JP2021518758A - クローディン3のecl−2に特異的に結合する抗体、その断片及びその使用 - Google Patents
クローディン3のecl−2に特異的に結合する抗体、その断片及びその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
配列番号6で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位1(VL−CDR1)、配列番号7で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位2(VL−CDR2)、及び配列番号8で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領部位3(VL−CDR3)を含む軽鎖可変領域を含む抗体又はその機能的断片を提供することである。
して含む癌の予防及び治療用組成物を提供することである。
loop,ECL−2)に特異的に結合する抗体又はその機能的断片;及び薬物が結合された抗体−薬物複合体(antibody−drug conjugate)とそれを有効成分として構成される癌の予防及び治療用組成物を提供することである。
ことである。
配列番号6で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1(VL−CDR1)、配列番号7で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2(VL−CDR2)、及び配列番号8で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3(VL−CDR3)を含む軽鎖可変領域を含む抗体又はその機能的断片を提供する。
racellular second loop,ECL−2)に特異的に結合する抗体又はその機能的断片;及び薬物が結合された抗体−薬物重合体を有効成分として含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与する段階を含む癌の予防及び治療方法を提供する。
本発明への用語“抗体(antibody)”とは、免疫グロブリン(immunoglobulin,Ig)とも称され、抗原に選択的に作用して生態免疫に関与するタンパク質の総称である。自然で発現される全体抗体(whole antibody)は一般に複数のドメインからなるポリペプチドの軽鎖(light chain,LC)及び重鎖(heavy chain,HC)の2つのペアからなるか、それらHC/LCの2つのペアで成している構造を基本単位とする。哺乳類の抗体を構成する重鎖の種類はギリシャアルファベットα、δ、ε、γ及びμで表示される5つのタイプがあって、重鎖の種類によりそれぞれIgA、IgD、IgE、IgG及びIgM等、他の種類の抗体を構成するようになる。哺乳類の抗体を構成する軽鎖の種類はλ及びκで表示される2つの種類が存在する。
ンファミリーに属するタンパク質であり、密着結合(tight junctions)が発するところに存在し、密着結合から細胞間の空間を除去する特有の役割を有する。密着結合(tight junctions)は動物のような有機体の組織から引接した細胞膜を連結する頑固な構造物である。クローディン3はイオンのような小さい溶質(solute)の細胞間透過性を調節する構造タンパク質である。クローディン3は4つの膜通過(transmembrane)領域を有するタンパク質であり、2つのペプチドループ(loop)を細胞外部に露出させる構造を有している。2つのペプチドループの内、クローディン3全体タンパク質配列により、N−末端に近いアミノ酸領域のループを細胞外第一ループ(本発明でECL−1又はEL1で表記)と称し、もう一つのループを本発明で細胞外第二ループ(本発明でECL−2又はEL2で表記)と称する。好ましくは、前記細胞外第一ループは、クローディン3タンパク質アミノ酸配列の27乃至80番目のアミノ酸を含む領域で、細胞外第二ループは、クローディン3タンパク質アミノ酸配列の144乃至159番目アミノ酸を含む領域(配列番号2参照)を意味する。
配列番号6で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補決定部位1(VL−CDR1)、配列番号7で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補決定部位2(VL−CDR2)、配列番号8で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補決定部位3(VL−CDR3)を含む軽鎖可変領域。
配列番号21で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補決定部位1(VL−CDR1)、配列番号22で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補決定部位2(VL−CDR2)、配列番号23で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補決定部位3(VL−CDR3)を含む軽鎖可変領域。
びキットを提供する。
れてはいない。
また、本発明の前記抗体で必須的に構成される癌の予防及び治療用組成物を提供する。
本発明において、“発現(expression)”は細胞へのタンパク質又は核酸が生成されることを意味する。
7、J Gen Virol.36:59])、子ハムスター腎臓細胞(BHK、ATCCL10)、チャイニーズハムスター卵巣細胞/− DHFR"(CHO,Urlaub等、1980、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216;例えば、DG44)、マウスセルリー細胞(TM4,Mather,1980,Biol.eprod.23:243−251)、サル腎臓細胞(CV1 ATCC CCL 70)、アフリカ緑のサル腎臓細胞(VERO−76,ATCC CRL−1587)、ヒト頸部癌細胞(HELA,ATCC CCL 2)、イヌ腎臓細胞(MDCK,ATCCCL 34)、バッファローラット肝細胞(BRL3A,ATCC CRL1442)、ヒト肺細胞(W138,ATCC CCL75)、ヒト肝細胞(Hep G2,HB8065)、マウス乳房腫瘍(MMT060562,ATCC CCL51)、TRI細胞(Mather等、1982、Annals NY.Acad.Sci.383:44−68)、MRC5細胞、FS4細胞、ヒト肝癌細胞株(Hep G2)−HEK 293 cell(humanem bryonic kidney cell)及びExpi293FTMcellであり、望ましくにはCHO Cell、HEK293 cell(human embryonic kidney cell)又はExpi293FTMcellであることもある。宿主細胞によってタンパク質の発現量や数式等が異なるため、当業者の目的に最も適した宿主細胞を選択して用いられる。本発明の一実施例では、CHO(Chinese hamster ovary)−S細胞を用いたことがある。
(a)前記形質転換された細胞を(ポリヌクレオチドが発現される条件下で)培養して軽鎖及び重鎖可変領域を含むポリペプチドを生産する段階;及び
(b)前記細胞又はそれを培養した培養培地から前記ポリペプチドを回収する段階を含む、クローディン3タンパク質に特異的に結合する抗体又はその機能的断片の生産方法を提供する。
igma−Aldrich Co.、St.Louis、M0)、最小必須培地(MEM、Sigma−Aldrich Co.)、RPMI−1640(Sigma− Aldrich Co.)、及びダルベッコ(Dulbecco’s)改質イーグル(Eagle’s)培地(DMEM、Sigma−Aldrich Co.)が細胞を培養するのに適合するかもしれないが、これに限定されない。前記培地は必要であればホルモン及び/又は他の成長因子、塩、緩衝液、ヌクレオチド、抗生剤、微量元素及びグルコース又は同等のエネルギー源が追加できる。
i)前述した本発明の抗体又はその機能的断片を含む細胞のドメイン;
ii)膜通過ドメイン(transmembrane domain);及び
iii)細胞内シグナル伝達ドメイン(intracellular signlaing domain)を含むCAR(chimeric antigen receptor)タンパク質を提供する。
domain)及び細胞内ドメイン(Ectodomain)で構成される。
合部位(即ち、本発明の抗体又はその機能的断片)に抗原が結合すると1次的に細胞活性化をもたらすシグナルを発生又は/及び伝達する領域である。
をするリンパ球を意味する。前記T細胞はCD4+T細胞(アシスタントT細胞、TH細胞)、CD8+T細胞(細胞毒性T細胞、CTL)、記憶T細胞、調節T細胞(Treg細胞)自然殺害T細胞等あり、本発明でCARが導入されるT細胞は、好ましくはCD8+T細胞である可能性があるが、それに限定されない。
但し、後記実施例は、本発明を例示するのみ、本発明の内容が後記実施例に限定するものではない。
1−1.抗原
抗原としてクローディン3はスクリーニングの過程で、それぞれクローディン3発現細胞株とクローディン3リポパーティクル(lipoparticle)の形で提供された。クローディン3(NCBI reference number_O15551(配列番号1参照))の発現細胞株を作るためにCHO−K1細胞株を用いた。クローディン3発現ベクターを製作するためにpcDNA3.1(invitrogen)に制限酵素HindIII、BamH1を用いてクローディン3遺伝子を挿入した。製作したクローディン3発現ベクターをトランスフェクション(transfection)の後、400μg/mlのジェネティシン(geneticin、g418)を処理して形質転換体を選別した。前記クローディン3を表面に露出しているリポパーティクル(以下、クローディン3リポパーティクルに称する)は、インテグラルモレキュラ(Integralmolecular、Cat.No. RR−0733A)から購入して使用した。
クローディン3に特異的に結合する抗体をスクリーニングするために、ファージディスプ
レイ法(phage library display)を用いた。ライブラリは、合成したヒトscFvライブラリを使用しており、ライブラリの具体的な情報は、A Novel Human scFv Library with Non−Combinatorial Synthetic CDR Diversity(Bai X. et al.,PLoS ONE.,10(10):e0141045(2015))に示される。scFvライブラリで発現するscFvは、HA tagをタギング(tagging)してanti−HA FITC抗体(Genscript、A01621)によって検出することができるようにした。前記scFvライブラリを使用して、次のようにバイオパニング(Biopanning)を行った。
scFvライブラリストックをリポパーティクルnull(クローディン3を含まないリポパーティクル)と混合し、4%脱脂乳(skim milk)で室温で1時間ブロッキング(blocking)とディプリーション(depletion)を同時に行った。免疫チューブ(immunotube)にクローディン3リポパーティクルを含むPBS
1mlを入れて、4℃で16時間反応させて、チューブの内側表面にコーティングした。抗原溶液に沿って1回洗浄してコーティングされていない抗原を除去した。前記免疫チューブにコーティングしておいた抗原(クローディン3リポパーティクル)を4%スキムミルク(skim milk)で室温で1時間ブロッキングを行った。ブロッキングの後、スキムミルクを除去し、scFvライブラリストックと混合して、室温で1時間反応させた。PBSで洗浄した後、特異的に結合したscFv−ファージのみ溶出されるように、100mM TEAに、室温で5分間反応させpH 8.5 Trisで中和反応を経てscFv−抗原コンジュゲート(conjugate)の形で準備した。用意されたscFv−抗原コンジュゲート(conjugate)をE.coli TG1細胞に添加して感染させた後、LB/アンピシリン(ampicillin)/グルコース(glucose)アガ培地で37℃で一晩培養した。前記E.coli TG1細胞をSB/アンピシリン培地に移動OD600値が0.5になるまで培養した後、1×1011〜1×1012のヘルパーファージ(helper phage)を添加し、再度1時間、37℃で培養した後、カナマイシン(kanamycin)を添加して再度一晩培養した。前記一晩培養した培養液を遠心分離し、上澄み液をPEG溶液と4℃で反応させた後、再び遠心分離してペレットを分離した。ペレットをPBSに溶かした後、それを遠心分離して上澄み液をscFvライブラリ溶液に確保した。このような過程を4回繰り返してクローディン3の抗原と特異的結合をするscFv候補群を確保した。
実施例1−2で確保されたscFv候補群から結合力に優れたscFvを選別するために、クローディン3発現細胞株に対してELISA分析を行った。クローディン3発現細胞株(以下、L−クローディン3細胞と称する)は、L cellに前記実施例1−1で作製したクローディン3発現ベクターをトランスフェクションした後、600μg/mlのジェネティシン(geneticin,g418)を処理して形質転換体を選別して使用した。前記実施例1−2の各段階のパニングが終わったライブラリストックそれぞれ(クローディン3発現細胞株またはクローディン3リポパーティクルを用いたスクリーニング結果に別に利用)をSB/アンピシリン(ampicillin)/グルコース(glucose)アガ培地で一晩培養した後、それぞれの単一コロニー(single colony)をSB/アンピシリン培地200μlに接種して37℃で3時間培養した後、IPTG濃度が1mMになるように混ぜてから、再び30℃で一晩培養した。培養が終わったら、培養液を遠心分離して細胞のみを分離した後、TESバッファーを用いて細胞を溶解させてscFvを確保した。確保したscFvをL−クローディン3細胞が1×105ずつ分注したプレートに処理して、室温で1時間反応させた後、二次抗体(anti−HA HRP,santacruz,Cat.No.sc−7392)を添加して40分間反応させた。二次抗体反応が完了したら、TMBを添加して発色反応をさせてELISAリーダー(450nm)を用いて分析した。ELISA分析値を相対的に比較して、上位23個の優れたscFvを1次的に選別した(1C4,1F11,2A12,2B4,2E5,2E12,2F8,3A2,3H8,4A2,4A3,4B7,4B10,4D7,3D2,3D7,3F11,4A8,4A9,4A12,4E4,4G3,4G7)。
Cytometry)を用いてCHO−CLDN3細胞との結合するかどうかを確認した。対照群に本来のCHO−K1細胞を用いた。継代培養中の細胞をtrypsinを利用して、単一の細胞単位で分離して、3%FBS/PBSで準備した。前記選別されたscFv候補をSB/アンピシリン培地5mlに接種して37℃で3時間培養した後、IPTG濃度が1mMになるように混ぜた後、再び30℃で一晩培養した。培養が完了したら、培養液を遠心分離して細胞のみを分離した後、TESバッファーを用いて細胞を溶解させてscFvを確保した。CHO−K1細胞(negative cell line、対照群)とCHO−CLDN3細胞(実験群)を、各グループ毎にそれぞれ2×105細胞ずつ入るように3%FBS/PBSで準備した後、前記確保されたscFvを処理して、室温で1時間反応した。反応が完了すると、3%FBS/PBSで洗浄した後、anti−HA taq FITC抗体を1:100に希釈(3%FBS/PBS 100μlで希釈)して100ulを処理し、室温で1時間反応した。反応完了後洗浄し、BD FACS Caliburで分析した。この時、商業的に販売されているanti−CLDN3(FAB4620F、R&D systems)抗体を比較群として使用した。対照群(図1参照)に比べて実験群(図2参照)のみのピークの移動が起こるscFv候補群を選別した(2B4,4A2,4B7,4B10,4D7,4A8,4A9,4A12,4E4,4G3,4G7)。
図示)と、前期の実験段階で選別されたscFv候補群の結果を比較した。選別されたscFvについてシーケンス(sequencing)を実行し、クローディン3リポパーティクルとクローディン3発現細胞株の(CHO―CLDN3細胞株及び/又はL−クローディン3細胞株)の実験では、2つの2B4と4G3クローンを確保した。2B4、4G3 scFvのアミノ酸配列を分析した結果は、後記の表1の通りである。
先に選別された4G3 scFvをより通常的に使用される抗体のIgGの形に変換させた。前記scFvのCDR部位を基盤に全体IgG形を発現できる発現ベクターを製作した。先ず、scFvの軽鎖可変領域(light chain variable region)と重鎖可変領域(heavy chain variable region)をそれぞれPCRを介して収得し、そのとき4G3においては後記の表2に図示されたプライマーを使用した。前記軽鎖可変領域配列は軽鎖不変領域(light chain constant region)配列が挿入されている発現ベクターのpOptiVec(Invitrogen)にクローニングし、前期重鎖可変領域配列は重鎖不変領域(heavy chain constant region)が挿入されている発現ベクターのpcDNA 3.3(Invitrogen)にそれぞれクローニングした。ベクターからクローニングしたscFvの軽鎖可変領域及び重鎖可変領域と一緒に軽鎖及び重鎖不変領域が発現され、結果には前記scFvのCDR領域を含む全体IgG抗体が作られる。
CHO−S細胞(Life Technologies Inc.)を利用し、それぞれ4G3 1gG抗体発現細胞株を製作した。前記実施例2−1から収得した重鎖及び軽鎖をコーディングする遺伝子配列に対してCricetulus griseus種でコドン最適化(codon optimization)し、それら配列をFreedom(R)pCHO1.0Vectorでクローニングした後、トランスフェクション試薬(FreeStyleTMMAX Reagent;Life Technologies Inc.)でCHO−S細胞に形質導入した。形質導入後の抗体発現細胞株を選別するために、ピューロマイシン(puromycin)とMTX(methotrexate)を利用して、2段階を経て選別した。具体的には、1次選別では、puromycin 10ug/mlの、MTX 100nMまたはpuromycin 20ug/mlの、MTX 200nMで進行し、細胞生存率が基準内に入ってくると、2次処理を行った。2次選別では、puromycin 30ug/mlの、MTX 500nMまたはpuromycin 50ug/mlの、MTX1000nMで進行して最終的な細胞生存率の基準に入ってきたとき、2次選別を終了してSFB(Simple Fed Batch)を介して発現量が高い群を選択した。
前記2−2から製造されたそれぞれの抗体生産細胞株をCD FortiCHOTM培地からCO2 8%,37℃,100~120rpm条件で、glucoseを3日、5日、7日目にそれぞれ4g/L、4g/L、6g/Lずつ入れながら14日目に培養した。培養完了後、培養液をultra−centrifuge 6000gで遠心分離し、この上澄み液を0.2um filterを用いてフィルタした。精製のためにProtein Aレジン(Mabselect SuRe、11−0026−01 AD、GE Healthcare Life Sciences)を使用して、平衡バッファー(20mM Sodium Phosphate、150mM NaCl、pH7.2)、洗浄バッファー(35mM Sodium Phosphate、500mM NaCl、pH7.2)、溶出バッファー(0.1M Sodium Citrate、pH3.6)を使用した。AKTATMavantを利用して、平衡バッファーは、カラム体積の2倍、洗浄バッファはカラム体積の5倍、溶出バッファーはカラム体積の5倍にして精製し、溶出時中和反応のためにpH8.0 Tris−HCl溶液を1/5ずつ入れた。ろ過膜(CelluSep、1430−45)を使用して、PBSで2回バッファの切り替え後、遠心分離フィルター(Amicon Ultra−15、UFC905024、Merck)で濃縮した。
3−1.様々なクローディンに対するCLDN/HEK293細胞株製作
前記実施例2−3から製作された抗体の抗原特異性を確認するために、ヒトCLDN3と系統分析的に近く位置したクローディン、特にヒトCLDN4(NCBI accession number : O14493),CLDN5(O00501),CLDN6(P56747),CLDN8(P56748),CLDN9(O95484),CLDN17(P56750)に対する結合有無を比較評価した。(図4a又は図4b参照)。又、前期のクローディン種類よりは系統分析的に距離があるが、典型的なクローディンのCLDN1(O95832)が本事件に比較群に使用された。又、開発された抗体がマウスCLDN3(Q9Z0G9)にも結合するか調べてみた(4bを参照)。前述したクローディンをコーディングする遺伝子のそれぞれをpcDNA3.1(+)(Invitrogen)にクローニングしている。このように製作された、それぞれのクローディン発現ベクターを、Fugene HD(E231A、Promega)トランスクション試薬を用いてHEK293(KCLB)に形質導入した後、G418で耐性細胞株を選別した。このように製作されたヒトクローディンを持続発現する細胞株(hCLDN/HEK293)らに対し、各クローディンがよく発現されているかどうかの確認は、商業的に販売されているanti−CLDN1(FAB4618G、R&D systems)、anti−CLDN3(FAB4620F、R&D systems)、anti−CLDN4(FAB4219F、R&D systems)、anti−CLDN5(ab131259、Abcam)、anti−CLDN6(ABIN1720916、Antibodies−online)、anti−CLDN8(MAB5275、R&D systems)、anti−CLDN9(ab187116、Abcam)、anti−CLDN17(MAB4619、R&D systems)抗体を用いて確認した。
実施例3−1で製作された複数のクローディンのhCLDNs/HEK293細胞株とmCLDN3/HEK293者に対し、前記実施例2−3で製造された抗体の交差反応性を確認した。陰性対照群には、本来のHEK293細胞を使用した。まず、細胞分離バッファ(cell dissociation buffer、Gibco、13151−014)を用いて、単一の細胞に分離した後、2.5×105個ずつ分注(seeding)し、ここで、それぞれの抗体5ug/mlを入れ、1時間の間に氷の上で反応させた。反応後、1%BSA/PBSで洗浄し、二次抗体であるgoat anti−human IgG−FITC(109−095−098、Jackson Immunoresearch)を1:100で処理して、1時間の間氷の上で反応させた。反応後、1%BSA/PBSで洗浄し、フローサイトメトリーとしてBD FACSCaliburを使用して分析した。
前記実施例2−3で製造された抗体の癌細胞に対する結合力を確認した。卵巣癌としてクローディン3を過剰発現する細胞株であるOVCAR−3(ATCC)とCaov−3(ATCC)と、クローディン3発現が極めて低い細胞株であるTOV−112D(ATCC)、ここCLDN3を過剰発現するように形質転換させたhCLDN3/TOV−112D細胞を用いた。hCLDN3/TOV−112D細胞の作製は、前記実施例3−1に記載されたのと同じ方法で行われた。前記細胞に対する抗体処理とフローサイトメトリー分析は、実施例3−2と同様の方法で行われた。
免疫沈降法により、本発明の抗体が前記癌細胞でクローディン3に結合することを再確認した。抗体陰性対照群(control IgG)としては、商業的に売るヒト全体抗体(009−000−003、Jackson Immunoresearch)を使用した。OVCAR−3(ATCC)、Caov−3(ATCC)、TOV−112D(ATCC)、hCLDN3/TOV−112Dの各細胞をprotease inhibitor(11697498001、Roche)が添加されたPBSで解放した後、超音波破砕機で2秒on/5秒offを10回行った後、15000rpm、4℃、15分間遠心分離して上澄み液を取った。BCA定量法では、各細胞溶解物(上澄み液)のタンパク質濃度を測定した後、1mgずつタンパク質をとり、それぞれの抗体1ugを入れて4℃で1時間回転しながら反応させた。Protein A bead(11719408001、Roche)をPBSで平衡化させて、5%BSA/PBSで前記ビーズ(bead)を4℃で1時間回転しながらブロッキングした。前記抗体反応が終了したサンプルにビーズを50ul入れて、再び4℃で1時間の間に回転しながら反応させた。抗体とビーズの反応が終わると、PBSで3回洗浄した後、2X SDS loadingバッファ30ulを入れて、100℃で10分間煮沸、12000rpmで3分間遠心分離して異議上澄み液を15%SDS gel電気泳動した。通常の方法でウエスタンブロッティング(western blotting)を行っており、この時、一次抗体としては、anti−CLDN3(341700、Invitrogen)を使用した。
免疫蛍光法により、本発明の抗体が前記癌細胞でクローディン3を特異的に標的すること
を再確認した。OVCAR−3(ATCC)、Caov−3(ATCC)、TOV−112D(ATCC)、hCLDN3/TOV−112Dの各細胞を4 well cell culture slideに2×105個ずつ入れて24時間培養した。培養液に対照群の抗体(ChromePure Human IgG、009−000−003、Jackson ImmonoResearch)または本発明の抗体を5ug/ulになるように入れ、4℃で1時間攪拌して反応させた。PBSで洗浄後、4%の細胞をホルムアルデヒドで、室温で15分間固定した。 PBS洗浄後、5%BSA/PBSで、室温で1時間ブロッキングした。PBSで洗浄し、二次抗体としてgoat anti−human IgG−FITC(109−095−098、Jackson Immunoresearch)を1:100になるように入れ、常温で1時間反応した。PBSで洗浄後、核染色のためにHoechst 33342(H3570、Invitrogen)を1:5000になるように入れて、10分間、室温で反応させ、その後、PBSで2回以上洗浄した。FluoromountTMAqueous Mounting Medium(F4680、SIGMA)でマウントした後、カバースライドを伏せてからコンフォーカル顕微鏡(LSM700、Carl Zeiss、Inc.)で蛍光を観察した。
前記実施例2−3で製造された4G3 IgG抗体について、そのクローディン3の結合力を確認した。CHO−CLDN3細胞を用いてフローサイトメトリー分析を実施し、具体的な実験方法は、前記実施例1−3と同様に行われた。対照群では、本来のCHO−K1細胞を用いており、商業的に販売されているanti−CLDN3(FAB4620F、R&D systems)抗体を比較群として使用した。
Green(ridgeview)は抗原を発現する細胞上でFITCが接合された抗体の抗原に対する結合するかどうかをリアルタイムで測定することができる細胞ベースの測定装置である。開発した抗体にFITC Antibody Labeling Kit(53027、Pierce)を用いてFITCを接合した。一日前blankとして5%ミルク/PBS 500ul、クローディン3発現が極めて低い基準細胞株、CLDN3過剰発現させた細胞株を3×105cells/mlの濃度で500ulを100mm培養皿(172931、Thermo scientific)4象限にコインサイズで入れて5%CO2、37℃で6時間培養後、培地を除去し、PBSで洗浄した後、再び培地10mlを入れて一晩培養した。リファレンス細胞株としてHEK293(KCLB)とTOV−112D(ATCC)を使用し、CLDN3過剰発現細胞株としてhCLDN3/HEK293とhCLDN3/TOV−112Dを使用した。実験当日培地をすべて削除し、3ml培地に交換した後、培養皿を装備に装着して安定化した後FITC接合された抗体を最終濃度で3nM、9nMになるように順次入れ、それぞれ蛍光値が平衡状態に達するまで反応させ最後に3mlの新しい培地に交換した後、解離程度を確認した。蛍光測定時間は15秒、測定遅延時間は4秒、測定間隔は72秒し、3回繰り返し実験してHEK293細胞に比べhCLDN3/HEK293細胞への蛍光値と、TOV−112D細胞比hCLDN3/TOV−112D細胞への蛍光値を一対一二状態適合モデル(one to one two state fitting model)で分析した。結果の値を図9c及び表3に示す。
細胞で自然に発現されたCLDN3細胞外に表れる領域の中で、具体的に、本発明の抗体が結合する抗原結合部位がどこなのか確認しようとした。そこで、CLDN3の細胞外第一ループ(extracellular 1st loop)と細胞外第二ループ(extracellula 2nd loop)に対応する領域のそれぞれをCLDN1で対応する領域と置換した融合タンパク質を作成確認した。CLDN1のアミノ酸1〜104番のCLDN3アミノ酸104〜220回を発現する遺伝子(hCLDN1−3)またはCLDN1のアミノ酸105〜211番とCLDN3のアミノ酸1〜103番を発現する
移動が見られ、hCLDN3−1/HEK293の実験では、ピークの移動が見られなかった。それにより4G3抗体はhCLDN3の細胞外第二ループ(extracellula 2nd loop)部分に結合することを確認した。
本発明の抗体の細胞内への内在化(internalization)能力を確認するために、クローディン3過剰発現卵巣癌細胞株であるOVCAR−3(ATCC)とCaov−3(ATCC)を、4ウェル細胞培養スライド(well cell culture slide)に2×105個ずつ入れて24時間培養した。培養後、細胞にライソジョムを染色するLysoTracker Red DND−99(L7528,Life Technologies Inc.)1mMと、対照群の抗体としてcontrol IgG(ChromePure Human IgG,009−000−003,Jackson ImmonoResearch)またはKM3907(配列番号13のVHおよび配列番号14のVLを有する抗体であって、実施例2−1と同様の方法で製作する(KM3907抗体全長配列は、配列番号15および16を参照)/CLDN3&CLDN4 target,ECL−1 binding))、および本明細書発明の4G3抗体を10ug/mlになるように処理し、37℃で1時間、2時間、4時間、6時間培養した。各時間によって培養が終わった後、PBSで洗浄し、4%ホルムアルデヒドで室温で15分間固定した。PBS洗浄後、0.1% Triton−X100/PBSで5分間3回処理した。 PBSで洗浄後、5%BSA/PBSで室温で1時間ブロッキングした。PBSで洗浄し、二次抗体としてgoat anti−humanIgG−FITC(109−095−098,Jackson Immunoresearch)を1:100になるように入れ、常温で1時間反応した。PBS洗浄後、核染色のためにHoechst 33342(H3570、Invitrogen)を1:5000になるように入れて、10分間、室温で反応させ、その後、PBSで2回以上洗浄した。FluoromountTM Aqueous Mounting Medium(F4680,SIGMA)でマウントした後、カバースライドをカバーコンフォーカル顕微鏡(LSM700,Carl Zeiss,Inc.)で蛍光を観察した。
本発明の抗体の抗体依存性細胞毒性(Antibody−dependent cell−mediated cytotoxicity、ADCC)を確認するために、NK−92MIにFc receptorであるCD16遺伝子を持続的に発現する細胞株(以下、NK−92MI−CD16で呼ばれる)を使用した。NK−92MI−CD16細胞株を作製するためにpcDNA3.1(+)(Invitrogen)にNhe1、EcoR1制限酵素を用いてCD16遺伝子を挿入し、electroporation技法でNK−92MI細胞のCD16発現ベクターをトランスクションした。G418化合物で耐性細胞株を選別した後FACS Aria機器に過剰発現細胞株を分離した。様々な癌細胞でクローディン3発現による効果を確認するために、まず、各細胞のクローディン3発現程度を見た抗体でフローサイトメトリー分析で確認した後MFIを比較した(図12a乃至図12eを参照)。前記細胞に対する抗体処理とフローサイトメトリー分析は、実施例3−2と同様の方法で行われた。抗体依存性細胞毒性を示するために、各細胞を96ウェルプレートに2×104個ずつ入れて24時間培養した。対照群の抗体(ChromePure Human IgG,009−000−003,Jackson ImmonoResearch)または4G3抗体を0ng/mlの、0.1ng/mlの、1ng/mlの、10ng/mlの、100ng/mlの、1000ng/mlの、10000ng/mlの処理した後、NK−92MI−CD16細胞を8×104個ずつ入れて37℃で4時間培養した。細胞が溶解されて出てきたLDH(Lactatedehydrogenase)を測定するために遠心分離した後、上澄み液を取ってCytoTox96(R)Non−Radioactive Cytotoxicity Assay(G1780,Promega)を用いて490nmへの吸光度を測定した。抗体依存性細胞毒性を測定するための計算式は以下の通りである。
腫瘍異種移植(xenograft)動物モデルは、ヒト卵巣癌細胞OVCAR−3(ATCC)とヒトの乳癌細胞T47D(ATCC)5×106個を100ul PBSに浮遊させ、それを6週齢のAthymic nude雌マウスの下部脇腹に皮下注射する方法で作製した。T47Dの場合17β−estradiol pellet(SE−121、Innovative Research of America)を皮下に一緒に植えた。
Claims (59)
- 配列番号3で表されるアミノ酸配列を含む重鎖相補決定部位1(VH−CDR1)、配列番号4で表されるアミノ酸配列を含む重鎖相補決定部位2(VH−CDR2)、及び配列番号5で表されるアミノ酸配列を含む重鎖相補決定部位3(VH−CDR3)を含む重鎖可変領域;及び配列番号6で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補決定部位1(VL−CDR1)、配列番号7で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補決定部位2(VL−CDR2)、及び配列番号8で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補決定部位3(VL−CDR3)を含む軽鎖可変領域を含む抗体又はその機能的断片。
- 前記抗体は、IgG、IgA、IgM、IgE、およびIgDからなる群から選択され、前記機能的断片は、ディアボディー、Fab、F、(ab’)、F(ab’)2、Fv、dsFvとscFvからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の抗体又はその機能的断片。
- 前記抗体又はその機能的断片はクローディン3に結合した後、細胞内に内在化(internalization)されることを特徴とする、請求項1に記載の抗体又はその機能的断片。
- 前記抗体又はその機能的断片はクローディン3の細胞外第二ループに特異的に結合することを特徴とする、請求項3に記載の抗体又はその機能的断片。
- 請求項1に記載の抗体又はその機能的断片を暗号化するポリヌクレオチド。
- 請求項5に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項6に記載のベクターを含む細胞。
- 請求項7の細胞を培養して軽鎖及び重鎖可変領域を含むポリペプチドを生産する段階;及び前記細胞又はそれを培養した培養培地から前記ポリペプチドを回収する段階を含む、クローディン3タンパク質に特異的に結合する抗体又はその機能的断片の製作方法
- 請求項1の抗体又はその機能的断片を試料と接触させる段階;及び前記抗体又はその機能的段階を検出する段階を含むクローディン3の検出方法。
- 請求項1の抗体又はその機能的断片を有効成分として含むクローディン3検出用組成物。
- 前記抗体又はその機能的断片は発色酵素、放射性同元素、クロモフォア(chromophore)、発光物質、蛍光物質(fluorescer)、常磁性粒子(superparamagnetic particles)と超常磁性粒子(ultrasuper paramagnetic particles)からなる群から選択される1つ以上のものをカバーされていることを特徴とする、請求項10に記載の組成物。
- 請求項1の抗体又はその機能的断片を有効成分として含む癌診断用組成物。
- 前記癌は卵巣癌、結腸癌、膀胱癌、肺癌、肝臓癌、胃癌、食道癌、乳房癌、前立腺癌、膵臓癌、子宮がん、子宮頸がん、メラノーマ、大腸がん、腎臓がん、および転移性胸膜腫瘍からなる群から選択されることを特徴とする、請求項12に記載の組成物。
- 請求項1の抗体又はその機能的断片を有効成分として含む癌映像化用組成物。
- 請求項1の抗体又はその機能的断片を有効成分として含む癌の予防及び治療用組成物。
- 前記癌は卵巣癌、結腸癌、膀胱癌、肺癌、肝臓癌、胃癌、食道癌、乳房癌、前立腺癌、膵臓癌、子宮がん、子宮頸がん、メラノーマ、大腸がん、腎臓がん、および転移性胸膜腫瘍からなる群から選択されることを特徴とする、請求項15に記載の組成物。
- 請求項1の抗体又はその機能的断片;及び薬物が結合された抗体−薬物複合体(antibody−drug conjugate)。
- 前記薬物はマイクロチューブリン(microtubulin)構造の形成の抑制剤、有糸分裂(meiosis)抑制剤、トポアイソマラアゼ(topoisomerase)抑制剤、DNAインターカレーター(DNA intercalators)、毒素(toxin)、サイトカイン、ケモカイン、抗生剤、放射性核種、光感覚剤、光熱ナノ素材、ナノパーティクル及びミセルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項17に記載の結合体。
- 前記薬物は抗癌剤であることを特徴とする、請求項17に記載の結合体。
- 請求項1の抗体またはその機能的断片を有効成分として含む癌細胞特異的薬物伝達用組成物。
- 請求項1の抗体又はその機能的断片;及びそれと結合された薬物を有効成分として含む癌の予防及び治療用組成物。
- 請求項1の抗体又はその機能的断片を含むCAR(キメラ抗原受容体)タンパク質。
- 前記CARは、
i)請求項1の抗体又はその機能的断片;
ii)膜通過ドメイン(transmembrane domain);及び
iii)細胞内シグナル伝達ドメイン(intracellular signlaing domain)を含むことを特徴とする、請求項22に記載のCARタンパク質。 - 前記iii)の細胞は免疫細胞であることを特徴とする、請求項23に記載のCARタンパク質。
- 前記免疫細胞はT細胞、NK( Natural Killer)細胞、NKT(Natural Killer T)細胞、 単核球、マクロファージ及び樹状細胞からなる群から選択されることを特徴とする、請求項24に記載のCARタンパク質。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ゼータ(ξ,zeta)、TCRゼータ、FcRガンマ、FcRベータ、CD3ガンマ、CD3デルタ、CD3エプシロン、CDS、CD22、CD79a、CD79b、CD278、CD66d、DAP10、DAP12、FcRI及びその組み合わせにより、
なる群から選択されたシグナル伝達ドメインであることを特徴とする、請求項23に記載のCARタンパク質。 - 前記細胞内シグナル伝達ドメインは共同刺激ドメイン(costimultatory domain)をさらに含むことを特徴とする、請求項23に記載のCARタンパク質。
- 前記の共同刺激ドメインはMHCクラスI分子(MHC class I
molecules)、TNF受容体タンパク質(TNF receptor proteins)、免疫グロブリン−類似タンパク質(Immunoglobulin−like proteins)、サイトカイン受容体(cytokine receptors)、インテグリン(integrins)、SLAMタンパク質(signaling
lymphocytic activation molecules)、NK細胞の活性化受容体(NK cell activating receptors)、BTLA、Tollリガンド受容体(Toll ligand receptor)、OX40、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、CDS、ICAM−1、LFA−1(CD11a/CD18、lymphocyte function−associated antigen−1)、4−1BB(CD137)、B7−H3、CDS、ICAM−1、ICOS(CD278)、GITR、BAFFR、LIGHT、HVEM(LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8alpha、CD8beta、IL2R beta、IL2R gamma、IL7R alpha、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA−6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA−1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA−1、ITGB7、NKG2D、NKG2C、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB−A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO−3)、BLAME(SLAMF8)、SELP1G(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP−76、PAG/Cbp、CD19a、CD83と特異的に結合するリガンド、PD−1およびその組み合わせからなる群から選択された共同刺激分子から由来したことを特徴とする、請求項27に記載のCARタンパク質。 - 請求項22のCARタンパク質を暗号化するポリヌクレオチド。
- 請求項22のCARタンパク質を暗号化するポリヌクレオチドを含む組換えベクター。
- 請求項30の組換えベクターで形質転換された細胞。
- 前記細胞は免疫細胞であることを特徴とする、請求項31に記載の形質転換された細胞。
- クローディン3の細胞外第二ループ(extracellular second loop,ECL−2)に特異的結合する抗体又はその機能的断片を有効成分として含む細胞内薬物伝達用組成物。
- 前記の断片はクローディン3に結合した後、細胞質に内在化(internalization)されることを特徴とする、請求項28の組成物。
- クローディン3の細胞外第二ループ(extracellular second loop,ECL−2)に特異的結合する抗体又はその機能的断片;及び薬物が結合された抗体−薬物複合体(antibody−drug conjugate)。
- 前記薬物は、マイクロチューブリン(microtubulin)構造の形成の抑制剤、有糸分裂(meiosis)抑制剤、トポアイソマラアゼ(topoisomerase)抑制剤、DNAインターカレーター(DNA intercalators)、毒素(toxin)、サイトカイン、ケモカイン、抗生剤、放射性核種、光感覚剤、光熱ナノ素材、ナノパーティクル及びミセルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項35に記載の複合体。
- 前記薬物は抗癌剤であることを特徴とする、請求項35に記載の複合体。
- クローディン3の細胞外第二ループ(extracellular second loop,ECL−2)に特異的結合する抗体又はその機能的断片;及びそれと結合された薬物を有効成分として含む癌の予防及び治療用組成物。
- i)クローディン3の細胞外第二ループ(extracellular second loop,ECL−2)に特異的結合する抗体又はその機能的断片;
ii)膜通過ドメイン(transmembrane domain);及び
iii)前記抗体に抗原が結合するとT細胞活性化をもたらす細胞内シグナル伝達ドメイン(intracellular signlaing domain)を含CAR(chimeric antigen receptor)タンパク質。 - 前記細胞内シグナル伝達ドメインは共同刺激ドメイン(costimulatory domain)をさらに含むことを特徴とするCAR(chimeric antigen receptor)タンパク質。
- 請求項39のCARタンパク質を暗号化するポリヌクレオチド。
- 請求項39のCARタンパク質を暗号化するポリヌクレオチドを含む組換えベクター。
- 請求項42の組換えベクターで形質転換された細胞。
- クローディン3検出用製剤を製造するための請求項1の抗体またはその機能的断片。
- 請求項1の抗体又はその機能的断片を有効成分として含む組成物の有効量
を、それを必要とする個体に投与する段階を含む癌の診断方法。 - 癌診断用製剤を製造するための請求項1の抗体又はその機能的断片。
- 請求項1の抗体又はその機能的断片を有効成分として含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与する段階を含む癌診断方法。
- 癌映像化用製剤を製造するための請求項1の抗体又はその機能的断片。
- 請求項1の抗体又はその機能的断片を有効成分として含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与する段階を含む癌映像化方法
- 癌の予防及び治療用製剤を製造するための請求項1の抗体又はその機能的断片。
- 請求項1の抗体又を有効成分として含む組成物の有効量をそれを必要とする個体に投与する段階を含む癌の治療方法。
- 癌細胞特異的薬物伝達用製剤を製造するための請求項1の抗体又はその機能的断片。
- 請求項1の抗体又はその機能的断片を有効成分として含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与する段階を含む癌細胞特異的薬物伝達方法。
- 癌の予防及び治療用製剤を製造するための請求項1の抗体又はその機能的断片;及び薬物が結合された抗体−薬物重合体。
- 請求項1の抗体又はその機能的断片;及び薬物が結合された抗体−薬物重合体を有効成分として含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与する段階を含む癌の予防及び治療方法。
- 細胞内薬物伝達用製剤を製造するためのクローディン3の細胞外第二ループ(extracellular second loop,ECL−2)に特異的結合する抗体又はその機能的断片。
- クローディン3の細胞外第二ループ(extracellular second loop,ECL−2)に特異的結合する抗体又はその機能的断片を有効成分として含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することを特徴する細胞内薬物伝達方法。
- 癌の予防及び治療用製剤を製造するためのクローディン3の細胞外第二ループ(extracellular second loop,ECL−2)に特異的結合する抗体又はその機能的断片;及びそれと結合された薬物。
- クローディン3の細胞外第二ループ(extracellular second loop,ECL−2)に特異的結合する抗体又はその機能的断片;及びそれと結合された薬物を有効成分として含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与する段階を含む癌の治療方法。
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