JP2021519814A - Kv7カリウムチャネル開口薬としてのアルコール誘導体 - Google Patents
Kv7カリウムチャネル開口薬としてのアルコール誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021519814A JP2021519814A JP2020566873A JP2020566873A JP2021519814A JP 2021519814 A JP2021519814 A JP 2021519814A JP 2020566873 A JP2020566873 A JP 2020566873A JP 2020566873 A JP2020566873 A JP 2020566873A JP 2021519814 A JP2021519814 A JP 2021519814A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- ethyl
- hydroxy
- trifluoromethoxy
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 title 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 145
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 134
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- -1 3,3-difluorocyclobutyl Chemical group 0.000 claims description 70
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 35
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 22
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 12
- 125000006420 1-fluorocyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1(F)* 0.000 claims description 11
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 11
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 10
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 10
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 10
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 10
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims description 10
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 10
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 10
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 10
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 10
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 10
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 10
- 230000035882 stress Effects 0.000 claims description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 claims description 9
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000030459 obsessive-compulsive personality disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000007656 osteochondritis dissecans Diseases 0.000 claims description 9
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 8
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- ZJSNQDOKKXXIEB-XHDPSFHLSA-N (3R)-3-hydroxy-4-methyl-N-[(1S)-1-[3-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethyl]-3-(trifluoromethyl)pentanamide Chemical compound O[C@](CC(=O)N[C@@H](C)C1=CC(=CC=C1)OCC(F)(F)F)(C(C)C)C(F)(F)F ZJSNQDOKKXXIEB-XHDPSFHLSA-N 0.000 claims description 4
- RLKLPBLSMYCIMR-QWHCGFSZSA-N (3R)-N-[(1R)-2-(difluoromethoxy)-1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-3-hydroxy-4,4-dimethylpentanamide Chemical compound FC(OC[C@@H](C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)NC(C[C@H](C(C)(C)C)O)=O)F RLKLPBLSMYCIMR-QWHCGFSZSA-N 0.000 claims description 4
- RYKRGJLBQWKBGT-KBPBESRZSA-N (3S)-3-hydroxy-N-[(1R)-2-methoxy-1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-4,4-dimethylpentanamide Chemical compound O[C@@H](CC(=O)N[C@@H](COC)C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)C(C)(C)C RYKRGJLBQWKBGT-KBPBESRZSA-N 0.000 claims description 4
- XSYJSFMLFDIWJF-GWCFXTLKSA-N (3S)-N-[(1S)-1-[3-(difluoromethoxy)phenyl]ethyl]-3-hydroxy-4,4-dimethylpentanamide Chemical compound FC(OC=1C=C(C=CC=1)[C@H](C)NC(C[C@@H](C(C)(C)C)O)=O)F XSYJSFMLFDIWJF-GWCFXTLKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- RYKRGJLBQWKBGT-UONOGXRCSA-N (3R)-3-hydroxy-N-[(1R)-2-methoxy-1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-4,4-dimethylpentanamide Chemical compound O[C@H](CC(=O)N[C@@H](COC)C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)C(C)(C)C RYKRGJLBQWKBGT-UONOGXRCSA-N 0.000 claims description 3
- XSYJSFMLFDIWJF-GXFFZTMASA-N (3R)-N-[(1S)-1-[3-(difluoromethoxy)phenyl]ethyl]-3-hydroxy-4,4-dimethylpentanamide Chemical compound FC(OC=1C=C(C=CC=1)[C@H](C)NC(C[C@H](C(C)(C)C)O)=O)F XSYJSFMLFDIWJF-GXFFZTMASA-N 0.000 claims description 3
- RLKLPBLSMYCIMR-STQMWFEESA-N (3S)-N-[(1R)-2-(difluoromethoxy)-1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-3-hydroxy-4,4-dimethylpentanamide Chemical compound FC(OC[C@@H](C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)NC(C[C@@H](C(C)(C)C)O)=O)F RLKLPBLSMYCIMR-STQMWFEESA-N 0.000 claims description 3
- KRZJRNZICWNMOA-GXSJLCMTSA-N (3s,4r)-4,8-dihydroxy-3-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](OC)CC(=O)C2=C1O KRZJRNZICWNMOA-GXSJLCMTSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 13
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 abstract description 8
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 abstract description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 183
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 97
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 93
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 65
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 22
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 19
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- 102100034354 Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 2 Human genes 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- LFILDSDQMSCNBV-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)S(N)=O LFILDSDQMSCNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 101000994667 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 2 Proteins 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 102100034360 Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 3 Human genes 0.000 description 9
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 101000994663 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 3 Proteins 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@](N)=O CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 7
- FERBIZCKDIJEAV-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-3-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CC(O)=O FERBIZCKDIJEAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 0 CC1*([C@](*)*(C)(C)C(CC(*)(*)*)=O)=CC=CC1* Chemical compound CC1*([C@](*)*(C)(C)C(CC(*)(*)*)=O)=CC=CC1* 0.000 description 6
- 101000994656 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 5 Proteins 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N ezogabine Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 6
- GILTYZBJXXHWGV-RGMNGODLSA-N (1s)-1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 GILTYZBJXXHWGV-RGMNGODLSA-N 0.000 description 5
- YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutyric acid Chemical compound CCC(Br)C(O)=O YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101150012828 UPC2 gene Proteins 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- RYKRGJLBQWKBGT-LSLKUGRBSA-N 3-hydroxy-N-[(1R)-2-methoxy-1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-4,4-dimethylpentanamide Chemical compound OC(CC(=O)N[C@@H](COC)C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)C(C)(C)C RYKRGJLBQWKBGT-LSLKUGRBSA-N 0.000 description 4
- 101000994648 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 4 Proteins 0.000 description 4
- 108010006746 KCNQ2 Potassium Channel Proteins 0.000 description 4
- 108010038888 KCNQ3 Potassium Channel Proteins 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSYJSFMLFDIWJF-NKUHCKNESA-N N-[(1S)-1-[3-(difluoromethoxy)phenyl]ethyl]-3-hydroxy-4,4-dimethylpentanamide Chemical compound FC(OC=1C=C(C=CC=1)[C@H](C)NC(CC(C(C)(C)C)O)=O)F XSYJSFMLFDIWJF-NKUHCKNESA-N 0.000 description 4
- 102100034363 Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 4 Human genes 0.000 description 4
- 102100034365 Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 5 Human genes 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FYDVWLSWTITCCB-FVGYRXGTSA-N (1S)-1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]propan-1-amine hydrochloride Chemical compound Cl.CC[C@H](N)c1cccc(OC(F)(F)F)c1 FYDVWLSWTITCCB-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 3
- IXRBKWOTOZLKMQ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-fluorocyclopropyl)-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound FC1(CC1)C(CC(=O)O)(C)O IXRBKWOTOZLKMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KSJFVZDSVVTWQT-NKUHCKNESA-N 3-hydroxy-4,4-dimethyl-N-[(1S)-1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]pentanamide Chemical compound OC(CC(=O)N[C@@H](C)C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)C(C)(C)C KSJFVZDSVVTWQT-NKUHCKNESA-N 0.000 description 3
- PJIJTOYAEHUNPJ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-methyl-3-(trifluoromethyl)pentanoic acid Chemical compound CC(C)C(O)(C(F)(F)F)CC(O)=O PJIJTOYAEHUNPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PARBOPOTFXURBU-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetrafluoro-3-hydroxy-3-methylpentanoic acid Chemical compound FC(C(CC(=O)O)(C)O)(C(F)F)F PARBOPOTFXURBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- RLKLPBLSMYCIMR-UEWDXFNNSA-N N-[(1R)-2-(difluoromethoxy)-1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-3-hydroxy-4,4-dimethylpentanamide Chemical compound FC(OC[C@@H](C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)NC(CC(C(C)(C)C)O)=O)F RLKLPBLSMYCIMR-UEWDXFNNSA-N 0.000 description 3
- 102100037444 Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 1 Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- LSQDXVVCJSGMIH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxy-4-methyl-3-(trifluoromethyl)pentanoate Chemical compound OC(CC(=O)OCC)(C(C)C)C(F)(F)F LSQDXVVCJSGMIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- MHAKEZJJRWZOSJ-QMMMGPOBSA-N (1R)-2-(difluoromethoxy)-1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanamine Chemical compound FC(OC[C@H](N)C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)F MHAKEZJJRWZOSJ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- NTRNIEPETDBXEB-FJXQXJEOSA-N (1S)-1-[3-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethanamine hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)c1cccc(OCC(F)(F)F)c1 NTRNIEPETDBXEB-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 2
- CWWAOZJYKZZKQB-RGMNGODLSA-N (1S)-1-[3-(difluoromethoxy)phenyl]ethanamine hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)c1cccc(OC(F)F)c1 CWWAOZJYKZZKQB-RGMNGODLSA-N 0.000 description 2
- XJVAGOCFOAYRDT-RGMNGODLSA-N (1s)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[C@H]([NH3+])C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XJVAGOCFOAYRDT-RGMNGODLSA-N 0.000 description 2
- OZMSMERJDRMSHH-ZRNGKTOUSA-N (R)-N-[(1S)-1-[3-(difluoromethoxy)phenyl]ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound FC(OC=1C=C(C=CC=1)[C@H](C)N[S@](=O)C(C)(C)C)F OZMSMERJDRMSHH-ZRNGKTOUSA-N 0.000 description 2
- CJTUZEQYRAQRNS-GOSISDBHSA-N (R)-N-[[3-(difluoromethoxy)phenyl]methylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound FC(OC=1C=C(C=N[S@](=O)C(C)(C)C)C=CC=1)F CJTUZEQYRAQRNS-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYDQUABHDFWIIX-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-2-fluorosulfonylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)S(F)(=O)=O VYDQUABHDFWIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZDQAIXEDYVTEU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxycyclobutyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(O)CCC1 FZDQAIXEDYVTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLFGPSQCTBKQKI-UHFFFAOYSA-N 2-(3,3-difluoro-1-hydroxycyclobutyl)acetic acid Chemical compound FC1(CC(C1)(O)CC(=O)O)F RLFGPSQCTBKQKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBKKECGBGOGJAO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound COCC(=O)C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 UBKKECGBGOGJAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJFXQJBFHPQYFY-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C)C1CC1 JJFXQJBFHPQYFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical compound CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOJJYNZBVZDIDR-JTQLQIEISA-N 4,4-dimethyl-3-oxo-N-[(1S)-1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]pentanamide Chemical compound CC(C(CC(=O)N[C@@H](C)C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O)(C)C KOJJYNZBVZDIDR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- ZXLSKTZECNUVIS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)C(=O)CC(O)=O ZXLSKTZECNUVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEPDLOWCICVUEP-UHFFFAOYSA-N 5,5,5-trifluoro-3-hydroxy-3-methylpentanoic acid Chemical compound FC(CC(CC(=O)O)(C)O)(F)F VEPDLOWCICVUEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQEKIPNKWXMABW-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)CC(=O)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1(CC1)C(F)(F)F SQEKIPNKWXMABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 101001026226 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 1 Proteins 0.000 description 2
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000006389 acute stress response Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical class 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- JKFRGKLFSJRWFW-OIRASMEMSA-N ethyl (2R)-2-[[(R)-tert-butylsulfinyl]amino]-2-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](N[S@](=O)C(C)(C)C)C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1 JKFRGKLFSJRWFW-OIRASMEMSA-N 0.000 description 2
- ZSRQZDHQEATIGF-SBSPUUFOSA-N ethyl (2R)-2-amino-2-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]acetate hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H](C(=O)OCC)C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F ZSRQZDHQEATIGF-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 2
- MVBVPQPEBUXGLT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-hydroxycyclobutyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1(O)CCC1 MVBVPQPEBUXGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFUGOICJIHJRFE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3,3-difluoro-1-hydroxycyclobutyl)acetate Chemical compound FC1(CC(C1)(O)CC(=O)OCC)F QFUGOICJIHJRFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHPAJOSJONRYPT-CYBMUJFWSA-N ethyl 2-[(r)-tert-butylsulfinyl]iminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=N[S@](=O)C(C)(C)C CHPAJOSJONRYPT-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- ZBLXVLNMEMMCJF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[1-(difluoromethyl)cyclopropyl]-3-oxopropanoate Chemical compound FC(C1(CC1)C(CC(=O)OCC)=O)F ZBLXVLNMEMMCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBOYKWQVJYNZBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 5,5,5-trifluoro-3-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound FC(CC(CC(=O)OCC)(C)O)(F)F UBOYKWQVJYNZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- BIZHAJTYCXLOAL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyclopropyl-3-hydroxybutanoate Chemical compound COC(=O)CC(C)(O)C1CC1 BIZHAJTYCXLOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- WVUCPRGADMCTBN-UHFFFAOYSA-M potassium;3-ethoxy-3-oxopropanoate Chemical class [K+].CCOC(=O)CC([O-])=O WVUCPRGADMCTBN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- LFILDSDQMSCNBV-LURJTMIESA-N propane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)[S@@](N)=O LFILDSDQMSCNBV-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- HSFFCRADEMMOSG-NSHDSACASA-N tert-butyl N-[(1R)-2-(difluoromethoxy)-1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]carbamate Chemical compound FC(OC[C@@H](C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)NC(OC(C)(C)C)=O)F HSFFCRADEMMOSG-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- CNHGEFGALNWBGR-NSHDSACASA-N tert-butyl N-[(1R)-2-hydroxy-1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]carbamate Chemical compound OC[C@@H](C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)NC(OC(C)(C)C)=O CNHGEFGALNWBGR-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 2
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- RJBRTBNTQLCNFE-VIFPVBQESA-N (1R)-2-methoxy-1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanamine Chemical compound COC[C@H](N)C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F RJBRTBNTQLCNFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KXLKJIXCWFZYIE-LURJTMIESA-N (1s)-1-[3-(difluoromethoxy)phenyl]ethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC(OC(F)F)=C1 KXLKJIXCWFZYIE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LPCRXBJGYHLZDO-AMXDTQDGSA-N (R)-N-[(1R)-2-methoxy-1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound COC[C@@H](C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N[S@](=O)C(C)(C)C LPCRXBJGYHLZDO-AMXDTQDGSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVZJZPVSPHHGPJ-UHFFFAOYSA-N 1-(difluoromethyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(F)F)CC1 WVZJZPVSPHHGPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKCBKBCACWDALV-UHFFFAOYSA-N 1-(trifluoromethyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(F)(F)F)CC1 SKCBKBCACWDALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPKXKVVVZWLEI-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxycyclopentyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(O)CCCC1 DBPKXKVVVZWLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoic acid Chemical compound CC(Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXHNMFBSYHBCLY-UHFFFAOYSA-N 3,3,4,4-tetrafluorobutan-2-one Chemical compound CC(=O)C(F)(F)C(F)F LXHNMFBSYHBCLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOVLQPYYSCACJX-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluorocyclobutan-1-one Chemical compound FC1(F)CC(=O)C1 DOVLQPYYSCACJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFIUSWPRDIPIPN-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)OC1=CC=CC(C=O)=C1 HFIUSWPRDIPIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQEVHRCPXFKJHF-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(C=O)=C1 FQEVHRCPXFKJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEHPYSFASJBATJ-VIFPVBQESA-N 3-[1-(difluoromethyl)cyclopropyl]-3-oxo-N-[(1S)-1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]propanamide Chemical compound C[C@H](NC(=O)CC(=O)C1(CC1)C(F)F)C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 XEHPYSFASJBATJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HMEVXEXMKCVQEQ-VIFPVBQESA-N 3-oxo-N-[(1S)-1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanamide Chemical compound C[C@H](NC(=O)CC(=O)C1(CC1)C(F)(F)F)C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 HMEVXEXMKCVQEQ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NOHJBOWARMTILE-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-3-(trifluoromethyl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F NOHJBOWARMTILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCJGOWYCFRASTM-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-3-methylbutanoic acid Chemical compound FC(F)(F)C(O)(C)CC(O)=O JCJGOWYCFRASTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTXXTMOWISPQSJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutan-2-one Chemical compound CC(=O)CC(F)(F)F BTXXTMOWISPQSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAMDZOUURCJBHN-NSHDSACASA-N 4,4-dimethyl-3-oxo-N-[(1S)-1-[3-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethyl]pentanamide Chemical compound CC(C(CC(=O)N[C@@H](C)C1=CC(=CC=C1)OCC(F)(F)F)=O)(C)C WAMDZOUURCJBHN-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- VIJLWTRINANYNH-NFCBODTESA-N CC(C)[C@@H](CC(N[C@@H](C)c1cc(OCC(F)(F)F)ccc1)O)O Chemical compound CC(C)[C@@H](CC(N[C@@H](C)c1cc(OCC(F)(F)F)ccc1)O)O VIJLWTRINANYNH-NFCBODTESA-N 0.000 description 1
- MGPZBOJZLUBZEI-VIFPVBQESA-N CC[C@@H](c1cccc(OC(F)(F)F)c1)N Chemical compound CC[C@@H](c1cccc(OC(F)(F)F)c1)N MGPZBOJZLUBZEI-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LMIINRXMQUNREC-NKUHCKNESA-N C[C@@H](c1cc(C(F)(F)F)ccc1)NC(CC(C(C)(C)C)O)=O Chemical compound C[C@@H](c1cc(C(F)(F)F)ccc1)NC(CC(C(C)(C)C)O)=O LMIINRXMQUNREC-NKUHCKNESA-N 0.000 description 1
- LMIINRXMQUNREC-GXFFZTMASA-N C[C@@H](c1cc(C(F)(F)F)ccc1)NC(C[C@H](C(C)(C)C)O)=O Chemical compound C[C@@H](c1cc(C(F)(F)F)ccc1)NC(C[C@H](C(C)(C)C)O)=O LMIINRXMQUNREC-GXFFZTMASA-N 0.000 description 1
- LMIINRXMQUNREC-GWCFXTLKSA-N C[C@@H](c1cccc(C(F)(F)F)c1)NC(C[C@@H](C(C)(C)C)O)=O Chemical compound C[C@@H](c1cccc(C(F)(F)F)c1)NC(C[C@@H](C(C)(C)C)O)=O LMIINRXMQUNREC-GWCFXTLKSA-N 0.000 description 1
- 101100126625 Caenorhabditis elegans itr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241001232464 Delma Species 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022282 KCNQ Potassium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000012359 KCNQ Potassium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010011185 KCNQ1 Potassium Channel Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDSPRORTLKIUKC-LBPRGKRZSA-N N-[(1R)-2-(difluoromethoxy)-1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-4,4-dimethyl-3-oxopentanamide Chemical compound FC(OC[C@@H](C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)NC(CC(C(C)(C)C)=O)=O)F WDSPRORTLKIUKC-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ITOPGBLDAWLHSX-ZDUSSCGKSA-N N-[(1R)-2-methoxy-1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-4,4-dimethyl-3-oxopentanamide Chemical compound COC[C@@H](C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)NC(CC(C(C)(C)C)=O)=O ITOPGBLDAWLHSX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- RFWXIKNOUPBBPF-JTQLQIEISA-N N-[(1S)-1-[3-(difluoromethoxy)phenyl]ethyl]-4,4-dimethyl-3-oxopentanamide Chemical compound C[C@H](NC(=O)CC(=O)C(C)(C)C)C1=CC=CC(OC(F)F)=C1 RFWXIKNOUPBBPF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QUKYVVGHLJGVEQ-UHFFFAOYSA-N O=C(CBr)c1cc(OC(F)(F)F)ccc1 Chemical compound O=C(CBr)c1cc(OC(F)(F)F)ccc1 QUKYVVGHLJGVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000001537 Ribes X gardonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001535 Ribes X utile Nutrition 0.000 description 1
- 235000016919 Ribes petraeum Nutrition 0.000 description 1
- 244000281247 Ribes rubrum Species 0.000 description 1
- 235000002355 Ribes spicatum Nutrition 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NLCCAFQWEKMQLM-UHFFFAOYSA-N Trifluoromethyl-bismethyl ketone Chemical compound CC(C)C(=O)C(F)(F)F NLCCAFQWEKMQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- UWDFWVLAHRQSKK-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 UWDFWVLAHRQSKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIBLHOBPBGAKNV-SUESZSCISA-N acetonitrile;(1z,5z)-cycloocta-1,5-diene;rhodium;tetrafluoroborate Chemical compound [Rh].CC#N.CC#N.F[B-](F)(F)F.C\1C\C=C/CC\C=C/1 ZIBLHOBPBGAKNV-SUESZSCISA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006400 anxiety behaviour Effects 0.000 description 1
- 230000007529 anxiety like behavior Effects 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003452 benign familial neonatal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 201000010295 benign neonatal seizures Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 230000008918 emotional behaviour Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AJGMMWKIYAUVBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(1-fluorocyclopropyl)-3-hydroxybutanoate Chemical compound FC1(CC1)C(CC(=O)OCC)(C)O AJGMMWKIYAUVBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAUGMGUTEICEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4,5,5-tetrafluoro-3-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound FC(C(CC(=O)OCC)(C)O)(C(F)F)F DAUGMGUTEICEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPFRRFGLYGEJI-UHFFFAOYSA-N ethyl glyoxylate Chemical compound CCOC(=O)C=O DBPFRRFGLYGEJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 1
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DKSDUHFMMFAWKE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3,3-difluorocyclobutyl)-3-oxopropanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C1CC(F)(F)C1 DKSDUHFMMFAWKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 210000001176 projection neuron Anatomy 0.000 description 1
- SJMCLWCCNYAWRQ-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)S(N)(=O)=O SJMCLWCCNYAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N tert-butanesulfinamide Chemical compound CC(C)(C)S(N)=O CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000000427 trigeminal ganglion Anatomy 0.000 description 1
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Description
式中、
R1は、C1〜C6アルキル、CF3、CH2CF3、CF2CHF2、C3〜C8シクロアルキルからなる群から選択され、前記C3〜C8シクロアルキルは1又は2のF、CHF2、又はCF3で置換されてもよく、R2は、H、C1〜C6アルキル、又はCF3であり、
或いは、
R1及びR2は結合して、任意選択的にF、CHF2、又はCF3で置換されるC3〜C5シクロアルキルを形成し、
R3は、任意選択的にFで置換されるC1〜C3アルキル、又はCH2O−C1〜3アルキルであり、
R4は、OCF3、OCH2CF3又はOCHF2からなる群から選択される。
R4は、本発明の実施形態によればOCF3又はOCHF2であり、R2は、別の実施形態によればH又はCH3である。
(S)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−[(1S)−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]ペンタンアミド、
(R)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−[(1S)−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]ペンタンアミド、
(S)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(R)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(S)−N−((S)−1−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタンアミド、
(R)−N−((S)−1−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタンアミド、
(S)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−((S)−1−(3−((トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(R)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(S)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)ペンタンアミド、
(R)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)ペンタンアミド、
(S)−3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)プロパンアミド、
(R)−3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)プロパンアミド、
(S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(S)−3−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロ−メトキシ)フェニル)エチル)プロパンアミド、
(R)−3−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)プロパンアミド、
(R)−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)プロパンアミド、
(S)−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)プロパンアミド、
(S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
N−((R)−2−(ジフルオロメトキシ)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3−(R)−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタンアミド、
N−((R)−2−(ジフルオロメトキシ)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3−(S)−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタンアミド、
(S)−3−ヒドロキシ−N−((R)−2−メトキシ−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−4,4−ジメチルペンタンアミド、(R)−3−ヒドロキシ−N−((R)−2−メトキシ−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−4,4−ジメチルペンタンアミド、
(S)−2−(3,3−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロブチル)−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド、
(S)−2−(1−ヒドロキシシクロブチル)−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド、
(3R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−N−[(1S)−1−[3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]エチル]−3−(トリフルオロメチル)ペンタンアミド、
(3S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−N−[(1S)−1−[3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]エチル]−3−(トリフルオロメチル)ペンタンアミド、
4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−N−[(1S)−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]−3−(トリフルオロメチル)ブタンアミド、
(R)−4,4,5,5−テトラフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(S)−4,4,5,5−テトラフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(R)−5,5,5−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(S)−5,5,5−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(R)−3−(1−フルオロシクロプロピル)−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ブタンアミド、
(S)−3−(1−フルオロシクロプロピル)−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロ−メトキシ)フェニル)エチル)ブタンアミド、
(R)−2−(1−ヒドロキシシクロペンチル)−N−(2−メトキシ−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド、
(R)−3−シクロプロピル−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ブタンアミド、
(S)−3−シクロプロピル−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ブタンアミド、
(S)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシフェニル)エチル)ブタンアミド、及び
(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ブタンアミドからなる群から選択される。
上記で定義された本発明の化合物を含む医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、口腔、舌下、経皮、及び非経口(例えば皮下、筋肉内、及び静脈内)経路などの任意の好適な経路によって投与するように特に配合することができ、経口経路が好ましい。
以下において、用語「賦形剤」又は「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、充填剤、抗接着剤(antiadherents)、結合剤、コーティング剤、染料、崩壊剤、香料、流動促進剤、潤滑剤、防腐剤、吸着剤、甘味料、溶剤、ビヒクル、及び補助剤が挙げられるがこれらに限定されない薬学的賦形剤を指す。
一実施形態では、本発明の化合物は、1日あたり約0.001mg/kg体重〜約100mg/kg体重の量で投与される。具体的には、1日投与量は、1日あたり0.01mg/kg体重〜約50mg/kg体重の範囲内であり得る。正確な投与量は、投与の頻度及び方法、性別、年齢、体重、治療対象の全身状態、治療される病気の性質及び重症度、治療される任意の合併症、所望される治療効果、並びに当業者に既知のその他の因子に依存する。
本発明の化合物が1つ以上のキラル中心を含有する場合、化合物のいずれかに対する引用は、別段の定めがない限り、鏡像異性的又はジアステレオ異性的に純粋な化合物、並びに任意の比での鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物を網羅する。
本発明の文脈における化合物の用語「治療的有効量」とは、前記化合物の投与を含む治療的介入における、所定の疾患及びその合併症の臨床兆候を軽減、阻止、部分的に阻止、除去、又は遅延させるのに十分な量を意味する。これを達成するのに十分な量が、「治療的有効量」として定義される。各目的に対する有効量は、疾患又は損傷の重大度、並びに対象の重量及び全身状態に依存する。適切な投与量の決定は、日常的な実験を用いて、値のマトリックスを構築し、そのマトリックス中の様々な点を試験することによって達成することができ、これは全て熟練した医師の通常の技術の範囲内であることが理解されよう。
本発明の文脈において、「治療(treatment)」又は「治療すること(treating)」は、疾患の臨床兆候の進行を軽減、阻止、部分的に阻止、除去、又は遅延させることを目的とした患者の管理及びケアを指すことが意図される。治療される患者は、好ましくは哺乳類、具体的にはヒトである。
実施形態1.式Iの化合物であって、
式中、R1は、C1〜C6アルキル、CF3、CH2CF3、CF2CHF2、C3〜C8シクロアルキルからなる群から選択され、前記C3〜C8シクロアルキルは1又は2のF、CHF2、又はCF3で置換されてもよく、R2は、H、C1〜C6アルキル、又はCF3であり、
或いは、
R1及びR2は結合して、任意選択的に1若しくは2のF、CHF2、又はCF3で置換されるC3〜C8シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C3アルキル又はCH2O−C1〜3アルキルであって、前記C1〜C3アルキル又はCH2O−C1〜3アルキルは、任意選択的に1又は2のFで置換されてもよく、
R4は、C1〜C6アルコキシ、OCF3、OCH2CF3、OCHF2、CF3からなる群から選択される、化合物。
R)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−[(1S)−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]ペンタンアミド、
(S)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(R)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(S)−N−((S)−1−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタンアミド、
(R)−N−((S)−1−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタンアミド、
(S)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(R)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(S)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)ペンタンアミド、
(R)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)ペンタンアミド、
(S)−3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)プロパンアミド、
(R)−3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)プロパンアミド、
(S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(S)−3−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロ−メトキシ)フェニル)エチル)プロパンアミド、
(R)−3−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)プロパンアミド、
(R)−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)プロパンアミド、
(S)−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)プロパンアミド、
(S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
N−((R)−2−(ジフルオロメトキシ)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3−(R)−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタンアミド、
N−((R)−2−(ジフルオロメトキシ)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3−(S)−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタンアミド、
(S)−3−ヒドロキシ−N−((R)−2−メトキシ−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−4,4−ジメチルペンタンアミド、(R)−3−ヒドロキシ−N−((R)−2−メトキシ−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−4,4−ジメチルペンタンアミド、
(S)−2−(3,3−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロブチル)−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド、
(S)−2−(1−ヒドロキシシクロブチル)−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド、
(3R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−N−[(1S)−1−[3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]エチル]−3−(トリフルオロメチル)ペンタンアミド、
(3S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−N−[(1S)−1−[3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]エチル]−3−(トリフルオロメチル)ペンタンアミド、
4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−N−[(1S)−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]−3−(トリフルオロメチル)ブタンアミド、
(R)−4,4,5,5−テトラフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(S)−4,4,5,5−テトラフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(R)−5,5,5−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(S)−5,5,5−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(R)−3−(1−フルオロシクロプロピル)−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ブタンアミド、
(S)−3−(1−フルオロシクロプロピル)−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロ−メトキシ)フェニル)エチル)ブタンアミド、
(R)−2−(1−ヒドロキシシクロペンチル)−N−(2−メトキシ−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド、
(R)−3−シクロプロピル−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ブタンアミド、
(S)−3−シクロプロピル−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ブタンアミド、
(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ブタンアミド、及び
(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ブタンアミドからなる群から選択される、実施形態1に記載の化合物。
生物学的評価:
細胞の培養
P2A配列によって分離されているヒトKv7.3及びヒトKv7.2をコードする合成cDNA断片を、BamHI及びXhoI制限部位を用いてpcDNA5/FRT/TOベクターに挿入した。続いて、Lipofectamine2000を用いて構造物をHEK Flp−In 293細胞中にトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞を、10%(v/v)のFBS及び1%のPenStrepを含有するDMEM中で48時間増殖させ、続いて、37℃、5%CO2の加湿大気中で、10%(v/v)のFBS、1%のPenStrep、及び200μg/mLのHygromycin Bを含有するDMEM中で選択中の状態に維持した。得られた安定なhKv7.2/hKv7.3細胞株(HEK−hKv7.2/hKv7.3)を、自動化全細胞パッチクランプで機能的に試験すると、XE991に対して感受性であり、レチガビンによって増強される典型的なKv7電流を示した。
FLIPR Potassium Assayキット(Molecular Devices)を用いて、公開された手順(C.D.Weaver,et al.,J Biomol Screen 2004,9,671−677)と同じようにカリウムチャネル活性化のタリウム流入アッセイを実施した。HEK−hKv7.2/hKv7.3細胞を、96ウェルの壁が黒色で底が透明の培養皿(Corning,Acton,MA,USA)上に、細胞が次の日にアッセイされる場合は80,000細胞/ウェル(100μl/ウェル)の密度、或いは細胞が播種から2日後にアッセイされる場合は40,000細胞/ウェル(100μl/ウェル)の密度で蒔いた。
上記で説明したアッセイにおいて、本発明の化合物は、以下の生物活性を有していた。
一般法:
Bruker Avance III 400機器にて400.13MHzで、又はBruker Avance 300機器にて300.13MHzで、1H NMRスペクトルを記録した。重水素化ジメチルスルホキシド又は重水素化クロロホルムを溶媒として用いた。テトラメチルシランを内部参照標準として用いた。化学シフト値は、テトラメチルシランに対するppm値として表される。以下の略語をNMRシグナルの多重度に関して用いる:s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、qui=五重項、h=七重項(heptet)、dd=二重二重項(double doublet)、ddd=二重二重二重項(double double doublet)、dt=二重三重項(double triplet)、dq=二重四重項(double quartet)、tt=三重三重項(triplet of triplets)、m=多重項、及びbrs=広幅一重項(broad singlet)。
スキームIは、2つの一般的経路による一般式Iの化合物の調製を示す。第1の経路は、酸及びアミンをアミドに変換するための当該技術分野で周知される方法を介した、一般式IIの鏡像異性的に純粋なアミンと一般式IIIの酸との反応による、式Iの化合物の合成である。この方法は、活性化エステル及び反応性混合無水物が挙げられるがこれらに限定されない式IIIの酸の反応性誘導体を形成し、続いて一般式IIのアミンと縮合させることを含む。1つのこうした方法は、ジクロロメタンなどの溶媒中で、HATU((1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート)及びDIPEA(ジイソプロピルエチルアミン)などの好適な塩基の存在下で縮合を実施することである。
一般式VIのアルデヒドは、チタン(IV)イソプロポキシド又は硫酸銅などの乾燥剤の存在下、ジクロロエタンなどの好適な溶媒中で、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドと縮合させることができる。形成されたスルフィニルイミンを、THFなどの好適な不活性溶媒中で、R3MgBrによって処理して、対応する置換(R)−2−メチル−N−((S)−1−アリール−アルキル)プロパン−2−スルフィンアミド(VII)を得て、これを、MeOH中のHClなどの適切な溶媒中の適切な酸で処理することによって一般式IIの化合物に変換する。
本発明の化合物を調製するために用いたケトンは、市販されており、或いは、当業者に既知の方法により調製することもできる。
この手順においては、特開2017−095366号公報で説明されるように、グリオキシル酸エステルと(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドとの縮合反応中に形成されたグリオキシル酸スルフィニルイミンは、ジオキサンなどの好適な溶媒中で、ビス(アセトニトリル)(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボラートなどの好適な触媒を用いて、好適に置換されたボロン酸と反応させることができる。得られた中間体VIIIを加水分解及び再保護(re−protected)すると一般式IXの中間体を得ることができ、これを更に誘導体化して、所望のR3置換基を得ることができる。本発明の化合物においては、IXのカルボン酸エステル基は、CuI触媒反応などの条件下、アセトニトリルなどの好適な溶媒中で、LAH(水素化リチウムアルミニウム)を用いてヒドロキシメチレンに還元し、また、2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)酢酸などの好適な試薬を用いてジフルオロメチル化することができる。
一般式Xのケトンは、例えばZn及びヨウ素によって活性化されたブロモ酢酸のアルキルエステルと反応して対応するアルドール付加物を産生する。代替的な手順においては、ブロモ酢酸エステルは、Zn及びTMSCl(塩化トリメチルシリル)を用いて活性化することができる。最終工程で、アルキルエステルの加水分解は、水などの適した溶媒中でNaOH若しくはLiOHなどの適した塩基、又は水中のアルコールによって処理し、続いて適した酸による酸性化を行い、式IIIの化合物を得ることによって達成される。
IIa:(S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩
工程1:(R)−2−メチル−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジリデン)プロパン−2−スルフィンアミドの調製
DCE(1,2−ジクロロエタン)(500mL)中の3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(24.8g、130.4mmol)と、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(19g、156.5mmol)と、CuSO4(31.2g、195.7mmol)と、の混合物を、55℃で24時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをDCM(ジクロロメタン)(200mL)で洗浄した。有機相を組み合わせて濃縮した。0〜15%の酢酸エチル/石油エーテルの溶出液を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ(勾配)によって残滓を精製して生成物を得た(33g、収率86%)。
1H NMR(CDCl3 400MHz):8.59(s,1H),7.79−7.71(m,2H),7.53(t,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),1.28(s,9H).
DCM(250mL)中の(R)−2−メチル−N−[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチレン]プロパン−2−スルフィンアミド(17.6g、59.8mmol)の溶液に、0℃でMeMgBr(Et2O中3M、40mL)を滴下した。得られた混合物を0℃で1時間、続いて15℃で16時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl溶液を添加した。得られた混合物をDCM(100mL×2)で抽出した。有機相を塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。0〜50%の酢酸エチル/石油エーテルの溶出液を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ(勾配)によって残滓を精製して生成物を得た(10.3g、収率56%)。
1H NMR(CDCl3 400MHz):7.37(t,J=8.0Hz,1H),7.27−7.24(m,1H),7.21(s,1H),7.13(br d,J=8.0Hz,1H),4.65−7.59(m,1H),3.32(br d,J=2.4Hz,1H),1.54(d,J=6.4Hz,3H),1.22(s,9H).
MeOH(75mL)中の(R)−2−メチル−N−[(1S)−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]プロパン−2−スルフィンアミド(10g、32.3mmol)を、HCl/MeOH(75mL)で処理し、15℃で16時間攪拌した。混合物を濃縮すると、(S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(9g、粗製物)が得られ、これを更に精製することなく直接使用した。
工程1:3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアルデヒドの調製
DMF(60mL)中の3−ヒドロキシベンズアルデヒド(5g、40.9mmol)と、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(10.5g、45mmol)と、Cs2CO3(26.7g、81.9mmol)と、の混合物を、20℃で2時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを酢酸エチル(200mL)で洗浄した。濾液を水(100mL×2)及び塩水(100mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ(石油エーテル中20%酢酸エチル)によって精製し、生成物を得た(8.0g、収率95%)。
1HNMR(CDCl3 400MHz):7.58−7.51(m,2H),7.42(s,1H),7.27−7.25(m,1H),4.42(q,J=12.0Hz,J=8.0Hz,2H).
DCE(70mL)中の3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアルデヒド(8.0g、39.2mmol)と、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(5.2g、43.1mmol)と、CuSO4(9.4g、58.8mmol)と、の混合物を、55℃で20時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをDCM(100mL)で洗浄した。有機相を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフ(石油エーテル中11%の酢酸エチル)によって精製して、生成物を得た(10.0g、収率83%)。
1H NMR(CDCl3 400MHz):8.55(s,1H),7.50−7.42(m,3H),7.13(d,J=5.2Hz,1H),4.41(q,J=12.0Hz,J=8.0Hz,2H),1.27(s,9H).
DCM(100mL)中の(R)−2−メチル−N−[[3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]メチレン]プロパン−2−スルフィンアミド(10g、32.5mmol)の溶液に、0℃でMeMgBr(3M、43mL)を滴下した。得られた混合物を0℃で1時間、続いて20℃で3時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl溶液を添加した。得られた混合物をDCM(100mL×2)で抽出した。有機相を塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって精製し、生成物を得た(9g、収率79%)。
1H NMR(CDCl3 400MHz):7.27(d,J=8.4Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),6.93(d,J=2.4Hz,1H),6.83(dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H),4.56−4.54(m,1H),4.34(dd,J=16.4Hz,J=8.4Hz,1H),3.30(br s,1H),1.51(d,J=8.4Hz,3H),1.20(s,9H).NHは観察されず.
MeOH(100mL)中の(R)−2−メチル−N−[(1S)−1−[3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]エチル]プロパン−2−スルフィンアミド(9g、27.8mmol)の溶液に、HCl/MeOH(80mL、4M)を滴下した。得られた混合物を20℃で4時間攪拌し、濃縮して粗生成物(8g)を得、これを更に精製することなく直接使用した。
工程1:(R)−N−(3−(ジフルオロメトキシ)ベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドの調製
55℃のN2下で、DCE(60mL)中の3−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(2g、11.6mmol)と2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.7g、13.9mmol)との混合物に、CuSO4(9.3g、58.1mmol)を添加した。混合物を55℃で12時間攪拌し、濾過し、濾過されたもの(filtrated)を濃縮した。粗生成物を、石油エーテル/酢酸エチル=20:1〜10:1で溶出したシリカゲルカラムによって精製し、(R)−N−(3−(ジフルオロメトキシ)ベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2.5g、収率70%)を得た。
DCM(30mL)中の(R)−N−(3−(ジフルオロメトキシ)ベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2g、7.3mmol)の溶液に、0℃でブロモ(メチル)マグネシウム(Et2O中3M、4.8mL)を滴下した。得られた混合物を0℃で1時間、続いて20℃で16時間攪拌した。反応をNH4Cl(飽和水溶液、10mL)でクエンチし、水相を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。組み合わせた有機相を塩水(40mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=5:1〜1:1)によって精製して、(R)−N−((S)−1−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル))−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを得た(960mg、収率45.4%)。
MeOH(4mL)中の(R)−N−((S)−1−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.8g、2.8mmol)の溶液に、HCl/MeOH(4M、2mL)を添加した。得られた混合物を25℃で3時間攪拌し、反応を濃縮して、1.6gの粗収量で(S)−1−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミンを得て、これを更に精製することなく直接使用した。
工程1:(R)−2−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)プロパン−2−スルフィンアミドの調製
DCE(20mL)中の3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(4.5g、25.8mmol)と、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(3.8g、31mmol)と、CuSO4(6.2g、38.8mmol)と、の混合物を、55℃で24時間攪拌した。混合物を濾過し、フィルタ(filter)をDCM(100mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残滓をカラムクロマトグラフィ(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、4.6gの収量(58%)で生成物を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):8.60(s,1H),8.09(s,1H),7.98(d,J=7.6Hz,1H),7.73(d,J=7.6Hz,1H),7.59(t,J=7.6Hz,1H),1.25(s,9H).
DCM(50mL)中の(R)−2−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)プロパン−2−スルフィンアミド(2g、7.2mmol)の溶液に、0℃でMeMgBr(Et2O中3M、9.6mL)を滴下した。得られた混合物を0℃で1時間、続いて25℃で3時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl溶液を添加した。この混合物をDCMで抽出した(50mL×3)。組み合わせた有機相を塩水(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィ(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル)によって精製し、所望の生成物を得た(1.3g、収率61%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):7.40−7.65(4H),4.11−4.06(m,1H),1.51(d,J=6.8Hz,3H),1.17(s,9H).NHは観察されず.
MeOH(20mL)中の(R)−2−メチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)プロパン−2−スルホンアミド(1.3g、4.4mmol)の溶液に、HCl/MeOH(4M、20mL)を添加した。得られた混合物を25℃で20時間攪拌し、続いて濃縮して収量850mgで生成物を得た。粗製物を、更に精製することなく直接使用した。
工程1:(R)−2−メチル−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジリデン)プロパン−2−スルフィンアミドの調製:
DCE(200mL)中の3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(10.0g、52.60mmol)と、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(7.7g、63.1mmol)と、CuSO4(12.6g、78.9mmol)と、の混合物を、55℃で16時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをDCM(200mL)で洗浄した。濾液を濃縮した。残滓をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ(0〜10%の酢酸エチル/石油エーテル勾配の溶出液)によって精製して、12.6gの収量(81.7%)で、(R)−2−メチル−N−[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチレン]プロパン−2−スルフィンアミドを得た。
DCM(40mL)中の(R)−2−メチル−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジリデン)プロパン−2−スルフィンアミド(2.0g、6.8mmol)の溶液に、0℃でEtMgBr(Et2O中3M、9.1mL)を滴下した。得られた混合物を0℃で1時間、続いて20℃で3時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(100mL)を添加した。混合物をDCM(100mL×2)で抽出し、相を分離し、有機層を塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残滓をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ(0〜50%の酢酸エチル/石油エーテル勾配の溶出液)によって精製して生成物を得た(1.4g、収率62%)。
MeOH(40mL)中の(R)−2−メチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)プロパン−2−スルフィンアミド(1.4g、4.2mmol)の溶液に、HCl/MeOH(4M、20mL)を添加した。得られた混合物を30℃で12時間攪拌し、続いて濃縮して、粗製物の(S)−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−1−アミン塩酸塩を得て、これを更に生成することなしに使用した(1g)。
工程1:2−メトキシ−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノンの調製
MeOH(60mL)中の2−ブロモ−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン(3.5g、12.4mmol)の溶液に、Ag2CO3(3.8g、13.6mmol)、及びBF3.Et2O(2.1g、14.8mmol)を添加した。混合物を50℃のN2下で16時間攪拌した。反応混合物を濾過して濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィ(SiO2、0〜5%の酢酸エチル/石油エーテルの溶出液)によって精製し、2−メトキシ−1−(3−(トリフルオロ−メトキシ)フェニル)エタノン(2.1g、収率64%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.52(t,J=8.4Hz,1H),7.46−7.42(m,1H),4.68(s,2H),3.51(s,3H).
THF(15mL)中の2−メトキシ−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン(500mg、2.1mmol)の溶液に、チタン(IV)イソプロポキシド(910mg、3.2mmol)と、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(336mg、2.8mmol)と、を添加した。混合物を50℃のN2下で1時間攪拌した。反応混合物を塩水(40mL)でクエンチして、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。組み合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィ(SiO2、0〜10%の酢酸エチル/石油エーテルの溶出液)によって精製し、(R)−N−(2−メトキシ−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(160mg、収率20%)を得た。
THF(5mL)中の(R)−N−(2−メトキシ−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(160mg、0.5mmol)の溶液に、0℃でL−selectride(THF中1M、1.42mmol、1.42mL)を添加した。混合物を20℃で16時間攪拌した。反応混合物をメタノール(20mL)で希釈し、続いて濾過し、濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィ(SiO2、0〜10%酢酸エチル/石油エーテルの溶出液)によって精製し、所望の生成物を得た(100mg、収率59%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)7.46−7.40(m,3H),7.27−7.25(m,1H),5.86(d,J=8.8Hz,1H),5.25(d,J=5.6Hz,2H),4.84−4.72(m,1H),3.25(s,3H),1.09(s,9H).
HCl/MeOH(10mL、4M)中の(R)−N−((R)−2−メトキシ−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(280mg、0.8mmol)を、20℃で14時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残滓を水(30mL)で希釈し、水酸化アンモニウムを添加してpH=8〜9にし、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油としての生成物を得た(170mg、収率88%)。生成物を、更に精製することなく直接使用した。
工程1:エチル2−[(R)−tert−ブチルスルフィニル]イミノアセテートの調製
DCM(150mL)中のエチル2−オキソアセテート(7.5g、36.7mmol)と(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(4.9g、40.4mmol)との溶液に、CuSO4(12.9g、80.8mmol)を添加し、反応混合物を25℃にて24時間攪拌した。固形分を瀘別し、酢酸エチル(50mL)で洗浄し、有機相を組み合わせて濃縮した。得られた残滓をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル、5/1)によって精製し、所望の生成物を得た(5.1g、収率67.6%)。
ジオキサン(100mL)中のエチル−2−[(R)−tert−ブチルスルフィニル]イミノアセテート(7g、34.1mmol)と[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸(8.4g、40.9mmol)との溶液に、[Rh(COD)(MeCN)2]BF4(1.3g、3.4mmol)を添加し、この混合物を80℃で16時間攪拌した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、9.8gを得た(78%)。
MeOH(100mL)中のエチル(2R)−2−[[(R)−tert−ブチルスルフィニル]アミノ]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセテート(9.8g、26.7mmol)の溶液に、HCl/MeOH(4M、100mL)を添加し、この混合物を25℃で2時間攪拌し、続いて濃縮して、エチル(2R)−2−アミノ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセテート(7.8g、粗製物)を得た。
THF(150mL)中のエチル(2R)−2−アミノ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセテート塩酸塩(6g、20mmol)の混合物に、Boc2O(8.7g、40mmol)を添加した。続いて、NaHCO3(1.7g、20mmol)をこの溶液に添加し、25℃で16時間攪拌した。この混合物を濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製し、生成物を得た(7.2g、収率99%)。
THF(200mL)中のLiAlH4(1.7g、44mmol)の懸濁液に、氷冷しながら、THF(25mL)中のエチル(2R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−[3−(トリフルオロ−メトキシ)フェニル]アセテート(4g、11mmol)を添加した。添加後、反応を25℃まで温めてから2時間攪拌した。無水硫酸マグネシウムを添加し、続いて一滴の水及び酢酸エチルを連続して添加した。不溶性物質をセライトパッドに通して瀘別した。濾液を濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィ(SiO2;石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製した(2.1g、収率59%)。
MeCN(20mL)中のtert−ブチルN−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−[3−(トリフルオロ−メトキシ)フェニル]エチル]カルバメート(1.5g、4.7mmol)の溶液に、CuI(360mg、1.9mmol)を添加し、25℃のN2雰囲気下で30分間攪拌した。続いて、MeCN(5mL)中の2,2−ジフルオロ−2−フルオロスルホニル−酢酸(1.7g、9.3mmol)の溶液を45℃で30分間添加し、反応を45℃で1時間攪拌した。この混合物を濃縮し、続いて酢酸エチル(100mL)で希釈し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た(1.5g、粗製物)。
MeOH(15mL)中のtert−ブチルN−[(1R)−2−(ジフルオロメトキシ)−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]カルバメート(1.5g、4mmol)の溶液に、25℃でHCl/MeOH(MeOH中4M、30mL)を添加し、反応を25℃で30分間攪拌した。水酸化アンモニウム(30%)を添加してpH=9とし、この溶液を濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィ(SiO2;石油エーテル:酢酸エチル=2:1)によって精製し(1R)−2−(ジフルオロメトキシ)−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミンを得た(700mg、収率64%)。
工程1:エチル2−(1−ヒドロキシシクロブチル)アセテートの調製
THF(20mL)中のZn(14.9g、228.3mmol)にTMSCl(1.9g、17.1mmol)を分割添加した。得られた混合物を20℃で15分間攪拌し、続いて還流させた。反応混合物を室温に冷却し、反応が穏やかに沸騰するような速度でエチル2−ブロモ酢酸(28.6g、171.2mmol)を滴下した。得られた混合物を70℃で1時間、続いて20℃で1時間攪拌し、続いてTHF(5mL)中のシクロブタノン(10g、142.7mmol)の溶液を添加した。混合物を20℃で更に2時間攪拌した。混合物を、氷上のNH3.H2O(150mL、25%)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機層を水(200mL×2)及び塩水(100mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、生成物を得た(12g、粗製物)。
1H NMR(CDCl3 400MHz):4.20−4.14(m,2H),3.69(s,1H),2.65(s,2H),2.17−2.12(m,2H),2.03−2.00(m,2H),1.78(m,1H),1.58(m,1H),1.27(t,J=7.6Hz,3H).
NaOH(6.3g、158.05mmol)をMeOH(150mL)及びH2O(50mL)に溶解し、エチル2−(1−ヒドロキシシクロブチル)アセテート(10g、63.2mmol)を添加した。混合物を20℃で16時間攪拌し、続いて濃縮し、残滓を2N HCl溶液で酸性化させてpH=2〜3としてから酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。有機抽出物を水(100mL×2)及び塩水(100mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た(6g、粗製物)。
1H NMR(CDCl3 400MHz):2.74(s,2H),2.23−2.05(m,4H),1.81(m,1H),1.63−1.58(m,1H).
工程1:エチル2−(3,3−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロブチル)アセテートの調製
N2下で、THF(13mL)中の3,3−ジフルオロシクロブタノン(0.2g、1.9mmol)とZn(198mg、3mmol)とI2(10mg、0.04mmol)との溶液に、エチル2−ブロモ酢酸(378mg、2.3mmol)を滴下した。混合物を55℃で6時間攪拌した。H2SO4(10%、10mL)を0℃で反応混合物に慎重に添加し、混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機抽出物をNaHCO3(飽和水溶液、10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物(0.26g)を、更に精製することなく直接使用した。
MeOH(10mL)及びH2O(2mL)中のエチル2−(3,3−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロブチル)アセテート(0.26g、1.3mmol)の溶液に、0℃でNaOH(107mg、2.7mmol)を添加した。混合物を20℃で8時間攪拌した。反応溶液を0℃に冷却し、pHが1〜2に達するまで1N HClを溶液に添加した。残滓を塩水(10mL)で希釈し、メチル−tert−ブチルエーテル(30mL×5)で抽出した。組み合わせられた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。粗生成物(0.24g)を、更に精製することなく使用した。
工程1:エチル3−ヒドロキシ−4−メチル−3−(トリフルオロ−メチル)ペンタノエートの調製
THF(5mL)中のZn(560mg、8.6mmol)、I2(7mg、0.03mmol)の混合物に、15℃で、エチル2−ブロモ酢酸(524mg、3.1mmol)及び1,1,1−トリフルオロ−3−メチル−ブタン−2−オン(0.4g、2.9mmol)を添加した。混合物を60℃で6時間攪拌した。H2SO4(10%水溶液、4mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(10mL×4)で抽出した。組み合わせた有機相を塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル3−ヒドロキシ−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ペンタノエート(1g、粗製物)を得た。
THF(20mL)及びH2O(10mL)中のエチル3−ヒドロキシ−4−メチル−3−(トリフルオロ−メチル)ペンタノエート(1.5g、粗製物)及びLiOH.H2O(552mg、13.2mmol)の混合物を、15℃で16時間攪拌した。2M HClでpHを約3に調整し、酢酸エチル(5mL×4)で混合物を抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3−ヒドロキシ−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ペンタン酸(1.1g、粗製物)を黄色の固形分として得て、これを更に精製することなく次の工程で直接使用した。
工程1:エチル4,4,5,5−テトラフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルペンタノエートの調製
20℃のN2下で、THF(20mL)中の3,3,4,4−テトラフルオロブタン−2−オン(2.00g、13.88mmol)とZn(1.0g、15.7mmol)とI2(35.2mg、0.14mmol)との溶液に、エチル2−ブロモ酢酸(2.4g、14.3mmol)を滴下した。混合物を60℃で6時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、H2SO4(15ml、10%水溶液)を慎重に添加した。混合物を酢酸エチル(80mL×3)で抽出し、組み合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。表題の化合物(2.5g、粗製物)を得て、更に精製することなしに次の工程で使用した。
MeOH(80mL)及びH2O(25mL)中のエチル4,4,5,5−テトラフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ペンタノエート(2.5g、10.8mmol)の溶液に、0℃でNaOH(1.1g、26.9mmol)を添加した。混合物を20℃で8時間攪拌し、濃縮した。水層を1N HCl水溶液で酸性化してpH=1〜2とし、メチル−tert−ブチルエーテル(30mL×5)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。表題の化合物を得て(2.10g、粗製物)、更に精製することなしに使用した。
工程1:エチル5,5,5−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルペンタノエートの調製
THF(80mL)中のZn(6.9g、104.7mmol)とI2(89mg、0.35mmol)との混合物に、15℃で4,4,4−トリフルオロブタン−2−オン(4.4g、34.9mmol)及びエチル2−ブロモ酢酸(6.4g、38.4mmol)を添加した。混合物を60℃で6時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、H2SO4(100mL、10%水溶液)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、塩水(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物が得られ(11.00g、粗製物)、これを更に精製することなしに直接使用した。
H2O(150mL)中のエチル5,5,5−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ペンタノエート(11g、粗製物)とNaOH(4.1g、102.7mmol)との混合物を、15℃で16時間攪拌した。0℃で、飽和KHSO4でpHを約2に調整し、混合物を酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、塩水(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得た(10g、粗製物)。
工程1:エチル3−(1−フルオロシクロプロピル)−3−ヒドロキシブタノエートの調製
THF(15mL)中の1−(1−フルオロシクロプロピル)エタノン(0.8g、7.8mmol)とZn(1.5g、23.5mmol)とI2(20mg、0.8mmol)との混合物に、15℃でエチル2−ブロモ酢酸(1.4g、8.6mmol)を滴下した。混合物を65℃で6時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、H2SO4(10%水溶液、10mL)を滴下した。混合物に水(30mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物を更に精製することなく使用した。収量:1.6g、粗製物。
H2O(30mL)中のエチル3−(1−フルオロシクロプロピル)−3−ヒドロキシ−ブタノエート(1.6g、粗製物)とNaOH(670mg、16.8mmol)の混合物を、15℃で16時間攪拌した。10%HCl(水溶液)でpHを約2に調整した。混合物を酢酸エチル(20mL×4)で抽出し、組み合わせた有機抽出物を、塩水(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを更に精製することなく直接使用した。(1.50g、粗製物)。
工程1:メチル3−シクロプロピル−3−ヒドロキシブタノエートの調製
THF(150mL)中のZn(12.4g、190.2mmol)にTMSCl(1.3g、11.9mmol)を添加し、得られた混合物を20℃で15分間攪拌し、続いて70℃に加熱した。加熱を中止し、エーテルが穏やかに沸騰するような速度でメチル2−ブロモ酢酸(21.8g、142.7mmol)を滴下した。得られた混合物を70℃で1時間、続いて20℃で1時間攪拌し、続いてTHF(50mL)中の1−シクロプロピルエタノン(10g、118.9mmol)の溶液を添加した。この反応を20℃で16時間攪拌した。混合物を、氷上のNH3・H2O(100mL、28%)に注ぎ、酢酸エチル(150mL×2)で抽出した。有機抽出物を水(150mL)及び塩水(150mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を得た(8.9g、粗製物)。
THF(100mL)及びH2O(50mL)中の粗製物のメチル3−シクロプロピル−3−ヒドロキシブタノエート(8.9g、56.3mmol)とLiOH・H2O(11.8g、281.3mmol)との混合物を、20℃で16時間攪拌した。H2O(50mL)を添加し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機抽出物を廃棄した。2N HClで水層のpHを約5に調整し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、組み合わせた有機画分を塩水(100mL×10)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、30%の全収率で所望の生成物を得た(5.1g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)2.67−2.51(m,2H),1.25(s,3H),0.90−1.00(m,1H),0.33−0.50(m,4H).
工程1:エチル3−[1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル]−3−オキソ−プロパノエートの調製
Et3N(2.34g、23.5mmol)及びMgCl2(1.8g、18.4mmol)を、MeCN(30mL)中の(3−エトキシ−3−オキソ−プロパノイル)オキシカリウム塩(2.6g、15.4mmol)の懸濁液に添加し、20℃で2時間攪拌した。MeCN(20mL)中のCDI(カルボニル−ジイミダゾール)(1.4g、8.8mmol)と1−(ジフルオロメチル)シクロプロパンカルボン酸(1g、7.4mmol)との予め攪拌した混合物を、0℃で添加して、20℃で14時間攪拌した。反応混合物をH2O(30mL)で希釈し、酢酸エチル(80mL×2)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残滓をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ(0〜10%の酢酸エチル/石油エーテル勾配の溶出液)によって精製した。生成物を収量0.98g(65%)で得た。
工程1:エチル3−オキソ−3−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]プロパノエートの調製
Et3N(6.3g、62.3mmol)及びMgCl2(4.6g、48.7mmol)を、CH3CN(25mL)中のカリウム3−エトキシ−3−オキソ−プロパノエート(6.9g、40.5mmol)の懸濁液に添加し、20℃で2時間攪拌した。CH3CN(25mL)中のカルボニルジイミダゾール(CDI)(3.8g、23.3mmol)と1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボン酸(3g、19.5mmol)との予め攪拌した混合物を、0℃で添加して、20℃で14時間攪拌した。混合物を水(20mL)に注ぎ込んだ。水相を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。組み合わせた有機相を塩水(40mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残滓をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=30:1〜10:1)によって精製して、3.5gの収量(80%)で生成物を得た。
DCM(250mL)中の(1S)−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン塩酸塩(IIa)(5g、20.69mmol)と、4,4−ジメチル−3−オキソ−ペンタン酸(3.28g、22.76mmol)と、HATU(9.44g、24.83mmol)と、DIPEA(8g、62.1mmol)と、の溶液を、25℃で16時間攪拌した。得られた混合物を水(500mL)で洗浄し、DCM(500mL×2)で抽出した。有機層を塩水(350mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残滓をクロマトグラフィ(SiO2;石油エーテル/酢酸エチル=1:0〜3:1)によって精製し、4,4−ジメチル−3−オキソ−N−[(1S)−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]ペンタンアミドを得た(11.2g、粗製物)。
IIb(2.6g、10.1mmol)及び4,4−ジメチル−3−オキソ−ペンタン酸(1.6g、11.1mmol)から調製した。
収量:2.6g(75%)。
IIc(0.8g、4.3mmol)及び4,4−ジメチル−3−オキソ−ペンタン酸(616mg、4.3mmol)から調製した。
収量:1.3g、粗製物
IId(850mg、3.77mmol)及び4,4−ジメチル−3−オキソ−ペンタン酸(597mg、4.14mmol)から調製した。
収量:1.12g(94%)。
IIe(1.04g、4.07mmol)及び4,4−ジメチル−3−オキソ−ペンタン酸(645mg、4.47mmol)から調製した。
収量:1.28g(91%)。
IIb(2.89g、11.32mmol)及び4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸(1.62g)から調製した。
収量:2.6g(69%)。
IIa(2.7g、13.16mmol)及び4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸(1.60g)から調製した。
収量:2.00g(47%)。
IIg(600mg、2.21mmol)及び4,4−ジメチル−3−オキソ−ペンタン酸(382mg、2.66mmol)から調製した。
収量:520mg(51%)。
IIf(40mg、0.15mmol)及び4,4−ジメチル−3−オキソ−ペンタン酸(25mg、0.17mmol)から調製した。
収量:100mg(94%)。
トルエン(30mL)中のIIa(557mg、2.30mmol)とIVa(0.95g、4.61mmol)とDMAP(57mg、0.46mmol)とEt3N(2.33g、 23.04mmol)との混合物を脱気し、N2で3回パージし、続いて混合物を110℃のN2下で12時間攪拌した。混合物を濃縮し、残滓をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ(0〜35%酢酸エチル/石油エーテル勾配の溶出液)によって精製して、所望の生成物を得た(0.61g、収率72%)。
IVb(2g、8.9mmol)及びIIa(915.3mg、4.5mmol)から調製した。
収量:1.7g(97%)。
メチル3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3−オキソプロパノエート(600mg、3.12mmol)及びIIa(377mg、1.56mmol)から調製した。
収量:470mg(82%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)7.39−7.35(m,1H),7.26−7.23(m,1H),7.15−7.11(m,2H),5.16−5.08(m,1H),3.44(d,J=2.4Hz,2H),2.86−2.71(m,5H),1.51(d,J=7.2Hz,3H).
(S)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド
及び実施例1b:
(R)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−[(1S)−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]ペンタンアミド
MeOH(50mL)中の4,4−ジメチル−3−オキソ−N−[(1S)−1−[3−((トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]ペンタンアミド(Va)(5.6g、16.90mmol)の混合物に、0℃でNaBH4(1.28g、33.8mmol)を分割添加した。混合物を0℃で1時間攪拌した。0℃で水(50mL)を少量ずつ添加した。この反応を同じスケール上で2回繰り返し、3つの個別の反応からの粗生成物を、以下のように組み合わせて加工した。
3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−[(1S)−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]ペンタンアミド(27g、83mmol)をクロマトグラフィによって分離した。
収量:10.5g
1H NMR(CDCl3 400MHz):7.33(t,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.05−7.20(2H),6.40(br,1H),5.15(m,1H),3.64(dd,J=2.0Hz,8.4Hz,1H),3.05(br,1H),2.15−2.40(m,2H),1.45(d,J=7.2Hz,3H),0.88(s,9H).
LC−MS:tR=2.548分(LCMS法1)、m/z=334.0[M+H]+。
SFC:tR=1.89分(SFC法4)、de=95%、[ ]D 20=−71.7(c=0.72g/100mL、MeOH)。
実施例1b:
収量:10.5g
1H NMR(CDCl3 400MHz):7.32(t,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.13(s,1H),7.10−7.07(m,1H),6.52(d,J=7.6Hz,1H),5.13−5.06(m,1H),3.62(dd,J=2.0Hz,8.4Hz,1H),3.45−3.33(m,1H),2.38−2.33(m,1H),2.23−2.17(m,1H),1.44(d,J=7.2Hz,3H),0.88(s,9H).LC−MS:tR=2.553分(LCMS法1),m/z=334.0[M+H]+.
SFC:tR=1.87分(SFC法5)、de=100%、[ ]D 20=−42.3(c=0.61g/100mL、MeOH)。
3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド
及び実施例2b:
3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド
工程1:3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミドの調製
3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミドを、84%の収率でVbから調製した。
3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−[(1S)−1−[3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]エチル]ペンタンアミド(0.84g、2.52mmol)を、キラルSFCによって分離した。
収量:0.25g
1H NMR(CDCl3,400MHz)7.30(t,J=7.6Hz,1H),7.01(d,J=7.6Hz,1H),6.93(s,1H),6.85(dd,J=8.4Hz,2.8Hz,1H),6.08(br d,J=5.2Hz,1H),5.13(m,1H),4.36(q,J=16.0Hz,8.0Hz,2H),3.68(dd,J=10.4Hz,3.0Hz,1H),3.24(d,J=3.2Hz,1H),2.39−2.23(m,2H),1.49(d,J=6.8Hz,3H),0.93(s,9H)
LC−MS:tR=2.68分(LCMS法2)、m/z=348.0[M+H]+。
SFC:tR=1.78分(SFC法1)、de=98.3%、[ ]D 20=−68.0(c=0.25、MeOH)。
収量:0.37g
1H NMR(CDCl3,400MHz)7.29(t,J=8.0Hz,1H),7.01(d,J=8.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.84(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),6.04(m,1H),5.13(m,1H),4.36(q,J=16.0Hz,8.0Hz,2H),3.70−3.67(m,1H),3.15(d,J=2.8Hz,1H),2.40−1.96(m,2H),1.50(d,J=7.2Hz,3H),0.93(s,9H)LC−MS:tR=2.543分(LCMS法2),m/z=348.0[M+H]+.
SFC:tR=1.87分(SFC法1)、de=92.0%、[ ]D 20=−53.3(c=0.21、MeOH)。
及び
実施例3b:N−((S)−1−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタンアミド
工程1:N−((S)−1−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタンアミドの調製
Vcから調製した(収率84%)。
N−((S)−1−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタンアミド(450mg)をキラルSFCによって分離した。
収量:168mg
1H NMR(CDCl3 400MHz):7.31−7.29(m,1H),7.26−7.24(m,1H),7.16−7.14(m,1H),7.10−6.98(m,1H),6.49(t,J=76Hz,1H),6.14(brs,1H),5.14−5.07(m,1H),3.66(d,J=10.4Hz,1H),3.17(s,1H),2.38−2.34(m,1H),2.28−2.18(m,1H),1.47−1.40(m,3H),0.98(s,9H).
LC−MS:tR=2.161分(LCMS法3)、m/z=316.1[M+H]+。
SFC:tR=2.15分(SFC法2)、de=96.6%、[ ]D 20=−16(c=0.25、MeOH)。
収量:126mg
1H NMR(CDCl3 400MHz):7.34−7.30(m,1H),7.16−7.12(m,1H),7.04−6.97(m,2H),6.31(t,J=76Hz,1H),6.14(brs,1H),5.12−5.06(m,1H),3.67−3.62(m,1H),3.29(s,1H),2.37−2.31(m,1H),2.26−2.19(m,1H),1.47−1.43(m,3H),0.98(s,9H).
LC−MS:tR=2.16分(LCMS法3)、m/z=316.1[M+H]+。
SFC:tR=2.42分(SFC法2)、de=100%、[ ]D 20=−57.6(c=0.5、MeOH)。
及び
実施例4b:3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロ−メチル)フェニル)エチル)ペンタンアミド
工程1:3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ペンタンアミドの調製
Vdから調製した(980mg、収率87%)。
3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ペンタンアミドを、シリカ上のクロマトグラフィによって分離した(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)。
1H NMR(CDCl3 400MHz):7.56(s,1H),7.52−7.43(m,3H),6.22−6.21(m,1H),5.21−5.14(m,1H),3.68−3.64(m,1H),3.14(d,J=3.2Hz,1H),2.40−2.36(m,1H),2.26−2.20(m,1H),1.50(d,J=7.2Hz,3H),0.91(s,9H).
LC−MS:tR=2.48分(LCMS法1)、m/z=318.0[M+H]+。
SFC:tR=1.56分(SFC法3)、de=100%、[ ]D 20=−25.5(c=0.19g/100mL、MeOH)。
1H NMR(CDCl3 400MHz):7.54−7.45(m,4H),6.25−6.23(m,1H),5.20−5.13(m,1H),3.69−3.65(m,1H),3.24(d,J=3.2Hz,1H),2.39−2.35(m,1H),2.27−2.21(m,1H),1.49(d,J=6.8Hz,3H),0.91(s,9H).
LC−MS:tR=2.48分(LCMS法1)、m/z=318.0[M+H]+。
SFC:tR=1.93分(SFC法3)、de=100%、[ ]D 20=−61.4(c=0.57g/100mL、MeOH)。
及び
実施例8b:3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロ−メトキシ)フェニル)プロピル)ペンタンアミド
工程1:3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)ペンタンアミドの調製
Veから調製した、収量:1.22g
3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)ペンタンアミドを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって分離した(0〜30%酢酸エチル/石油エーテル勾配の溶出液)。
1H NMR(CDCl3 400MHz):7.40−7.34(m,1H),7.25−7.21(m,1H),7.14−7.10(m,2H),6.22−6.15(m,1H),4.92(q,J=7.6Hz,1H),3.71−3.65(m,1H),3.21(d,J=2.8Hz,1H),2.40−2.23(m,2H),1.82(q,J=7.2Hz,2H),0.94−0.90(m,12H).
LC−MS:tR=2.486分(LCMS法5)、m/z=348.0[M+H]+。
SFC:tR=1.775分(SFC法3)、de=98.7%、[ ]D 20=−80.0(c=0.31g/100mL、MeOH)。
1H NMR(CDCl3 400MHz):7.39−7.33(m,1H),7.25−7.20(m,1H),7.14−7.09(m,2H),6.24(br d,J=8.0Hz,1H),4.92(q,J=7.6Hz,1H),3.69−3.63(m,1H),3.15(d,J=3.2Hz,1H),2.40−2.25(m,2H),1.81(q,J=7.6Hz,2H),0.94−0.90(m,12H).
LC−MS:tR=2.506分(LCMS法5)、m/z=348.0[M+H]+。
SFC:tR=1.609分(SFC法3)、de=98.7%、[ ]D 20=−40.0(c=0.27g/100mL、MeOH)。
及び
実施例11b:3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)プロパンアミド
工程1:3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)プロパンアミドの調製
Vlから調製した。収量:300mg(60.7%)。
キラルSFCによって分離した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.42−7.35(m,1H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),7.17−7.11(m,2H),5.93(d,J=7.2Hz,1H),5.19−5.09(m,1H),4.01−3.93(m,1H),3.86(d,J=3.6Hz,1H),2.62−2.48(m,3H),2.46−2.13(m,4H),1.50(d,J=6.8Hz,3H).
LC−MS:tR=2.513分(LCMS法2)、m/z=368.0[M+H]+。
SFC:tR=2.169分(SFC法3)、de=97.4%、[ ]D 20=−42.0(c=2.0mg/mL、MeOH)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.40−7.36(m,1H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),7.16−7.11(m,2H),5.99(d,J=7.2Hz,1H),5.18−5.09(m,1H),3.98(t,J=7.2Hz,1H),3.83(br s,1H),2.61−2.49(m,3H),2.45−2.12(m,4H),1.50(d,J=6.8Hz,3H).
LC−MS:tR=2.235分(LCMS法3)、m/z=368.0[M+H]+。
SFC:tR=2.013分(SFC法3)、de=99.6%、[ ]D 20=−17.0(c=2.0mg/mL、MeOH)。
及び
実施例12b:3−ヒドロキシ−4−メチル−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド
工程1:3−ヒドロキシ−4−メチル−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミドの調製
Vfから調製した。
収量:0.88g(87%)
3−ヒドロキシ−4−メチル−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミドを、キラルSFCによって分離した。
1H NMR(CDCl3,400MHz)7.31(t,J=8.0Hz,1H),7.01(d,J=7.2Hz,1H),6.92(t,J=2.0Hz,1H),6.83(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),6.08(br d,J=7.2Hz,1H),5.12(m,1H),4.36(q,J=8.0Hz,2H),3.80−3.74(m,1H),3.36(d,J=3.2Hz,1H),2.37−2.27(m,2H),1.73−1.70(m,1H),1.49(d,J=6.8Hz,3H),0.94(dd,J=10.4,6.8Hz,6H);
LC−MS:tR=2.531分(LCMS法2)、m/z=334.0[M+H]+。
SFC:tR=2.864分(SFC法3)、de=99.2%、[ ]D 20=−74.0(c=0.20、MeOH)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)7.30(t,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),6.92(t,J=2.0Hz,1H),6.83(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),6.14(br d,J=6.8Hz,1H),5.11(m,1H),4.36(q,J=16.4,8.0Hz,2H),3.79−3.75(m,1H),3.34(d,J=3.2Hz,1H),2.38−2.25(m,2H),1.73−1.62(m,1H),1.49(d,J=7.2Hz,3H),0.94(dd,J=10.0,6.8Hz,6H);
LC−MS:tR=2.543分(LCMS法2)、m/z=334.0[M+H]+。
SFC:tR=3.071分(SFC法3)、de=99.7%、[ ]D 20=−47.0(c=0.20、MeOH)。
及び
実施例14b:3−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)プロパンアミド
工程1:3−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)プロパンアミドの調製
Vgから調製した。
収量:0.58g
3−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)プロパンアミドを、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって分離した(0〜41%酢酸エチル/石油エーテル勾配の溶出液)。
1H NMR(CDCl3 400MHz):7.40−7.34(m,1H),7.26−7.22(m,1H),7.16−7.11(m,2H),6.11(br d,J=7.2Hz,1H),5.88(t,J=58.4Hz,1H),5.12(五重項,J=7.2Hz,1H),3.91(d,J=3.2Hz,1H),3.81−3.75(m,1H),2.62−2.48(m,2H),1.49(d,J=7.2Hz,3H),0.87−0.76(m,2H),0.76−0.62(m,2H).
LC−MS:tR=2.448分(LCMS法1)、m/z=368.0[M+H]+。
SFC:tR=2.282分(SFC法3)、de=97.9%、[ ]D 20=−62.0(c=0.27g/100mL、MeOH)。
1H NMR(CDCl3 400MHz):7.40−7.34(m,1H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),7.17−7.10(m,2H),6.06(br d,J=7.6Hz,1H),5.84(t,J=58.4Hz,1H),5.12(五重項,J=7.2Hz,1H),3.86−3.79(m,2H),2.55(d,J=5.6Hz,2H),1.50(d,J=6.8Hz,3H),0.83−0.75(m,2H),0.74−0.66(m,2H).LC−MS:tR=2.467分(LCMS法1),m/z=368.0[M+H]+.
SFC:tR=1.960分(SFC法3)、de=96.3%、[ ]D 20=−54.4(c=0.25g/100mL、MeOH)。
及び
実施例16b:3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)プロパンアミド
工程1:3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロ−メトキシ)フェニル)エチル)−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)プロパンアミドの調製
Vhから調製し、次の工程で直接使用した。
工程1からの粗生成物をキラルSFCによって分離して所望の生成物を得た。
1H NMR(DMSO−d6 400MHz):8.37(d,J=7.6Hz,1H),7.43−7.39(m,1H),7.31−7.29(m,1H),7.23(s,1H),7.18−7.16(m,1H),5.21(d,J=5.2Hz,1H),4.96−4.88(m,1H),3.85−3.75(m,1H),2.35−2.25(m,2H),1.30(d,J=7.2Hz,3H),0.85−0.77(m,4H).
LC−MS:tR=2.626分(LCMS法2)、m/z=386.0[M+H]+。
SFC:tR=2.010分(SFC法3)、de=99.9%、[ ]D 20=−56.0(c=0.01g/100mL、MeOH)。
1H NMR(DMSO−d6 400MHz):8.36(d,J=8.0Hz,1H),7.42−7.38(m,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.17−7.15(m,1H),5.20(d,J=5.2Hz,1H),4.95−4.91(m,1H),3.75−3.85(m,1H),2.25−2.35(m,2H),1.30(d,J=6.8Hz,3H),0.80−0.79(m,4H).
LC−MS:tR=2.649分(LCMS法2)、m/z=386.0[M+H]+。
SFC:tR=1.615分(SFC法3)、de=95.7%、[ ]D 20=−46.0(c=0.01g/100mL、MeOH)。
及び
実施例20b:3−ヒドロキシ−4−メチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド
工程1:3−ヒドロキシ−4−メチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミドの調製
Viから調製した。収量:1.80g(72%)
3−ヒドロキシ−4−メチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミドをクロマトグラフィによって分離した(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=0:1〜1:1)
1H NMR(CDCl3,400MHz)7.37(t,J=8.0Hz,1H),7.27−7.21(m,1H),7.16−7.11(m,2H),6.15(d,J=6.8Hz,1H),5.16(五重項,J=6.8Hz,1H),3.83−3.74(m,1H),3.26(d,J=3.2Hz,1H),2.37(dd,J=15.2,3.2Hz,1H),2.31(dd,J=15.2,8.8Hz,1H),1.74−1.68(m,1H),1.50(d,J=6.8Hz,3H),0.95(d,J=6.8Hz,3H),0.93(d,J=6.8Hz,3H).
LC−MS:tR=2.629分(LCMS法2)、m/z=320.0[M+H]+。
SFC:tR=2.404分(SFC法13)、de=98.6%、[ ]D 20=−80.0(c=0.475g/100mL、MeOH)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)7.37(t,J=7.6Hz,1H),7.28−7.23(m,1H),7.16(s,1H),7.14−7.11(m,1H),6.19(d,J=6.8Hz,1H),5.15(五重項,J=7.2Hz,1H),3.80−3.74(m,1H),3.20(d,J=3.6Hz,1H),2.38(dd,J=14.8,2.4Hz,1H),2.30(dd,J=14.8,9.2Hz,1H),1.73−1.66(m,1H),1.49(d,J=6.8Hz,3H),0.95(d,J=6.8Hz,3H),0.93(d,J=6.8Hz,3H).
LC−MS:tR=2.654分(LCMS法2)、m/z=320.0[M+H]+。
SFC:tR=1.979分(SFC法13)、de=100%、[ ]D 20=−52.0(c=0.53g/100mL、MeOH)。
及び
実施例21b:N−((R)−2−(ジフルオロメトキシ)−1−(3−(トリフルオロ−メトキシ)フェニル)エチル)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタンアミド
工程1:N−((R)−2−(ジフルオロメトキシ)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタンアミドの調製
Vjから調製した。収量=350mg、(96%)
N−((R)−2−(ジフルオロメトキシ)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタンアミドを、キラルSFCによって分離した。
1H NMR(CDCl3 400MHz):7.39(t,J=8.0Hz,1H),7.29−7.26(m,1H),7.20(s,1H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),6.65(d,J=7.6Hz,1H),6.22(t,J=74.0Hz,1H),5.34−5.30(m,1H),4.18−4.09(m,2H),3.69(d,J=10.8Hz,1H),2.91(s,1H),2.45−2.43(m,1H),2.34−2.27(m,1H),0.93(s,9H).
LC−MS:tR=2.471分(LCMS法5)、m/z=400.0[M+H]+。
SFC:tR=1.935分(SFC法14)、de=98.2%、[ ]D 20=−2.4(c=1.0g/100mL、MeCN)。
1H NMR(DMSO−d6 400MHz):8.54(d,J=8.4Hz,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),6.67(t,J=76.0Hz,1H),5.21−5.18(m,1H),4.67(s,1H),4.04−3.98(m,2H),3.53(d,J=10.2Hz,1H),2.31−2.26(m,1H),2.19−2.12(m,1H),0.82(s,9H).
LC−MS:tR=2.496分(LCMS法5)、m/z=400.0[M+H]+。
SFC:tR=2.461分(SFC法14)、de=97.1%、[ ]D 20=−11.2(c=1.0g/100mL、MeCN)。
及び
実施例22b:3−ヒドロキシ−N−[(1R)−2−メトキシ−1−[3−(トリフルオロ−メトキシ)フェニル]エチル]−4,4−ジメチル−ペンタンアミド
工程1:3−ヒドロキシ−N−[(1R)−2−メトキシ−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]−4,4−ジメチル−ペンタンアミドの調製
Vkから調製した。収量:84mg、(60%)。
3−ヒドロキシ−N−[(1R)−2−メトキシ−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]−4,4−ジメチル−ペンタンアミドをキラルSFCによって分離した。
1H NMR(CDCl3 400MHz):7.35(t,J=8.0Hz,1H),7.27−7.26(m,1H),7.20(s,1H),7.12(d,J=7.6Hz,1H),6.66(d,J=7.2Hz,1H),5.18−5.14(m,1H),3.70−3.60(m,3H),3.36(s,3H),2.44(d,J=14.8Hz,1H),2.25−2.33(m,1H),0.93(s,9H).
LC−MS:tR=2.410分(LCMS法3)、m/z=364.0[M+H]+。
SFC:tR=1.889分(SFC法16)、de=100%、[ ]D 20=−0.4(c=1.0g/100mL、MeCN)。
1H NMR(CDCl3 400MHz):7.36(t,J=8.0Hz,1H),7.27−7.25(m,1H),7.18(s,1H),7.12(d,J=7.6Hz,1H),6.56(d,J=7.2Hz,1H),5.20−5.15(m,1H),3.69−3.60(m,3H),3.40(s,1H),3.36(s,3H),2.44(d,J=14.8Hz,1H),2.25−2.33(m,1H),0.93(s,9H).
LC−MS:tR=2.523分(LCMS法1)、m/z=364.0[M+H]+。
SFC:tR=2.106分(SFC法16)、de=98.2%、[ ]D 20=−2.7(c=1.0g/100mL、MeCN)。
工程1:
DCM(15mL)中の(1S)−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン塩酸塩(IIa)(291mg、1.20mmol)と、2−(3,3−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロブチル)酢酸(IIIb)(0.22g、1.32mmol)と、HATU(549mg、1.44mmol)と、DIPEA(467mg、3.6mmol)と、の混合物を、20℃で16時間攪拌した。混合物を水(40mL×2)で洗浄してDCM(40mL)で抽出した。有機層を塩水(10mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ(0〜35%の酢酸エチル/石油エーテル勾配の溶出液)によって残滓を精製して生成物を得た(0.2g、収率47%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):7.41−7.37(m,1H),7.26−7.23(m,1H),7.18−7.13(m,2H),5.93(br d,J=6.8Hz,1H),5.15(五重項,J=7.2Hz,1H),5.01(br s,1H),2.84−2.42(m,6H),1.53(d,J=6.8Hz,3H).
LC−MS:tR=2.53分(LCMS法2)、m/z=354.0[M+H]+。
HPLC:tR=13.3分、(キラルHPLC法1)、de=100%。[ ]20 D=−51.1(c=0.23g/100mL、MeOH)。
工程1:(S)−2−(1−ヒドロキシシクロブチル)−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)アセトアミドの調製
IIb(5.0g、22.81mmol)及びIIIa(3.3g、25.09mmol)から調製した。
収量:5.2g(45%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):7.29(t,J=8.0Hz,1H),6.99(d,J=7.6Hz,1H),6.90(s,1H),6.83(dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H),6.25(d,J=6.8Hz,1H),5.14−5.07(m,1H),4.35(q, J=8.0Hz,2H),4.14(s,2H),2.53(s,2H),2.15−1.99(m,4H),1.76(m,1H),1.55(m,1H),1.48(d,J=6.8Hz,3H).
LC−MS:tR=2.49分(LCMS法2)、m/z=332.0[M+H]+。
SFC:tR=2.67分(SFC法3)、de=96.9%、[ ]D 20=−69.0(c=0.1、MeOH)。
及び
実施例7b:3−ヒドロキシ−4−メチル−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)フェニル)エチル)−3−(トリフルオロメチル)ペンタンアミド
工程1:3−ヒドロキシ−4−メチル−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)−3−(トリフルオロメチル)ペンタンアミドの調製
IIb及びIIIcから調製した。収量:0.65g(粗製物)。粗製物を精製することなく直接使用した。
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって分離した(0〜15%酢酸エチル/石油エーテル勾配の溶出液)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):7.32(t,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=7.6Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),6.85(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),6.32(s,1H),5.99(d,J=7.6Hz,1H).5.15−5.07(m,1H),4.36(q,J=8.0Hz,2H),2.45(d,J=15.2Hz,1H),2.34(d,J=15.2Hz,1H),2.13−2.06(m,1H),1.50(d,J=6.8Hz,3H),1.03(d,J=6.8Hz,3H),0.97(d,J=6.8Hz,3H).
LC−MS:tR=2.883分(LCMS法4)、m/z=402.0[M+H]+。
SFC:tR=2.454分(SFC法6)、de=100%、[ ]D 20=−43.5(c=0.0058g/mL、MeOH)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):7.32(t,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=7.6Hz,1H),6.91−6.84(m,2H),6.33(s,1H),5.90(d,J=7.6Hz,1H),5.19−5.10(m,1H),4.35(q,J=8.4Hz,2H),2.51(d,J=14.8Hz,1H),2.35(d,J=14.8Hz,1H),2.15−2.06(m,1H),1.52(d,J=7.2Hz,3H),1.05(d,J=6.8Hz,3H),0.98(d,J=6.8Hz,3H).
LC−MS:tR=2.834分(LCMS法6)、m/z=402.0[M+H]+。
SFC:tR=2.262分(SFC法7)、de=99.8%、[ ]D 20=−37.1(c=0.0034g/mL、MeOH)。
工程1:
IIa及び4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ブタン酸から調製した。収量:650mg(63%)
1H NMR(DMSO−d6 400MHz):9.14(d,J=7.2Hz,1H),8.45(s,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.24(s,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),5.01−4.93(m,1H),2.89(s,2H),1.34(d,J=6.8Hz,3H).
LC−MS:tR=2.850分(LCMS法4)、m/z=413.9[M+H]+。
キラルHPLC:tR=15.61分、(HPLC法2)、de=98.4%、[ ]D 20=−41.1(c=0.185g/100mL、MeOH)。
及び
実施例10b:4,4,5,5−テトラフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド
工程1:4,4,5,5−テトラフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミドの調製
IIa及びIIIdから調製した。収量:1g(53%)
ジアステレオマーをキラルSFCによって分離した。
1H NMR(CDCl3 400MHz):7.42−7.36(m,1H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),7.17−7.12(m,2H),6.28−5.97(m,2H),5.93(br d,J=6.0Hz,1H),5.16(五重項,J=6.8Hz,1H),2.69(d,J=15.2Hz,1H),2.37(d,J=15.2Hz,1H),1.53(d,J=6.8Hz,3H),1.40(s,3H).
LC−MS:tR=2.759分(LCMS法2)、m/z=392.0[M+H]+。
SFC:tR=1.550分(SFC法15)、de=100%、[ ]D 20=−50.5(c=0.19g/100mL、MeOH)。
1H NMR(CDCl3 400MHz):7.44−7.36(m,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),7.19−7.12(m,2H),6.33−6.01(m,2H),5.91(br d,J=6.8Hz,1H),5.16(五重項,J=6.8Hz,1H),2.70(d,J=15.2Hz,1H),2.35(d,J=15.2Hz,1H),1.52(d,J=6.8Hz,3H),1.35(s,3H).
LC−MS:tR=2.782分(LCMS法2)、m/z=392.0[M+H]+。
SFC:tR=1.329分(SFC法15)、de=100%、[ ]D 20=−48.6(c=0.21g/100mL、MeOH)。
及び
実施例13b:5,5,5−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド
工程1:5,5,5−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミドの調製
IIa及びIIIeから調製した。収量:1g(43%)
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって分離した(0〜31%酢酸エチル/石油エーテル勾配の溶出液)。
1H NMR(CDCl3 400MHz):7.42−7.36(m,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.17−7.12(m,2H),5.98(br d,J=6.8Hz,1H),5.15(五重項,J=6.8Hz,1H),5.00(s,1H),2.54−2.44(m,2H),2.44−2.31(m,2H),1.51(d,J=7.2Hz,3H),1.38(s,3H).
LC−MS:tR=2.666分(LCMS法2)、m/z=374.0[M+H]+。
SFC:tR=1.277分(SFC法8)、de=100%、[ ]D 20=−51.3(c=0.23g/100mL、MeOH)。
1H NMR(CDCl3 400MHz):7.42−7.36(m,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),7.17−7.12(m,2H),5.96(br d,J=7.2Hz,1H),5.16(五重項,J=6.8Hz,1H),4.98(s,1H),2.57−2.36(m,4H),1.52(d,J=6.8Hz,3H),1.36(s,3H).
LC−MS:tR=2.674分(LCMS法2)、m/z=374.0[M+H]+。
SFC:tR=1.197分(SFC法8)、de=93.4%、[ ]D 20=−43.2(c=0.19g/100mL、MeOH)。
及び
実施例15b:3−(1−フルオロシクロプロピル)−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ブタンアミド
工程1:3−(1−フルオロシクロプロピル)−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ブタンアミドの調製
IIa及びIIIfから調製した。粗製物は、次の工程で直接使用した。
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって分離した(0〜30%酢酸エチル/石油エーテル勾配の溶出液)。
1H NMR(CDCl3 400MHz):7.37(t,J=8.0Hz,1H),7.27−7.24(m,1H),7.17−7.12(m,2H),6.11(br s,1H),5.18−5.10(m,1H),5.02(s,1H),2.61(dd,J=14.4,2.4Hz,1H),2.46(dd,J=14.4,1.6Hz,1H),1.51(d,J=7.2Hz,3H),1.33(s,3H),0.78−0.68(m,3H),0.52−0.50(m,1H).
LC−MS:tR=2.359分(LCMS法3)、m/z=350.0[M+H]+。
SFC:tR=2.027分(SFC法9)、de=93.9%、[ ]D 20=−48.3(c=0.24g/100mL、MeOH)。
1H NMR(CDCl3 400MHz):7.38(t,J=8.0Hz,1H),7.27−7.23(m,1H),7.15−7.12(m,2H),6.06(d,J=7.2Hz,1H),5.19−5.11(m,1H),4.99(s,1H),2.62(dd,J=14.4,2.0Hz,1H),2.47(d,J=1.6Hz,1H),2.43(d,J=1.6Hz,1H),1.51(d,J=7.2Hz,3H),1.33(s,3H),0.97−0.87(m,1H),0.85−0.81(m,3H).
LC−MS:tR=2.655分(LCMS法2)、m/z=350.0[M+H]+。
SFC:tR=1.937分(SFC法9)、de=98.7%、[ ]D 20=−64.4(c=0.27g/100mL、MeOH)。
IIa及び2−(1−ヒドロキシシクロペンチル)酢酸から調製した。収量:30mg(12.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.37(t,J=8.0Hz,1H),7.26−7.25(m,1H),7.19(s,1H),7.16−7.11(m,1H),6.66(br d,J=7.2Hz,1H),5.21−5.15(m,1H),3.82(s,1H),3.70−3.60(m,2H),3.37(s,3H),2.59−2.49(m,2H),1.86−1.81(m,4H),1.59−1.56(m,4H).
LC−MS:tR=2.481分(LCMS法2)、m/z=362.0[M+H]+。
SFC:tR=2.33分(SFC法10)、de=100%、[ ]D 20=−44.0、(c=1mg/mL、MeOH)。
及び
実施例18b:3−シクロプロピル−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ブタンアミド
工程1:3−シクロプロピル−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ブタンアミドの調製
IIb及びIIIgから調製した。収量:3.7g(30.9%)
キラルSFCによって分離した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)8.32(d,J=8.0Hz,1H),7.28(t,J=8.0Hz,1H),7.04−6.98(m,2H),6.93−6.90(m,1H),4.97−4.91(m,1H),4.73(q,J=8.8Hz,2H),4.61(s,1H),2.37−2.25(m,2H),1.34(d,J=7.2Hz,3H),1.10(s,3H),0.87−0.84(m,1H),0.30−0.09(m,4H).
LC−MS:tR=2.629分(LCMS法2)、m/z=328.0[M+H−18]+。
SFC:tR=3.154分(SFC法11)、de=99.7%、[ ]D 20=−62.0(c=2mg/mL、MeOH)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)8.19(br d,J=8.0Hz,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),6.87−6.79(m,2H),6.77−6.74(m,1H),4.81−4.73(m,1H),4.57(q,J=8.8Hz,2H),4.42(s,1H),2.19−2.08(m,2H),1.17(d,J=6.8Hz,3H),0.94(s,3H),0.73−0.64(m,1H),0.19−0.00(m,4H).
LC−MS:tR=2.643分(LCMS法2)、m/z=328.0[M+H−18]+。
SFC:tR=2.570分(SFC法11)、de=97.0%、[ ]D 20=−58.0(c=2mg/mL、MeOH)
及び
実施例19b: 4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ブタンアミド
工程1:4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ブタンアミドの調製
IIb及び4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブタン酸から調製した。収量:6.67g(73%)
1H NMR(CDCl3,400MHz)7.32(t,J=8.0Hz,1H),6.99(d,J=7.8Hz,1H),6.92−6.88(m,1H),6.88−6.83(m,1H),5.99(br d,J=6.8Hz,1H),5.84(s,1H),5.12(五重項,J=7.2Hz,1H),4.35(q,J=8.0Hz,2H),2.51(dd,J=53.2,15.2Hz,2H),1.51(d,J=7.2Hz,3H),1.41(s,3H);LC−MS:tR=2.732分(LCMS法2),m/z=374.0[M+H]+.
SFC:tR=1.721分(SFC法12)、de=99.6%、[ ]D 20=−51.0(c=0.20、MeOH)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)7.33(t,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=7.2Hz,1H),6.93−6.90(m,1H),6.88−6.83(m,1H),5.98−5.91(m,1H),5.91(s,1H),5.12(五重項,J=7.2Hz,1H),4.36(q,J=8.0Hz,2H),2.50(dd,J=57.6,14.8Hz,2H),1.51(d,J=6.8Hz,3H),1.39(s,3H);
LC−MS:tR=2.737分(LCMS法2)、m/z=374.0[M+H]+。
SFC:tR=1.904分(SFC法12)、de=100%、[ ]D 20=−57.1(c=0.21、MeOH)。
Claims (16)
- 式Iの化合物であって、
式中、
R1は、C1〜C6アルキル、CF3、CH2CF3、CF2CHF2、C3〜C8シクロアルキルからなる群から選択され、前記C3〜C8シクロアルキルは1又は2のF、CHF2、又はCF3で置換されてもよく、R2は、H、C1〜C6アルキル、又はCF3であり、
或いは、
R1及びR2は結合して、任意選択的に1若しくは2のF、CHF2、又はCF3で置換されるC3〜C5シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C3アルキル又はCH2O−C1〜3アルキルであって、前記C1〜C3アルキル又はCH2O−C1〜3アルキルは、任意選択的に1又は2のFで置換されてもよく、
R4は、OCF3、OCH2CF3又はOCHF2からなる群から選択される、化合物。 - R4はOCF3又はOCHF2である、請求項1に記載の化合物。
- R2はH又はCH3である、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
- R3はCH2O−C1〜3アルキルである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は、任意選択的に1若しくは2のF、CHF2、又はCF3で置換されるC3〜C4シクロアルキルである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- R1はt−ブチルであり、R2はHであり、R4はOCF3、OCH2CF3、OCHF2、又はCF3である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- R1及びR2は結合して、任意選択的に1又は2のFで置換されるシクロブチルを形成し、R4はOCF3、OCH2CF3、OCHF2、又はCF3である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物は、
(S)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−[(1S)−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]ペンタンアミド、
R)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−[(1S)−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]ペンタンアミド、
(S)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(R)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(S)−N−((S)−1−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタンアミド、
(R)−N−((S)−1−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタンアミド、
(S)−3−ヒドロキシ−4,4−ジムチル(dimthyl)−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(R)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(S)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)ペンタンアミド、
(R)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)ペンタンアミド、
(S)−3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)プロパンアミド、
(R)−3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)プロパンアミド、
(S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(S)−3−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロ−メトキシ)フェニル)エチル)プロパンアミド、
(R)−3−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)プロパンアミド、
(R)−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)プロパンアミド、
(S)−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)プロパンアミド、
(S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
N−((R)−2−(ジフルオロメトキシ)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3−(R)−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタンアミド、
N−((R)−2−(ジフルオロメトキシ)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3−(S)−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタンアミド、
(S)−3−ヒドロキシ−N−((R)−2−メトキシ−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−4,4−ジメチルペンタンアミド、(R)−3−ヒドロキシ−N−((R)−2−メトキシ−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−4,4−ジメチルペンタンアミド、
(S)−2−(3,3−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロブチル)−N−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド、
(S)−2−(1−ヒドロキシシクロブチル)−N−(1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド、
(3R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−N−[(1S)−1−[3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]エチル]−3−(トリフルオロメチル)ペンタンアミド、
(3S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−N−[(1S)−1−[3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]エチル]−3−(トリフルオロメチル)ペンタンアミド、
4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−N−[(1S)−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]−3−(トリフルオロメチル)ブタンアミド、
(R)−4,4,5,5−テトラフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(S)−4,4,5,5−テトラフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(R)−5,5,5−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(S)−5,5,5−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ペンタンアミド、
(R)−3−(1−フルオロシクロプロピル)−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ブタンアミド、
(S)−3−(1−フルオロシクロプロピル)−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(トリフルオロ−メトキシ)フェニル)エチル)ブタンアミド、
(R)−2−(1−ヒドロキシシクロペンチル)−N−(2−メトキシ−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド、
(R)−3−シクロプロピル−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ブタンアミド、
(S)−3−シクロプロピル−3−ヒドロキシ−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ブタンアミド、
(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ブタンアミド、及び
(S)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−N−((S)−1−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)ブタンアミドからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- てんかん、双極性障害、片頭痛、又は統合失調症を患う、治療する方法を必要とする患者を治療する方法であって、治療的有効量の請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 精神病、躁病、ストレス関連障害、急性ストレス反応、双極性うつ病、大うつ病、不安、パニック発作、社会恐怖症、睡眠障害、ADHD、PTSD、OCD、衝動性障害、パーソナリティ障害、統合失調症型(schizotypical)障害、攻撃性、慢性疼痛、神経障害、自閉症スペクトラム障害、ハンチントン舞踏病、硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病を患う、治療する方法を必要とする患者を治療する方法であって、治療的有効量の請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 治療における請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- てんかん、双極性障害、片頭痛、又は統合失調症を治療するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 精神病、躁病、ストレス関連障害、急性ストレス反応、双極性うつ病、大うつ病、不安、パニック発作、社会恐怖症、睡眠障害、ADHD、PTSD、OCD、衝動性障害、パーソナリティ障害、統合失調症型障害、攻撃性、慢性疼痛、神経障害、自閉症スペクトラム障害、ハンチントン舞踏病、硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病を治療するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- てんかん、双極性障害、片頭痛、又は統合失調症を治療するための医薬を製造するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 精神病、躁病、ストレス関連障害、急性ストレス反応、双極性うつ病、大うつ病、不安、パニック発作、社会恐怖症、睡眠障害、ADHD、PTSD、OCD、衝動性障害、パーソナリティ障害、統合失調症型障害、攻撃性、慢性疼痛、神経障害、自閉症スペクトラム障害、ハンチントン舞踏病、硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病を治療するための医薬を製造するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/EP2018/054057 WO2019161877A1 (en) | 2018-02-20 | 2018-02-20 | Alcohol derivatives as kv7 potassium channel openers |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021519814A true JP2021519814A (ja) | 2021-08-12 |
JP7121144B2 JP7121144B2 (ja) | 2022-08-17 |
Family
ID=61557232
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020566873A Active JP7121144B2 (ja) | 2018-02-20 | 2018-02-20 | Kv7カリウムチャネル開口薬としてのアルコール誘導体 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP4241843A3 (ja) |
JP (1) | JP7121144B2 (ja) |
CN (2) | CN111727182B (ja) |
ES (1) | ES2951656T3 (ja) |
HR (1) | HRP20230808T1 (ja) |
HU (1) | HUE063567T2 (ja) |
MA (1) | MA51881B1 (ja) |
MD (1) | MD3755684T2 (ja) |
PL (1) | PL3755684T3 (ja) |
RS (1) | RS64479B1 (ja) |
WO (1) | WO2019161877A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10590067B2 (en) | 2018-02-20 | 2020-03-17 | H. Lundbeck A/S | Alcohol derivatives of carboxamides as Kv7 potassium channel openers |
AR119521A1 (es) | 2019-08-02 | 2021-12-22 | H Lundbeck As | DERIVADOS DE ALCOHOL COMO ABRIDORES DEL CANAL DE POTASIO Kv7 |
MX2022001063A (es) * | 2019-08-02 | 2022-02-14 | H Lundbeck As | Derivados de alcohol como abridores del canal de potasio kv7. |
CN114206328A (zh) * | 2019-08-02 | 2022-03-18 | H.隆德贝克有限公司 | 用于在癫痫或癫痫发作中使用的作为Kv7钾通道开放剂的醇衍生物 |
EP4143165A1 (en) | 2020-04-29 | 2023-03-08 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Spirourea derivatives |
AU2021295422A1 (en) | 2020-06-25 | 2023-02-23 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Cyclobutyl-urea derivatives |
WO2024121779A1 (en) | 2022-12-09 | 2024-06-13 | Pfizer Inc. | Papain-like protease (plpro) inhibitors |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009530237A (ja) * | 2006-03-15 | 2009-08-27 | ノイロサーチ アクティーゼルスカブ | キナゾリノン及びカリウムチャネル活性化剤としてのその使用 |
WO2010060955A1 (en) * | 2008-11-27 | 2010-06-03 | Neurosearch A/S | Novel 2-morpholino-3-amido-pyridine derivatives and their medical use |
WO2014145852A2 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Knopp Biosciences Llc | Imidazo(4,5-b) pyridin-2-yl amides as kv7 channel activators |
JP2016504306A (ja) * | 2012-12-10 | 2016-02-12 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ニコチン性アセチルコリン受容体の新規な陽性アロステリックモジュレータ |
WO2016040952A2 (en) * | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Knopp Biosciences Llc | BENZOIMIDAZOL-1,2-YL AMIDES AS Kv7 CHANNEL ACTIVATORS |
CN105663136A (zh) * | 2016-01-15 | 2016-06-15 | 河北中医学院 | 法舒地尔作为制备选择性Kv7离子通道激活剂药物的应用 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1290167A1 (en) | 2000-05-26 | 2003-03-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Human kcnq5 potassium channel, methods and compositions thereof |
AU2001268303A1 (en) | 2000-06-11 | 2001-12-24 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Hepatitis c protease exosite for inhibitor design |
US7790770B2 (en) * | 2005-11-23 | 2010-09-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
BRPI0707495A2 (pt) | 2006-02-07 | 2011-05-03 | H Lundbeck & Co As | método para tratar ou reduzir os sintomas de esquizofrenia, uso de um abridor seletivo de canal de potássio kcnq, método de triagem de um composto, e, uso de um composto |
AU2008281112A1 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | H. Lundbeck A/S | Use of KCNQ potassium channel openers for reducing symptoms of or treating disorders or conditions wherein the dopaminergic system is disrupted |
JP2017095366A (ja) | 2015-11-18 | 2017-06-01 | 持田製薬株式会社 | 新規ビアリールアミド誘導体 |
-
2018
- 2018-02-20 RS RS20230574A patent/RS64479B1/sr unknown
- 2018-02-20 WO PCT/EP2018/054057 patent/WO2019161877A1/en unknown
- 2018-02-20 CN CN201880089423.1A patent/CN111727182B/zh active Active
- 2018-02-20 MA MA51881A patent/MA51881B1/fr unknown
- 2018-02-20 JP JP2020566873A patent/JP7121144B2/ja active Active
- 2018-02-20 HR HRP20230808TT patent/HRP20230808T1/hr unknown
- 2018-02-20 EP EP23176632.0A patent/EP4241843A3/en active Pending
- 2018-02-20 HU HUE18708346A patent/HUE063567T2/hu unknown
- 2018-02-20 MD MDE20210001T patent/MD3755684T2/ro unknown
- 2018-02-20 CN CN202310501178.3A patent/CN116589375A/zh active Pending
- 2018-02-20 EP EP18708346.4A patent/EP3755684B1/en active Active
- 2018-02-20 ES ES18708346T patent/ES2951656T3/es active Active
- 2018-02-20 PL PL18708346.4T patent/PL3755684T3/pl unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009530237A (ja) * | 2006-03-15 | 2009-08-27 | ノイロサーチ アクティーゼルスカブ | キナゾリノン及びカリウムチャネル活性化剤としてのその使用 |
WO2010060955A1 (en) * | 2008-11-27 | 2010-06-03 | Neurosearch A/S | Novel 2-morpholino-3-amido-pyridine derivatives and their medical use |
JP2016504306A (ja) * | 2012-12-10 | 2016-02-12 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ニコチン性アセチルコリン受容体の新規な陽性アロステリックモジュレータ |
WO2014145852A2 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Knopp Biosciences Llc | Imidazo(4,5-b) pyridin-2-yl amides as kv7 channel activators |
WO2016040952A2 (en) * | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Knopp Biosciences Llc | BENZOIMIDAZOL-1,2-YL AMIDES AS Kv7 CHANNEL ACTIVATORS |
CN105663136A (zh) * | 2016-01-15 | 2016-06-15 | 河北中医学院 | 法舒地尔作为制备选择性Kv7离子通道激活剂药物的应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN111727182A (zh) | 2020-09-29 |
MD3755684T2 (ro) | 2023-11-30 |
CN116589375A (zh) | 2023-08-15 |
EP4241843A3 (en) | 2023-09-27 |
WO2019161877A1 (en) | 2019-08-29 |
EP3755684B1 (en) | 2023-07-12 |
EP3755684C0 (en) | 2023-07-12 |
HUE063567T2 (hu) | 2024-01-28 |
MA51881A (fr) | 2020-12-30 |
EP4241843A2 (en) | 2023-09-13 |
MA51881B1 (fr) | 2023-08-31 |
ES2951656T3 (es) | 2023-10-24 |
EP3755684A1 (en) | 2020-12-30 |
JP7121144B2 (ja) | 2022-08-17 |
HRP20230808T1 (hr) | 2023-11-10 |
CN111727182B (zh) | 2023-05-26 |
RS64479B1 (sr) | 2023-09-29 |
PL3755684T3 (pl) | 2023-11-06 |
BR112019021960A2 (pt) | 2020-08-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2021519814A (ja) | Kv7カリウムチャネル開口薬としてのアルコール誘導体 | |
US10071957B2 (en) | N-substituted benzamides and methods of use thereof | |
UA90670C2 (en) | Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives | |
EA032526B1 (ru) | Применение ингибитора кинуренин-3-монооксигеназы для лечения заболеваний и состояний, опосредованных активностью кинуренин-3-монооксигеназы | |
US20220380300A1 (en) | Alcohol derivatives as kv7 potassium channel openers | |
CA2965804A1 (en) | Dihydropyrimidin-2-one compounds and medical uses thereof | |
US20220055977A1 (en) | Therapeutic compounds and methods of use thereof | |
US11548849B2 (en) | Alcohol derivatives as KV7 potassium channel openers | |
JP5947907B2 (ja) | Kcnqカリウムチャネル作動薬として使用できる新規な化合物、その製造方法および用途 | |
CN108484598B (zh) | 吲哚嗪衍生物及其在医药上的应用 | |
WO1995008546A1 (fr) | Derive d'epoxycyclohexenedione | |
TWI788325B (zh) | 作為Kv7鉀通道開放劑的醇衍生物 | |
CN114206830B (zh) | 作为Kv7钾通道开放剂的醇衍生物 | |
US20220280455A1 (en) | Alcohol derivatives as kv7 potassium channel openers for use in epilepsy or seizures | |
RU2822797C2 (ru) | СПИРТОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ СОЕДИНЕНИЙ, ИНДУЦИРУЮЩИХ ОТКРЫТИЕ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ Kv7 | |
BR112019021960B1 (pt) | Composto que ativa os canais de potássio kv7, seu uso e composição farmacêutica compreendendo o mesmo | |
JP2000507562A (ja) | ジメチル―置換シクロヘキサンジエン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210128 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20211125 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211130 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220224 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220329 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220622 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220712 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220804 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7121144 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |