、FOXP3の機能を阻害し、NF-κBの活性化、ひいてはルシフェラーゼの発現上昇を引き起こす作用を有する。
FOXP3遺伝子は転写因子をコードしており、免疫抑制作用を有する制御性T細胞の分化とその作用を制御するマスター遺伝子であるとされている(Williams LM, et. al., Nat. Immunol. 8:277-284, 2007)。したがって、FOXP3の機能を阻害することによ
り、制御性T細胞の発生や機能を抑制することができ、ひいては、制御性T細胞による免疫抑制を解除することができる。実際に、エピルビシンは、既に知られている抗腫瘍効果を十分に発揮する濃度よりもより低い濃度で制御性T細胞の有する免疫抑制作用を解除する。
よって、アントラサイクリン系抗生物質は、FOXP3遺伝子の機能を抑制するFOXP3機能阻害剤及び制御性T細胞による免疫抑制を解除する免疫抑制解除剤として用いることができる。
FOXP3遺伝子は転写因子をコードしており、免疫抑制作用を有する制御性T細胞の分化とその作用を制御するマスター遺伝子であるとされている(Williams LM, et. al., Nat. Immunol. 8:277-284, 2007)。したがって、FOXP3の機能を阻害することによ
り、制御性T細胞の発生や機能を抑制することができ、ひいては、制御性T細胞による免疫抑制を解除することができる。実際に、エピルビシンは、既に知られている抗腫瘍効果を十分に発揮する濃度よりもより低い濃度で制御性T細胞の有する免疫抑制作用を解除する。
よって、アントラサイクリン系抗生物質は、FOXP3遺伝子の機能を抑制するFOXP3機能阻害剤及び制御性T細胞による免疫抑制を解除する免疫抑制解除剤として用いることができる。
ここで、「制御性T細胞」とは、異常あるいは過剰な免疫応答を抑制する機能を持ち、免疫寛容を担うT細胞を意味する。本発明において、制御性T細胞としては、典型的には、CD4陽性FOXP3陽性T細胞(CD4+FOXP3+Treg)が挙げられる。
本発明において、「FOXP3機能阻害」とは、FOXP3の転写因子としての機能を阻害することを意味し、阻害の方法はFOXP3に直接的又は間接的であることを問わない。例えば、FOXP3と他のタンパクとの相互作用を阻害すること等が包含される。
ここで、FOXP3の機能阻害活性は、ルシフェラーゼレポーターベクターを安定に導入したHEK293細胞(HEK293/NF-κB-RE細胞)と、当該細胞にFOXP3遺伝子を安定導入した細胞(HEK293/NF-κB-RE/FOXP3細胞)を用意し、これらに、被験薬とTNF-alpha(TNF-α)を添加して培養し、各細胞における化学発光の強度の差により求めることができる。
ここで、FOXP3の機能阻害活性は、ルシフェラーゼレポーターベクターを安定に導入したHEK293細胞(HEK293/NF-κB-RE細胞)と、当該細胞にFOXP3遺伝子を安定導入した細胞(HEK293/NF-κB-RE/FOXP3細胞)を用意し、これらに、被験薬とTNF-alpha(TNF-α)を添加して培養し、各細胞における化学発光の強度の差により求めることができる。
本発明において、「免疫抑制解除」とは、制御性T細胞によって抑制される免疫応答の制御を解除して免疫応答を惹起させることを意味する。抗腫瘍免疫を抑制するメカニズムの多くは、制御性T細胞の活性化の結果であるとされる。したがって、制御性T細胞の数的減少や抑制能の減弱化により免疫応答の制御を解除することは、腫瘍免疫応答を惹起させ、腫瘍の治療的除去又は腫瘍の機能不活性化が可能となる。
また、近年、免疫抑制解除によるアルツハイマーの治療効果も報告されており(Nature
Medicine 22: 135-137, 2016)、免疫抑制解除剤は、アルツハイマー治療への応用も可
能である。
また、近年、免疫抑制解除によるアルツハイマーの治療効果も報告されており(Nature
Medicine 22: 135-137, 2016)、免疫抑制解除剤は、アルツハイマー治療への応用も可
能である。
本発明の免疫抑制解除剤及びFOXP3機能阻害剤(以下、「免疫抑制解除剤等」とする)は、医薬品の形態又は医薬品に配合して使用される素材として使用される。この場合における製剤形態としては特に制限は無く、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には経口剤(錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤など)、注射剤、坐剤、貼付剤、軟膏剤等が例示できる。
当該医薬製剤は、アントラサイクリン系抗生物質と薬理学的に許容される担体を用いて、通常公知の方法により調製することができる。斯かる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、pH調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を例示できる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、マルトース、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、イノシトール、デキストラン、ソルビトール、アルブミン、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム及びこれらの混合物等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物等が挙げられる。結合剤としては、例えば、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、水、エタノール、リン酸カリウム及びこれらの混合物等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖及びこれらの混合物等が挙げられる。希釈剤としては、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類及びこれらの混合物等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ乳酸及びこれらの混合物等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ホウ酸、ブドウ糖、グリセリン及びこれらの混合物等が挙げられる。pH調整剤及び緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム及びこれらの混合物等が挙げられる。無痛化剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン及びこれらの混合物等が挙げられる。
尚、上記医薬製剤中におけるアントラサイクリン系抗生物質の含有量は、一般には、製剤中に0.01~4mgとするのが好ましく、0.1~1mgであるのがより好ましい。
本発明の免疫抑制解除剤等の投与量は、アントラサイクリン系抗生物質がFOXP3機能阻害作用又は免疫抑制解除作用を発揮できる量であればよく、アントラサイクリン系抗生物質が有する細胞傷害活性を発揮し得ない量であるのが好ましい。特に、アントラサイクリン系抗生物質が固形がん又は血液がんに対して通常使用される投与量よりも低い量であるのが好ましい。
当該投与量は、具体的には、患者の年齢、病期、治療暦などにより適宜設定されるが、アントラサイクリン系抗生物質として、1日あたり0.01~1mg/kg、好ましくは
0.1~0.25mg/kgが挙げられる。また、当該投与量は、固形がん又は血液がんに対して細胞傷害活性を示す量の1/100~4/5、好ましくは1/20~1/4であり得る。
尚、本発明の免疫抑制解除剤等の適用の対象は、制御性T細胞による免疫抑制の解除を
必要とするヒト、好適には、腫瘍免疫抑制を解除し、腫瘍免疫の賦活を必要とするヒト等が挙げられる。
ここで、腫瘍としては特に限定されないが、例えば頭頸部がん、食道がん、胃がん、結腸・直腸がん、肝臓がん、胆のう・胆管がん、膵臓がん、肺がん、乳がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、睾丸がん、骨・軟部肉腫、悪性リンパ腫、白血病、子宮頚がん、皮膚がん、脳腫瘍等が挙げられる。
当該投与量は、具体的には、患者の年齢、病期、治療暦などにより適宜設定されるが、アントラサイクリン系抗生物質として、1日あたり0.01~1mg/kg、好ましくは
0.1~0.25mg/kgが挙げられる。また、当該投与量は、固形がん又は血液がんに対して細胞傷害活性を示す量の1/100~4/5、好ましくは1/20~1/4であり得る。
尚、本発明の免疫抑制解除剤等の適用の対象は、制御性T細胞による免疫抑制の解除を
必要とするヒト、好適には、腫瘍免疫抑制を解除し、腫瘍免疫の賦活を必要とするヒト等が挙げられる。
ここで、腫瘍としては特に限定されないが、例えば頭頸部がん、食道がん、胃がん、結腸・直腸がん、肝臓がん、胆のう・胆管がん、膵臓がん、肺がん、乳がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、睾丸がん、骨・軟部肉腫、悪性リンパ腫、白血病、子宮頚がん、皮膚がん、脳腫瘍等が挙げられる。
本発明の免疫抑制解除剤等は、これらを単独で投与することも可能であるが、他の抗がん療法と併用して用いるのが好ましい。
単独で投与する場合には、本発明の免疫抑制解除剤等を同一濃度で投与を続けることも、濃度を変化させて投与することもできる。
また、他の抗がん療法としては、本発明とは異なる、既知のがん化学療法(細胞傷害性の化学療法)、外科手術、放射線療法、光線力学的療法、がん免疫療法等が挙げられる。
単独で投与する場合には、本発明の免疫抑制解除剤等を同一濃度で投与を続けることも、濃度を変化させて投与することもできる。
また、他の抗がん療法としては、本発明とは異なる、既知のがん化学療法(細胞傷害性の化学療法)、外科手術、放射線療法、光線力学的療法、がん免疫療法等が挙げられる。
がん化学療法としては、細胞傷害活性を有する化合物を含む抗腫瘍剤の投与が挙げられる。
併用できる抗腫瘍剤としては、特に限定されないが、例えばサイクロフォスファミド、イフォスファミド、メルファラン、ブスルファン、カルボキノン、ダカルバジン等のアルキル化剤;6-メルカプトプリン、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、テガフール、エノシタビン、葉酸代謝拮抗剤(ペメトレキセド等)等の代謝拮抗剤;アクチノマイシンD、ブレオマイシン、ペプレオマイシン、マイトマイシンC、アクラルビシン、ネオカルチノスタチン等の抗癌性抗生物質;ビンクリスチン、ビンデシン、ビンブラスチン、タキサン系抗癌剤(タキソテール、タキソール等)等の植物アルカロイド;シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン等の白金化合物等が挙げられ、また、イマチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、ベムラフェニブ、トラメチニブ等の分子標的薬が挙げられる。これらを1種又は2種以上組み合わせて用いることができる。また、本発明の免疫抑制解除剤同士を併用することも可能である。
併用できる抗腫瘍剤としては、特に限定されないが、例えばサイクロフォスファミド、イフォスファミド、メルファラン、ブスルファン、カルボキノン、ダカルバジン等のアルキル化剤;6-メルカプトプリン、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、テガフール、エノシタビン、葉酸代謝拮抗剤(ペメトレキセド等)等の代謝拮抗剤;アクチノマイシンD、ブレオマイシン、ペプレオマイシン、マイトマイシンC、アクラルビシン、ネオカルチノスタチン等の抗癌性抗生物質;ビンクリスチン、ビンデシン、ビンブラスチン、タキサン系抗癌剤(タキソテール、タキソール等)等の植物アルカロイド;シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン等の白金化合物等が挙げられ、また、イマチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、ベムラフェニブ、トラメチニブ等の分子標的薬が挙げられる。これらを1種又は2種以上組み合わせて用いることができる。また、本発明の免疫抑制解除剤同士を併用することも可能である。
抗腫瘍剤との併用投与は、本発明の免疫抑制解除剤等と抗腫瘍剤を1剤として投与するものでもよく、本発明の免疫抑制解除剤等と抗腫瘍剤を、同時に又は時間差をおいて2剤で投与することも併せて意味する。後者の場合、抗腫瘍剤と免疫抑制解除剤等との投与回数は同じであってもよいし、異なっていてもよい。
がん免疫療法としては、特に限定しないが、例えばがん細胞上に発現するリガンドであるPD-L1(programmed death-ligand 1)及びPD-L2(programmed death-ligand
2)と、T細胞上のレセプターであるPD-1(programmed death-1)との結合を阻害
する免疫チェックポイント阻害療法、T細胞の表面分子であるCTLA-4を阻害する免疫チェックポイント阻害療法、がんワクチン療法(ペプチドワクチン療法、樹状細胞ワクチン療法等)、T細胞輸注療法が挙げられる。
免疫チェックポイント阻害療法に用いられる免疫チェックポイント阻害剤としては、PD-1に対するヒト型IgG4モノクローナル抗体が挙げられ、具体的にはニボルマブ、ペンブロリズマブ等が挙げられる。
2)と、T細胞上のレセプターであるPD-1(programmed death-1)との結合を阻害
する免疫チェックポイント阻害療法、T細胞の表面分子であるCTLA-4を阻害する免疫チェックポイント阻害療法、がんワクチン療法(ペプチドワクチン療法、樹状細胞ワクチン療法等)、T細胞輸注療法が挙げられる。
免疫チェックポイント阻害療法に用いられる免疫チェックポイント阻害剤としては、PD-1に対するヒト型IgG4モノクローナル抗体が挙げられ、具体的にはニボルマブ、ペンブロリズマブ等が挙げられる。
本発明の免疫抑制解除剤等を他の抗がん療法と併用する場合における本発明の免疫抑制解除剤等の投与量は、上述した投与量よりもさらに低用量とすることもできる。
実施例1 エピルビシンのFOXP3機能阻害活性
1.材料
(a)細胞
i)HEK293/NF-κB-RE細胞(ルシフェラーゼレポーターベクターを安定に導入したHEK293細胞):
ヒト胎児腎臓由来細胞株HEK293(理研セルバンク)にルシフェラーゼレポーターベクターであるpGL4.32[luc2P/NF-κB-RE/Hygro](Promega)を導入し、0.2mg/mL Hygromycin B含有培地で3週間培養することによりセレクションを行った。得られたシングルクローンを単離し、安定株として樹立した。培養には、10%熱不活化FBS及び0.2mg/mL Hygromycin Bを含むDMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)を用いた。
1.材料
(a)細胞
i)HEK293/NF-κB-RE細胞(ルシフェラーゼレポーターベクターを安定に導入したHEK293細胞):
ヒト胎児腎臓由来細胞株HEK293(理研セルバンク)にルシフェラーゼレポーターベクターであるpGL4.32[luc2P/NF-κB-RE/Hygro](Promega)を導入し、0.2mg/mL Hygromycin B含有培地で3週間培養することによりセレクションを行った。得られたシングルクローンを単離し、安定株として樹立した。培養には、10%熱不活化FBS及び0.2mg/mL Hygromycin Bを含むDMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)を用いた。
ii)HEK293/NF-κB-RE/FOXP3細胞(HEK293/NF-κB-RE細胞にFOXP3遺伝子を安定導入した細胞):
HEK293/NF-κB-RE細胞に、FOXP3遺伝子発現ベクターであるpcDNA3.1-FOXP3(三重大学大学院医学系研究科がんワクチン治療学/遺伝子・免疫細胞治療学研究室)を導入し、0.5mg/mL G418含有培地で3週間培養することによりセレクションを行った。得られたシングルクローンを単離し、安定株として樹立した。培養には、10%熱不活化FBS、0.2mg/mL Hygromycin B及び0.5mg/mL G418を含むDMEMを用いた。
HEK293/NF-κB-RE細胞に、FOXP3遺伝子発現ベクターであるpcDNA3.1-FOXP3(三重大学大学院医学系研究科がんワクチン治療学/遺伝子・免疫細胞治療学研究室)を導入し、0.5mg/mL G418含有培地で3週間培養することによりセレクションを行った。得られたシングルクローンを単離し、安定株として樹立した。培養には、10%熱不活化FBS、0.2mg/mL Hygromycin B及び0.5mg/mL G418を含むDMEMを用いた。
(b)被験薬
TOCRIS製のエピルビシンを使用した。エピルビシンの終濃度及びTNF-alphaの添加の有無を表1に示す。コントロールとして、エピルビシンを添加せず、TNF-alphaを添加したものを使用した。
TOCRIS製のエピルビシンを使用した。エピルビシンの終濃度及びTNF-alphaの添加の有無を表1に示す。コントロールとして、エピルビシンを添加せず、TNF-alphaを添加したものを使用した。
2.方法
HEK293/NF-κB-RE/FOXP3細胞及びHEK293/NF-κB-RE細胞のそれぞれについて、10%熱不活性化FBS含有フェノールレッド不含DMEM(アッセイ用培地)を用いて1.875×105 cells/mLの細胞懸濁液を調製
した。96well白色マイクロプレート(nunc)に80μL/well(1.5×104 cells/well)で播種し、37℃、5%CO2の条件で一晩培養した。
終濃度の1000倍濃度となる被験薬DMSO溶液をアッセイ用培地で100倍希釈し、終濃度の10倍濃度となる被験薬溶液(10倍濃度被験薬溶液)を調製した。10μLの10倍濃度被験薬溶液を、細胞懸濁液を播種した各wellに添加し、37℃、5%CO2の条件で1時間処理した(この時、Controlには、10μLの1% DMSO
溶液を添加した。)。
Recombinant Human TNF-alpha(R&D systems)を0.1% BSA含有PBSにて100μg/mLとし、さらにアッセイ用培地で希釈することにより3ng/mL TNF-alpha溶液を調製した。10μLの3ng/mL TNF-alpha溶液を、上述の各wellに添加し、37℃、5%CO2の
条件で2.5時間刺激した(TNF-alpha終濃度:0.3ng/mL)。
培養上清を除去し、100μLのアッセイ用培地にて1回洗浄した。100μLのアッセイ用培地を添加後、50μLのSteady-Glo(Promega)を添加した。遮光してプレートシェーカーにて10分間振とうした。振とう後、化学発光の強度をARVO Light plate reader(Perkin Elmer)にて測定した。尚、各試験は3回行った。HEK293/NF-κB-RE/FOXP3細胞を使用
した場合の結果を図1(A)に、HEK293/NF-κB-RE細胞を使用した場合の結果を図1(B)に示す。
HEK293/NF-κB-RE/FOXP3細胞及びHEK293/NF-κB-RE細胞のそれぞれについて、10%熱不活性化FBS含有フェノールレッド不含DMEM(アッセイ用培地)を用いて1.875×105 cells/mLの細胞懸濁液を調製
した。96well白色マイクロプレート(nunc)に80μL/well(1.5×104 cells/well)で播種し、37℃、5%CO2の条件で一晩培養した。
終濃度の1000倍濃度となる被験薬DMSO溶液をアッセイ用培地で100倍希釈し、終濃度の10倍濃度となる被験薬溶液(10倍濃度被験薬溶液)を調製した。10μLの10倍濃度被験薬溶液を、細胞懸濁液を播種した各wellに添加し、37℃、5%CO2の条件で1時間処理した(この時、Controlには、10μLの1% DMSO
溶液を添加した。)。
Recombinant Human TNF-alpha(R&D systems)を0.1% BSA含有PBSにて100μg/mLとし、さらにアッセイ用培地で希釈することにより3ng/mL TNF-alpha溶液を調製した。10μLの3ng/mL TNF-alpha溶液を、上述の各wellに添加し、37℃、5%CO2の
条件で2.5時間刺激した(TNF-alpha終濃度:0.3ng/mL)。
培養上清を除去し、100μLのアッセイ用培地にて1回洗浄した。100μLのアッセイ用培地を添加後、50μLのSteady-Glo(Promega)を添加した。遮光してプレートシェーカーにて10分間振とうした。振とう後、化学発光の強度をARVO Light plate reader(Perkin Elmer)にて測定した。尚、各試験は3回行った。HEK293/NF-κB-RE/FOXP3細胞を使用
した場合の結果を図1(A)に、HEK293/NF-κB-RE細胞を使用した場合の結果を図1(B)に示す。
3.結果
HEK293/NF-κB-RE/FOXP3細胞では、エピルビシンの濃度依存的に化学発光強度が増していた(図1(A))。特にエピルビシンを0.1μM暴露した溶液ではコントロールと比較してP<0.05で、0.3又は1μM暴露した溶液ではコントロールと比較してP<0.01で化学発光強度が有意に高かった。一方、HEK293/NF-κB-RE細胞では濃度依存的な変化が確認されなかった(図1(B))。このことから、エピルビシンがFOXP3の機能を選択的に阻害していることが確認された。
HEK293/NF-κB-RE/FOXP3細胞では、エピルビシンの濃度依存的に化学発光強度が増していた(図1(A))。特にエピルビシンを0.1μM暴露した溶液ではコントロールと比較してP<0.05で、0.3又は1μM暴露した溶液ではコントロールと比較してP<0.01で化学発光強度が有意に高かった。一方、HEK293/NF-κB-RE細胞では濃度依存的な変化が確認されなかった(図1(B))。このことから、エピルビシンがFOXP3の機能を選択的に阻害していることが確認された。
実施例2 アントラサイクリン系抗生物質のFOXP3機能阻害活性
複数のアントラサイクリン系抗生物質(エピルビシン、ピラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシン)について、FOXP3機能阻害活性を確認した。
1.材料
HEK293/NF-κB-RE/FOXP3細胞及びHEK293/NF-κB-RE細胞、並びにエピルビシンは実施例1と同様のものを使用した。
ピラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシンは、何れもSIGMA ALDRICH製のものを使用した。
複数のアントラサイクリン系抗生物質(エピルビシン、ピラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシン)について、FOXP3機能阻害活性を確認した。
1.材料
HEK293/NF-κB-RE/FOXP3細胞及びHEK293/NF-κB-RE細胞、並びにエピルビシンは実施例1と同様のものを使用した。
ピラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシンは、何れもSIGMA ALDRICH製のものを使用した。
2.方法
実施例1の被験薬を、それぞれエピルビシン、ピラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシンとして、同様の方法でFOXP3阻害活性を評価した。各被験薬の終濃度は、0.01、0.03、0.1、0.3、1μM(1μMは、エピルビシン及びドキソルビシンのみ。またイダルビシンは0.01、0.03μMのみ行った)とした。
化学発光強度は、被験薬に代えてDMSOを添加した条件(Control)の強度を1.0として倍数値で計算した。さらに化学発光強度比を下記〔式1〕により計算した。試験は3回行った。結果を表1に示す。
実施例1の被験薬を、それぞれエピルビシン、ピラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシンとして、同様の方法でFOXP3阻害活性を評価した。各被験薬の終濃度は、0.01、0.03、0.1、0.3、1μM(1μMは、エピルビシン及びドキソルビシンのみ。またイダルビシンは0.01、0.03μMのみ行った)とした。
化学発光強度は、被験薬に代えてDMSOを添加した条件(Control)の強度を1.0として倍数値で計算した。さらに化学発光強度比を下記〔式1〕により計算した。試験は3回行った。結果を表1に示す。
〔式1〕
化学発光強度比=(HEK293/NF-κB-RE/FOXP3細胞を用いた際に測定された化学発光強度)/(HEK293/NF-κB-RE細胞を用いた際に測定された化学発光強度)
化学発光強度比=(HEK293/NF-κB-RE/FOXP3細胞を用いた際に測定された化学発光強度)/(HEK293/NF-κB-RE細胞を用いた際に測定された化学発光強度)
3.結果
すべてのアントラサイクリン系抗生物質でFOXP3阻害活性が見られた(表2)。特にエピルビシンは、濃度依存的に活性が増加し、FOXP3阻害剤として最も好ましいことが確認された。
すべてのアントラサイクリン系抗生物質でFOXP3阻害活性が見られた(表2)。特にエピルビシンは、濃度依存的に活性が増加し、FOXP3阻害剤として最も好ましいことが確認された。
実施例3 エピルビシンによるマウス制御性T細胞の免疫抑制作用の解除-1
(1)材料
BALB/cマウスは日本SLCより購入した。
(2)方法
抗CD3抗体(1μg/mL、eバイオサイエンス製)を12 well平底プレートに添加し、4℃で一夜静置した後、RPMI1640培地で洗浄した。BALB/cマウスから脾臓を単離し、マウス制御性T細胞単離キット(Miltenyi Biotec製)及びautoMACS separator(Miltenyi Biotec製)を用いてCD4+CD25+Tリンパ球を単離した。抗CD3抗体をコートした12ウェル平底プレートに1 well当たり70万個のCD4+CD25+Tリンパ球を添加し、抗CD28抗体(eバイオサイエンス製)及びIL-2(ノバルティス)をそれぞれ1μg/mL及び60IU/mLになるように添加した。次いで種々の濃度でエピルビシンを添加し、37℃インキュベーターで48時間培養した後に10%FBS添加RPMI1640培地で洗浄した。
抗CD3抗体(1μg/mL、eバイオサイエンス製)を96 well平底プレートに添加し、4℃で一夜静置した後、RPMI1640培地で洗浄した。BALB/cマウスから脾臓を単離し、マウスCD8+T細胞単離キット(Miltenyi Biote
c製)及びautoMACS separator(Miltenyi Biotec製)を用いてCD8+Tリンパ球を単離した。これをカルボキシフルオレセインスクシンイ
ミドイルエステル(CFSE)で染色した後に洗浄した。抗CD3抗体をコートした96
well平底プレートに1ウェル当たり4万個のCD8+Tリンパ球を添加し、さらに
上記のCD4+CD25+Tリンパ球を添加し1 well当たり4万個で添加した。抗CD28抗体(eバイオサイエンス製)を1μg/mLの濃度で添加し、37℃インキュベーターで72時間培養した。細胞を回収し、0.5%BSA入りPBSで洗浄した後、抗CD8-APC抗体(eBioscience製)で染色し、FACS CantoII
フローサイトメーター(Becton Dickinson製)を用いて分析した。
(1)材料
BALB/cマウスは日本SLCより購入した。
(2)方法
抗CD3抗体(1μg/mL、eバイオサイエンス製)を12 well平底プレートに添加し、4℃で一夜静置した後、RPMI1640培地で洗浄した。BALB/cマウスから脾臓を単離し、マウス制御性T細胞単離キット(Miltenyi Biotec製)及びautoMACS separator(Miltenyi Biotec製)を用いてCD4+CD25+Tリンパ球を単離した。抗CD3抗体をコートした12ウェル平底プレートに1 well当たり70万個のCD4+CD25+Tリンパ球を添加し、抗CD28抗体(eバイオサイエンス製)及びIL-2(ノバルティス)をそれぞれ1μg/mL及び60IU/mLになるように添加した。次いで種々の濃度でエピルビシンを添加し、37℃インキュベーターで48時間培養した後に10%FBS添加RPMI1640培地で洗浄した。
抗CD3抗体(1μg/mL、eバイオサイエンス製)を96 well平底プレートに添加し、4℃で一夜静置した後、RPMI1640培地で洗浄した。BALB/cマウスから脾臓を単離し、マウスCD8+T細胞単離キット(Miltenyi Biote
c製)及びautoMACS separator(Miltenyi Biotec製)を用いてCD8+Tリンパ球を単離した。これをカルボキシフルオレセインスクシンイ
ミドイルエステル(CFSE)で染色した後に洗浄した。抗CD3抗体をコートした96
well平底プレートに1ウェル当たり4万個のCD8+Tリンパ球を添加し、さらに
上記のCD4+CD25+Tリンパ球を添加し1 well当たり4万個で添加した。抗CD28抗体(eバイオサイエンス製)を1μg/mLの濃度で添加し、37℃インキュベーターで72時間培養した。細胞を回収し、0.5%BSA入りPBSで洗浄した後、抗CD8-APC抗体(eBioscience製)で染色し、FACS CantoII
フローサイトメーター(Becton Dickinson製)を用いて分析した。
(3)結果
制御性T細胞の非存在下では、CD8+T細胞(細胞傷害性T細胞)の増殖率は高い値
を示すが、制御性T細胞の存在下では、増殖率は40%程度減少した(図2)。しかし、細胞傷害活性を示さない低用量のエピルビシンを添加すると、濃度依存的にCD8+T細
胞の増殖率は増加した(図2)。実施例3の結果より、低用量のエピルビシンの添加により、制御性T細胞による免疫抑制作用が解除されることが判明した。
制御性T細胞の非存在下では、CD8+T細胞(細胞傷害性T細胞)の増殖率は高い値
を示すが、制御性T細胞の存在下では、増殖率は40%程度減少した(図2)。しかし、細胞傷害活性を示さない低用量のエピルビシンを添加すると、濃度依存的にCD8+T細
胞の増殖率は増加した(図2)。実施例3の結果より、低用量のエピルビシンの添加により、制御性T細胞による免疫抑制作用が解除されることが判明した。
実施例4 エピルビシンによるマウス制御性T細胞の免疫抑制作用の解除-2
(1)材料
BALB/cマウスは日本SLCより購入した。CMS5a細胞はメモリアルスローンケタリングがんセンターより入手した。
(2)方法
0日目において、メスBALB/cマウス(1グループあたり8匹)の後背部皮下にCMS5a細胞を移植した。エピルビシン(0.1,0.3,1mg/kg)または生理食塩水が3,5,7日に静注で与えられた(当該濃度では、エピルビシンは抗がん作用を示さない)。8日目に、マウスは安楽死され、腫瘍を回収した。gentleMACS dissociator(Miltenyi Biotec製)を説明書に従って使用し、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を腫瘍から分離した。集められた細胞は、24 wellプレートに播種され、phorbol 12-myristate 13-acetate(PMA)とionomycinで37℃、1時間の条件で刺激され、その後、GolgiPlugTM(BD Biosciences)で6時間培養した。細胞を回収後、PreCP-CyTM5.5 rat anti-mouse CD4抗体(BD Pharmingen製)とV500 rat anti-mouse CD8a抗体(BD Horizon製)で、4℃で15分間の条件で細胞を染色した。染色された細胞は、Fixation/Permeabilization Concentrate and Diluent(1:3,eBioscince製)で、4℃一晩の条件で固定された。洗浄後、Permeabilization緩衝液(eBioscience製)が加えられ、固定された細胞は、PE結合抗マウス/ラットFOXP3(eBioscience製)、抗マウスIFN-γ-APC(eBioscience製)及びPE結合抗マウスIL-2(BioLegend製)抗体で染色された。染色された細胞は、FACS Canto IIフローサイトメーター(Becton Dickinson製)を用いて分析された。
(1)材料
BALB/cマウスは日本SLCより購入した。CMS5a細胞はメモリアルスローンケタリングがんセンターより入手した。
(2)方法
0日目において、メスBALB/cマウス(1グループあたり8匹)の後背部皮下にCMS5a細胞を移植した。エピルビシン(0.1,0.3,1mg/kg)または生理食塩水が3,5,7日に静注で与えられた(当該濃度では、エピルビシンは抗がん作用を示さない)。8日目に、マウスは安楽死され、腫瘍を回収した。gentleMACS dissociator(Miltenyi Biotec製)を説明書に従って使用し、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を腫瘍から分離した。集められた細胞は、24 wellプレートに播種され、phorbol 12-myristate 13-acetate(PMA)とionomycinで37℃、1時間の条件で刺激され、その後、GolgiPlugTM(BD Biosciences)で6時間培養した。細胞を回収後、PreCP-CyTM5.5 rat anti-mouse CD4抗体(BD Pharmingen製)とV500 rat anti-mouse CD8a抗体(BD Horizon製)で、4℃で15分間の条件で細胞を染色した。染色された細胞は、Fixation/Permeabilization Concentrate and Diluent(1:3,eBioscince製)で、4℃一晩の条件で固定された。洗浄後、Permeabilization緩衝液(eBioscience製)が加えられ、固定された細胞は、PE結合抗マウス/ラットFOXP3(eBioscience製)、抗マウスIFN-γ-APC(eBioscience製)及びPE結合抗マウスIL-2(BioLegend製)抗体で染色された。染色された細胞は、FACS Canto IIフローサイトメーター(Becton Dickinson製)を用いて分析された。
(3)結果
CD4+FOXP3+,CD4+FOXP3-の各細胞数に対するIFN-γ陽性細胞の割合を図3(A)及び(B)に示す。CD4+FOXP3-の群では、IFN-γ陽性細胞の割合はエピルビシンの投与によって変化しないが、CD4+FOXP3+の群では、濃度依存的にIFN-γ陽性細胞の割合は増加し、免疫が活性化されていることが示された。
CD4+FOXP3+,CD4+FOXP3-の各細胞数に対するIFN-γ陽性細胞の割合を図3(A)及び(B)に示す。CD4+FOXP3-の群では、IFN-γ陽性細胞の割合はエピルビシンの投与によって変化しないが、CD4+FOXP3+の群では、濃度依存的にIFN-γ陽性細胞の割合は増加し、免疫が活性化されていることが示された。
以上より、実施例1~3の結果からは、in vitrоにおいて低用量のエピルビシ
ンにより、FOXP3の機能が阻害されること及び制御性T細胞による免疫抑制作用が解除されること、実施例4の結果からは、in vivоにおいて低用量のエピルビシンの
投与により、炎症性サイトカインであるIFN-γが産生されることが判明し、免疫が活性化されることが判明した。
ンにより、FOXP3の機能が阻害されること及び制御性T細胞による免疫抑制作用が解除されること、実施例4の結果からは、in vivоにおいて低用量のエピルビシンの
投与により、炎症性サイトカインであるIFN-γが産生されることが判明し、免疫が活性化されることが判明した。
Claims (12)
- アントラサイクリン系抗生物質を有効成分とする免疫抑制解除剤。
- アントラサイクリン系抗生物質を有効成分とするFOXP3機能阻害剤。
- アントラサイクリン系抗生物質が、エピルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ダウノルビシン及びイダルビシン、又はそれらの塩から選ばれる1種以上である請求項1記載の0免疫抑制解除剤又は請求項2記載のFOXP3機能阻害剤。
- アントラサイクリン系抗生物質が、エピルビシン又はその塩である請求項1記載の免疫抑制解除剤又は請求項2記載のFOXP3機能阻害剤。
- アントラサイクリン系抗生物質が、がん細胞に対して細胞傷害活性を示す量よりも低用量で投与される請求項1記載の免疫抑制解除剤又は請求項2記載のFOXP3機能阻害剤。
- 固形がん及び/又は血液がんに対して細胞傷害活性を示す量よりも低用量で投与される請求項5記載の免疫抑制解除剤又はFOXP3機能阻害剤。
- アントラサイクリン系抗生物質として、1日あたり0.01~1mg/kg投与される請求項5又は6記載の免疫抑制解除剤又はFOXP3機能阻害剤。
- アントラサイクリン系抗生物質として、固形がん及び/又は血液がんに対して細胞傷害活性を示す量の1/100~4/5の量で投与される請求項5又は6記載の免疫抑制解除剤又はFOXP3機能阻害剤。
- 他の抗がん療法と組み合わせて使用される請求項1~8記載の免疫抑制解除剤又はFOXP3機能阻害剤。
- 他の抗がん療法が、がん化学療法又はがん免疫療法である請求項9記載の免疫抑制解除剤又はFOXP3機能阻害剤。
- がん免疫療法が、免疫チェックポイント阻害療法、がんワクチン療法又はT細胞輸注療法である請求項10記載の免疫抑制解除剤又はFOXP3機能阻害剤。
- アントラサイクリン系抗生物質を0.01~4mg含有する医薬。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2016026745 | 2016-02-16 | ||
JP2016026745 | 2016-02-16 | ||
JP2020108011A JP2020152731A (ja) | 2016-02-16 | 2020-06-23 | 免疫抑制解除剤及びその利用 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020108011A Division JP2020152731A (ja) | 2016-02-16 | 2020-06-23 | 免疫抑制解除剤及びその利用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022093655A true JP2022093655A (ja) | 2022-06-23 |
Family
ID=59625132
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018500166A Active JP7082943B2 (ja) | 2016-02-16 | 2017-02-15 | 免疫抑制解除剤及びその利用 |
JP2020108011A Pending JP2020152731A (ja) | 2016-02-16 | 2020-06-23 | 免疫抑制解除剤及びその利用 |
JP2022076144A Pending JP2022093655A (ja) | 2016-02-16 | 2022-05-02 | 免疫抑制解除剤及びその利用 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018500166A Active JP7082943B2 (ja) | 2016-02-16 | 2017-02-15 | 免疫抑制解除剤及びその利用 |
JP2020108011A Pending JP2020152731A (ja) | 2016-02-16 | 2020-06-23 | 免疫抑制解除剤及びその利用 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11213538B2 (ja) |
EP (1) | EP3417864A4 (ja) |
JP (3) | JP7082943B2 (ja) |
CN (1) | CN108697724A (ja) |
WO (1) | WO2017141981A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20210113597A1 (en) * | 2019-06-27 | 2021-04-22 | Linheng Li | Methods for overcoming wnt/beta-catenin anti-cancer resistance in leukemia stem cells |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI895733A0 (fi) | 1988-12-05 | 1989-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Vattenloesningar av doxorubicin. |
US20080214452A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-09-04 | Obeid Michel Sarkis | Method for effecting localized, non-systemic and systemic, immunogenic treatment of cancer using crt translocation |
JP2010502681A (ja) | 2006-09-08 | 2010-01-28 | アンスティテュ・グスターブ・ルシ | プロテインホスファターゼ1、gadd34およびプロテインホスファターゼ1/gadd34複合体の阻害剤、その調製および使用 |
KR102046666B1 (ko) | 2011-05-25 | 2019-11-19 | 이나뜨 파르마 | 염증성 장애의 치료를 위한 항-kir 항체 |
CN103156871A (zh) * | 2011-12-19 | 2013-06-19 | 沈阳药科大学 | 避免连续多次注射盐酸表阿霉素peg化脂质体加速血液清除现象的方法 |
-
2017
- 2017-02-15 EP EP17753237.1A patent/EP3417864A4/en not_active Withdrawn
- 2017-02-15 US US16/073,871 patent/US11213538B2/en active Active
- 2017-02-15 CN CN201780011726.7A patent/CN108697724A/zh active Pending
- 2017-02-15 WO PCT/JP2017/005566 patent/WO2017141981A1/ja active Application Filing
- 2017-02-15 JP JP2018500166A patent/JP7082943B2/ja active Active
-
2020
- 2020-06-23 JP JP2020108011A patent/JP2020152731A/ja active Pending
-
2022
- 2022-05-02 JP JP2022076144A patent/JP2022093655A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2017141981A1 (ja) | 2017-08-24 |
JP7082943B2 (ja) | 2022-06-09 |
JPWO2017141981A1 (ja) | 2018-12-06 |
EP3417864A4 (en) | 2019-08-21 |
US20190038645A1 (en) | 2019-02-07 |
US11213538B2 (en) | 2022-01-04 |
JP2020152731A (ja) | 2020-09-24 |
CN108697724A (zh) | 2018-10-23 |
EP3417864A1 (en) | 2018-12-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230121530A1 (en) | Thiocarbamate derivatives as a2a inhibitors, pharmaceutical composition thereof and combinations with anticancer agents | |
JP6757959B2 (ja) | 抗がん剤 | |
ES2828961T3 (es) | Agente terapéutico y/o profiláctico para leucemia/linfoma de células T del adulto | |
CA3101340A1 (en) | Compositions comprising bisfluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds and immunotherapeutics and methods of use thereof | |
JP2018529753A (ja) | 転移性及び難治性癌及び腫瘍の処置のための方法及び組成物 | |
CA3152293A1 (en) | Cbl inhibitors and compositions for use in adoptive cell therapy | |
JP2020502259A (ja) | アルギナーゼ阻害剤併用療法 | |
KR20210048483A (ko) | 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제의 억제 방법 및 조성물 | |
JP2023036999A (ja) | 免疫応答を調節するためのオキサビシクロヘプタン | |
JP2022508935A (ja) | がん治療における免疫モジュレーションのための組合せ | |
JP2022093655A (ja) | 免疫抑制解除剤及びその利用 | |
CA3119036A1 (en) | Anti-cancer activity of adamantane derivatives | |
WO2023039578A1 (en) | Methods and compositions for treating cancer | |
JP6886278B2 (ja) | 抗癌剤 | |
JP2022512874A (ja) | 癌を処置するためのマドラシン誘導体化合物、組成物およびこれらの使用 | |
US11376255B2 (en) | Thiocarbamate derivatives as A2A inhibitors, pharmaceutical composition thereof and combinations with anticancer agents | |
CN113316449A (zh) | 胍那苄作为免疫疗法的佐剂 | |
TW202313091A (zh) | 烏苯美司與免疫檢查點抑制劑的併用 | |
KR20240058898A (ko) | 히스톤 디아세틸라제 6 및 열 충격 단백질 90의 이중 억제제 |