JP2022081490A - Mhc-e拘束性エピトープ、結合分子ならびに関連する方法および使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2016年6月27日に出願された「MHC-E RESTRICTED EPITOPES, BINDING MOLECULES AND RELATED METHODS AND USES」と題する米国仮特許出願第62/355,236号に基づく優先権を主張し、前記仮特許出願は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
本願は、電子形式の配列表と共に出願されている。この配列表は、2017年6月27日に作成されたサイズ39.3キロバイトの735042002240seqlist.txtという名称のファイルとして提供される。この配列表の電子形式での情報は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
本開示は、いくつかの局面において、MHC-Eと称される非古典的主要組織適合遺伝子複合体(MHC)分子によって認識される、抗原のペプチドエピトープを同定する方法に関する。いくつかの態様において、抗原は、腫瘍抗原、自己免疫抗原または病原体抗原である。本開示はさらに、MHC-E分子に関連するペプチドに結合するペプチド結合分子を同定する方法に関する。いくつかの態様において、ペプチド結合分子は、T細胞受容体(TCR)または抗体(それらの抗原結合性フラグメントを含む)およびそれらのキメラ抗原受容体(CAR)である。本開示はさらに、そのようなMHC-E拘束性ペプチド結合分子を含有する細胞を遺伝子改変する方法およびそのような遺伝子改変細胞(それらの組成物および養子細胞療法におけるそれらの使用を含む)に関する。
抗原のT細胞エピトープの同定にはさまざまな戦略を利用することができ、それらを使って、ワクチンを設計し、またはそのようなエピトープに対する治療用結合分子(例えばTCRまたは抗体)を開発することができる。ほとんどの場合、ペプチドエピトープを同定するために使用される既存の方法は、典型的にはバイオインフォマティクス解析に基づく、ならびに/または古典的MHCクラスI分子および/もしくはMHCクラスII分子上でのエピトープの提示に基づく、公知抗原のカノニカルペプチドエピトープの同定に限定されている。ユニークなT細胞エピトープを同定するには改良された戦略が必要であり、それにより、がん、感染性疾患および自己免疫疾患の処置において使用するための、例えば養子免疫療法における、治療分子を開発するために、TCRおよび他の結合分子の設計および開発に利用できる標的を増加させることができる。そのような必要を満たす方法、細胞および組成物が提供される。
MHC-E分子を含む細胞、例えばMHC-E発現細胞、ならびにMHC-E分子に関連して結合されるペプチドエピトープ、例えばMHC-E拘束性エピトープを同定するためにそのような細胞および他の試薬を使用する方法が、ここに提供される。そのようなエピトープを標的としまたはそのようなエピトープに結合する能力を有するペプチド結合分子、例えばTCRまたは他の組換え抗原受容体を同定するための方法も、提供される。いくつかの態様において、ここに提供する方法は、例えばMHC分子との関連における抗原の潜在的ペプチドエピトープのプロセシングおよび表面でのその提示を誘発するための条件下で、そのような細胞にタンパク質抗原を導入することなどによって、そのような細胞を潜在的ペプチドエピトープと接触させる工程を含むことができる。いくつかの態様では、MHC-E分子と結合したペプチドエピトープまたはMHC-E分子と複合体を形成しているペプチドエピトープを、同定または検出することができる。いくつかの態様では、ペプチドエピトープが表面にMHC-E分子に関連して結合しているまたは存在している細胞を、MHC-Eに関連するペプチドエピトープに結合する結合分子を同定するために、TCRまたはCAR様TCRなどの候補結合分子のライブラリ(例えばファージディスプレイライブラリまたは他の記載のライブラリ)に対してパニングまたはスクリーニングすることができる。いくつかの態様において、本方法は、例えば養子細胞療法との関連において使用することができる抗原結合ドメインを同定するために使用することができる。
I.非古典的主要組織適合遺伝子複合体-E(MHC-E)およびMHC-E拘束性エピトープのターゲティング
主要組織適合遺伝子複合体(MHC)-E分子に結合する能力を有する抗原のペプチドを同定する方法、またはMHC-E分子に結合しもしくはMHC-E分子によって認識される抗原のペプチドを同定する方法が提供される。いくつかの態様において、ペプチドは抗原のMHC-E拘束性ペプチドエピトープでありかつ/または細胞の表面に発現したMHC-E分子に関連してディスプレイもしくは提示され、または細胞の表面に発現したMHC-E分子との複合体を形成することができる。いくつかの態様において、ペプチドは、腫瘍抗原、自己免疫抗原または病原体抗原(例えば細菌抗原またはウイルス抗原)のエピトープである。いくつかの態様において、ペプチドは、ユニバーサル、スーパートープ(supertope)および/または非カノニカルペプチドエピトープである。
いくつかの局面では、腫瘍抗原などの標的タンパク質抗原に由来するペプチドエピトープを含めて、MHC-E分子に関連するペプチドエピトープを同定または検出する方法が提供される。いくつかの態様において、同定または検出されるペプチドエピトープは、ユニバーサル、スーパートープおよび/または非カノニカルペプチドエピトープであることができる。いくつかの態様において、標的抗原は腫瘍抗原である。いくつかの態様において、標的抗原はウイルス抗原である。いくつかの態様において、標的抗原は発がん性ウイルス腫瘍抗原である。
いくつかの態様では、MHC-E分子を発現する細胞が、ここに提供する方法において使用される。MHC-E発現細胞は、細胞表面にMHC-Eを発現する任意の細胞でありうる。いくつかの態様において、細胞は初代細胞である。いくつかの態様において、細胞は細胞株である。いくつかの態様において、細胞はヒト細胞である。
いくつかの態様において、MHC-E分子を発現する細胞、例えば、MHC-E分子を発現するよう改変またはトランスフェクトされた細胞は、通常別のMHCクラスI分子、例えばHLA-A、BまたはCが発現されるが、そのような別のMHCクラスIをコードする遺伝子、例えばHLA-A、-Bまたは-C遺伝子の発現、活性および/または機能が抑制または破壊されているものである。特定の例において、遺伝子の抑制または破壊は、別のMHCクラスI分子、例えばHLA-A、-Bまたは-C分子の重鎖を標的化することによってもたらされる。遺伝子を抑制または破壊する方法は、当技術分野で周知であり、いくつかの局面において、阻害性核酸分子の使用または遺伝子編集方法を含み得る。いくつかの態様において、本明細書に記載される任意のものを含む、そのような方法を用いた遺伝子の抑制または破壊の後、(MHC-Eとは別の)MHCクラスI分子の細胞表面上での発現は、同じMHCクラスI遺伝子が抑制または破壊されなかった同じ細胞におけるその分子の発現の50%、40%、30%、20%、10%、5%以下またはそれ未満である。いくつかの態様において、発現のレベルまたは程度は、標準的手法を通じて評価され得る。いくつかの態様において、HLA特異的抗体が、細胞を選択または同定するために使用され得る。例示的な抗体は、当技術分野で公知であり、非限定的な例は、本明細書の他所に記載されている。いくつかの態様において、特定のMHCの発現は、フローサイトメトリーによって決定される。いくつかの態様において、対立遺伝子特異的PCRが、遺伝子発現、したがって遺伝子修飾のレベルを決定するために使用され得る。
いくつかの態様では、標的抗原または標的抗原の免疫原性および/もしくは抗原性フラグメントを、細胞の表面に発現したMHC-E分子などのMHC-E分子と接触させ、そのようなMHC-E分子に曝露し、そのようなMHC-E分子と共にインキュベートし、またはそのようなMHC-E分子に与える。いくつかの態様において、標的抗原の免疫原性および/または抗原性の部分またはフラグメントは、公知の、または日常的な当技術分野公知の方法を使って決定することができる、任意の適切な免疫原性配列であることができる。例えばAusubel, F. M., et al., 1998, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley&Sonsのchapter 11.15を参照されたい。通例、標的抗原またはその免疫原性もしくは抗原性フラグメントは、少なくとも6アミノ酸長であり、例えば抗原の少なくとも約8、少なくとも約10、少なくとも約20、少なくとも約50残基、少なくとも約100残基または完全長配列である。
いくつかの態様において、ペプチドの由来源となる標的抗原は、細胞性遺伝子からの抗原を含むポリペプチド抗原またはそのフラグメントであることができる。いくつかの態様において、抗原は、腫瘍関連抗原、自己免疫疾患または炎症性疾患に関連する特定細胞タイプにおいて発現される抗原、またはウイルス病原体もしくは細菌病原体に由来する抗原である。いくつかの態様において、標的抗原は、疾患に関連する抗原である。いくつかの態様において、疾患は、悪性腫瘍または細胞の形質転換、例えばがんによって引き起こされうる。いくつかの態様において、抗原は腫瘍細胞またはがん細胞からのタンパク質抗原、例えば腫瘍関連抗原であることができる。いくつかの態様において、疾患は、感染、例えば細菌感染またはウイルス感染によって引き起こされうる。いくつかの態様において、抗原はウイルス関連がん抗原である。いくつかの態様において、疾患は自己免疫疾患であることができる。他の標的として、当技術分野において公知のThe HLA Factsbook(Marsh et al.(2000))などに列挙されているものが挙げられる。
いくつかの態様では、MHC-E分子によって結合または認識されるか、他の形でMHC-Eに関連して免疫応答(例えばCTL応答)を誘導する能力を有するペプチドエピトープを同定する方法であって、標的抗原内の潜在的ペプチドエピトープのオーバーラップパネルを、MHC-E分子と接触させ、MHC-E分子に曝露しまたはMHC-E分子と共にインキュベートする方法が提供される。例えば、記載の公知腫瘍抗原またはウイルス抗原のいずれかを含めて、標的抗原が公知である場合には、ペプチドの供給源として複数のペプチドを使用する方法を、使用することができる。いくつかの態様において、標的抗原中に存在するアミノ酸の連続配列を含有するペプチドを合成し、MHC-E発現細胞への結合に関しておよび/またはMHC-Eに関連して免疫応答(例えばCTL応答)を誘導する能力に関して、スクリーニングすることができる。MHC拘束性応答を評価するための例示的アッセイについては後述する。いくつかの態様において、標的抗原のペプチドは8~20アミノ酸長、例えば8~13アミノ酸長、例えば一般に8~10アミノ酸長である。
いくつかの態様では、MHC-Eに関連する1種または複数種のペプチドエピトープを同定するための方法であって、1種または複数種の潜在的候補ペプチドを、MHC-E発現細胞中に存在する外来または異種標的抗原に由来するペプチドの抗原プロセシング後に、MHC-E分子と接触させる方法が提供される。いくつかの態様では、標的抗原またはその免疫原性もしくは抗原性部分をコードする外来核酸または異種核酸の細胞への導入によって、標的抗原またはそのフラグメントをコードする核酸を細胞に移入する。いくつかの態様では、外来もしくは異種標的抗原またはそのフラグメントを含有するMHC-E発現細胞を、標的抗原が発現され、自然にプロセシングされたそのペプチドがMHC-E分子に関連して細胞表面に提示またはディスプレイされる条件下で、培養またはインキュベートする。
いくつかの態様において、ここに提供される方法は、MHC-E分子に関連して細胞表面に提示されたペプチドエピトープを検出しかつ/または同定する工程を含む。いくつかの態様において、MHC-E分子に関連するペプチドエピトープを検出しかつ/または同定する工程は、MHC-E発現細胞の溶解物から1種または複数種のペプチドを抽出することまたはMHC-E分子を発現する細胞の表面から1種または複数種のペプチドを溶離することを含む。いくつかの態様において、MHC-E分子に関連するペプチドエピトープを検出しかつ/または同定する工程は、1種または複数種のMHC-E分子を例えば細胞から単離し、そこから1種または複数のペプチドを溶離することを伴う。いくつかの態様において、本方法は、MHC-E分子に関連して同定されたペプチドエピトープが抗原特異的免疫応答を誘発するかどうかを決定する工程をさらに含むことができる。場合により、抗原特異的免疫応答を評価する工程は、細胞表面上のMHC-ペプチド複合体が細胞傷害性(例えばCD8+)T細胞応答などのT細胞応答を誘導する能力を有するかどうかを決定することを含む。いくつかの態様では、MHC-E分子によって結合もしくは認識されかつ/またはMHC-E分子に関連して免疫応答を誘導する能力を有するペプチドエピトープを、単離または精製することができる。いくつかの態様では、ペプチドエピトープの配列が決定される。
MHC分子に関連して提示されるペプチドエピトープ、すなわちMHC-ペプチド複合体に結合する抗原結合分子を、特定するおよび/または産生する方法も提供される。いくつかの態様において、ペプチドエピトープは、提供される方法を用いて同定される任意のものである。いくつかの態様において、ペプチドエピトープは、ユニバーサル、スーパートープおよび/または非カノニカルペプチドエピトープである。いくつかの態様において、ペプチド結合分子、すなわちMHC-ペプチド結合分子は、例えば細胞表面上に、MHC分子に関連して提示(presented)または提示(displayed)されるペプチドエピトープ(MHC-ペプチド複合体)に結合する、例えば特異的に結合する能力を有する分子またはその一部分である。いくつかの態様において、MHC-ペプチド複合体に結合する、例えば特異的に結合する、天然の、合成の、半合成の、または組換え産生された任意の分子を、結合分子は含み得る。例示的なペプチド結合分子は、MHC-ペプチド複合体に結合する特異的能力を示すそれらの単鎖免疫グロブリン可変領域(例えば、scTCR、scFv)を含む、T細胞受容体もしくは抗体またはそれらの抗原結合部分を含む。いくつかの態様において、ペプチド結合分子は、TCRまたはその抗原結合性フラグメントである。いくつかの態様において、ペプチド結合分子は、抗体またはその抗原結合性フラグメント、例えばTCR様抗体、例えばMHC-ペプチド複合体に結合するよう工学的に改変されたもの、を含む、TCR様CARである。いくつかの態様において、ペプチド結合分子は、天然源由来であり得る、またはそれは一部もしくは全体が合成もしくは組換えにより生成され得る。
いくつかの態様において、ペプチド結合分子は、TCRまたはその抗原結合性フラグメントである。いくつかの態様において、ペプチド結合分子は、抗体またはその抗原結合性フラグメント、例えばTCR様抗体である。いくつかの態様において、ペプチド結合分子は、天然源由来であり得る、またはそれは一部もしくは全体が合成もしくは組換えにより生成され得る。
提供される方法の局面において、ペプチド結合分子は、T細胞受容体(TCR)またはその抗原結合性フラグメントである。いくつかの態様において、「T細胞受容体」または「TCR」は、可変αおよびβ鎖(それぞれ、TCRαおよびTCRβとしても公知)もしくは可変γおよびδ鎖(それぞれ、TCRγおよびTCRδとしても公知)またはそれらの抗原結合部分を含み、MHC分子に結合したペプチドに特異的に結合することができる分子である。いくつかの態様において、TCRはαβ形態である。典型的に、αβおよびγδ形態で存在するTCRは概ね構造的に類似するが、それらを発現するT細胞は、異なる解剖学的局在性または機能性を示し得る。TCRは、細胞表面上でまたは可溶性形態で見出され得る。一般に、TCRは、T細胞(またはTリンパ球)の表面上で見出され、一般にそこで主要組織適合遺伝子複合体(MHC)分子に結合した抗原の認識を担っている。
を有する。
提供される方法の局面において、ペプチド結合分子は、MHC分子に関連して提示された(displayed)または提示された(presented)T細胞エピトープまたはペプチドエピトープに対して結合特異性を示し得る抗体または抗原結合性フラグメントである、すなわち、抗体またはその抗原結合部分は、TCR様抗体であり得る。いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合部分は、特定のMHC-ペプチド複合体に対して反応性であり、その抗体または抗体フラグメントは、特定のMHC-ペプチド複合体を、MHC分子単独、特定抗体単独およびいくつかの例において、MHCと無関係のペプチドの複合体から区別し得る。いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合部分は、同じMHC-ペプチド複合体に対して結合特異性を示し得るTCRを含むT細胞受容体よりも高い結合親和性を示し得る。
いくつかの態様において、本方法は、上述のいずれかを含む抗体ライブラリまたはTCRライブラリなどの候補結合分子のライブラリを用意する工程、およびここに提供する方法を使って同定されるMHC-E拘束性ペプチドエピトープ(例えばMHC-Eペプチド複合体)に結合するメンバーを同定するために、ライブラリをスクリーニングする工程を含む。いくつかの態様において、ライブラリのフォーマットは、ディスプレイライブラリなどの発現ライブラリであることができる。
いくつかの態様において、本方法は、複数の多様なTCRまたは抗体-結合分子が表面にディスプレイされている多様性の高いライブラリのメンバーを、非カノニカルペプチドMHC複合体と接触させる工程、ライブラリメンバーと該所与のペプチド-MHC複合体との間の結合を検出する工程、所与のペプチド-MHC複合体への結合として検出されたライブラリメンバーを単離する工程、および任意で、単離されたライブラリメンバーを増幅プロセスにおいて増倍する工程を含む。いくつかの態様において、本方法は、複数のTCRまたは抗体様TCR結合分子を関心対象のペプチド-MHC複合体と接触させることによって行われる。
いくつかの態様では、ファージディスプレイライブラリ、例えばバクテリオファージなどのウイルスを利用するライブラリが使用される。いくつかの態様では、MHC-ペプチド複合体に結合する可能性がある結合分子、例えば抗体もしくはその抗原結合部分またはTCRもしくはその抗原結合部分を、ファージ抗体ライブラリを使用して生産することができる。ファージディスプレイは、潜在的結合分子のライブラリを特定の抗原に結合するそれらの能力についてスクリーニングするために、広く使用されている方法である。一般に、ファージディスプレイは、タンパク質またはペプチドがコートタンパク質への融合物としてファージ表面に個別に発現されると共に、同じファージ粒子が当該タンパク質またはペプチドをコードするDNAを保有している、細胞ベースの方法である(Smith, G. P.(1985)Science 228:1315-1317)。場合により、ファージの選択は、タンパク質またはペプチドの認識を伴う特異的結合反応によって達成され、これにより、特定ファージを単離してクローニングし、タンパク質またはペプチドのDNAを回収して増殖または発現させることが可能になる。いくつかの態様では、ファージライブラリが、可溶型抗原、固定化抗原または細胞発現抗原などの関心対象の標的抗原に対して、パニングされる。
いくつかの態様において、ライブラリは細胞ディスプレイライブラリである。したがっていくつかの態様において、結合分子は細胞の表面にディスプレイされる。いくつかの態様では、細胞ディスプレイライブラリを使用することによって、MHC-ペプチド複合体に結合する可能性がある結合分子、例えば抗体もしくはその抗原結合部分またはTCRもしくはその抗原結合部分を生産することができる。細胞ディスプレイは、潜在的結合分子のライブラリを特定の抗原に結合するそれらの能力についてスクリーニングするために、広く使用されている方法である。一般に、細胞ディスプレイは、タンパク質またはペプチドが細胞表面に個別に発現される、細胞ベースの方法である。細胞の選択は、タンパク質またはペプチドの認識を伴う特異的結合反応によって達成され、これにより、特定の細胞を単離してクローニングし、タンパク質またはペプチドを回収して増殖または発現させることが可能になる。いくつかの態様では、細胞ディスプレイライブラリが、可溶型抗原、固定化抗原または細胞発現抗原などの関心対象の標的抗原に対して、パニングされる。
いくつかの態様において、ライブラリは無細胞ディスプレイライブラリである。したがっていくつかの態様では、リボソームまたは核酸、例えばDNAまたはRNAに取り付けられた結合分子が、ディスプレイされる。いくつかの態様では、MHC-ペプチド複合体に結合する可能性がある結合分子、例えば抗体またはその抗原結合部分を、無細胞ディスプレイライブラリを使用して生産することができる。無細胞ディスプレイは、潜在的結合分子のライブラリを特定の抗原に結合するそれらの能力についてスクリーニングするために、広く使用されている方法である。一般に、無細胞ディスプレイは、リボソームまたは核酸、例えばDNAまたはRNAに取り付けられたタンパク質またはペプチドが個別に発現される、無細胞法である。結合分子の選択はタンパク質またはペプチドの認識を伴う特異的結合反応によって達成され、これにより、特定結合分子を単離し、タンパク質またはペプチドを回収して増殖または発現させることが可能になる。いくつかの態様において、無細胞ディスプレイライブラリは、可溶型抗原、固定化抗原または細胞発現抗原などの関心対象の標的抗原に対して、パニングされる。
いくつかの態様において、抗体もしくは抗原結合部分のライブラリまたはTCRもしくは抗原結合部分のライブラリを含む候補ペプチド結合分子のライブラリは、MHC-ペプチド複合体などの特定ペプチドエピトープに結合する結合分子を同定するために、ここに提供する方法に従ってスクリーニングしうる。関連態様では、そのような方法によって同定または選択される特定結合分子(例えば抗体もしくはTCRまたはそれらの抗原結合部分)を、親和性成熟または変異導入でさらに改変することによって、関連結合分子のライブラリを生産することができる。いくつかの態様では、より高い結合親和性で標的(例えばMHC-ペプチド複合体)に結合する潜在的結合分子を同定するために、結合分子の前記さらなるライブラリまたは関連ライブラリを、MHC-ペプチド複合体などの同じまたは類似するペプチドエピトープへの結合に関してスクリーニングすることができる。当技術分野において公知のまたは本明細書に記載する任意のライブラリ作製方法および標的選択方法を使用しうる。
いくつかの態様では、MHC-ペプチド複合体に結合(例えば特異的に結合)する抗体の作製に、ハイブリドーマ技術を使用することができる。いくつかの態様では、ヒト免疫グロブリンレパートリーを含有し、インビボ親和性成熟を可能にし、場合によってはハイブリドーマ技術によるヒト抗体の作製を可能にするトランスジェニックマウスを使用することができる。
ここに提供する方法によって同定される結合分子(例えば、ペプチド結合分子)を含むまたは含有する、組換え受容体が提供される。そのような結合分子として、TCR、TCR様抗体またはそれらの抗原結合性フラグメント、ならびに提供される結合分子またはその抗原結合性フラグメントを含有する他の組換え受容体を挙げることができる。例えば、そのような組換え受容体には、提供されるTCR様抗体またはその抗原結合性フラグメントを含有するキメラ受容体、例えばキメラ抗原受容体(CAR)などの機能的非TCR抗原受容体が含まれる。いくつかの態様において、本方法は、例えばトランスジェニックTCRおよびキメラ抗原受容体を含む組換え受容体またはトランスジェニック抗原受容体を発現させるために組換え遺伝子(または導入遺伝子)を細胞に導入することなど、細胞の遺伝子改変を含む。
この工学的改変は、一般に、遺伝子改変抗原受容体を発現させるための1種または複数種の遺伝子の導入を含む。そのような組換え受容体には、遺伝子改変TCRおよびそれらの構成成分、ならびに抗体またはその抗原結合部分が組換え受容体の一部として細胞上に発現される抗原受容体が含まれる。抗原受容体には、機能的非TCR抗原受容体、例えばキメラ抗原受容体(CAR)が含まれる。一般に、ペプチド-MHC複合体に対してTCR様の特異性を呈する抗体または抗原結合性フラグメントを含有するCARは、TCR様CARと呼ぶこともできる。
細胞、例えば工学的に改変された細胞であって、MHC分子との関連におけるペプチドエピトープの特異的認識、すなわちMHC-ペプチド複合体の特異的認識のための結合分子を含有するトランスジェニック抗原受容体を含有するように工学的に改変された細胞も、提供される。そのような細胞には、トランスジェニックTCRまたはTCR様CARで工学的に改変された細胞が含まれる。いくつかの態様において、ペプチドエピトープは、細胞内抗原を含む抗原のMHC拘束性エピトープ、例えば悪性疾患もしくは細胞の形質転換(例えばがん)、自己免疫疾患もしくは炎症性疾患、または感染性疾患に由来する抗原、例えばウイルス病原体もしくは細菌病原体に関連する任意のMHC拘束性抗原である。そのような細胞の集団および前記細胞または前記細胞集団を含有する組成物も提供される。組成物には、投与のための薬学的組成物および製剤、例えば養子細胞治療用のものが含まれる。前記細胞および治療方法を対象、例えば患者に投与するための治療方法も提供される。
いくつかの態様において、工学的に改変された細胞の調製は、1つまたは複数の培養および/または調製工程を含む。抗原受容体、例えばTCRまたはTCR様CARを導入するための細胞は、生物学的試料などの試料、例えば対象から得られるものまたは対象に由来するものから単離しうる。いくつかの態様において、細胞の単離源となる対象は、疾患または状態を有する者、または細胞療法の必要がある者、または細胞療法が施行される予定である者である。対象は、いくつかの態様において、特定の治療的介入を必要とするヒト、例えばその治療のために細胞が単離され、処理され、かつ/または工学的に改変されている養子細胞療法を必要とするヒトである。
いくつかの態様において、遺伝子改変は、一般に、組換え構成成分または工学的に改変された構成成分をコードする核酸を、レトロウイルス形質導入、トランスフェクションまたは形質転換などによって、細胞中に導入することを伴う。いくつかの態様において、遺伝子導入は、細胞を、例えばサイトカインまたは活性化マーカーの発現によって測定される増殖、生存および/または活性化などの応答を誘導する刺激と混合することなどによって、まず細胞を刺激してから、活性化された細胞の形質導入、臨床応用に十分な数への拡大培養を行うことによって達成される。
TCR、TCR様抗体結合分子またはそれらの抗原フラグメント、キメラ受容体(例えばCAR)を含有する組成物、および工学的に改変された細胞を含有する組成物、例えば薬学的組成物および薬学的製剤も、提供される。抗原が発現する疾患、状態および障害の処置、検出方法、診断方法および予後方法における、前記分子および組成物を使用する方法、ならびに前記分子および組成物の使用も提供される。
キメラ受容体(例えばCAR)を含むTCR、TCR様抗体結合分子もしくはそれらの抗原フラグメントおよび/またはそれらの分子もしくは抗原受容体を発現する工学的に改変された細胞を含む薬学的製剤が提供される。例えばいくつかの態様では、抗原受容体またはキメラ抗原受容体、例えばMHCクラスIa、MHC-EまたはMHCクラスII拘束性エピトープなどのMHC拘束性エピトープを標的とするTCRまたはTCR様CARを発現する、工学的に改変されたCD4+T細胞および/またはCD8+T細胞を含む薬学的組成物および薬学的製剤が提供される。それらの例は、同じMHCクラスII拘束性エピトープを標的とする抗原受容体、例えばTCRまたはTCR様CARを発現するように工学的に改変されたCD4+細胞およびCD8+細胞を含む、薬学的組成物および薬学的製剤である。
キメラ受容体を含むTCRもしくはTCR様結合分子もしくは抗原結合性フラグメントおよび/または前記分子もしくは抗原受容体を発現する工学的に改変された細胞の使用方法および使用も提供される。そのような方法および使用には、治療方法および治療的使用、例えば、悪性疾患もしくは細胞の形質転換(例えばがん)、自己免疫疾患または炎症性疾患に関与する抗原、またはウイルス病原体もしくは細菌病原体に由来する抗原を含む、疾患、状態または障害に関連する抗原の、MHC拘束性ペプチドエピトープを標的とするために、前記分子、細胞またはそれらを含有する組成物を対象に投与することを伴うものが含まれる。
本明細書において使用する単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」および「その(the)」は、文脈上そうでないことが明確である場合を除き、複数の指示対象を包含する。例えば「1つの(a)」または「1つの(an)」は、「少なくとも1つの」または「1つまたは複数の」を意味する。本明細書に記載する局面および変形は、局面および変形「からなる」ならびに/または局面および変形「から本質的になる」を包含すると理解される。
本明細書において提供する態様には、以下に挙げるものがある:
1.
(a) MHC-E分子を1種または複数種のペプチドと接触させる工程;および
(b) MHC-E分子に関連するペプチドを検出または同定する工程
を含む、ペプチドエピトープを同定する方法。
2.
1種または複数種のペプチドが、1種または複数種のタンパク質抗原のペプチドを含む、態様1記載の方法。
3.
MHC-E分子に関連する1種または複数種のペプチドが1種または複数種のタンパク質抗原のペプチドエピトープとして同定される、態様2記載の方法。
4.
抗原が腫瘍抗原である、態様2または態様3記載の方法。
5.
抗原が病原体抗原である、態様2または態様3記載の方法。
6.
病原体抗原が細菌抗原またはウイルス抗原である、態様5記載の方法。
7.
MHC-E分子が細胞の表面に発現する、態様1~6のいずれか記載の方法。
8.
MHC-E分子に関連する1種または複数種のペプチドのうちの少なくとも1つに結合するペプチド結合分子またはその抗原結合性フラグメントを同定する工程をさらに含む、態様1~7のいずれか記載の方法。
9.
(a) 細胞表面のMHC-E分子に関連する1種または複数種のペプチドを含む細胞を用意する工程;および
(b) MHC-E分子に関連する1種または複数種のペプチドのうちの少なくとも1つに結合するペプチド結合分子またはその抗原結合性フラグメントを同定する工程
を含む、MHC-E分子に関連する1種または複数種のペプチドに結合するペプチド結合分子を同定する方法。
10.
MHC-E分子に関連する1種または複数種のペプチドを含む細胞を用意する工程が、細胞表面のMHC-E分子を1種または複数種のペプチドと接触させることを含む、態様9記載の方法。
11.
(a) において細胞を用意する前に、MHC-E分子に関連するペプチドが細胞表面に存在するかどうか、または細胞表面で形成されるかどうかを、検出または同定する工程を含む、態様10記載の方法。
12.
1種または複数種のペプチドがタンパク質抗原のペプチドを含む、態様9~11のいずれか記載の方法。
13.
抗原が腫瘍抗原または病原体抗原である、態様9~12のいずれか記載の方法。
14.
病原体抗原が細菌抗原またはウイルス抗原である、態様13記載の方法。
15.
抗原がウイルス抗原であり、ウイルス抗原が、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、肝炎ウイルス感染、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、ヒトヘルペスウイルス8(HHV-8)、ヒトT細胞白血病ウイルス-1(HTLV-1)、ヒトT細胞白血病ウイルス-2(HTLV-2)またはサイトメガロウイルス(CMV)に由来する、態様6または態様14記載の方法。
16.
抗原が、HPV-16、HPV-18、HPV-31、HPV-33およびHPV-35の中から選択されるHPV抗原である、態様15記載の方法。
17.
ウイルス抗原が、エプスタイン・バー核抗原(EBNA)-1、EBNA-2、EBNA-3A、EBNA-3B、EBNA-3C、EBNAリーダータンパク質(EBNA-LP)、潜伏感染膜タンパク質LMP-1、LMP-2AおよびLMP-2B、EBV-EA、EBV-MAおよびEBV-VCAの中から選択されるEBV抗原である、態様15記載の方法。
18.
ウイルス抗原が、TAXであるHTLV抗原である、態様15記載の方法。
19.
ウイルス抗原が、B型肝炎コア抗原またはB型肝炎エンベロープ抗原であるHBV抗原である、態様15記載の方法。
20.
抗原が腫瘍抗原である、態様9~13のいずれか記載の方法。
21.
腫瘍抗原が、神経膠腫関連抗原、β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン、アルファフェトプロテイン(AFP)、レクチン反応性AFP、チログロブリン、RAGE-1、MN-CA IX、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、RU1、RU2(AS)、腸カルボキシルエステラーゼ、mut hsp70-2、M-CSF、メラニン-A/MART-1、WT-1、S-100、MBP、CD63、MUC1(例えばMUC1-8)、p53、Ras、サイクリンB1、HER-2/neu、がん胎児性抗原(CEA)、gp100、MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A5、MAGE-A6、MAGE-A7、MAGE-A8、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A11、MAGE-A11、MAGE-B1、MAGE-B2、MAGE-B3、MAGE-B4、MAGE-C1、BAGE、GAGE-1、GAGE-2、p15、チロシナーゼ(例えばチロシナーゼ関連タンパク質1(TRP-1)またはチロシナーゼ関連タンパク質2(TRP-2))、β-カテニン、NY-ESO-1、LAGE-1a、PP1、MDM2、MDM4、EGVFvIII、Tax、SSX2、テロメラーゼ、TARP、pp65、CDK4、ビメンチン、S100、eIF-4A1、IFN誘導性p78、メラノトランスフェリン(p97)、ウロプラキンII、前立腺特異抗原(PSA)、ヒトカリクレイン(huK2)、前立腺特異的膜抗原(PSM)および前立腺酸性ホスファターゼ(PAP)、好中球エラスターゼ、エフリンB2、BA-46、Bcr-abl、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR、カスパーゼ8、FRa、CD24、CD44、CD133、CD166、epCAM、CA-125、HE4、Oval、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、uPA、PAI-1、CD19、CD20、CD22、ROR1、CD33/IL3Ra、c-Met、PSMA、糖脂質F77、GD-2、インスリン成長因子(IGF)-I、IGF-II、IGF-I受容体ならびにメソテリンの中から選択される、態様4、7~8および20のいずれか記載の方法。
22.
MHC-E分子に関連する1種または複数種のペプチドを検出または同定する工程が、細胞の溶解物からペプチドを抽出すること、細胞表面からペプチドを溶離させること、または1種もしくは複数種のMHC-E分子を単離し、該MHC-E分子から1種または複数種のペプチドを溶離させることを含む、態様1~8および11~21のいずれか記載の方法。
23.
1種または複数種のペプチドが、8~20アミノ酸もしくは9~15アミノ酸または約8~20アミノ酸もしくは9~15アミノ酸の長さを有する1種または複数種のペプチドを含む、態様1~8および11~22のいずれか記載の方法。
24.
1種または複数種のペプチドが、9アミノ酸、10アミノ酸、11アミノ酸、12アミノ酸、13アミノ酸、14アミノ酸もしくは15アミノ酸または約9アミノ酸、10アミノ酸、11アミノ酸、12アミノ酸、13アミノ酸、14アミノ酸もしくは15アミノ酸の長さを有するペプチドを含む、態様1~8および11~23のいずれか記載の方法。
25.
1種または複数種のペプチドが、抗原または抗原のある領域のオーバーラップペプチドを含む、態様1~8および11~24のいずれか記載の方法。
26.
オーバーラップペプチドが、全体として、抗原の連続するアミノ酸配列の少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%に相当するかまたはそれ以上に相当するペプチドを含む、態様25記載の方法。
27.
1種または複数種のペプチドに含まれるペプチドが、それぞれのプールが少なくとも2種またはそれ以上の異なるペプチドを含む複数のオルソゴナルプール中に存在し、各オルソゴナルプール中の少なくとも1つのペプチドが、少なくとも他のオルソゴナルプール中に存在するペプチドと同じである、態様1~8および11~24のいずれか記載の方法。
28.
ペプチドが、そのペプチドを含む少なくとも2つのオルソゴナルプールに、MHC-E分子からまたはMHC-E分子を発現する細胞から溶離または抽出される場合に、MHC-E分子に関連するペプチドが検出または同定される、態様27記載の方法。
29.
細胞が、その細胞にとって異種または外来である1つの抗原または抗原の組合せを含む、態様7~24のいずれか記載の方法。
30.
細胞中に存在する1つの抗原または抗原の組合せが1種または複数種のペプチドにプロセシングされ、それによってMHC-E分子を1種または複数種のペプチドと接触させる、態様29記載の方法。
31.
細胞が、1つの抗原または抗原の組合せをコードする1種または複数種のコード配列を含む1つの合成核酸分子または合成核酸分子の組合せを含む、態様29または態様30記載の方法。
32.
(a) 抗原または抗原の組合せをコードする1種または複数種のコード配列を含む合成核酸分子または合成核酸分子の組合せを、MHC-E分子を発現する細胞に導入する工程;
(b) コードされている1種または複数種の抗原がペプチドにプロセシングされる条件下で細胞をインキュベートする工程;および
(c) MHC-E分子に関連する抗原のペプチドを検出または同定する工程
を含む、ペプチドエピトープを同定する方法。
33.
MHC-E分子に関連する抗原の1種または複数種のペプチドのうちの少なくとも1つに結合するペプチド結合分子またはその抗原結合性フラグメントを同定する工程をさらに含む、態様32記載の方法。
34.
(a) 抗原または抗原の組合せをコードする1種または複数種のコード配列を含む合成核酸分子または合成核酸分子の組合せを、MHC-E分子を発現する細胞に導入する工程;
(b) コードされている抗原または抗原の組合せがペプチドにプロセシングされる条件下で細胞をインキュベートする工程;および
(c) MHC-E分子に関連する抗原の1種または複数種のペプチドのうちの少なくとも1つに結合するペプチド結合分子またはその抗原結合性フラグメントを同定する工程
を含む、MHC-E分子に関連するペプチドに結合するペプチド結合分子を同定する方法。
35.
抗原がタンパク質抗原である、態様32~34のいずれか記載の方法。
36.
MHC-E分子に関連する1種または複数種のペプチドが、1種または複数種のタンパク質抗原のペプチドエピトープとして同定される、態様35記載の方法。
37.
抗原が腫瘍抗原または病原体抗原である、態様35または態様36記載の方法。
38.
合成核酸が合成DNAである、態様31~37のいずれか記載の方法。
39.
合成DNAが相補DNA(cDNA)である、態様38記載の方法。
40.
細胞が、抗原をコードするコード配列を含む合成核酸を含む、態様31~39のいずれか記載の方法。
41.
細胞が、抗原の組合せのうちの1つのコード配列をそれぞれが個別に含んでいる合成核酸の組合せを含む、態様31~40のいずれか記載の方法。
42.
合成核酸の組合せが、cDNAライブラリの1種または複数種の核酸分子を含む、態様41記載の方法。
43.
cDNAライブラリが腫瘍由来のcDNAライブラリである、態様42記載の方法。
44.
腫瘍が、黒色腫、肉腫、乳がん、腎臓がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頸部の扁平上皮腫瘍または肺の扁平上皮がんである、態様43記載の方法。
45.
合成核酸分子の組合せおよび/またはコードされている抗原の組合せが、それぞれのプールが少なくとも2種またはそれ以上の異なる合成核酸分子および/またはコードされている抗原を含む複数のオルソゴナルプール中に存在し、少なくとも1つの合成核酸分子および/またはコードされている抗原は、少なくとも2つのオルソゴナルプールにおいて同一である、態様31~44のいずれか記載の方法。
46.
ペプチドが、そのペプチドを含む少なくとも2つのオルソゴナルプールに、MHC-E分子からまたはMHC-E分子を発現する細胞から溶離または抽出される場合に、MHC-E分子に関連するペプチドが検出または同定される、態様45記載の方法。
47.
アレイで行われる、態様1~46のいずれか記載の方法。
48.
アレイがアドレス可能アレイまたは空間アレイである、態様47記載の方法。
49.
MHC-E分子がHLAE*01:01またはHLA E*0103である、態様1~48のいずれか記載の方法。
50.
細胞が、初代細胞である、または細胞株である、態様7~49のいずれか記載の方法。
51.
細胞がヒト細胞である、態様7~50のいずれか記載の方法。
52.
細胞が、線維芽細胞、B細胞、樹状細胞およびマクロファージの中から選択される、態様7~51のいずれか記載の方法。
53.
細胞が細胞株であり、細胞株は、K562、C1R、KerTr、HCT-15、DLD-1、Daudi、221、721.221、BLS-1、BLS-2、JEG-3およびJARの中から選択される細胞である、またはそれらの細胞に由来する、態様7~52のいずれか記載の方法。
54.
細胞が、221細胞株またはK562細胞株である、またはそれらの細胞株に由来する、態様53記載の方法。
55.
細胞が人工抗原提示細胞である、態様7~54のいずれか記載の方法。
56.
人工抗原提示細胞が、MHC-E分子と、刺激分子もしくは共刺激分子、Fc受容体、接着分子またはサイトカインのうちの1つまたは複数とを発現する、態様55記載の方法。
57.
細胞が、MHC-E分子を発現するように遺伝子的または組換え的に改変される、態様7~56のいずれか記載の方法。
58.
(1) 細胞が、MHC-E分子を1種もしくは複数種のペプチドと接触させる前にまたはMHC-E分子を1種もしくは複数種のペプチドと接触させると同時に、活性化剤または刺激剤と共にインキュベートされている、またはインキュベートされる;または
(2) MHC-E分子を1種もしくは複数種のペプチドと接触させる前にまたはMHC-E分子を1種もしくは複数種のペプチドと接触させると同時に、細胞を活性化剤または刺激剤と共にインキュベートする工程をさらに含む、
態様7~32および47~57のいずれか記載の方法。
59.
(1) 細胞が、合成核酸分子もしくは合成核酸分子の組合せを細胞に導入する前にまたは合成核酸分子もしくは合成核酸分子の組合せを細胞に導入すると同時に、活性化剤または刺激剤と共にインキュベートされている、またはインキュベートされる;または
(2) 合成核酸分子もしくは合成核酸分子の組合せを細胞に導入する前にまたは合成核酸分子もしくは合成核酸分子の組合せを細胞に導入すると同時に、細胞を活性化剤または刺激剤と共にインキュベートする工程をさらに含む、
態様33~57のいずれか記載の方法。
60.
活性化剤または刺激剤と共にインキュベートする工程が、該活性化または該刺激が存在しない場合のMHC-E分子の発現と比較して、細胞表面におけるMHC-E分子の発現を増加させる、態様58または態様59記載の方法。
61.
MHC-E分子の発現が、少なくとも1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍または10倍増加する、態様60記載の方法。
62.
活性化または刺激がインターフェロンガンマの存在下で達成される、態様60または態様61記載の方法。
63.
活性化または刺激が、細胞をウイルスまたはウイルス粒子と共にインキュベートすることを含む、態様60または態様61記載の方法。
64.
ウイルスまたはウイルス粒子がサイトメガロウイルス(CMV)である、態様63記載の方法。
65.
細胞が、古典的MHCクラスI分子をコードする遺伝子において抑制され、かつ/または破壊され、かつ/または古典的MHCクラスI分子を発現しない、態様7~64のいずれか記載の方法。
66.
抑制が阻害性核酸分子によって達成される、態様65記載の方法。
67.
阻害性核酸分子がRNA干渉剤を含む、態様66記載の方法。
68.
阻害性核酸が、低分子干渉RNA(siRNA)、マイクロRNA適合shRNA、短鎖ヘアピンRNA(shRNA)、ヘアピンsiRNA、マイクロRNA(miRNA前駆体)またはマイクロRNA(miRNA)である、それらを含む、またはそれらをコードする、態様66または態様67記載の方法。
69.
遺伝子の破壊が、遺伝子編集ヌクレアーゼ、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、クラスター化して規則的な配置の短い回文配列核酸(CRISPR)/Cas9および/またはTAL-エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)によって媒介される、態様68記載の方法。
70.
細胞における古典的MHCクラスI分子の発現が、抑制または遺伝子破壊が存在しない場合の細胞における発現と比較して、少なくとも50%、60%、70%、80%、90%または95%低減される、態様65~69のいずれか記載の方法。
71.
古典的MHCクラスI分子がHLA-A、HLA-BまたはHLA-C分子である、態様65~70のいずれか記載の方法。
72.
MHC-E分子に関連するペプチドを検出または同定する工程が、細胞の溶解物からペプチドを抽出すること、細胞表面からペプチドを溶離させること、または1種もしくは複数種のMHC-E分子を単離し、そのMHC-E分子から1種または複数種のペプチドを溶離させることを含む、態様32および35~71のいずれか記載の方法。
73.
1種または複数種のMHC-E分子を単離することが、細胞を可溶化すること、および免疫沈降または免疫親和性クロマトグラフィーによってMHC-E分子を選択することを含む、態様22または態様72記載の方法。
74.
MHC-E分子からペプチドを溶離させることが、穏和な酸または希酸の存在下で達成される、態様22、態様28または態様72記載の方法。
75.
同定または検出されたペプチドを分画、分離または精製する工程を含む、態様1~8および11~74のいずれか記載の方法。
76.
同定または検出されたペプチドを配列決定する工程を含む、態様1~8および11~75のいずれか記載の方法。
77.
同定または検出されたペプチドが抗原特異的免疫応答を誘発するかどうかを決定する工程をさらに含む、態様1~8および11~76のいずれか記載の方法。
78.
抗原特異的免疫応答が液性T細胞応答である、態様77記載の方法。
79.
抗原特異的免疫応答が細胞傷害性Tリンパ球応答である、態様77記載の方法。
80.
細胞が試験細胞であり、かつ
方法が、
1種または複数種のペプチドと接触したことがない対照細胞の表面でMHC-E分子に関連するペプチドを検出または同定する工程;および
対照細胞と比較して試験細胞に特有の、MHC-Eに関連するペプチドを同定し、それによって、MHC-E分子に関連する抗原の1種または複数種のペプチドを同定する工程
をさらに含む、態様7~79のいずれか記載の方法。
81.
インビトロで行われる、態様1~80のいずれか記載の方法。
82.
MHC-E分子に関連して同定されるペプチドが8~13アミノ酸または約8~13アミノ酸の長さを含む;または
MHC-E分子に関連して同定されるペプチドが、8アミノ酸、9アミノ酸、10アミノ酸もしくは11アミノ酸または約8アミノ酸、9アミノ酸、10アミノ酸もしくは11アミノ酸の長さを含む、
態様1~81のいずれか記載の方法。
83.
MHC-E分子に関連するペプチドが、
MHC-E分子に対するIC50が、200nM超、300nM超、400nM超、500nM超、600nM超、700nM超、800nM超、900nM超または1000超である、結合親和性
を有する、態様1~82のいずれか記載の方法。
84.
MHC-E分子に関連するペプチドが、
MHC-E分子に対するIC50が、500nm未満、400nM未満、300nM未満、200nM未満、100nM未満または50nM未満である、結合親和性
を有する、態様1~83のいずれか記載の方法。
85.
MHC-E分子に関連するペプチドが対象におけるCD8+免疫応答を誘導する能力を有する、態様1~84のいずれか記載の方法。
86.
MHC-E分子に関連するペプチドが、集団中の対象の大部分においてユニバーサルな免疫応答を生成させる能力を有する、態様85記載の方法。
87.
ユニバーサルな免疫応答が、集団中の対象の50%超、60%超、70%超、80%超、または90%超において誘発される、態様86記載の方法。
88.
対象がヒト対象である、態様85~87のいずれか記載の方法。
89.
態様1~8および15~88のいずれか記載の方法によって同定されるペプチドエピトープ。
90.
態様89記載のペプチドエピトープを含む安定なMHC-Eペプチド複合体。
91.
細胞表面に存在する、態様90記載の安定なMHC-Eペプチド複合体。
92.
ペプチド結合分子またはその抗原結合性フラグメントを同定する工程が、
(a) 細胞の表面への、複数の候補ペプチド結合分子またはその抗原結合性フラグメントの結合を評価すること;および
(b) 該複数の中から、MHC-E分子に関連する1種または複数種のペプチドのうちの少なくとも1つに結合するペプチドに結合する1種または複数種のペプチド結合分子を同定すること
を含む、態様8~21および33~88のいずれか記載の方法。
93.
(a) 態様89または態様90の安定なMHC-Eペプチド複合体への複数の候補ペプチド結合分子またはそれらの抗原結合性フラグメントの結合を評価する工程;および
(b) 該複数の中から、MHC-E分子に関連するペプチドに結合する1種または複数種のペプチド結合分子を同定する工程
を含む、MHC-E分子に関連するペプチドに結合するペプチド結合分子またはその抗原結合性フラグメントを同定する方法。
94.
(a) 態様1~8および15~88のいずれか記載の方法によってペプチドを同定する工程;
(b) (a) のペプチドが結合しているMHC-E分子への複数の候補ペプチド結合分子またはそれらの抗原結合性フラグメントの結合を評価する工程;および
(c) 該複数の中から、MHC-E分子に関連するペプチドに結合する1種または複数種のペプチド結合分子を同定する工程
を含む、MHC-E拘束性ペプチドに結合するペプチド結合分子またはその抗原結合性フラグメントを同定する方法。
95.
複数の候補ペプチド結合分子が、1種または複数種のT細胞受容体(TCR)、TCRの抗原結合性フラグメント、抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む、態様4~31、および態様33~94のいずれか記載の方法。
96.
複数の候補ペプチド結合分子が、少なくとも2、5、10、100、103、104、105、106、107、108、109種またはそれ以上の異なる分子を含む、態様92~95のいずれか記載の方法。
97.
複数の候補ペプチド結合分子が、親ペプチド結合分子またはスキャフォールドペプチド結合分子と比較して1つまたは複数の変異を含むペプチド結合分子を含み、個々の候補ペプチド結合分子は、該複数中の他の候補ペプチド結合分子と比較して1つまたは複数の異なる変異を含む、態様92~96のいずれか記載の方法。
98.
1つまたは複数のアミノ酸変異が、分子の1つまたは複数の相補性決定領域(CDR)に1つまたは複数の変異を含む、態様97記載の方法。
99.
候補ペプチド結合分子が、対象または対象の集団からの試料から得られる、態様92~98のいずれか記載の方法。
100.
対象または対象の集団が、正常対象もしくは健常対象または罹患対象を含む、態様99記載の方法。
101.
罹患対象が腫瘍保有対象である、態様100記載の方法。
102.
対象が、抗原のペプチドエピトープによるワクチン接種を受けたことがある、態様99~101のいずれか記載の方法。
103.
対象がヒトまたは齧歯類である、態様99~102のいずれか記載の方法。
104.
対象が、HLAトランスジェニックマウスである、かつ/またはヒトTCRトランスジェニックマウスである、態様99~103記載の方法。
105.
試料がT細胞を含む、態様99~104のいずれか記載の方法。
106.
試料が末梢血単核球(PBMC)または腫瘍浸潤性リンパ球(TIL)を含む、態様105記載の方法。
107.
候補ペプチド結合分子が、T細胞受容体(TCR)またはTCRの抗原結合性フラグメントを含む、態様95~106のいずれか記載の方法。
108.
TCRの抗原結合性フラグメントが単鎖TCR(scTCR)である、態様95~107のいずれか記載の方法。
109.
試料がB細胞を含む、態様99~103のいずれか記載の方法。
110.
試料が血液、骨髄および脾臓の中から選択され、かつ/または試料がPBMC、脾細胞または骨髄細胞を含む、態様109記載の方法。
111.
候補ペプチド結合分子が抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む、態様95~103、109および110のいずれか記載の方法。
112.
候補ペプチド結合分子が、IgM由来の抗体または抗原結合性フラグメントを含み、かつ/またはナイーブである、態様111記載の方法。
113.
抗体またはその抗原結合性フラグメントが、MHC-ペプチド複合体を含む免疫原で宿主を免疫することによって生産される、態様111または態様112記載の方法。
114.
候補ペプチド結合分子が単鎖可変フラグメント(scFv)である、態様111~113のいずれか記載の方法。
115.
候補ペプチド結合分子がディスプレイライブラリ中に存在する、態様92~114のいずれか記載の方法。
116.
ディスプレイライブラリが、細胞表面ディスプレイライブラリ、ファージディスプレイライブラリ、リボソームディスプレイライブラリ、mRNAディスプレイライブラリおよびdsDNAディスプレイライブラリの中から選択される、態様115記載の方法。
117.
同定されるペプチド結合分子が、
MHC-E分子に関連するペプチドに対する解離定数(KD)が、10-5M~10-13M、10-5M~10-9Mもしくは10-7M~10-12Mまたは約10-5M~10-13M、10-5M~10-9Mもしくは10-7M~10-12Mである、結合親和性
を呈するか;または
同定されるペプチド結合分子が、
MHC-E分子に関連するペプチドに対するKDが、10-5M、10-6M、10-7M、10-8M、10-9M、10-10M、10-11M未満もしくは約10-5M、10-6M、10-7M、10-8M、10-9M、10-10M、10-11M未満であるかまたはそれより小さい、結合親和性
を呈する、
態様8~21および33~116のいずれか記載の方法。
118.
態様8~21および33~117のいずれか記載の方法によって同定される、ペプチド結合分子。
119.
TCRまたはその抗原結合性フラグメントである、態様118記載のペプチド結合分子。
120.
抗体またはその抗原結合性フラグメントである、態様118記載のペプチド結合分子。
121.
態様118~120のいずれか記載のペプチド結合分子を含む、組換え抗原受容体。
122.
キメラ抗原受容体(CAR)である、態様121記載の組換え抗原受容体。
123.
態様118~120のいずれか記載のペプチド結合分子または態様121もしくは態様122記載の組換え受容体を発現する、遺伝子改変細胞。
124.
T細胞である、態様123記載の遺伝子改変細胞。
125.
CD8+T細胞である、態様124記載の遺伝子改変細胞。
126.
ペプチド結合分子またはペプチド結合分子を含む組換え受容体を発現するCD8+遺伝子改変細胞であって、該ペプチド結合分子が、MHC-E分子に関連するペプチドエピトープに特異的に結合する、CD8+遺伝子改変細胞。
127.
ペプチド結合分子が、T細胞受容体(TCR)、TCRの抗原結合性フラグメント、抗体または抗体の抗原結合性フラグメントである、態様126記載のCD8+遺伝子改変細胞。
128.
組換え抗原受容体がキメラ抗原受容体(CAR)である、態様126または態様127記載のCD8+遺伝子改変細胞。
129.
態様118~120のいずれか記載のペプチド結合分子、態様121もしくは態様122記載の組換え受容体、または態様123~128のいずれか記載の遺伝子改変細胞を含む、組成物。
130.
薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、態様129記載の組成物。
131.
態様129または態様130記載の組成物を対象に投与する工程を含む、疾患または状態を処置する方法。
132.
ペプチド結合分子または組換え受容体が、疾患または状態に関連する抗原に結合する、態様131記載の方法。
133.
疾患または状態が、腫瘍またはがんである、態様131または態様132記載の方法。
134.
疾患または状態の処置における使用のための、態様129または態様130記載の薬学的組成物。
135.
ペプチド結合分子または組換え受容体が疾患または状態に関連する抗原に結合する、態様134記載の使用のための薬学的組成物。
136.
疾患または状態が、腫瘍またはがんである、態様134または態様135記載の使用のための薬学的組成物。
Claims (136)
- (a) MHC-E分子を1種または複数種のペプチドと接触させる工程;および
(b) MHC-E分子に関連するペプチドを検出または同定する工程
を含む、ペプチドエピトープを同定する方法。 - 1種または複数種のペプチドが、1種または複数種のタンパク質抗原のペプチドを含む、請求項1記載の方法。
- MHC-E分子に関連する1種または複数種のペプチドが1種または複数種のタンパク質抗原のペプチドエピトープとして同定される、請求項2記載の方法。
- 抗原が腫瘍抗原である、請求項2または請求項3記載の方法。
- 抗原が病原体抗原である、請求項2または請求項3記載の方法。
- 病原体抗原が細菌抗原またはウイルス抗原である、請求項5記載の方法。
- MHC-E分子が細胞の表面に発現する、請求項1~6のいずれか一項記載の方法。
- MHC-E分子に関連する1種または複数種のペプチドのうちの少なくとも1つに結合するペプチド結合分子またはその抗原結合性フラグメントを同定する工程をさらに含む、請求項1~7のいずれか一項記載の方法。
- (a) 細胞表面のMHC-E分子に関連する1種または複数種のペプチドを含む細胞を用意する工程;および
(b) MHC-E分子に関連する1種または複数種のペプチドのうちの少なくとも1つに結合するペプチド結合分子またはその抗原結合性フラグメントを同定する工程
を含む、MHC-E分子に関連する1種または複数種のペプチドに結合するペプチド結合分子を同定する方法。 - MHC-E分子に関連する1種または複数種のペプチドを含む細胞を用意する工程が、細胞表面のMHC-E分子を1種または複数種のペプチドと接触させることを含む、請求項9記載の方法。
- (a) において細胞を用意する前に、MHC-E分子に関連するペプチドが細胞表面に存在するかどうか、または細胞表面で形成されるかどうかを、検出または同定する工程を含む、請求項10記載の方法。
- 1種または複数種のペプチドがタンパク質抗原のペプチドを含む、請求項9~11のいずれか一項記載の方法。
- 抗原が腫瘍抗原または病原体抗原である、請求項9~12のいずれか一項記載の方法。
- 病原体抗原が細菌抗原またはウイルス抗原である、請求項13記載の方法。
- 抗原がウイルス抗原であり、ウイルス抗原が、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、肝炎ウイルス感染、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、ヒトヘルペスウイルス8(HHV-8)、ヒトT細胞白血病ウイルス-1(HTLV-1)、ヒトT細胞白血病ウイルス-2(HTLV-2)またはサイトメガロウイルス(CMV)に由来する、請求項6または請求項14記載の方法。
- 抗原が、HPV-16、HPV-18、HPV-31、HPV-33およびHPV-35の中から選択されるHPV抗原である、請求項15記載の方法。
- ウイルス抗原が、エプスタイン・バー核抗原(EBNA)-1、EBNA-2、EBNA-3A、EBNA-3B、EBNA-3C、EBNAリーダータンパク質(EBNA-LP)、潜伏感染膜タンパク質LMP-1、LMP-2AおよびLMP-2B、EBV-EA、EBV-MAおよびEBV-VCAの中から選択されるEBV抗原である、請求項15記載の方法。
- ウイルス抗原が、TAXであるHTLV抗原である、請求項15記載の方法。
- ウイルス抗原が、B型肝炎コア抗原またはB型肝炎エンベロープ抗原であるHBV抗原である、請求項15記載の方法。
- 抗原が腫瘍抗原である、請求項9~13のいずれか一項記載の方法。
- 腫瘍抗原が、神経膠腫関連抗原、β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン、アルファフェトプロテイン(AFP)、レクチン反応性AFP、チログロブリン、RAGE-1、MN-CA IX、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、RU1、RU2(AS)、腸カルボキシルエステラーゼ、mut hsp70-2、M-CSF、メラニン-A/MART-1、WT-1、S-100、MBP、CD63、MUC1(例えばMUC1-8)、p53、Ras、サイクリンB1、HER-2/neu、がん胎児性抗原(CEA)、gp100、MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A5、MAGE-A6、MAGE-A7、MAGE-A8、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A11、MAGE-A11、MAGE-B1、MAGE-B2、MAGE-B3、MAGE-B4、MAGE-C1、BAGE、GAGE-1、GAGE-2、p15、チロシナーゼ(例えばチロシナーゼ関連タンパク質1(TRP-1)またはチロシナーゼ関連タンパク質2(TRP-2))、β-カテニン、NY-ESO-1、LAGE-1a、PP1、MDM2、MDM4、EGVFvIII、Tax、SSX2、テロメラーゼ、TARP、pp65、CDK4、ビメンチン、S100、eIF-4A1、IFN誘導性p78、メラノトランスフェリン(p97)、ウロプラキンII、前立腺特異抗原(PSA)、ヒトカリクレイン(huK2)、前立腺特異的膜抗原(PSM)および前立腺酸性ホスファターゼ(PAP)、好中球エラスターゼ、エフリンB2、BA-46、Bcr-abl、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR、カスパーゼ8、FRa、CD24、CD44、CD133、CD166、epCAM、CA-125、HE4、Oval、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、uPA、PAI-1、CD19、CD20、CD22、ROR1、CD33/IL3Ra、c-Met、PSMA、糖脂質F77、GD-2、インスリン成長因子(IGF)-I、IGF-II、IGF-I受容体ならびにメソテリンの中から選択される、請求項4、7~8および20のいずれか一項記載の方法。
- MHC-E分子に関連する1種または複数種のペプチドを検出または同定する工程が、細胞の溶解物からペプチドを抽出すること、細胞表面からペプチドを溶離させること、または1種もしくは複数種のMHC-E分子を単離し、該MHC-E分子から1種または複数種のペプチドを溶離させることを含む、請求項1~8および11~21のいずれか一項記載の方法。
- 1種または複数種のペプチドが、8~20アミノ酸もしくは9~15アミノ酸または約8~20アミノ酸もしくは9~15アミノ酸の長さを有する1種または複数種のペプチドを含む、請求項1~8および11~22のいずれか一項記載の方法。
- 1種または複数種のペプチドが、9アミノ酸、10アミノ酸、11アミノ酸、12アミノ酸、13アミノ酸、14アミノ酸もしくは15アミノ酸または約9アミノ酸、10アミノ酸、11アミノ酸、12アミノ酸、13アミノ酸、14アミノ酸もしくは15アミノ酸の長さを有するペプチドを含む、請求項1~8および11~23のいずれか一項記載の方法。
- 1種または複数種のペプチドが、抗原または抗原のある領域のオーバーラップペプチドを含む、請求項1~8および11~24のいずれか一項記載の方法。
- オーバーラップペプチドが、全体として、抗原の連続するアミノ酸配列の少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%に相当するかまたはそれ以上に相当するペプチドを含む、請求項25記載の方法。
- 1種または複数種のペプチドに含まれるペプチドが、それぞれのプールが少なくとも2種またはそれ以上の異なるペプチドを含む複数のオルソゴナルプール中に存在し、各オルソゴナルプール中の少なくとも1つのペプチドが、少なくとも他のオルソゴナルプール中に存在するペプチドと同じである、請求項1~8および11~24のいずれか一項記載の方法。
- ペプチドが、そのペプチドを含む少なくとも2つのオルソゴナルプールに、MHC-E分子からまたはMHC-E分子を発現する細胞から溶離または抽出される場合に、MHC-E分子に関連するペプチドが検出または同定される、請求項27記載の方法。
- 細胞が、その細胞にとって異種または外来である1つの抗原または抗原の組合せを含む、請求項7~24のいずれか一項記載の方法。
- 細胞中に存在する1つの抗原または抗原の組合せが1種または複数種のペプチドにプロセシングされ、それによってMHC-E分子を1種または複数種のペプチドと接触させる、請求項29記載の方法。
- 細胞が、1つの抗原または抗原の組合せをコードする1種または複数種のコード配列を含む1つの合成核酸分子または合成核酸分子の組合せを含む、請求項29または請求項30記載の方法。
- (a) 抗原または抗原の組合せをコードする1種または複数種のコード配列を含む合成核酸分子または合成核酸分子の組合せを、MHC-E分子を発現する細胞に導入する工程;
(b) コードされている1種または複数種の抗原がペプチドにプロセシングされる条件下で細胞をインキュベートする工程;および
(c) MHC-E分子に関連する抗原のペプチドを検出または同定する工程
を含む、ペプチドエピトープを同定する方法。 - MHC-E分子に関連する抗原の1種または複数種のペプチドのうちの少なくとも1つに結合するペプチド結合分子またはその抗原結合性フラグメントを同定する工程をさらに含む、請求項32記載の方法。
- (a) 抗原または抗原の組合せをコードする1種または複数種のコード配列を含む合成核酸分子または合成核酸分子の組合せを、MHC-E分子を発現する細胞に導入する工程;
(b) コードされている抗原または抗原の組合せがペプチドにプロセシングされる条件下で細胞をインキュベートする工程;および
(c) MHC-E分子に関連する抗原の1種または複数種のペプチドのうちの少なくとも1つに結合するペプチド結合分子またはその抗原結合性フラグメントを同定する工程
を含む、MHC-E分子に関連するペプチドに結合するペプチド結合分子を同定する方法。 - 抗原がタンパク質抗原である、請求項32~34のいずれか一項記載の方法。
- MHC-E分子に関連する1種または複数種のペプチドが、1種または複数種のタンパク質抗原のペプチドエピトープとして同定される、請求項35記載の方法。
- 抗原が腫瘍抗原または病原体抗原である、請求項35または請求項36記載の方法。
- 合成核酸が合成DNAである、請求項31~37のいずれか一項記載の方法。
- 合成DNAが相補DNA(cDNA)である、請求項38記載の方法。
- 細胞が、抗原をコードするコード配列を含む合成核酸を含む、請求項31~39のいずれか一項記載の方法。
- 細胞が、抗原の組合せのうちの1つのコード配列をそれぞれが個別に含んでいる合成核酸の組合せを含む、請求項31~40のいずれか一項記載の方法。
- 合成核酸の組合せが、cDNAライブラリの1種または複数種の核酸分子を含む、請求項41記載の方法。
- cDNAライブラリが腫瘍由来のcDNAライブラリである、請求項42記載の方法。
- 腫瘍が、黒色腫、肉腫、乳がん、腎臓がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頸部の扁平上皮腫瘍または肺の扁平上皮がんである、請求項43記載の方法。
- 合成核酸分子の組合せおよび/またはコードされている抗原の組合せが、それぞれのプールが少なくとも2種またはそれ以上の異なる合成核酸分子および/またはコードされている抗原を含む複数のオルソゴナルプール中に存在し、少なくとも1つの合成核酸分子および/またはコードされている抗原は、少なくとも2つのオルソゴナルプールにおいて同一である、請求項31~44のいずれか一項記載の方法。
- ペプチドが、そのペプチドを含む少なくとも2つのオルソゴナルプールに、MHC-E分子からまたはMHC-E分子を発現する細胞から溶離または抽出される場合に、MHC-E分子に関連するペプチドが検出または同定される、請求項45記載の方法。
- アレイで行われる、請求項1~46のいずれか一項記載の方法。
- アレイがアドレス可能アレイまたは空間アレイである、請求項47記載の方法。
- MHC-E分子がHLAE*01:01またはHLA E*0103である、請求項1~48のいずれか一項記載の方法。
- 細胞が、初代細胞である、または細胞株である、請求項7~49のいずれか一項記載の方法。
- 細胞がヒト細胞である、請求項7~50のいずれか一項記載の方法。
- 細胞が、線維芽細胞、B細胞、樹状細胞およびマクロファージの中から選択される、請求項7~51のいずれか一項記載の方法。
- 細胞が細胞株であり、細胞株は、K562、C1R、KerTr、HCT-15、DLD-1、Daudi、221、721.221、BLS-1、BLS-2、JEG-3およびJARの中から選択される細胞である、またはそれらの細胞に由来する、請求項7~52のいずれか一項記載の方法。
- 細胞が、221細胞株またはK562細胞株である、またはそれらの細胞株に由来する、請求項53記載の方法。
- 細胞が人工抗原提示細胞である、請求項7~54のいずれか一項記載の方法。
- 人工抗原提示細胞が、MHC-E分子と、刺激分子もしくは共刺激分子、Fc受容体、接着分子またはサイトカインのうちの1つまたは複数とを発現する、請求項55記載の方法。
- 細胞が、MHC-E分子を発現するように遺伝子的または組換え的に改変される、請求項7~56のいずれか一項記載の方法。
- (1) 細胞が、MHC-E分子を1種もしくは複数種のペプチドと接触させる前にまたはMHC-E分子を1種もしくは複数種のペプチドと接触させると同時に、活性化剤または刺激剤と共にインキュベートされている、またはインキュベートされる;または
(2) MHC-E分子を1種もしくは複数種のペプチドと接触させる前にまたはMHC-E分子を1種もしくは複数種のペプチドと接触させると同時に、細胞を活性化剤または刺激剤と共にインキュベートする工程をさらに含む、
請求項7~32および47~57のいずれか一項記載の方法。 - (1) 細胞が、合成核酸分子もしくは合成核酸分子の組合せを細胞に導入する前にまたは合成核酸分子もしくは合成核酸分子の組合せを細胞に導入すると同時に、活性化剤または刺激剤と共にインキュベートされている、またはインキュベートされる;または
(2) 合成核酸分子もしくは合成核酸分子の組合せを細胞に導入する前にまたは合成核酸分子もしくは合成核酸分子の組合せを細胞に導入すると同時に、細胞を活性化剤または刺激剤と共にインキュベートする工程をさらに含む、
請求項33~57のいずれか一項記載の方法。 - 活性化剤または刺激剤と共にインキュベートする工程が、該活性化または該刺激が存在しない場合のMHC-E分子の発現と比較して、細胞表面におけるMHC-E分子の発現を増加させる、請求項58または請求項59記載の方法。
- MHC-E分子の発現が、少なくとも1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍または10倍増加する、請求項60記載の方法。
- 活性化または刺激がインターフェロンガンマの存在下で達成される、請求項60または請求項61記載の方法。
- 活性化または刺激が、細胞をウイルスまたはウイルス粒子と共にインキュベートすることを含む、請求項60または請求項61記載の方法。
- ウイルスまたはウイルス粒子がサイトメガロウイルス(CMV)である、請求項63記載の方法。
- 細胞が、古典的MHCクラスI分子をコードする遺伝子において抑制され、かつ/または破壊され、かつ/または古典的MHCクラスI分子を発現しない、請求項7~64のいずれか一項記載の方法。
- 抑制が阻害性核酸分子によって達成される、請求項65記載の方法。
- 阻害性核酸分子がRNA干渉剤を含む、請求項66記載の方法。
- 阻害性核酸が、低分子干渉RNA(siRNA)、マイクロRNA適合shRNA、短鎖ヘアピンRNA(shRNA)、ヘアピンsiRNA、マイクロRNA(miRNA前駆体)またはマイクロRNA(miRNA)である、それらを含む、またはそれらをコードする、請求項66または請求項67記載の方法。
- 遺伝子の破壊が、遺伝子編集ヌクレアーゼ、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、クラスター化して規則的な配置の短い回文配列核酸(CRISPR)/Cas9および/またはTAL-エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)によって媒介される、請求項68記載の方法。
- 細胞における古典的MHCクラスI分子の発現が、抑制または遺伝子破壊が存在しない場合の細胞における発現と比較して、少なくとも50%、60%、70%、80%、90%または95%低減される、請求項65~69のいずれか一項記載の方法。
- 古典的MHCクラスI分子がHLA-A、HLA-BまたはHLA-C分子である、請求項65~70のいずれか一項記載の方法。
- MHC-E分子に関連するペプチドを検出または同定する工程が、細胞の溶解物からペプチドを抽出すること、細胞表面からペプチドを溶離させること、または1種もしくは複数種のMHC-E分子を単離し、そのMHC-E分子から1種または複数種のペプチドを溶離させることを含む、請求項32および35~71のいずれか一項記載の方法。
- 1種または複数種のMHC-E分子を単離することが、細胞を可溶化すること、および免疫沈降または免疫親和性クロマトグラフィーによってMHC-E分子を選択することを含む、請求項22または請求項72記載の方法。
- MHC-E分子からペプチドを溶離させることが、穏和な酸または希酸の存在下で達成される、請求項22、請求項28または請求項72記載の方法。
- 同定または検出されたペプチドを分画、分離または精製する工程を含む、請求項1~8および11~74のいずれか一項記載の方法。
- 同定または検出されたペプチドを配列決定する工程を含む、請求項1~8および11~75のいずれか一項記載の方法。
- 同定または検出されたペプチドが抗原特異的免疫応答を誘発するかどうかを決定する工程をさらに含む、請求項1~8および11~76のいずれか一項記載の方法。
- 抗原特異的免疫応答が液性T細胞応答である、請求項77記載の方法。
- 抗原特異的免疫応答が細胞傷害性Tリンパ球応答である、請求項77記載の方法。
- 細胞が試験細胞であり、かつ
方法が、
1種または複数種のペプチドと接触したことがない対照細胞の表面でMHC-E分子に関連するペプチドを検出または同定する工程;および
対照細胞と比較して試験細胞に特有の、MHC-Eに関連するペプチドを同定し、それによって、MHC-E分子に関連する抗原の1種または複数種のペプチドを同定する工程
をさらに含む、請求項7~79のいずれか一項記載の方法。 - インビトロで行われる、請求項1~80のいずれか一項記載の方法。
- MHC-E分子に関連して同定されるペプチドが8~13アミノ酸または約8~13アミノ酸の長さを含む;または
MHC-E分子に関連して同定されるペプチドが、8アミノ酸、9アミノ酸、10アミノ酸もしくは11アミノ酸または約8アミノ酸、9アミノ酸、10アミノ酸もしくは11アミノ酸の長さを含む、
請求項1~81のいずれか一項記載の方法。 - MHC-E分子に関連するペプチドが、
MHC-E分子に対するIC50が、200nM超、300nM超、400nM超、500nM超、600nM超、700nM超、800nM超、900nM超または1000超である、結合親和性
を有する、請求項1~82のいずれか一項記載の方法。 - MHC-E分子に関連するペプチドが、
MHC-E分子に対するIC50が、500nm未満、400nM未満、300nM未満、200nM未満、100nM未満または50nM未満である、結合親和性
を有する、請求項1~83のいずれか一項記載の方法。 - MHC-E分子に関連するペプチドが対象におけるCD8+免疫応答を誘導する能力を有する、請求項1~84のいずれか一項記載の方法。
- MHC-E分子に関連するペプチドが、集団中の対象の大部分においてユニバーサルな免疫応答を生成させる能力を有する、請求項85記載の方法。
- ユニバーサルな免疫応答が、集団中の対象の50%超、60%超、70%超、80%超、または90%超において誘発される、請求項86記載の方法。
- 対象がヒト対象である、請求項85~87のいずれか一項記載の方法。
- 請求項1~8および15~88のいずれか一項記載の方法によって同定されるペプチドエピトープ。
- 請求項89記載のペプチドエピトープを含む安定なMHC-Eペプチド複合体。
- 細胞表面に存在する、請求項90記載の安定なMHC-Eペプチド複合体。
- ペプチド結合分子またはその抗原結合性フラグメントを同定する工程が、
(a) 細胞の表面への、複数の候補ペプチド結合分子またはその抗原結合性フラグメントの結合を評価すること;および
(b) 該複数の中から、MHC-E分子に関連する1種または複数種のペプチドのうちの少なくとも1つに結合するペプチドに結合する1種または複数種のペプチド結合分子を同定すること
を含む、請求項8~21および33~88のいずれか一項記載の方法。 - (a) 請求項89または請求項90の安定なMHC-Eペプチド複合体への複数の候補ペプチド結合分子またはそれらの抗原結合性フラグメントの結合を評価する工程;および
(b) 該複数の中から、MHC-E分子に関連するペプチドに結合する1種または複数種のペプチド結合分子を同定する工程
を含む、MHC-E分子に関連するペプチドに結合するペプチド結合分子またはその抗原結合性フラグメントを同定する方法。 - (a) 請求項1~8および15~88のいずれか一項記載の方法によってペプチドを同定する工程;
(b) (a) のペプチドが結合しているMHC-E分子への複数の候補ペプチド結合分子またはそれらの抗原結合性フラグメントの結合を評価する工程;および
(c) 該複数の中から、MHC-E分子に関連するペプチドに結合する1種または複数種のペプチド結合分子を同定する工程
を含む、MHC-E拘束性ペプチドに結合するペプチド結合分子またはその抗原結合性フラグメントを同定する方法。 - 複数の候補ペプチド結合分子が、1種または複数種のT細胞受容体(TCR)、TCRの抗原結合性フラグメント、抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む、請求項92~94のいずれか一項記載の方法。
- 複数の候補ペプチド結合分子が、少なくとも2、5、10、100、103、104、105、106、107、108、109種またはそれ以上の異なる分子を含む、請求項92~95のいずれか一項記載の方法。
- 複数の候補ペプチド結合分子が、親ペプチド結合分子またはスキャフォールドペプチド結合分子と比較して1つまたは複数の変異を含むペプチド結合分子を含み、個々の候補ペプチド結合分子は、該複数中の他の候補ペプチド結合分子と比較して1つまたは複数の異なる変異を含む、請求項92~96のいずれか一項記載の方法。
- 1つまたは複数のアミノ酸変異が、分子の1つまたは複数の相補性決定領域(CDR)に1つまたは複数の変異を含む、請求項97記載の方法。
- 候補ペプチド結合分子が、対象または対象の集団からの試料から得られる、請求項92~98のいずれか一項記載の方法。
- 対象または対象の集団が、正常対象もしくは健常対象または罹患対象を含む、請求項99記載の方法。
- 罹患対象が腫瘍保有対象である、請求項100記載の方法。
- 対象が、抗原のペプチドエピトープによるワクチン接種を受けたことがある、請求項99~101のいずれか一項記載の方法。
- 対象がヒトまたは齧歯類である、請求項99~102のいずれか一項記載の方法。
- 対象が、HLAトランスジェニックマウスである、かつ/またはヒトTCRトランスジェニックマウスである、請求項99~103記載の方法。
- 試料がT細胞を含む、請求項99~104のいずれか一項記載の方法。
- 試料が末梢血単核球(PBMC)または腫瘍浸潤性リンパ球(TIL)を含む、請求項105記載の方法。
- 候補ペプチド結合分子が、T細胞受容体(TCR)またはTCRの抗原結合性フラグメントを含む、請求項95~106のいずれか一項記載の方法。
- TCRの抗原結合性フラグメントが単鎖TCR(scTCR)である、請求項95~107のいずれか一項記載の方法。
- 試料がB細胞を含む、請求項99~103のいずれか一項記載の方法。
- 試料が血液、骨髄および脾臓の中から選択され、かつ/または試料がPBMC、脾細胞または骨髄細胞を含む、請求項109記載の方法。
- 候補ペプチド結合分子が抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む、請求項95~103、109および110のいずれか一項記載の方法。
- 候補ペプチド結合分子が、IgM由来の抗体または抗原結合性フラグメントを含み、かつ/またはナイーブである、請求項111記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合性フラグメントが、MHC-ペプチド複合体を含む免疫原で宿主を免疫することによって生産される、請求項111または請求項112記載の方法。
- 候補ペプチド結合分子が単鎖可変フラグメント(scFv)である、請求項111~113のいずれか一項記載の方法。
- 候補ペプチド結合分子がディスプレイライブラリ中に存在する、請求項92~114のいずれか一項記載の方法。
- ディスプレイライブラリが、細胞表面ディスプレイライブラリ、ファージディスプレイライブラリ、リボソームディスプレイライブラリ、mRNAディスプレイライブラリおよびdsDNAディスプレイライブラリの中から選択される、請求項115記載の方法。
- 同定されるペプチド結合分子が、
MHC-E分子に関連するペプチドに対する解離定数(KD)が、10-5M~10-13M、10-5M~10-9Mもしくは10-7M~10-12Mまたは約10-5M~10-13M、10-5M~10-9Mもしくは10-7M~10-12Mである、結合親和性
を呈するか;または
同定されるペプチド結合分子が、
MHC-E分子に関連するペプチドに対するKDが、10-5M、10-6M、10-7M、10-8M、10-9M、10-10M、10-11M未満もしくは約10-5M、10-6M、10-7M、10-8M、10-9M、10-10M、10-11M未満であるかまたはそれより小さい、結合親和性
を呈する、
請求項8~21および33~116のいずれか一項記載の方法。 - 請求項8~21および33~117のいずれか一項記載の方法によって同定される、ペプチド結合分子。
- TCRまたはその抗原結合性フラグメントである、請求項118記載のペプチド結合分子。
- 抗体またはその抗原結合性フラグメントである、請求項118記載のペプチド結合分子。
- 請求項118~120のいずれか一項記載のペプチド結合分子を含む、組換え抗原受容体。
- キメラ抗原受容体(CAR)である、請求項121記載の組換え抗原受容体。
- 請求項118~120のいずれか一項記載のペプチド結合分子または請求項121もしくは請求項122記載の組換え受容体を発現する、遺伝子改変細胞。
- T細胞である、請求項123記載の遺伝子改変細胞。
- CD8+T細胞である、請求項124記載の遺伝子改変細胞。
- ペプチド結合分子またはペプチド結合分子を含む組換え受容体を発現するCD8+遺伝子改変細胞であって、該ペプチド結合分子が、MHC-E分子に関連するペプチドエピトープに特異的に結合する、CD8+遺伝子改変細胞。
- ペプチド結合分子が、T細胞受容体(TCR)、TCRの抗原結合性フラグメント、抗体または抗体の抗原結合性フラグメントである、請求項126記載のCD8+遺伝子改変細胞。
- 組換え抗原受容体がキメラ抗原受容体(CAR)である、請求項126または請求項127記載のCD8+遺伝子改変細胞。
- 請求項118~120のいずれか一項記載のペプチド結合分子、請求項121もしくは請求項122記載の組換え受容体、または請求項123~128のいずれか一項記載の遺伝子改変細胞を含む、組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項129記載の組成物。
- 請求項129または請求項130記載の組成物を対象に投与する工程を含む、疾患または状態を処置する方法。
- ペプチド結合分子または組換え受容体が、疾患または状態に関連する抗原に結合する、請求項131記載の方法。
- 疾患または状態が、腫瘍またはがんである、請求項131または請求項132記載の方法。
- 疾患または状態の処置における使用のための、請求項129または請求項130記載の薬学的組成物。
- ペプチド結合分子または組換え受容体が疾患または状態に関連する抗原に結合する、請求項134記載の使用のための薬学的組成物。
- 疾患または状態が、腫瘍またはがんである、請求項134または請求項135記載の使用のための薬学的組成物。
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