JP2021516098A - ニューロモジュレーション技術 - Google Patents
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Abstract
Description
絶食後:
50mg/dL(2.8mmol/L)未満:インスリンショック
50から70mg/dL(2.8から3.9mmol/L):低血糖/低血糖症
70から110mg/dL(3.9から6.1mmol/L):正常
110から125mg/dL(6.1から6.9mmol/L):上昇/障害(前糖尿病)
125(7mmol/L):糖尿病
絶食なし(食後約2時間):
70から140mg/dL:正常
140から199mg/dL(8から11mmol/L):上昇または「境界型」/前糖尿病
200mg/dL以上:(11mmol/L):糖尿病
例えば、本技術は、循環グルコース濃度を約200mg/dL未満および/または約70mg/dL超に維持するために使用され得る。この技術を使用して、グルコースを約4から8mmol/Lまたは約70から150mg/dLの範囲に維持することができる。この技術は、対象(例えば、患者)の正常な血中グルコース範囲を維持するために使用することができる。正常な血中グルコース範囲は、体重、年齢、病歴などの患者の個々の要因に基づいた個別の範囲であり得る。したがって、1または複数の関心領域へのエネルギー印加は、関心分子の所望の最終濃度に基づいてリアルタイムで調整され得、評価装置20からの入力に基づいてフィードバックループで調整され得る。例えば、評価装置20が循環グルコースモニターまたは血中グルコースモニターである場合、グルコースのリアルタイム測定値が、コントローラ16への入力として使用され得る。
器官専用ニューロモジュレーションのための超音波ターゲティング
動物用手順
超音波ニューロモジュレーションは以下のような手順を採用し得る。
動物は2から4%イソフルランで麻酔してもよい。
処置中の高体温症を防ぐために、動物を水循環加温パッドの上に寝かせてよい。
超音波刺激の標的である関心領域上の領域(対象の神経)は、刺激の前に使い捨てカミソリと動物用バリカンで剃毛しておく。
関心領域を空間的に選択するため、画像診断超音波が使用され得る。
肝臓:肝門脈のドップラー特定によって示される肝門。
脾臓:診断用超音波による脾臓の視覚的特定。刺激の位置は、特定された脾臓軸に沿って維持されてもよい。
領域は、後に特定できるように恒久的なマーカーが付される。
FUS超音波プローブまたはLogiQ E9プローブは、診断用超音波によって以前に特定された指定された関心領域に配置され得る。
次に、超音波パルスは、単一の刺激の合計持続時間が単一の1分パルスを超えないように実行されてもよい。どの時点でも、エネルギーは、熱損傷とアブレーション/キャビテーションに関連するレベルに到達することはない(アブレーション/キャビテーションの際のエネルギーは35W/cm2)。すなわち、特定の実施形態では、関心領域の時間平均強度は、35W/cm2未満である。
その後、LPS(10mg/kgを腹腔内に注射してもよい(急性/動態研究の場合)。あるいは、効果の持続期間のために、LPSはこの時点で注入されなくてもよく、代わりに、指定された後の時点で注入されてもよい。
2回目の1分間超音波刺激を印加してもよい。
その後、急性(1時間)および動態(LPS後最大3時間まで変化)研究のために、動物を麻酔下でインキュベートしてもよい。その後、動物を眠らせ、組織、血液サンプルを採取する。
効果研究の期間中、LPSは超音波刺激時に注入されず、超音波刺激印加後の指定された時点(たとえば、0.5、1、2、4、または8時間)で注入される。その後、動物を麻酔薬保持チャンバーに入れ、安楽死および組織/体液の採取まで監視する。
腹膜腔の底部から始まり、胸膜腔まで切開してもよい。器官を迅速に取り出し、ホスファターゼ(0.2mMフェニルメチルスルホニルフルオリド、5ug/mLアプロチニン、1mMベンズアミジン、1mMオルトバンデートナトリウムおよび2uMカンタリジン)およびプロテアーゼ(1uLから20mgの組織、Roche Diagnosticsによる)阻害剤を含むPBSの溶液で均質化してもよい。すべてのサンプルに、PBS溶液1mLあたり組織0.2gの目標最終濃度を適用した。血液サンプルは、サンプルの凝固を防ぐために、抗凝固剤(二ナトリウム)EDTAとともに保管した。その後、サンプルは分析まで−80℃で保管される。サイトカイン(Bio−Plex Pro;Bio−Rad)、TNF(Lifespan/Abcam/ThermoFisher)およびアセチルコリン(Lifespan)濃度の変化について、サンプルをELISAアッセイで分析した。カテコールアミン濃度は、HPLC検出またはELISA(Rocky Mountain Diagnostic)分析を使用して評価した。
電極による迷走神経刺激制御実験手順
HPLC分析
超音波調節分子信号伝達経路の化学的阻害
組織抽出とパラフィンブロック変換:
以下の手順(と各インキュベーション中の真空と圧力)で組織を処理する。
a.70%エタノール、37℃、40分
b.80%エタノール、37℃、40分
c.95%エタノール、37℃、40分
d.95%エタノール、37℃、40分
e.100%エタノール、37℃、40分
f.100%エタノール、37℃、40分
g.キシレン、37℃、40分
h.キシレン、37℃、40分
i.パラフィン、65℃、40分
j.パラフィン、65℃、40分
k.パラフィン、65℃、40分
l.パラフィン、65℃、40分*インプラントの準備ができるまでこのパラフィンに入れておく。ただし、12〜18時間を超えないようにする。
セクショニングのためにパラフィンブロックにインプラント、セクショニング前にブロックを冷却/硬化させる。セクションは厚さ5ミクロン。50℃のウォーターバスに浮かせて回収。正に帯電したスライドを使用し、すべてのスライドで同一方向の組織配置を試みる。スライドを空気乾燥。室温で一晩乾燥させるのが最善である。しかし、スライドを40℃のスライドウォーマーに置いてより早く乾燥させることもできる。ただし、スライドをウォーマーに1時間以上放置しないこと。スライドを4℃で保存。
IHCプロセス
画像処理
心拍数の観察と分析
超音波誘発活性化の拡散機能MRI測定
走査は、Doty Scientific製直角バードケージコイルを使用して、3T GE DVスキャナー(Waukesha、WI)で実行された。走査は、0.4/1mmの面内/面外空間分解能で、TE/TRを10/1475ms、合計取得時間を3:22分として、スポイルドグラディエントエコーシーケンスを使用したT1取得で開始した。ダブルスピンエコー拡散強調画像(DWI)画像(順極性勾配、またはFPGと呼ばれる)の6つのブロックが、0.6/1mmの面内/面外空間分解能で、82/3400msのTE/TRで取得された。この際、ブロックごとの総取得時間は1:49分で、b=0/b=1000s/mm2に対してそれぞれ3/4平均が使用された。注入前の6回のDWI取得の完了時に、歪みを補正する目的で、勾配の方向を逆にして別のDWI取得を実行した。この取得は、逆極性勾配(RPG)取得と呼ばれる。LPS注入、1回目の超音波治療、5分の待機時間、2回目の超音波治療に続いて、FPG DWI画像の他の6ブロックが取得された。LPS注射のみを受けた対照ラットの場合、最後の6つのDWIブロックはLPS注射の直後のものである。
コリン作動性抗炎症経路
を空間的に選択し、そこに超音波刺激を集中させるために使用される、ラット脾臓の2D超音波画像を示す。矢印により、脾臓の輪郭と、超音波刺激用の標的焦点(即ち、脾臓の関心領域)が示されている。図16Gは、CAP活性化に対する刺激の効果の持続時間を測定するように設計された調査のタイムラインの、非限定的な実施形態を示す。この調査では、超音波刺激はLPS注入の前に印加され、超音波刺激とLPS注入の間の遅延時間は0.5から48時間で変化させた。図16Hは、0.5から48時間までの可変遅延時間後の超音波処置(すなわち、LPS注入の前に行われた超音波刺激)後、偽対照で測定された脾臓TNF−α濃度のパーセント(%)値としての脾臓TNF−αの濃度を示す。図16Iは、0.13から1.72MPaでび超音波刺激圧力による超音波刺激(陰影線)有る場合、超音波刺激なし(黒線棒)ない場合、活性化および/またはリン酸化キナーゼ(p38、p70S6K、Akt、GSK3B、c−SRC、NF−kβ、SOCS3)の濃度を示す。
特定の実施形態では、超音波誘発ニューロモジュレーションは、定義された視床下部および脳幹サブ核(それぞれ図18Dおよび18E)内の前初期遺伝子cFOSの活動依存性発現の程度によって定量化され得る。図18Dは、cFOS免疫組織化学画像(左)およびLPS対照(左)および超音波刺激サンプル(右)における活性化ニューロンのパーセンテージを示すデータを示す。対照画像では、活性化ニューロンの割合は約7.7%である一方、刺激画像では、刺激ニューロンの割合は約4.9%となっている。画像とデータは、脳室傍核(PVN)でセグメント化される。超音波刺激後の活性化ニューロンのパーセンテージの低下によって表される神経活動の低下は、全身のグルコース利用および代謝信号伝達に対する肝超音波ニューロモジュレーションの効果を(図18Cのデータに加えて)さらに裏付ける。図18Eは、LPS対照(上)対超音波刺激サンプル(下)の脳幹におけるcFOS発現を示す、さらなる免疫組織化学画像を示す。画像は、超音波刺激されたサンプルでの発現の増加を示す、孤束核(NTS)でセグメント化される。図18Fは、活性化マップ(強調スポイルドグラジエントリコールドエコーボリューム、左)と脳アトラス(強調スポイルドグラジエントリコールドエコーボリューム、右)との間の例示的なMRIオーバーレイを示す。この例は、視床下部(PVN)の左右両方の脳室傍核(矢印、左の画像)でのADCの増加を示している。これはニューロンの非活性化と一致する。図18Gはこの結果をまとめた棒グラフである。6匹のラットのうち3匹がPVNの有意な不活性化を示した。対照動物はいずれもそのような不活性化を示さなかった。さらに、非超音波処理動物で観察された高血糖は、超音波処理動物では観察されなかった。
高血糖モデル
Claims (103)
- 少なくとも1つのエネルギー印加装置と、
コントローラとを備え、
前記コントローラは、
第1の組織の第1の関心領域に前記少なくとも1つのエネルギー印加装置を集中させることであって、前記第1の組織が、各ニューロンの第1の複数の軸索終末を含み、前記複数の軸索終末のうちの1または複数が、個別の軸索終末と、対応する非神経細胞との間にシナプスを形成し、前記第1の関心領域が前記第1の複数の軸索終末の第1のサブセットを含むことと、
第1の関心分子を選択的に調節するために、前記第1の関心領域に第1のエネルギーを印加するように、前記少なくとも1つのエネルギー印加装置を調整可能に制御することと、
軸索終末の第2のサブセットを含む第2の関心領域に、前記少なくとも1つのエネルギー印加装置を集中させることと、
前記第1の関心分子または第2の関心分子を選択的に調節するために、前記第2の関心領域に第2のエネルギーを印加するように、前記少なくとも1つのエネルギー印加装置を調整可能に制御することと、を実行するように構成される、
調節システム。 - 前記コントローラが、
プロセッサと、
前記プロセッサが、前記第1の関心領域と前記第2の関心領域を空間的に選択すること、前記第1の関心領域および前記第2の関心領域に前記エネルギーを集中すること、前記エネルギーの前記印加を制御すること、またはその組み合わせを行うために実行されるように構成される命令を記憶するメモリと、を備える、請求項1に記載のシステム。 - 前記コントローラが、評価装置から第1の分子濃度、第2の分子濃度、またはその両方を示す入力を受信するように構成される、請求項1に記載のシステム。
- 前記評価装置は、血中グルコースモニターである、請求項3に記載のシステム。
- 前記第1の関心領域は第1の器官にあり、前記第2の関心領域は前記第1の器官とは異なる第2の器官にある、請求項1に記載のシステム。
- 前記第1の器官が膵臓であり、前記第2の器官が肝臓である、請求項5に記載のシステム。
- 前記第1の器官が膵臓であり、前記第2の器官が胃腸組織である、請求項5に記載のシステム。
- 前記第1のエネルギーまたは前記第2のエネルギーを介した前記第1の分子の選択的調節が、前記第1の分子の特性の変化を生じること、または、前記第1の関心領域、前記第2の関心領域、またはその両方に前記エネルギーが印加される前のベースライン濃度に対して、第1の分子濃度の変化を生じることを含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記第2のエネルギーを介した前記第2の分子の選択的調節が、前記第2の分子の特性の変化を生じること、または、前記第2の関心領域に前記エネルギーが印加される前のベースライン濃度に対して、第2の分子濃度の変化を生じることを含む、請求項8に記載のシステム。
- 前記第1の分子濃度はグルコース濃度であり、前記第2の分子濃度はインスリン濃度である、請求項9に記載のシステム。
- 前記グルコース濃度が血中グルコース濃度であり、前記インスリン濃度が膵臓組織インスリン濃度である、請求項10に記載のシステム。
- 前記第1の分子濃度はグルコース濃度であり、前記第2の分子濃度はGLP−1濃度である、請求項9に記載のシステム。
- 前記グルコース濃度が血中グルコース濃度であり、前記GLP−1濃度が視床下部GLP−1濃度である、請求項12に記載のシステム。
- 前記第1の分子の前記選択的調節がグルコース濃度の変化を含み、前記第2の分子の前記選択的調節がGLUT2濃度の変化、リン酸化、転座、またはそれらの組み合わせを含む、請求項9に記載のシステム。
- 前記グルコース濃度が血中グルコース濃度であり、前記GLUT2濃度が膵臓組織GLUT2濃度である、請求項14に記載のシステム。
- 前記第1の関心分子は、前記第2の関心分子とは異なる、請求項1に記載のシステム。
- 前記第1の分子または前記第2の分子の一方または両方の選択的調節が、循環濃度の変化を生じることを含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記第1のエネルギーを介して前記第1の分子を選択的に調節することは、膵臓グルカゴン濃度の変化を生じることを含み、前記第2のエネルギーを介して前記第2の分子を選択的に調節することは循環グルカゴン濃度の変化を生じることを含む請求項1記載のシステム。
- 前記第1の分子がグルコースまたはインスリンである、請求項1に記載のシステム。
- 前記第1の分子または前記第2の分子の一方または両方を選択的に調節することは、前記第1の分子の濃度または前記第2の分子の濃度を所定の範囲内に維持することを含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記コントローラが、
プロセッサと、
前記プロセッサが、前記第1の分子濃度の濃度と、前記第2の分子の濃度、またはその両方が前記所定の範囲外であることを判定し、前記判定に基づいて前記第1のエネルギー、前記第2のエネルギー、またはその両方の印加を制御するために実行されるように構成される命令を記憶するメモリと、を備える、請求項20に記載のシステム。 - 前記コントローラは、前記第1のエネルギーおよび前記第2のエネルギーの印加を調整可能に制御して、前記第1の分子の濃度、前記第2の分子の濃度、またはその両方を所定の範囲内に維持するように構成される、請求項20に記載のシステム。
- 前記所定の範囲は、70mg/dL〜110mg/dLの間である、請求項20に記載のシステム。
- 前記所定の範囲は、対象の正常な血中グルコース範囲である、請求項20に記載のシステム。
- 前記コントローラは、前記第1のエネルギーまたは前記第2のエネルギーの印加を調整可能に制御して、前記第1の分子濃度または前記第2の分子濃度の一方または両方の動的平衡を維持するように構成される、請求項20に記載のシステム。
- 前記コントローラは、前記第1の関心領域への前記第1のエネルギーの印加が、前記第2の関心領域への前記第2のエネルギーの印加と同時にならないように、前記第1の関心領域への前記第1のエネルギーの印加と、前記第2の関心領域への前記第2のエネルギーの印加とを制御するように構成される、請求項1に記載のシステム。
- 前記コントローラは、前記第1の関心領域への前記第1のエネルギーの印加および前記第2の関心領域への前記第2のエネルギーの印加を、同時に印加されるように制御するように構成される、請求項1に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つのエネルギー印加装置に前記第1のエネルギーまたは前記第2のエネルギーを印加させるために前記プロセッサによって実行されるように構成される前記命令は、調節パラメータのセットを備える、請求項1に記載のシステム。
- 前記調節パラメータは、前記第1の関心領域または前記第2の関心領域における、所定の閾値以下の超音波刺激の時間平均強度を達成するように選択される、請求項28に記載のシステム。
- 前記コントローラは、前記少なくとも1つのエネルギー印加装置に、調節パラメータに従って前記第1のエネルギーまたは前記第2のエネルギーを印加させ、かつ、第一の分子の濃度、第二の分子の濃度、またはその両方を示す、ユーザまたは評価装置から受信するフィードバックに基づいて動的に前記調節パラメータのうちの1または複数を調整するように構成される、請求項28に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つのエネルギー印加装置が超音波プローブであり、前記コントローラが、前記超音波プローブを、前記第1のエネルギーまたは前記第2のエネルギーの印加前に、前記第1の組織および/または前記第2の組織の参照画像データを取得し、前記第1のエネルギーまたは前記第2のエネルギーの印加後に前記第1の組織および/または第2の組織の治療後画像データを取得するように構成された撮像モードで動作させるように構成される、請求項1に記載のシステム。
- 前記コントローラは、前記参照画像データと前記治療後画像データとの比較に基づいて、前記第1の組織および/または前記第2の組織の変位測定値を決定するように構成される、請求項31に記載のシステム。
- 前記コントローラは、前記変位測定値に基づいて、前記第1のエネルギーまたは前記第2のエネルギーの調節パラメータを修正するように構成される、請求項32に記載のシステム。
- 前記コントローラは、前記変位測定値が第1の分子濃度変化に関連する閾値変位を下回ることに基づいて、前記第1のエネルギーまたは前記第2のエネルギーの前記調節パラメータを修正するように構成される、請求項33に記載のシステム。
- 前記コントローラは、前記変位測定値が第2の分子濃度変化に関連する閾値変位を下回ることに基づいて、前記第2のエネルギーの前記調節パラメータを修正するように構成される、請求項34に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つのエネルギー印加装置は、超音波トランスデューサを含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つのエネルギー印加装置は、前記第1のエネルギーおよび前記第2のエネルギーを印加するように構成される第1の超音波トランスデューサと、前記第1の関心領域および/または前記第2の関心領域の空間情報を取得するように構成される第2の超音波トランスデューサとを備える、請求項1に記載のシステム。
- 前記コントローラは、前記第1の組織への神経または血管の進入部位を識別することによって前記第1の関心領域を空間的に選択するように構成され、前記第1の関心領域は、少なくとも一部が前記進入部位と重複する、請求項1に記載のシステム。
- 前記コントローラは、器官の形態によって、前記第1の関心領域を空間的に選択するように構成される、請求項1に記載のシステム。
- 前記第1の関心領域は、前記第1の組織の総体積の5%以下となる、請求項1に記載のシステム。
- 前記第2の関心領域は、前記第2の組織の総体積の5%以下となる、請求項40に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つのエネルギー印加装置は、機械的振動器を含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つのエネルギー印加装置は、前記第1の組織の、前記第1の関心領域の外側にある部分に前記エネルギーを印加しない、請求項1に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つのエネルギー印加装置は、前記第2の組織の、前記第2の関心領域の外側にある部分に前記エネルギーを印加しない、請求項1に記載のシステム。
- 対象内の第1の組織の第1の関心領域と、第2の組織の第2の関心領域とにエネルギーを印加するように構成され、前記第1の組織はそれぞれのニューロンの複数の軸索終末を含み、前記軸索終末が個別の軸索終末と、対応する非神経細胞との間にシナプスを形成する、少なくとも1つのエネルギー印加装置と、
コントローラとを備え、
前記コントローラが、
前記第1の組織の前記第1の関心領域と、前記第2の組織の前記第2の関心領域とを空間的に選択し、
前記第1の関心領域と、前記第2の関心領域とに前記エネルギーを集中し、
前記少なくとも1つのエネルギー印加装置を介して前記第1の関心領域へのエネルギーの印加を調整可能に制御し、前記シナプスの、前記第1の関心領域に存在するサブセットの優先的活性化を誘導して第1の分子の第1の分子濃度を変化させ、第2の分子の第2の分子濃度を変化させるために、前記少なくとも1つのエネルギー印加装置を介した前記第2の関心領域への前記エネルギーの印加を制御するように構成される、調節システム。 - 前記コントローラが、
プロセッサと、
前記プロセッサが、前記第1の関心領域と前記第2の関心領域を空間的に選択すること、前記第1の関心領域および前記第2の関心領域に前記エネルギーを集中すること、前記エネルギーの前記印加を制御すること、またはその組み合わせを行うために実行されるように構成される命令を記憶するメモリと、を備える、請求項45に記載のシステム。 - 前記コントローラが、評価装置から第1の分子濃度、第2の分子濃度、またはその両方を示す入力を受信するように構成される、請求項45に記載のシステム。
- 前記評価装置は、血中グルコースモニターである、請求項47に記載のシステム。
- 前記第1の分子の選択的調節は、前記エネルギーが前記第1の関心領域、前記第2の関心領域、またはその両方に加えられる前のベースラインに対する、第1の分子濃度の変化を生じることを含む、請求項45に記載のシステム。
- 前記第1の関心領域は第1の器官にあり、前記第2の関心領域は前記第1の器官とは異なる第2の器官にある、請求項45に記載のシステム。
- 前記第1の器官が膵臓であり、前記第2の器官が肝臓である、請求項50に記載のシステム。
- 前記第1の器官が膵臓であり、前記第2の器官が胃腸組織である、請求項51に記載のシステム。
- 前記第1の分子濃度はグルコース濃度であり、前記第2の分子濃度はインスリン濃度である、請求項51に記載のシステム。
- 前記第1の分子は、前記第2の分子とは異なる、請求項45に記載のシステム。
- 前記第1の分子濃度または前記第2の分子濃度の一方または両方が循環分子濃度である、請求項45に記載のシステム。
- 前記第1の分子濃度または前記第2の分子濃度の一方または両方を変更することは、所定の範囲内の濃度を標的とすることを含む、請求項45に記載のシステム。
- 前記コントローラが、
プロセッサと、
前記プロセッサが、前記第1の分子濃度の濃度または前記第2の分子濃度が前記所定の範囲外であることを判定し、前記判定に基づいて前記エネルギーの印加を制御するために実行されるように構成される命令を記憶するメモリと、を備える、請求項56に記載のシステム。 - 前記コントローラは、前記エネルギーの印加を調整可能に制御して、前記第1の分子濃度の濃度、または前記第2の分子濃度を所定の範囲内に維持するように構成される、請求項57に記載のシステム。
- 前記所定の範囲は、3.9〜6.1mmol/Lの間である、請求項57に記載のシステム。
- 前記エネルギーの印加が、前記第1の分子または前記第2の分子の特徴を変化させる、請求項45に記載のシステム。
- 対象内の膵臓の関心領域であって、神経細胞と対応する非神経細胞間のシナプスを含む前記膵臓のサブ領域である前記関心領域に対し、エネルギーを印加するように構成されたエネルギー印加装置と、
コントローラとを備え、
前記コントローラが、
前記膵臓の前記関心領域を空間的に選択し、
前記関心領域に前記エネルギーを集中させ、
前記エネルギー印加装置を介した前記膵臓の前記関心領域に対する前記エネルギーの印加を調整可能に制御することで、前記関心領域内の神経細胞と非神経細胞との間の前記シナプスでの優先的活性化を生じることで、1または複数の関心分子の濃度の変化を選択的に調節または生じるように構成される、調節システム。 - 前記コントローラが、
プロセッサと、
前記プロセッサが、前記膵臓の前記関心領域を空間的に選択すること、前記関心領域に前記エネルギーを集中すること、前記エネルギーの前記印加を制御すること、またはその組み合わせを行うために実行されるように構成される命令を記憶するメモリと、を備える、請求項61に記載のシステム。 - 前記コントローラは、評価装置から1または複数の分子の濃度の変化を示す入力を受信するように構成される、請求項61に記載のシステム。
- 前記コントローラは、前記入力に基づいて前記エネルギーの印加を調節可能に制御するように構成される、請求項63に記載のシステム。
- 前記関心分子はグルコースであり、前記コントローラは、前記入力に基づき、前記エネルギーの印加を調節可能に制御して、循環グルコース濃度を範囲内または閾値に対して維持するように構成される、請求項63に記載のシステム。
- 前記閾値が200mg/dL未満である、請求項65に記載のシステム。
- 前記閾値が50〜70mg/dLを超える、請求項65に記載のシステム。
- 前記範囲は、3.9〜6.1mmol/Lの間である、請求項65に記載のシステム。
- 前記範囲は、70〜110mg/dLの間である、請求項65に記載のシステム。
- 前記範囲は、前記対象の正常な血中グルコース範囲である、請求項65に記載のシステム。
- 前記評価装置は、血中グルコースモニターである、請求項63に記載のシステム。
- 前記1または複数の分子の濃度の変化が、前記エネルギーが印加される前のベースライン濃度に対するものである、請求項61に記載のシステム。
- 前記1または複数の分子の濃度が、循環分子濃度である、請求項61に記載のシステム。
- 前記1または複数の分子の濃度が、組織濃度である、請求項61に記載のシステム。
- 前記1または複数の分子が、グルコースを含む、請求項61に記載のシステム。
- 前記1または複数の分子が、グルカゴンを含む、請求項61に記載のシステム。
- 前記1または複数の分子が、インスリンを含む、請求項61に記載のシステム。
- 前記1または複数の分子の濃度の変化が、循環インスリンの濃度の増加を含む、請求項61に記載のシステム。
- 前記1または複数の分子の濃度の変化が、循環グルコースの濃度の減少を含む、請求項61に記載のシステム。
- 前記1または複数の分子の濃度の変化が、前記膵臓内のグルカゴンの濃度の増加を含む、請求項61に記載のシステム。
- 前記1または複数の分子の濃度の変化が、前記対象の視床下部におけるマーカーの濃度、リン酸化、転座および発現の変化を含む、請求項61に記載のシステム。
- 前記マーカーが、IRS1、ホスホAKt、GLP−1、視床下部NPY、またはグルコース−6−リン酸の1または複数を含む、請求項81記載のシステム。
- 前記マーカーは、エネルギーバランス、インスリン信号伝達、またはグルコース利用の1または複数のマーカーを含む、請求項81に記載のシステム。
- 前記1または複数の分子の濃度の変化が、肝臓におけるグルコース−6−リン酸の増加またはpAktのリン酸化の減少を含む、請求項61に記載のシステム。
- 前記エネルギー印加装置に前記エネルギーを印加させるために前記プロセッサによって実行されるように構成された前記命令は、調節パラメータのセットを含み、前記コントローラは、前記1または複数の分子の濃度変化がベースライン濃度に対して閾値変化以上である場合、前記調節パラメータが有効であるという表示を提供するように構成される、請求項61に記載のシステム。
- 前記調節パラメータは、前記関心領域における、所定の閾値以下の超音波刺激の時間平均強度を達成するように選択される、請求項85に記載のシステム。
- 前記コントローラは、前記エネルギー印加装置に、調節パラメータに従って前記エネルギーを印加させ、前記1または複数の分子の濃度変化を示すユーザまたは評価装置から受信したフィードバックに基づいて前記調節パラメータを動的に調整するように構成される、請求項61に記載のシステム。
- 前記エネルギー印加装置は超音波プローブであり、前記コントローラは、前記超音波プローブを、前記エネルギーの印加前の前記膵臓の参照画像データを取得し、前記エネルギー印加後の前記膵臓の治療後画像データを取得するように構成される撮像モードで動作させるように構成される、請求項61に記載のシステム。
- 前記コントローラは、前記参照画像データと前記治療後画像データとの比較に基づいて、前記膵臓の変位測定値を決定するように構成される、請求項88に記載のシステム。
- 前記コントローラは、前記変位測定値に基づいて、前記エネルギーの調節パラメータを修正するように構成される、請求項89に記載のシステム。
- 前記コントローラは、前記変位測定値が、前記1または複数の分子の濃度の変化に関連する閾値変位未満であることに基づいて、前記エネルギーの前記調節パラメータを修正するように構成される、請求項90に記載のシステム。
- 前記エネルギー印加装置は、超音波トランスデューサを含む、請求項61に記載のシステム。
- 前記エネルギー印加装置は、前記エネルギーを印加するように構成された第1の超音波トランスデューサと、前記関心領域の空間情報を取得するように構成された第2の超音波トランスデューサとを備える、請求項61に記載のシステム。
- 前記関心領域が前記膵臓の25mm3未満の体積となる、請求項61記載のシステム。
- 前記エネルギー印加装置は、機械的振動器を含む、請求項61に記載のシステム。
- 前記エネルギー印加装置は、前記膵臓の、前記関心領域の外側にある部分に前記エネルギーを印加しない、請求項61に記載のシステム。
- 前記対象が1型糖尿病を有する、請求項61に記載のシステム。
- 前記対象が外傷、生理的ストレス、2型糖尿病、または感染症を有する、請求項61に記載のシステム。
- 前記対象が高血糖を有する、請求項61に記載のシステム。
- 前記コントローラは、前記膵臓への神経または血管の進入部位を識別することによって前記関心領域を空間的に選択するように構成され、前記関心領域は、少なくとも一部が前記進入部位と重複する、請求項61に記載のシステム。
- 前記コントローラは、1または複数のエネルギーパルスにおいて前記エネルギー印加装置を介して前記エネルギーの印加を制御するように構成され、前記エネルギー印加の治療時間は、1分以下である、請求項61に記載のシステム。
- 前記コントローラは、前記関心領域に印加される前記エネルギーの時間平均強度が35W/cm2未満となるように、前記エネルギー印加装置を介した前記エネルギーの印加を制御するように構成される、請求項61に記載のシステム。
- 前記1または複数の分子が、共有結合修飾、分泌、転座、または発現の変化を介して選択的に調節される、請求項61に記載のシステム。
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