JP2021175742A - Orodispersible coated tablet having excellent temperature-and-humidity stability and orodispersible properties - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、温湿度安定性及び口腔内崩壊性に優れた口腔内崩壊性被覆錠剤に関する。 The present invention relates to an orally disintegrating coated tablet having excellent temperature and humidity stability and orally disintegrating property.
口腔内崩壊性錠剤とは、口腔内で速やかに溶解又は崩壊させて服用できる錠剤であり、通常の錠剤と比較し、高齢者や小児を含む嚥下機能の低下した（あるいは未発達の）患者が容易に服用できること、水なしで服用できることなど多くの利点がある。その種類としては、鋳型錠製剤、湿製錠製剤、一般錠型製剤などが挙げられ、なかでも一般錠型製剤は通常の錠剤と同様に取り扱いやすいことから、近年、特に日本において需要が高まっている。一方、速やかな崩壊性という特性を付与するために、処方上、製法上の制限を受けることも多く、湿度により経時的に硬度が低下する、温度や水分、光で分解しやすい薬物に適用しにくいといったデメリットも存在する。通常の錠剤では、防湿能もしくは遮光能のあるフィルム層で被覆を施すことにより、これらの問題を回避することができる。しかし、口腔内崩壊性錠剤においては、被覆層により口腔内崩壊時間が遅延し、速やかな崩壊性という特性が失われることが懸念される。
そこで、被覆層による口腔内崩壊時間の遅延を防止し、速やかな崩壊性維持を実現させる技術がこれまでに開発されており、特許文献１や特許文献２にて開示されている。Orally disintegrating tablets are tablets that can be rapidly dissolved or disintegrated in the oral cavity and taken by patients with impaired (or underdeveloped) swallowing function, including the elderly and children, as compared to ordinary tablets. It has many advantages, such as being easy to take and being able to be taken without water. Examples of the type include template tablet preparations, wet tablet preparations, general tablet type preparations, etc. Among them, general tablet type preparations are as easy to handle as ordinary tablets, and therefore, demand has been increasing especially in Japan in recent years. There is. On the other hand, in order to impart the property of rapid disintegration, it is often restricted by prescription and manufacturing method, and it is applied to drugs that are easily decomposed by temperature, moisture and light, whose hardness decreases with time due to humidity. There are also disadvantages such as difficulty. In ordinary tablets, these problems can be avoided by coating with a film layer having a moisture-proof or light-shielding ability. However, in the orally disintegrating tablet, there is a concern that the coating layer delays the orally disintegrating time and loses the property of rapid disintegration.
Therefore, a technique for preventing a delay in the oral disintegration time due to the coating layer and realizing rapid disintegration maintenance has been developed so far, and is disclosed in Patent Document 1 and Patent Document 2.
特許文献１には、ポリビニルアルコール系樹脂とマルトース、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、ブドウ糖、ラクチトール、イソマルトース、乳糖、エリスリトール、マンニトール、トレハロースおよびショ糖の少なくとも１種である、２０℃において１０ｍＬ未満の水に１ｇ以上溶け、かつ分子内にヒドロキシ基を有し単位ヒドロキシ基当たりの分子量が２００以下の水溶性物質とを組み合わせて被覆層とすることで、口腔内での速崩壊性を確保しながら、口腔内崩壊性錠剤が高湿度下において吸湿により膨潤した場合においても、被覆層に亀裂が生じることが無い安定な口腔内崩壊性被覆錠剤に関する発明が記載されている。また、被覆層に遮光剤を配合することにより、光に不安定な薬物を含有する安定な口腔内崩壊錠に関する発明も記載されている。 Patent Document 1 describes a polyvinyl alcohol-based resin and at least one of maltose, maltitol, sorbitol, xylitol, fructose, glucose, lactitol, isomaltose, lactose, erythritol, mannitol, trehalose and sucrose, 10 mL at 20 ° C. By combining with a water-soluble substance that is soluble in less than 1 g of water and has a hydroxy group in the molecule and has a molecular weight of 200 or less per unit hydroxy group to form a coating layer, rapid disintegration in the oral cavity is ensured. However, there is described an invention relating to a stable orally disintegrating coated tablet in which the coating layer does not crack even when the orally disintegrating tablet swells due to moisture absorption under high humidity. Further, an invention relating to a stable orally disintegrating tablet containing a drug which is unstable to light by blending a light-shielding agent in the coating layer is also described.
特許文献２には、適切な強度を保ちつつ、素早く崩壊することができる口腔内崩壊性被覆錠剤として、デキストリン及びトウモロコシデンプンの少なくともいずれかと、ポリビニルアルコール系樹脂とを含む被覆層を有することを特徴とする口腔内崩壊性被覆錠剤に関する発明が記載されている。 Patent Document 2 is characterized by having a coating layer containing at least one of dextrin and corn starch and a polyvinyl alcohol-based resin as an orally disintegrating coated tablet capable of rapidly disintegrating while maintaining appropriate strength. The invention relating to the orally disintegrating coated tablet is described.
本発明の目的は、温湿度安定性及び口腔内崩壊性に優れた口腔内崩壊性被覆錠剤を提供することにある。また、更に遮光剤を含むフィルムコーティング用組成物でコーティングされたことを特徴とする口腔内崩壊性被覆錠剤とすることで、温湿度安定性、光安定性及び口腔内崩壊性に優れた口腔内崩壊性被覆錠剤を提供することも目的とする。 An object of the present invention is to provide an orally disintegrating coated tablet having excellent temperature and humidity stability and orally disintegrating property. Further, by making an orally disintegrating coated tablet characterized by being coated with a film coating composition containing a light-shielding agent, the oral cavity is excellent in temperature / humidity stability, photostability and oral disintegration. It is also an object of the present invention to provide a disintegrating coated tablet.
本発明の錠剤を検討するにあたって、本発明者らは、フィルムコーティング組成物にポリビニルアルコール系樹脂及びタルクを加えることで、速崩壊性を維持した口腔内崩壊性被覆錠剤を得ることに成功した。本発明者らは、光安定性に懸念があるアジルサルタン原薬を用いて更に鋭意検討を行った結果、ポリビニルアルコール及びタルクに加え、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄及び黒酸化鉄からなる群より一種類以上選択される添加剤を含むフィルムコーティング組成物とすることで光安定性にも優れた口腔内崩壊性被覆錠剤が得られることを知見した。更に鋭意検討を行った結果、モノステアリン酸グリセリンを加えることで、より光安定性を向上した口腔内崩壊性被覆錠剤が得られることも合わせて見出し、本発明を完成させるに至った。 In studying the tablets of the present invention, the present inventors have succeeded in obtaining an orally disintegrating coated tablet maintaining rapid disintegration by adding a polyvinyl alcohol-based resin and talc to the film coating composition. As a result of further diligent studies using an azil sartane API, which has concerns about photostability, the present inventors have conducted further studies, and as a result, in addition to polyvinyl alcohol and talc, titanium oxide, yellow iron sesquioxide, iron sesquioxide and iron black oxide It was found that an orally disintegrating coated tablet having excellent photostability can be obtained by preparing a film coating composition containing one or more additives selected from the group consisting of. As a result of further diligent studies, it was also found that by adding glycerin monostearate, an orally disintegrating coated tablet with further improved photostability can be obtained, and the present invention has been completed.
すなわち、本発明は、
（１）薬物を含有する素錠が、ポリビニルアルコール系樹脂及びタルクを含むフィルムコーティング用組成物でコーティングされたことを特徴とする口腔内崩壊性被覆錠剤、
（２）更に、フィルムコーティング用組成物に遮光剤を含む前記（１）に記載の口腔内崩壊性被覆錠剤、
（３）前記遮光剤が、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、及び黒酸化鉄からなる群より選択される１種以上である前記（２）に記載の口腔内崩壊性被覆錠剤、
（４）前記遮光剤の配合量が、フィルムコーティング用組成物１００質量部に対して１％〜３５％である前記（２）又は（３）に記載の口腔内崩壊性被覆錠剤、
（５）前記タルクの配合量が、フィルムコーティング用組成物１００質量部に対して２０％〜５０％である前記（１）〜（４）のいずれかに記載の錠剤、
（６）更に、フィルムコーティング用組成物にモノステアリン酸グリセリンを含む前記（１）〜（５）のいずれかに記載の口腔内崩壊性被覆錠剤、
（７）前記モノステアリン酸グリセリンの配合量が、フィルムコーティング用組成物１００質量部に対して１％〜１０％である前記（６）に記載の口腔内崩壊性被覆錠剤、
（８）前記薬物が、アジルサルタンである前記（１）〜（７）のいずれかに記載の口腔内崩壊性被覆錠剤、
に関するものである。That is, the present invention
(1) An orally disintegrating coated tablet, wherein the uncoated tablet containing a drug is coated with a film coating composition containing a polyvinyl alcohol-based resin and talc.
(2) The orally disintegrating coated tablet according to (1) above, which further comprises a light-shielding agent in the film coating composition.
(3) The orally disintegrating coated tablet according to (2) above, wherein the light-shielding agent is at least one selected from the group consisting of titanium oxide, yellow iron sesquioxide, iron sesquioxide, and black iron oxide.
(4) The orally disintegrating coated tablet according to (2) or (3) above, wherein the blending amount of the light-shielding agent is 1% to 35% with respect to 100 parts by mass of the film coating composition.
(5) The tablet according to any one of (1) to (4) above, wherein the blending amount of the talc is 20% to 50% with respect to 100 parts by mass of the composition for film coating.
(6) The orally disintegrating coated tablet according to any one of (1) to (5) above, which further comprises glycerin monostearate in the film coating composition.
(7) The orally disintegrating coated tablet according to (6) above, wherein the blending amount of the glycerin monostearate is 1% to 10% with respect to 100 parts by mass of the film coating composition.
(8) The orally disintegrating coated tablet according to any one of (1) to (7) above, wherein the drug is azilsartan.
It is about.
本発明によれば、温湿度安定性及び口腔内崩壊性に優れた口腔内崩壊性被覆錠剤を提供することができる。また、更に遮光剤を含むフィルムコーティング用組成物でコーティングされたことを特徴とする口腔内崩壊性被覆錠剤に係る発明によれば、温湿度安定性、光安定性及び口腔内崩壊性に優れた口腔内崩壊性被覆錠剤を提供することもできる。 According to the present invention, it is possible to provide an orally disintegrating coated tablet having excellent temperature and humidity stability and orally disintegrating property. Further, according to the invention relating to an orally disintegrating coated tablet, which is further coated with a film coating composition containing a light-shielding agent, it is excellent in temperature / humidity stability, photostability and oral disintegration. Orally disintegrating coated tablets can also be provided.
本明細書における「崩壊性」とは、製造した錠剤について、口腔内を模した機器を用いて適当な条件で試験をするとき、錠剤が崩壊することを意味する。口腔内を模した機器には、具体的には、例えばトリコープテスタ（岡田精工製）、ＯＤＴ−１０１（富山産業製）、ＯＤ−ｍａｔｅ（樋口商会製）などが挙げられる。「優れた口腔内崩壊性」とは、例えば、前記機器を用いた崩壊性試験において、ある態様として崩壊時間が５０秒未満、ある態様として４０秒未満と規定される。 As used herein, the term "disintegrating" means that a tablet disintegrates when the produced tablet is tested under appropriate conditions using a device that imitates the oral cavity. Specific examples of the device that imitates the oral cavity include a tricorp tester (manufactured by Okada Seiko), ODT-101 (manufactured by Toyama Sangyo), and OD-mate (manufactured by Higuchi Shokai). “Excellent oral disintegration” is defined as, for example, in a disintegration test using the device, the disintegration time is defined as less than 50 seconds in some embodiments and less than 40 seconds in some embodiments.
本明細書における「光安定性」とは、光苛酷条件下、薬物の分解等に起因する類縁物質量の増大及び／又は未知物質の生成・増加を抑制することを意味する。評価方法としては、例えば、アジルサルタンを含有する口腔内崩壊性被覆錠剤の場合、光苛酷条件下、口腔内崩壊性被覆錠剤を保存した後、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ法）により試験を行い、類縁物質（分解生成物Ａ）量を算出する方法が挙げられる。 The term "photostability" as used herein means suppressing an increase in the amount of related substances and / or an increase in the production / increase of an unknown substance due to decomposition of a drug or the like under light harsh conditions. As an evaluation method, for example, in the case of an orally disintegrating coated tablet containing azil sartane, after storing the orally disintegrating coated tablet under light harsh conditions, a liquid chromatography mass spectrometry method (LC-MS method) is used. A method of performing a test and calculating the amount of a related substance (decomposition product A) can be mentioned.
本明細書における「温湿度安定性」とは、温湿度条件下、薬物の分解等に起因する類縁物質量の増大及び／又は未知物質の生成・増加を抑制することを意味する。評価方法としては、例えば、温湿度条件下に口腔内崩壊性被覆錠剤を保管した後、高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ法）により試験を行い、類縁物質量を算出して、試験開始時の総類縁物質量と比較する等して、口腔内崩壊性被覆錠剤の温湿度安定性を評価する。次に、「優れた温湿度安定性」に係る評価基準は、例えば、アジルサルタンを含有する口腔内崩壊性被覆錠剤の場合、４０℃７５％ＲＨで７日間又は１４日間、６０℃で７日間又は１４日間、２５℃７５％ＲＨで３ヶ月間、あるいは４０℃密栓で３ヶ月間保管するとき、アジルサルタン由来の類縁物質（デスエチル体）及び総類縁物質量が特定量以下として規定される。本明細書における「類縁物質量」及び「総類縁物質量」は、例えば、科学的に妥当と判断される手法、具体的には外挿法等を用いて求めることができる。 The term "temperature / humidity stability" as used herein means to suppress an increase in the amount of related substances and / or an increase / increase in an unknown substance due to decomposition of a drug or the like under temperature / humidity conditions. As an evaluation method, for example, after storing an orally disintegrating coated tablet under temperature and humidity conditions, a test is performed by a high performance liquid chromatography method (HPLC method), the amount of related substances is calculated, and the total at the start of the test is performed. The temperature and humidity stability of the orally disintegrating coated tablet is evaluated by comparing with the amount of related substances. Next, the evaluation criteria for "excellent temperature and humidity stability" are, for example, in the case of an orally disintegrating coated tablet containing azilsartan, at 40 ° C. 75% RH for 7 days or 14 days, and at 60 ° C. for 7 days. Alternatively, when stored for 14 days at 25 ° C. 75% RH for 3 months, or at 40 ° C. for 3 months, the amount of azilsartan-derived related substances (desethyl form) and total related substances is defined as a specific amount or less. The "amount of related substances" and the "total amount of related substances" in the present specification can be obtained by using, for example, a method judged to be scientifically valid, specifically, an extrapolation method or the like.
本明細書における「安定性に影響を及ぼさない」あるいは「安定性に影響の少ない」とは、薬物に由来する類縁物質量について、製品供給の観点から、安全性が寛容される範囲内であることを意味する。例えば、前記安定性試験方法に記載された方法に従って分解生成物Ａまたはデスエチル体などの類縁物質量を算出し、試験開始時の類縁物質量と比較するなどして、口腔内崩壊性被覆錠剤の安定性を評価する。 In the present specification, "does not affect stability" or "does not affect stability" means that the amount of a related substance derived from a drug is within the range in which safety is tolerated from the viewpoint of product supply. Means that. For example, the amount of related substances such as decomposition product A or desethyl compound is calculated according to the method described in the stability test method and compared with the amount of related substances at the start of the test to obtain an orally disintegrating coated tablet. Evaluate stability.
以下に、本発明の薬物含有素錠がコーティングされた口腔内崩壊性被覆錠剤に関して説明する。 Hereinafter, the orally disintegrating coated tablet coated with the drug-containing plain tablet of the present invention will be described.
本発明に用いられる「薬物」としては、薬理活性を有する化合物であれば特に制限されない。例えば、オランザピン、アリピプラゾール、プロナンセリン、ミルタザピン、ドネペジル、メマンチン、ガランタミン、リバスチグミン、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、アジルサルタン、アムロジピン、エバスチン、セレギリン、ファモチジン、イルソグラジン、ブロチゾラム、ランソプラゾール、ベポタスチン、ラモセトロン、タムスロシン、ナフトピジル、ポラプレジンク、ボグリボース、リザトリプタン、ミドドリン、リスペリドン、オンダンセトロン、ロラタジン、モンテルカスト、アズレンスルホン酸、エチゾラム、エナラプリル、カプトプリル、グリベンクラミド、クロルマジノン酢酸エステル、ドキサゾシン、トリアゾラム、ドンペリドン、ケトチフェン、ブロムペリドール、プラバスタチン、シンバスタチン、ロペラミド、リシノプリル、リルマザホン、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、メコバラミン、アルファカルシドール、ブロモクリプチン、プラミペキソール、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、リナグリプチン、ビラスチン、ミラベグロンおよびロスバスタチンならびにその薬理学的に許容される塩および溶媒和物が挙げられる。ある態様としてアジルサルタンが挙げられる。 The "drug" used in the present invention is not particularly limited as long as it is a compound having pharmacological activity. For example, olanzapine, alipiprazole, pronanserin, miltazapine, donepezil, memantin, galantamine, rivastigmin, candesartan cilexetil, thermisartan, azilsartan, amlodipine, evastin, selegiline, famotidine, irsogladine, brothizolam, lansoprazole Polaprezinc, Boglibose, Lizatriptan, Middrine, Lisperidone, Ondansetron, Loratazine, Montercast, Azulene sulfonic acid, Etizolam, Enarapril, Captopril, Glybenclamid, Chlormaginone acetate, Doxazocin, Triazolam, Donperidone, Ketotifen Symvasstatin, loperamide, lisinopril, lyl mazafone, precipitated calcium carbonate, magnesium oxide, mecobalamine, alphacalcidol, bromocryptin, pramipexol, nifedipine, nisoldipine, nitrendipine, norfloxacin, ondansetron, romefloxacin, levofloxacin, linagliptin Included are generally acceptable salts and solvates. One embodiment is azilsartan.
アジルサルタンは、特許第２５１４２８２号公報に記載の製造方法に従って、容易に製造することができる。 Azilsartan can be easily produced according to the production method described in Japanese Patent No. 251482.
本発明に用いられるポリビニルアルコール系樹脂としては、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびその誘導体もしくは共重合体を指し、製薬学的に許容され、有効成分の安定性に影響を及ぼさないもの、あるいは影響の少ないものであれば、特に制限されない。具体的には、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコールコポリマーなどが挙げられる。更に詳細には、ポリビニルアルコールとして、具体的には、例えば、ゴーセノール（登録商標）ＥＧ０３、ＥＧ０５、ＥＧ２５、ＥＧ３０、ＥＧ４０（日本合成化学製）、ポリビニルアルコール４−８８、５−８８、８−８８、２６−８８、４０−８８（メルク製）、ＰＶＡ−１０２、１０３、１０５、１１０、１１７、１２０、１２４、ＨＣ、２０３、２０５、２１０、２１７、２２０、２２４、２３５、Ｌ−８、Ｌ−９、Ｌ−９−７８、Ｌ−１０、ＰＶＡ−５０５（クラレ製）などが挙げられる。ポリビニルアルコールの共重合体として、具体的には、例えば、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ（ＢＡＳＦ製）などが挙げられる。ポリビニルアルコールの誘導体として、具体的には、例えば、ポリビニルアルコールコポリマーのＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）Ｔｙｐｅ Ｆ、Ｔｙｐｅ Ｒ、Ｔｙｐｅ Ｌ（大同化成工業製）などが挙げられる。また、ポリビニルアルコールの側鎖にグリセリンなどの多価アルコール基を導入し、ポリビニルアルコールの分子内相互作用を低下させ、当該ポリマーを用いて形成したフィルムの溶解性又は伸度などの特性を向上させたものも用いることができる。なお、これらは１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。 The polyvinyl alcohol-based resin used in the present invention refers to polyvinyl alcohol (PVA) and its derivatives or copolymers, which are pharmaceutically acceptable and do not affect the stability of the active ingredient, or have little effect. As long as it is a thing, there is no particular limitation. Specific examples thereof include polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol / polyethylene glycol / graft copolymer, and polyvinyl alcohol copolymer. More specifically, as polyvinyl alcohol, specifically, for example, Gosenol (registered trademark) EG03, EG05, EG25, EG30, EG40 (manufactured by Nippon Synthetic Chemistry), polyvinyl alcohol 4-88, 5-88, 8-88. , 26-88, 40-88 (manufactured by Merck), PVA-102, 103, 105, 110, 117, 120, 124, HC, 203, 205, 210, 217, 220, 224, 235, L-8, L -9, L-9-78, L-10, PVA-505 (manufactured by Kuraray) and the like can be mentioned. Specific examples of the polyvinyl alcohol copolymer include polyvinyl alcohol / polyethylene glycol / graft copolymer and Kollicaat (registered trademark) IR (manufactured by BASF). Specific examples of the polyvinyl alcohol derivative include POVACOAT (registered trademark) Type F, Type R, and Type L (manufactured by Daido Kasei Kogyo Co., Ltd.), which are polyvinyl alcohol copolymers. In addition, a polyhydric alcohol group such as glycerin is introduced into the side chain of polyvinyl alcohol to reduce the molecular interaction of polyvinyl alcohol and improve the solubility or elongation of the film formed by using the polymer. Can also be used. It should be noted that these can be used alone or in combination of two or more.
本発明に用いられるタルクとしては、製薬学的に許容され、有効成分の安定性に影響を及ぼさないもの、あるいは影響の少ないものであれば、特に制限されない。具体的には、例えば、クラウンタルク（製品名；松村産業製）、タルク（例えば三栄原エフ・エフ・アイ製、メルク製など）が挙げられる。タルクの配合量は、フィルムコーティング用組成物１００質量部あたり、ある態様として１〜６０％、ある態様として１０〜５０％、ある態様として２０〜５０％である。タルクのポリビニルアルコール系樹脂に対する割合は、ある様態として７０〜２５０％、ある様態として１００〜２５０％である。 The talc used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable and does not affect the stability of the active ingredient or has little effect. Specific examples thereof include crown talc (product name; manufactured by Matsumura Sangyo) and talc (for example, manufactured by San-Eihara FFI, manufactured by Merck, etc.). The blending amount of talc is 1 to 60% in some embodiments, 10 to 50% in some embodiments, and 20 to 50% in some embodiments per 100 parts by mass of the film coating composition. The ratio of talc to the polyvinyl alcohol-based resin is 70 to 250% in a certain mode and 100 to 250% in a certain mode.
本発明に用いるフィルムコーティング用組成物には、更に遮光剤が含まれていてもよい。遮光剤としては、製薬学的に許容され、有効成分の安定性に影響を及ぼさないもの、あるいは影響の少ないものであれば、特に制限されない。具体的には、例えば、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、及び黒酸化鉄からなる群より一種類以上選択される。酸化チタンとして、具体的には、例えば、ＮＡ６１（東邦チタニウム製）、酸化チタン（三栄原エフ・エフ・アイ製）、Ａ−ＨＲ（フロイント産業製）、酸化チタン（ＩＶ）（メルク製）などが挙げられる。黄色三二酸化鉄として、具体的には、例えば、Ｓｉｃｏｖｉｔ Ｙｅｌｌｏｗ １０ Ｅ１７２（ＶＥＮＡＴＯＲ製）、黄色三二酸化鉄（三栄原エフ・エフ・アイ製、癸巳化成製）などが挙げられる。三二酸化鉄として、具体的には、例えば、Ｓｉｃｏｖｉｔ Ｒｅｄ ３０ Ｅ１７２（ＶＥＮＡＴＯＲ製）、三二酸化鉄（三栄原エフ・エフ・アイ製、癸巳化成製）などが挙げられる。黒酸化鉄として、具体的には、例えば、黒酸化鉄（三栄原エフ・エフ・アイ製、癸巳化成製）などが挙げられる。遮光剤の配合量は、フィルムコーティング用組成物１００質量部あたり、ある態様として１〜４５％、ある態様として１〜３５％である。 The film coating composition used in the present invention may further contain a light-shielding agent. The light-shielding agent is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable and does not affect the stability of the active ingredient or has little effect. Specifically, for example, one or more types are selected from the group consisting of titanium oxide, yellow iron sesquioxide, iron sesquioxide, and black iron oxide. Specific examples of titanium oxide include NA61 (manufactured by Toho Titanium), titanium oxide (manufactured by Saneihara FFI), A-HR (manufactured by Freund Industries), titanium oxide (IV) (manufactured by Merck), and the like. Can be mentioned. Specific examples of the yellow iron sesquioxide include Sicovit Yellow 10 E172 (manufactured by VENATOR) and yellow iron sesquioxide (manufactured by San-Eihara FFI, manufactured by Ami Kasei). Specific examples of iron sesquioxide include Sicovit Red 30 E172 (manufactured by VENATOR) and iron sesquioxide (manufactured by San-Eihara FFI, manufactured by Ami Kasei). Specific examples of black iron oxide include black iron oxide (manufactured by San-Eihara FFI, manufactured by Ami Kasei). The blending amount of the light-shielding agent is 1 to 45% in some embodiments and 1 to 35% in some embodiments per 100 parts by mass of the film coating composition.
本発明に用いられるモノステアリン酸グリセリンとしては、製薬学的に許容され、有効成分の安定性に影響を及ぼさないもの、あるいは影響の少ないものであれば、特に制限されない。具体的には、例えば、Ｐ−１００（理研ビタミン製）、ＭＧＳ−ＡＭＶ、ＭＧＳ−ＢＭＶ（日光ケミカルズ製）などが挙げられる。モノステアリン酸グリセリンの配合量は、フィルムコーティング用組成物１００質量部あたり、ある態様として１〜２０％、ある態様として１〜１０％である。 The glycerin monostearate used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable and does not affect the stability of the active ingredient or has little effect. Specific examples thereof include P-100 (manufactured by RIKEN Vitamin), MGS-AMV, and MGS-BMV (manufactured by Nikko Chemicals). The blending amount of glycerin monostearate is 1 to 20% in some embodiments and 1 to 10% in some embodiments per 100 parts by mass of the film coating composition.
本発明に用いられる口腔内崩壊性被覆錠剤は、素錠の周囲がフィルムコーティング用組成物により被覆されている錠剤である。 The orally disintegrating coated tablet used in the present invention is a tablet in which the periphery of the uncoated tablet is coated with a film coating composition.
本発明に用いるフィルムコーティング用組成物には、ポリビニルアルコール、タルク、遮光剤、モノステアリン酸グリセリンの他、本発明の所望の効果が達成される範囲で各種医薬品添加物が適宜使用される。具体的には、例えば、賦形剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、可塑剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、着色剤、緩衝剤、抗酸化剤、滑沢剤等が挙げられる。 In the film coating composition used in the present invention, polyvinyl alcohol, talc, a light-shielding agent, glycerin monostearate, and various pharmaceutical additives are appropriately used as long as the desired effects of the present invention are achieved. Specifically, for example, excipients, disintegrants, surfactants, binders, plasticizers, acidulants, foaming agents, sweeteners, fragrances, colorants, buffers, antioxidants, lubricants, etc. Can be mentioned.
賦形剤としては、例えばＤ−マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、Ｄ−ソルビトール、乳糖、白糖、デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。 Excipients include, for example, D-mannitol, corn starch, crystalline cellulose, anhydrous calcium hydrogen phosphate, D-sorbitol, lactose, sucrose, starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carmellose sodium, gum arabic, dextrin, pullulan. , Light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminometasilicate and the like.
崩壊剤としては、例えば、部分アルファー化デンプン、バレイショデンプン、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン等が挙げられる。 Examples of the disintegrant include partially pregelatinized starch, potato starch, carmellose, carmellose calcium, low-degree-of-substitution hydroxypropyl cellulose, crospovidone and the like.
界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。 Examples of the surfactant include polysorbate 80, sodium lauryl sulfate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil and the like.
結合剤としては、例えば、マクロゴール６０００、ヒプロメロース、アラビアゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒプロメロース、メチルセルロース等が挙げられる。 Examples of the binder include macrogol 6000, hypromellose, gum arabic, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, hypromellose, methyl cellulose and the like.
可塑剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル等が挙げられる。 Examples of the plasticizer include hydroxypropyl cellulose, propylene glycol, triethyl citrate and the like.
酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。 Examples of the acidulant include citric acid, tartaric acid, malic acid and the like.
発泡剤としては、例えば、重層等が挙げられる。 Examples of the foaming agent include multiple layers.
甘味剤としては、例えば、スクラロース、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。 Examples of the sweetener include sucralose, sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizin, aspartame, stevia, thaumatin and the like.
香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントール等が挙げられる。 Examples of the fragrance include lemon, lemon lime, orange, menthol and the like.
着色剤としては、例えば、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用青色３号等が挙げられる。 Examples of the colorant include edible yellow No. 4, edible yellow No. 5, edible red No. 3, edible red No. 102, edible blue No. 3, and the like.
緩衝剤としては、例えば、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類等が挙げられる。 Examples of the buffer include citric acid, succinic acid, fumaric acid, tartrate acid, ascorbic acid or salts thereof, glutamate, glutamine, glycine, aspartic acid, alanine, arginine or salts thereof, magnesium oxide, zinc oxide, magnesium hydroxide, etc. Examples thereof include phosphoric acid, boric acid or salts thereof.
抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル等が挙げられる。 Examples of the antioxidant include ascorbic acid, dibutylhydroxytoluene, propyl gallate and the like.
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。 Examples of the lubricant include magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, stearic acid, sodium stearate, calcium stearate, hydrogenated oil, sucrose fatty acid ester and the like.
配合量は、本発明の所望の効果の達成に影響を与えない量であれば特に制限されない。 The blending amount is not particularly limited as long as it does not affect the achievement of the desired effect of the present invention.
本発明に用いられる素錠は、口腔内崩壊性錠剤であることが望ましく、口腔内での崩壊時間が１〜５０秒程度であれば、製法、組成に関して特に制限はされない。例えば、直接打錠法、間接打錠法、鋳型成形法など製剤分野における慣用の方法により製造されるものを用いることができる。このような製法として、例えば湿潤した粒子を打錠して多孔性錠剤を得る製法や、糖類の結晶化など物理化学的性質を利用する製法、凍結乾燥技術を用いた製法、クロスポビドンなどの崩壊剤を利用した製法、外部滑沢剤法を用いた製法などが挙げられる。組成としては、本発明の所望の効果が達成される範囲で各種医薬品添加物が適宜使用される。具体的には、フィルムコーティング用組成物と同様に、例えば、賦形剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、着色剤、緩衝剤、抗酸化剤、滑沢剤等が挙げられる。なお、錠剤の構造は単層錠に限らず、二層錠、三層以上の積層錠、有核錠等とすることもできる。 The uncoated tablet used in the present invention is preferably an orally disintegrating tablet, and the production method and composition are not particularly limited as long as the disintegration time in the oral cavity is about 1 to 50 seconds. For example, those produced by a method commonly used in the pharmaceutical field such as a direct tableting method, an indirect tableting method, and a mold molding method can be used. Such manufacturing methods include, for example, a manufacturing method in which wet particles are tableted to obtain a porous tablet, a manufacturing method using physicochemical properties such as crystallization of saccharides, a manufacturing method using freeze-drying technology, and disintegration of crospovidone and the like. Examples include a manufacturing method using an agent and a manufacturing method using an external lubricant method. As the composition, various pharmaceutical additives are appropriately used as long as the desired effects of the present invention are achieved. Specifically, as in the film coating composition, for example, excipients, disintegrants, surfactants, binders, acidulants, foaming agents, sweeteners, fragrances, colorants, buffers, antioxidants. , Lubricants and the like. The structure of the tablet is not limited to a single-layer tablet, and may be a two-layer tablet, a three-layer or more laminated tablet, a nucleated tablet, or the like.
本発明の口腔内崩壊性被覆錠剤は、素錠に対し公知の方法でコーティング等の工程を実施することにより、製造することができる。具体的な製造機器として例えば、ハイコーター、ニューハイコーター、アクアコーター（フロイント産業製）、ドリアコーター、パウレックコーター（パウレック製）等に代表されるコーティング機や、糖衣パン、ワースター型コーティング機等を用いて製造される。 The orally disintegrating coated tablet of the present invention can be produced by carrying out a step such as coating on an uncoated tablet by a known method. Specific manufacturing equipment includes coating machines such as high coaters, new high coaters, aqua coaters (manufactured by Freund), doria coaters, and Paulec coaters (manufactured by Paulec), sugar-coated breads, and worster-type coating machines. Manufactured using.
以下に、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に何ら限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to the following Examples.
≪比較例１≫
流動層造粒乾燥機（パウレック社製；ＭＰ−０１）にアジルサルタン８０ｇ、Ｄ−マンニトール（三菱商事ライフサイエンス製：マンニットＰ）３５０．３２ｇ、カルメロース（ニチリン化学製；ＮＳ−３００）６１．６ｇ及び結晶セルロース（旭化成製；セオラスＫＧ−１０００）１６．８ｇを投入し混合後、水４００ｇにヒドロキシプロピルセルロース（日本曽達製；ＨＰＣ−Ｌ）１．６８ｇ、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ製；スクラロース）５．６ｇ、マクロゴール６０００（三洋化学製：マクロゴール６０００ＳＰ）２ｇを溶解、分散させた結合液で造粒・乾燥し、目開き５００μｍの篩にて整粒した。得られた整粒品４８５．６３ｇにクロスポビドン（ＢＡＳＦ製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｆ）７．８８ｇ、結晶セルロース（旭化成製；セオラスＫＧ−１０００）１０．５ｇ、軽質無水ケイ酸（日本アエロジル製；アエロジル２００）５．２５ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ製；ＰＲＵＶ）１５．７５ｇを加えてポリ袋にて混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）にて１錠質量７０ｍｇ、錠径Φ６．０ｍｍの比較例の素錠を得た。<< Comparative Example 1 >>
80 g of azil sultan, D-mannitol (manufactured by Mitsubishi Corporation Life Sciences: Mannit P) 350.32 g, carmellose (manufactured by Nichirin Chemical Co., Ltd .; NS-300) 61. 6 g and 16.8 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei; Theoras KG-1000) are added and mixed, and then 1.68 g of hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda; HPC-L) and sclarose (Saneigen FF) are added to 400 g of water. 5. 485.63 g of the obtained sized product, 7.88 g of crospovidone (BASF; Kollidon CL-F), 10.5 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei; Theoras KG-1000), light silicic acid anhydride (Aerosil Japan; Aerosil) 200) 5.25 g and 15.75 g of stearyl fumarate (manufactured by JRS PHARMA; PRUV) are added and mixed in a plastic bag. An uncoated tablet of a comparative example having a diameter of Φ6.0 mm was obtained.
比較例１で得られた素錠に、ポリビニルアルコール（部分けん化物）（三菱ケミカル製；ゴーセノールＥＧ‐０３）２２．５ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク）３０．００ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム；ＮＡ６１）２０．２５ｇ、黄色三二酸化鉄（ＶＥＮＡＴＯＲ製；Ｓｉｃｏｖｉｔ Ｙｅｌｌｏｗ １０ Ｅ１７２）１．５ｇ及び三二酸化鉄（ＶＥＮＡＴＯＲ製；Ｓｉｃｏｖｉｔ Ｒｅｄ ３０ Ｅ１７２）０．７５ｇを精製水１８７５．０７ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ−３００）を用いて、１錠質量１．７ｍｇまで噴霧し、本発明の口腔内崩壊性被覆錠を得た。 In the uncoated tablet obtained in Comparative Example 1, 22.5 g of polyvinyl alcohol (partially saponified product) (manufactured by Mitsubishi Chemical; Gosenol EG-03), 30.00 g of talc (manufactured by Matsumura Sangyo; crown talc), titanium oxide (Toho Titanium) NA61) 20.25 g, yellow iron sesquioxide (manufactured by VENATOR; Sicovit Yellow 10 E172) 1.5 g and iron sesquioxide (manufactured by VENATOR; Sicovit Red 30 E172) 0.75 g were dissolved and dispersed in purified water 1875.07 g. The film coating liquid prepared in the above was sprayed to a mass of 1.7 mg per tablet using a coating machine (manufactured by Paulec Co., Ltd .; DRC-300) to obtain an orally disintegrating coated tablet of the present invention.
比較例１で得られた素錠にポリビニルアルコール（部分けん化物）（三菱ケミカル製；ゴーセノールＥＧ‐０３）３０．０ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク）３５．９５ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）２６．９１ｇ、黄色三二酸化鉄（ＶＥＮＡＴＯＲ製；ＳｉｃｏｖｉｔＹｅｌｌｏｗ １０ Ｅ１７２）３．０３ｇ、三二酸化鉄（ＶＥＮＡＴＯＲ製；Ｓｉｃｏｖｉｔ Ｒｅｄ ３０ Ｅ１７２）１．０１ｇ及びモノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン製；Ｐ‐１００）４．０５ｇを精製水１８７５．１ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液をコーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ‐３００）を用いて、１錠質量１．７ｍｇまで噴霧し、本発明の口腔内崩壊性被覆錠を得た。 The uncoated tablet obtained in Comparative Example 1 contains 30.0 g of polyvinyl alcohol (partially saponified product) (manufactured by Mitsubishi Chemical; Gosenol EG-03), 35.95 g of talc (manufactured by Matsumura Sangyo; crown talc), and titanium oxide (manufactured by Toho Titanium). NA61) 26.91 g, yellow iron sesquioxide (manufactured by VENATOR; Sicovit Yellow 10 E172) 3.03 g, iron sesquioxide (manufactured by VENATOR; Sicovit Red 30 E172) 1.01 g and glycerin monostearate (manufactured by RIKEN Vitamin; P- 100) Using a coating machine (manufactured by Paulec Co., Ltd .; DRC-300), a film coating solution prepared by dissolving and dispersing 4.05 g in 1875.1 g of purified water was sprayed to a tablet mass of 1.7 mg, and the present invention. Orally disintegrating coated tablets were obtained.
＜試験例１＞
（安定性試験（光））
実施例１、２及び比較例１で得られた錠剤を光苛酷条件下で１２０万Ｌｕｘ・ｈｒまで保存した。
保存した検体について、分解生成物Ａの含量を液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ法）により測定した。測定結果を表４に示す。
（分解生成物Ａ測定）
実施例１、２及び比較例１で得られた錠剤の各々５錠ずつをとり、メタノール／水混液（４：１）を加え、時々振り混ぜながら超音波処理を行い崩壊させた。次にメタノール／水混液（４：１）を加えて５０ｍＬとした。この液を遠心分離し、上澄液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、初めのろ液５ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とした。分解生成物Ａ ０．２ｍｇを精密に量り、水／テトラヒドロフラン混液（１：１）を加えて正確に１０ｍＬとした。この液１ｍＬを正確に量り、メタノール／水混液（４：１）を加えて正確に２０ｍＬとし、この液３ｍＬを正確に量り、メタノール／水混液（４：１）を加えて正確に２０ｍＬとし、この液５ｍＬを正確に量り、メタノール／水混液（４：１）を加えて正確に２０ｍＬとし、標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液１０μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ法）により試験を行い、それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定した。
試験条件
検出器：質量分析計（ＥＳＩ）
モニターイオン：分子イオン ｍ／ｚ４１３
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ ィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する。
カラム温度：３５℃付近の一定温度
移動相Ａ：酢酸アンモニウム０．７７ｇを水１０００ｍＬに溶かし、酢酸（１００）を 加えてｐＨ３．５に調整する。
移動相Ｂ：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表３のように変えて濃度勾配制御した 。
流量：毎分０．８ｍＬ
面積測定範囲：溶媒のピークの後から注入後１５分まで<Test Example 1>
(Stability test (light))
The tablets obtained in Examples 1 and 2 and Comparative Example 1 were stored under light harsh conditions up to 1.2 million Lux · hr.
The content of decomposition product A of the stored sample was measured by liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS method). The measurement results are shown in Table 4.
(Measurement of decomposition product A)
Five tablets each of the tablets obtained in Examples 1 and 2 and Comparative Example 1 were taken, a methanol / water mixture (4: 1) was added, and ultrasonic treatment was performed with occasional shaking to disintegrate the tablets. Next, a methanol / water mixture (4: 1) was added to make 50 mL. This solution was centrifuged, and the supernatant was filtered through a membrane filter having a pore size of 0.45 μm or less, 5 mL of the first filtrate was removed, and the next filtrate was used as a sample solution. 0.2 mg of the decomposition product A was precisely weighed and a water / tetrahydrofuran mixture (1: 1) was added to make exactly 10 mL. Accurately weigh 1 mL of this solution and add methanol / water mixture (4: 1) to make exactly 20 mL, weigh accurately 3 mL of this solution and add methanol / water mixture (4: 1) to make exactly 20 mL. 5 mL of this solution was accurately weighed, and methanol / water mixture (4: 1) was added to make exactly 20 mL, which was used as a standard solution. Accurately 10 μL each of the sample solution and the standard solution was taken and tested by liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS method) under the following conditions, and the peak area of each solution was measured by the automatic integration method.
Test conditions Detector: Mass spectrometer (ESI)
Monitor ion: Molecular ion m / z 413
Column: A stainless steel tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 15 cm is filled with 5 μm of octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography.
Column temperature: Constant temperature around 35 ° C. Mobile phase A: Dissolve 0.77 g of ammonium acetate in 1000 mL of water, and add acetic acid (100) to adjust the pH to 3.5.
Mobile phase B: Acetonitrile for liquid chromatography Liquid phase feed: The mixing ratio of mobile phase A and mobile phase B was changed as shown in Table 3 to control the concentration gradient.
Flow rate: 0.8 mL / min
Area measurement range: From after solvent peak to 15 minutes after injection
表４に示す通り、実施例１及び実施例２の口腔内崩壊性被覆錠剤は、比較例１である素錠と比較し、光苛酷条件下における分解生成物Ａの量が顕著に抑えられ、フィルムコーティング用組成物を被覆することによる光苛酷条件下におけるアジルサルタン原薬の分解抑制が認められた。 As shown in Table 4, the orally disintegrating coated tablets of Example 1 and Example 2 were significantly suppressed in the amount of decomposition product A under light harsh conditions as compared with the uncoated tablets of Comparative Example 1. Suppression of decomposition of the azilsartan drug substance under light harsh conditions was observed by coating the composition for film coating.
＜試験例２＞
（崩壊試験）
崩壊性をトリコープテスタ（岡田精工製）を用いて評価した。試験結果を表５に示す。<Test Example 2>
(Collapse test)
The disintegration property was evaluated using a tricorp tester (manufactured by Okada Seiko). The test results are shown in Table 5.
表５に示す通り、実施例１及び実施例２の錠剤は、比較例１である素錠と比較し、口腔内崩壊時間の大幅な遅延は認められず、速やかな崩壊性を示した。 As shown in Table 5, the tablets of Example 1 and Example 2 showed rapid disintegration without a significant delay in the oral disintegration time as compared with the uncoated tablets of Comparative Example 1.
＜試験例３＞
（安定性試験（温湿度））
実施例２で得られた錠剤を湿度条件下（２５℃７５％ＲＨ）及び温度条件下（４０℃密栓）で３ヶ月まで保存した。
保存した検体について、総類縁物質量を液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ法）により測定した。測定結果を表７に示す。
（総類縁物質量測定）
それぞれの試験条件で保存された錠剤の各々５錠ずつをとり、水／テトラヒドロフラン混液（１：１）を加え、時々振り混ぜながら超音波処理を行い崩壊させた。次に水／テトラヒドロフラン混液（１：１）を加えて５０ｍＬとした。この液を遠心分離し、上澄液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、初めのろ液５ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とした。試料溶液１ｍＬを正確に量り、水／テトラヒドロフラン混液（１：１）を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液５μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ法）により試験を行い、それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定した。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５０ｎｍ）
カラム：内径３．０ｍｍ、長さ１０ｃｍのステンレス管に３．５μｍの液体クロマトグ ラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する。
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相Ａ：酢酸（１００）１ｍＬを水１０００ｍＬに溶かす。
移動相Ｂ：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表６のように変えて濃度勾配制御した 。
流量：毎分０．７ｍＬ
面積測定範囲：溶媒のピークの後から注入後６０分まで<Test Example 3>
(Stability test (temperature and humidity))
The tablets obtained in Example 2 were stored under humidity conditions (25 ° C. 75% RH) and temperature conditions (40 ° C. sealed) for up to 3 months.
For the stored sample, the total amount of related substances was measured by a liquid chromatography method (HPLC method). The measurement results are shown in Table 7.
(Measurement of total amount of related substances)
Five tablets each stored under each test condition were taken, water / tetrahydrofuran mixed solution (1: 1) was added, and sonication was performed with occasional shaking to disintegrate. Next, a mixed solution of water / tetrahydrofuran (1: 1) was added to make 50 mL. This solution was centrifuged, and the supernatant was filtered through a membrane filter having a pore size of 0.45 μm or less, 5 mL of the first filtrate was removed, and the next filtrate was used as a sample solution. 1 mL of the sample solution was accurately weighed, and water / tetrahydrofuran mixed solution (1: 1) was added to make exactly 100 mL, which was used as a standard solution. Accurately 5 μL each of the sample solution and the standard solution were taken and tested by a liquid chromatography method (HPLC method) under the following conditions, and the peak area of each of the respective solutions was measured by an automatic integration method.
Test conditions Detector: Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 250 nm)
Column: A stainless steel tube having an inner diameter of 3.0 mm and a length of 10 cm is filled with 3.5 μm of octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography.
Column temperature: Constant temperature around 25 ° C. Mobile phase A: Dissolve 1 mL of acetic acid (100) in 1000 mL of water.
Mobile phase B: Acetonitrile for liquid chromatography Liquid phase feed: The mixing ratio of mobile phase A and mobile phase B was changed as shown in Table 6 to control the concentration gradient.
Flow rate: 0.7 mL / min
Area measurement range: From after solvent peak to 60 minutes after injection
得られた総類縁物質量の結果を表７に示す。「錠剤・カプセル剤の無包装状態での安定性試験について（答申）」（社団法人日本病院薬剤師会、平成１１年８月２０日付）より、含量低下が３％未満の場合、「変化なし」に分類されることから、総類縁物質量の基準は３％未満とした。実施例２の口腔内崩壊性被覆錠剤は、湿度条件下及び温度条件下のいずれにおいても、総類縁物質量は３％未満であり、安定であった。 The results of the total amount of related substances obtained are shown in Table 7. According to "Stability test of tablets / capsules without packaging (report)" (Japan Hospital Pharmacist Association, August 20, 1999), if the content decrease is less than 3%, "no change" Therefore, the standard for the total amount of related substances was set to less than 3%. The orally disintegrating coated tablet of Example 2 was stable with a total amount of related substances of less than 3% under both humidity and temperature conditions.
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