JP2021502971A5

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Publication number: JP2021502971A5
Application number: JP2020526367A
Authority: JP
Filing date: 2018-11-15
Publication date: 2021-12-09

Description

[実施例９]リソソーム機能の回復
リソソーム機能を回復するＮＯＸの阻害の効率を示すため、Ｊ７７４Ａ．１細胞を炎症誘発性分子ＬＰＳで処理してリソソーム機能を障害した。図９に示すように、１μｇ／ｍＬのＬＰＳによる刺激でｐ６２およびＮＯＸ２は対照と比較して上方調節され、リソソーム障害を示した。しかし、５０μＭのＣ３の存在下に１μｇ／ｍＬのＬＰＳで処理した細胞はｐ６２またはＮＯＸ２の増加を示さず、すなわちリソソーム機能が回復された。

本発明の様々な実施形態を以下に示す。
１．対象における神経変性疾患、線維症、またはリウマチ性疾患を治療する方法であって、前記対象に治療剤を投与するステップを含み、前記治療剤が、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ）−オキシダーゼ（ＮＯＸ）または下流のＮＯＸエフェクターを阻害する、方法。
２．前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、１型脊髄小脳性運動失調、加齢関連認知症、レヴィー小体認知症、おそらく血管性認知症、前頭側頭認知症、および筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む、上記１に記載の方法。
３．前記ＮＯＸが、ＮＯＸ１、ＮＯＸ２、ＮＯＸ３、ＮＯＸ４、またはＮＯＸ５から選択されるＮＯＸアイソフォームである、上記１に記載の方法。
４．前記治療剤が、シグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）の阻害剤であり、前記治療剤が、ＳＴＡＴ３媒介ＮＯＸ活性化を低減し、それによりＮＯＸの阻害を惹起する、上記１に記載の方法。
５．前記治療剤が、抗ＩＬ−６抗体または抗炎症剤であり、前記治療剤が、ＩＬ−６媒介ＮＯＸ活性化を低減し、それによりＮＯＸの阻害を惹起する、上記１に記載の方法。
６．前記下流のＮＯＸエフェクターが、反応性酸素種、過酸化水素、またはスーパーオキシドを含む、上記１に記載の方法。
７．前記治療剤が、小分子、抗体、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、またはタンパク質である、上記１〜６のいずれかに記載の方法。
８．前記治療剤が、ジフェニレンヨードニウム、アポシニン、２−（２−クロロフェニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６−ジオン（ＧＫＴ−８３１）、ラパマイシン、ジスムタザイム、Ｃ６０のマロン酸誘導体、Ｃ６０の酢酸誘導体、またはそれらの任意の組み合わせを含む小分子である、上記７に記載の方法。
９．前記治療剤が、神経変性疾患に特徴的な病理学的変化の発症の前に投与される、上記１に記載の方法。
１０．対象における加齢依存性リソソーム障害を低減し、および／またはオートファジーの開始を増大させる方法であって、前記対象に治療剤を投与するステップを含み、前記治療剤が、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ）−オキシダーゼ（ＮＯＸ）または下流のＮＯＸエフェクターを阻害する、方法。
１１．前記リソソーム障害が、海馬のピラミッド状ニューロンおよびパルバルブミンインターニューロンに存在する、上記１０に記載の方法。
１２．前記ＮＯＸが、ＮＯＸ１、ＮＯＸ２、ＮＯＸ３、ＮＯＸ４、またはＮＯＸ５から選択されるＮＯＸアイソフォームである、上記１０に記載の方法。
１３．前記下流のＮＯＸエフェクターが、反応性酸素種、過酸化水素、またはスーパーオキシドを含む、上記１０に記載の方法。
１４．前記治療剤が、シグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）の阻害剤であり、前記治療剤がＳＴＡＴ３媒介ＮＯＸ活性化、それによりＮＯＸの阻害を惹起する、上記１０に記載の方法。
１５．前記治療剤が、抗ＩＬ−６抗体または抗炎症剤であり、前記治療剤が、ＩＬ−６媒介ＮＯＸ活性化を低減し、それによりＮＯＸの阻害を惹起する、上記１０に記載の方法。
１６．前記治療剤が、小分子、抗体、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、またはタンパク質である、上記１０〜１５のいずれかに記載の方法。
１７．前記治療剤が、ジフェニレンヨードニウム、アポシニン、２−（２−クロロフェニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６−ジオン（ＧＫＴ−８３１）、ラパマイシン、ジスムタザイム、Ｃ６０のマロン酸誘導体、Ｃ６０の酢酸誘導体、またはそれらの任意の組み合わせを含む小分子である、上記１６に記載の方法。
１８．対象におけるリソソーム機能を改善する方法であって、前記対象に治療剤を投与するステップを含み、前記治療剤が、反応性酸素種（ＲＯＳ）、過酸化水素、またはスーパーオキシドを低減させる、方法。
１９．前記治療剤が、ＲＯＳ、過酸化水素、またはスーパーオキシドを阻害することによってリソソーム機能を改善し、小分子、抗体、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、またはタンパク質である、上記１８に記載の方法。
２０．前記治療剤が、ジスムタザイム、Ｃ６０のマロン酸誘導体、Ｃ６０の酢酸誘導体、またはそれらの任意の組み合わせを含む小分子である、上記１９に記載の方法。

Claims

神経変性疾患、線維症、またはリウマチ性疾患を治療するための、治療剤を含む組成物であって、前記治療剤が、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ）−オキシダーゼ（ＮＯＸ）または下流のＮＯＸエフェクターを阻害する、組成物。
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、１型脊髄小脳性運動失調、加齢関連認知症、レヴィー小体認知症、おそらく血管性認知症、前頭側頭認知症、および筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む、請求項１に記載の組成物。
前記ＮＯＸが、ＮＯＸ１、ＮＯＸ２、ＮＯＸ３、ＮＯＸ４、またはＮＯＸ５から選択されるＮＯＸアイソフォームである、請求項１に記載の組成物。
前記治療剤が、シグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）の阻害剤であり、前記治療剤が、ＳＴＡＴ３媒介ＮＯＸ活性化を低減し、それによりＮＯＸの阻害を惹起する、請求項１に記載の組成物。
前記治療剤が、抗ＩＬ−６抗体または抗炎症剤であり、前記治療剤が、ＩＬ−６媒介ＮＯＸ活性化を低減し、それによりＮＯＸの阻害を惹起する、請求項１に記載の組成物。
前記下流のＮＯＸエフェクターが、反応性酸素種、過酸化水素、またはスーパーオキシドを含む、請求項１に記載の組成物。
前記治療剤が、小分子、抗体、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、またはタンパク質である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
前記治療剤が、ジフェニレンヨードニウム、アポシニン、２−（２−クロロフェニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６−ジオン（ＧＫＴ−８３１）、ラパマイシン、ジスムタザイム、Ｃ６０のマロン酸誘導体、Ｃ６０の酢酸誘導体、またはそれらの任意の組み合わせを含む小分子である、請求項７に記載の組成物。
前記治療剤が、神経変性疾患に特徴的な病理学的変化の発症の前に投与される、請求項１に記載の組成物。
加齢依存性リソソーム障害を低減し、および／またはオートファジーの開始を増大させるための、治療剤を含む組成物であって、前記治療剤が、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ）−オキシダーゼ（ＮＯＸ）または下流のＮＯＸエフェクターを阻害する、方法。
前記リソソーム障害が、海馬のピラミッド状ニューロンおよびパルバルブミンインターニューロンに存在する、請求項１０に記載の組成物。
前記ＮＯＸが、ＮＯＸ１、ＮＯＸ２、ＮＯＸ３、ＮＯＸ４、またはＮＯＸ５から選択されるＮＯＸアイソフォームである、請求項１０に記載の組成物。
前記下流のＮＯＸエフェクターが、反応性酸素種、過酸化水素、またはスーパーオキシドを含む、請求項１０に記載の組成物。
前記治療剤が、シグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）の阻害剤であり、前記治療剤がＳＴＡＴ３媒介ＮＯＸ活性化、それによりＮＯＸの阻害を惹起する、請求項１０に記載の組成物。
前記治療剤が、抗ＩＬ−６抗体または抗炎症剤であり、前記治療剤が、ＩＬ−６媒介ＮＯＸ活性化を低減し、それによりＮＯＸの阻害を惹起する、請求項１０に記載の組成物。
前記治療剤が、小分子、抗体、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、またはタンパク質である、請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
前記治療剤が、ジフェニレンヨードニウム、アポシニン、２−（２−クロロフェニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６−ジオン（ＧＫＴ−８３１）、ラパマイシン、ジスムタザイム、Ｃ６０のマロン酸誘導体、Ｃ６０の酢酸誘導体、またはそれらの任意の組み合わせを含む小分子である、請求項１６に記載の組成物。
リソソーム機能を改善するための、治療剤を含む組成物であって、前記治療剤が、反応性酸素種（ＲＯＳ）、過酸化水素、またはスーパーオキシドを低減させる、組成物。
前記治療剤が、ＲＯＳ、過酸化水素、またはスーパーオキシドを阻害することによってリソソーム機能を改善し、小分子、抗体、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、またはタンパク質である、請求項１８に記載の組成物。
前記治療剤が、ジスムタザイム、Ｃ６０のマロン酸誘導体、Ｃ６０の酢酸誘導体、またはそれらの任意の組み合わせを含む小分子である、請求項１９に記載の組成物。