JP2021042158A - Poly(carbamate)-nucleic acid drug conjugates, aggregated particles thereof and methods for producing aggregated particles - Google Patents
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- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
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Abstract
Description
本発明は、核酸医薬の構造と薬理活性を有する化合物の構造とをその構造中に有するポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲートと、当該ポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲートの凝集粒子と、当該凝集粒子の製造方法とに関する。 The present invention comprises a poly (carbamate) -nucleic acid drug conjugate having a structure of a nucleic acid drug and a structure of a compound having pharmacological activity in the structure, aggregated particles of the poly (carbamate) -nucleic acid drug conjugate, and the same. The present invention relates to a method for producing agglomerated particles.
分子生物学の著しい進歩に伴い、あらゆる疾患の病態が分子レベルで次々と解明されてきている。このような状況の中で、より高い治療効果、薬剤耐性の克服等を目的に、種々の疾患の治療において、薬効メカニズムの異なる薬物の同時投与についての検討が進んでいる。 With the remarkable progress of molecular biology, the pathophysiology of all diseases is being elucidated one after another at the molecular level. Under such circumstances, studies on simultaneous administration of drugs having different drug efficacy mechanisms are underway in the treatment of various diseases for the purpose of higher therapeutic effect, overcoming drug resistance, and the like.
具体的には、ＤＮＡと、抗がん作用を有するカンプトテシンとのがん細胞への同時投与を可能にする薬剤として、ＤＮＡの末端にフェノールベースの自己崩壊性のリンカーを介してカンプトテシンを結合させたＤＮＡ誘導体を自己組織化させたナノ構造体が提案されている（非特許文献１を参照）。 Specifically, as a drug that enables simultaneous administration of DNA and camptothecin having an anticancer activity to cancer cells, camptothecin is bound to the end of DNA via a phenol-based self-destructive linker. A nanostructure in which a DNA derivative is self-assembled has been proposed (see Non-Patent Document 1).
また、非特許文献１に記載されるように、ＤＮＡや抗がん剤等の薬剤を生体内で安定化させつつ所望する細胞中に取り込ませ、所望する細胞中で薬剤を放出させるためには、自己崩壊性のリンカーが有用である。このような自己崩壊性のリンカーとして使用し得るポリマーとして、４−ヒドロキシベンジルアルコールに由来する単位をカルバメート結合（−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−）を介して繰り返し結合させた主鎖と、当該主鎖のアミノ基末端における分解性の末端基とを有するポリマーが提案されている（非特許文献２を参照）。
非特許文献２に記載のポリマーでは、分解性の末端基が分解されて主鎖末端にアミノ基が生成することをトリガーとして、分子鎖内での電子移動によって、主鎖の連鎖的な分解による自己崩壊が生じ得る。
Further, as described in Non-Patent Document 1, in order to incorporate a drug such as DNA or an anticancer drug into a desired cell while stabilizing it in a living body and release the drug in the desired cell. , Self-destructive linkers are useful. As a polymer that can be used as such a self-disintegrating linker, a main chain in which a unit derived from 4-hydroxybenzyl alcohol is repeatedly bonded via a carbamate bond (-O-CO-NH-) and the main chain. A polymer having a degradable terminal group at the amino group terminal of the above has been proposed (see Non-Patent Document 2).
In the polymer described in Non-Patent Document 2, the degradable terminal group is decomposed to generate an amino group at the end of the main chain, and the electron transfer in the molecular chain causes the chain decomposition of the main chain. Self-destruction can occur.
しかしながら、非特許文献１に開示される薬剤に含まれるＤＮＡ誘導体を分解して、ＤＮＡとカンプトテシンを放出させる場合、自己崩壊性のリンカーの崩壊後の副生物としてフェノール類が生成する。フェノール類は一般的に細胞、生物組織に対する刺激や毒性が強いため、非特許文献１に開示される薬剤を生物に投与する場合、副生物として生成するフェノール類に起因する副作用の発生が懸念される。 However, when the DNA derivative contained in the drug disclosed in Non-Patent Document 1 is decomposed to release DNA and camptothecin, phenols are produced as by-products after the decay of the self-disintegrating linker. Since phenols are generally highly irritating and toxic to cells and biological tissues, there is a concern that side effects caused by phenols produced as by-products may occur when the drug disclosed in Non-Patent Document 1 is administered to an organism. To.
また、非特許文献２に記載の自己崩壊性ポリマーは、分解性の末端基をＢＳＡ（牛血清アルブミン）が触媒する反応により分解させることにより自己崩壊する。このため、非特許文献２に記載の自己崩壊性ポリマーには、アルブミンを含む血中等で容易に自己崩壊してしまうおそれがある。かかる自己崩壊性ポリマーをＤＮＡと、医薬化合物とを結合させるリンカーとして用いて薬剤を形成する場合、得られる薬剤の生体内での安定性が低く、所望する細胞内でＤＮＡと医薬化合物とを放出させることができない懸念がある。 In addition, the self-degrading polymer described in Non-Patent Document 2 self-decomposes by decomposing the degradable terminal group by a reaction catalyzed by BSA (bovine serum albumin). Therefore, the self-disintegrating polymer described in Non-Patent Document 2 may easily self-disintegrate in blood containing albumin or the like. When a drug is formed by using such a self-disintegrating polymer as a linker for binding DNA and a pharmaceutical compound, the stability of the obtained drug in vivo is low, and the DNA and the pharmaceutical compound are released in a desired cell. There is a concern that it cannot be done.
本発明は、上記の課題に鑑みなされたものであり、血中等の生体内の環境で安定である一方で、適切な刺激を与えた時点で核酸医薬と、薬理活性を有する化合物とを放出し得るとともに、細胞や生物組織への刺激や毒性が強い副生物を生成させないポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲートと、当該ポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲートの凝集粒子と、当該ポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲートの凝集粒子の製造方法とを提供することを目的とする。 The present invention has been made in view of the above problems, and while being stable in an in vivo environment such as in the blood, it releases a nucleic acid drug and a compound having pharmacological activity when an appropriate stimulus is given. A poly (carbamate) -nucleic acid drug conjugate that does not irritate cells or biological tissues or generate highly toxic by-products, aggregated particles of the poly (carbamate) -nucleic acid drug conjugate, and the poly (carbamate) -It is an object of the present invention to provide a method for producing aggregated particles of a nucleic acid pharmaceutical conjugate.
本発明者らは、４−ヒドロキシベンジルアルコール骨格を含む構成単位からなるポリ（カルバメート）部分において、各構成単位に薬理活性を有する化合物に由来する構造を含ませるとともに、ポリ（カルバメート）部分に核酸医薬と、刺激応答性分解性基とを結合させたポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲートを用いることによって、上記の課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。より具体的には、本発明は以下の通りである。 In the poly (carbamate) moiety composed of a structural unit containing a 4-hydroxybenzyl alcohol skeleton, the present inventors include a structure derived from a compound having pharmacological activity in each structural unit, and the poly (carbamate) moiety contains a nucleic acid. We have found that the above problems can be solved by using a poly (carbamate) -nucleic acid drug conjugate in which a drug and a stimulus-responsive degradable group are bound, and have completed the present invention. More specifically, the present invention is as follows.
（１） 下記式（１）：
Ｒ２−（−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ３−Ｎｕｃ・・・（１）
（式（１）中、Ｎｕｃは、核酸医薬の５’末端からリン酸基を除いた残基であり、
Ｒ１は、下記式（２）：
ｎは、２以上の整数であり、
式（２）で表される２価の基において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、及びＲ４ａのうちの少なくとも１つが薬理活性を有する化合物に由来する構造を含む有機基であるか、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、及びＲ４ａのうちの少なくとも１つが、式（２）中のフェニレン基とともに薬理活性を有する化合物の構造を形成しており、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、及びＲ４ａのうちの、薬理活性を有する化合物に由来する構造を含まないか、薬理活性を有する化合物の構造の形成に関与しない基が、それぞれ独立に、水素原子、炭素原子数１以上４以下のアルキル基、炭素原子数１以上４以下のアルコキシ基、ハロゲン原子、又はシアノ基であり、
Ｒ２は、刺激により−ＣＯ−と−ＮＨ−との間での加水分解を生じさせる、Ｒ２−ＣＯ−ＮＨ−で表される刺激応答性分解性基を与える基であり、
Ｒ３は、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｓ）（ＯＨ）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｓ）（ＳＨ）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｏ）Ｈ−Ｏ−、又は−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ７−Ｏ−で表される基であり、Ｒ６は、１価の有機基であり、Ｒ７は、炭素原子数１以上８以下のアルキル基であり、−ＣＯ−ＮＨ−における炭素原子、並びに−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｓ）（ＯＨ）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｓ）（ＳＨ）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｏ）Ｈ−Ｏ−、又は−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ７−Ｏ−におけるリン原子が式（１）におけるオキシメチレン基中の酸素原子と結合する。）
で表される、ポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲート。
(1) The following formula (1):
R 2- (-CO-NH-R 1- CH 2- O-) n- R 3- Nuc ... (1)
(In formula (1), Nuc is a residue obtained by removing the phosphate group from the 5'end of the nucleic acid drug.
R 1 is expressed by the following equation (2):
n is an integer greater than or equal to 2
In the divalent group represented by the formula (2), at least one of R 1a , R 2a , R 3a , and R 4a is an organic group containing a structure derived from a compound having pharmacological activity.
At least one of R 1a , R 2a , R 3a , and R 4a forms the structure of a compound having pharmacological activity together with the phenylene group in the formula (2).
Of R 1a , R 2a , R 3a , and R 4a , the groups that do not contain the structure derived from the compound having pharmacological activity or do not participate in the formation of the structure of the compound having pharmacological activity are independently hydrogen. An atom, an alkyl group having 1 or more and 4 or less carbon atoms, an alkoxy group having 1 or more and 4 or less carbon atoms, a halogen atom, or a cyano group.
R 2 is a group that provides a stimulus-responsive degradable group represented by R 2- CO-NH-, which causes hydrolysis between -CO- and -NH- upon stimulation.
R 3 is -CO-NH-, -P (= O) (OH) -O-, -P (= O) (OR 6 ) -O-, -P (= S) (OH) -O-, -P (= O) (SH) -O-, -P (= S) (SH) -O-, -P (= O) HO-, or -P (= O) R 7- O- The group represented, R 6 is a monovalent organic group, R 7 is an alkyl group having 1 or more and 8 or less carbon atoms, a carbon atom in -CO-NH-, and -P (=). O) (OH) -O-, -P (= O) (OR 6 ) -O-, -P (= S) (OH) -O-, -P (= O) (SH) -O-,- The phosphorus atom at P (= S) (SH) -O-, -P (= O) HO-, or -P (= O) R 7- O- is the oxygen in the oxymethylene group in formula (1). Bond with an atom. )
A poly (carbamate) -nucleic acid pharmaceutical conjugate represented by.
（２） 刺激が、ｐＨの変化、温度変化、光照射、酸化性雰囲気への雰囲気の変化、又は還元性雰囲気への雰囲気の変化である、（１）に記載のポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲート。 (2) The poly (carbamate) -nucleic acid drug according to (1), wherein the stimulus is a change in pH, a change in temperature, light irradiation, a change in atmosphere to an oxidizing atmosphere, or a change in atmosphere to a reducing atmosphere. Conjugate.
（３） 刺激応答性分解性基が、ｐＨ６．８以下へのｐＨ値の低下により分解する基である、（２）に記載のポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲート。 (3) The poly (carbamate) -nucleic acid pharmaceutical conjugate according to (2), wherein the stimulus-responsive degradable group is a group that decomposes by lowering the pH value to pH 6.8 or less.
（４） Ｒ２が、下記式（３）：
で表される基である、（１）〜（３）のいずれか１つに記載のポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲート。
(4) R 2 is the following equation (3):
The poly (carbamate) -nucleic acid pharmaceutical conjugate according to any one of (1) to (3), which is a group represented by.
（５） 核酸医薬が、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、リボザイム、アプタマー、又はデコイ核酸である、（１）〜（４）のいずれか１つに記載のポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲート。 (5) The poly (1) to (4) according to any one of (1) to (4), wherein the nucleic acid drug is siRNA, shRNA, dsRNA, miRNA, antisense DNA, antisense RNA, ribozyme, aptamer, or decoy nucleic acid. Carbamate) -Nucleic acid pharmaceutical conjugate.
（６） （１）〜（５）のいずれか１つに記載のポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲートからなる、ポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲートの凝集粒子。 (6) Aggregated particles of the poly (carbamate) -nucleic acid pharmaceutical conjugate comprising the poly (carbamate) -nucleic acid pharmaceutical conjugate according to any one of (1) to (5).
（７） ２５℃において動的光散乱法により測定される体積平均粒子径が５０ｎｍ以上１５０ｎｍ以下である、（６）に記載のポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲートの凝集粒子。 (7) The aggregated particles of the poly (carbamate) -nucleic acid pharmaceutical conjugate according to (6), wherein the volume average particle diameter measured by a dynamic light scattering method at 25 ° C. is 50 nm or more and 150 nm or less.
（８） （１）〜（５）のいずれか１つに記載のポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲートの有機溶媒溶液において、有機溶媒の少なくとも一部を水に置換させることにより、ポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲートを凝集させることを含む、ポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲート凝集粒子の製造方法。 (8) In the organic solvent solution of the poly (carbamate) -nucleic acid pharmaceutical conjugate according to any one of (1) to (5), poly (carbamate) is obtained by substituting at least a part of the organic solvent with water. )-A method for producing a poly (carbamate) -nucleic acid pharmaceutical conjugate aggregated particle, which comprises aggregating the nucleic acid pharmaceutical conjugate.
本発明によれば、血中等の生体内の環境で安定である一方で、適切な刺激を与えた時点で核酸医薬と、薬理活性を有する化合物とを放出し得るとともに、細胞や生物組織への刺激や毒性が強い副生物を生成させないポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲートと、当該ポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲートの凝集粒子と、当該ポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲートの凝集粒子の製造方法とを提供することができる。 According to the present invention, while being stable in an in vivo environment such as in blood, a nucleic acid drug and a compound having pharmacological activity can be released when an appropriate stimulus is given, and at the same time, it can be released into cells and biological tissues. Aggregated particles of a poly (carbamate) -nucleic acid drug conjugate that does not produce highly irritating or toxic by-products, the poly (carbamate) -nucleic acid drug conjugate, and the aggregated particles of the poly (carbamate) -nucleic acid drug conjugate. A manufacturing method and can be provided.
≪ポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲート≫
ポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲートは、下記式（１）：
Ｒ２−（−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ３−Ｎｕｃ・・・（１）
で表される化合物である。
≪Poly (Carbamate) -Nucleic Acid Drug Conjugate≫
The poly (carbamate) -nucleic acid pharmaceutical conjugate is represented by the following formula (1):
R 2- (-CO-NH-R 1- CH 2- O-) n- R 3- Nuc ... (1)
It is a compound represented by.
式（１）中、Ｎｕｃは、核酸医薬の５’末端からリン酸基を除いた残基である。
また、Ｒ１は、下記式（２）：
式（２）で表される２価の基において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、及びＲ４ａのうちの少なくとも１つが薬理活性を有する化合物に由来する構造を含む有機基であるか、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、及びＲ４ａのうちの少なくとも１つが、式（２）中のフェニレン基とともに薬理活性を有する化合物の構造を形成している。
式（２）において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、及びＲ４ａのうちの、薬理活性を有する化合物に由来する構造を含まないか、薬理活性を有する化合物の構造の形成に関与しない基が、それぞれ独立に、水素原子、炭素原子数１以上４以下のアルキル基、炭素原子数１以上４以下のアルコキシ基、ハロゲン原子、又はシアノ基である。
In formula (1), Nuc is a residue obtained by removing the phosphate group from the 5'end of the nucleic acid drug.
Further, R 1 is expressed by the following equation (2):
In the divalent group represented by the formula (2), at least one of R 1a , R 2a , R 3a , and R 4a is an organic group containing a structure derived from a compound having pharmacological activity, or R. At least one of 1a, R2a , R3a , and R4a forms the structure of a compound having pharmacological activity together with the phenylene group in the formula (2).
In formula (2), among R 1a , R 2a , R 3a , and R 4a, a group that does not contain a structure derived from a compound having pharmacological activity or does not participate in the formation of the structure of the compound having pharmacological activity. , Independently, a hydrogen atom, an alkyl group having 1 or more and 4 or less carbon atoms, an alkoxy group having 1 or more and 4 or less carbon atoms, a halogen atom, or a cyano group.
式（２）中、Ｒ２は、刺激により−ＣＯ−と−ＮＨ−との間での加水分解を生じさせる、Ｒ２−ＣＯ−ＮＨ−で表される刺激応答性分解性基を与える基である。 In formula (2), R 2 is a group that provides a stimulus-responsive degradable group represented by R 2- CO-NH-, which causes hydrolysis between -CO- and -NH- upon stimulation. Is.
Ｒ３は、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｓ）（ＯＨ）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｓ）（ＳＨ）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｏ）Ｈ−Ｏ−、又は−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ７−Ｏ−で表される基であり、−ＣＯ−ＮＨ−における炭素原子、−ＣＯ−ＮＨ−における炭素原子、並びに−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｓ）（ＯＨ）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｓ）（ＳＨ）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｏ）Ｈ−Ｏ−、又は−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ７−Ｏ−におけるリン原子が式（１）におけるオキシメチレン基中の酸素原子と結合する。 R 3 is -CO-NH-, -P (= O) (OH) -O-, -P (= O) (OR 6 ) -O-, -P (= S) (OH) -O-, -P (= O) (SH) -O-, -P (= S) (SH) -O-, -P (= O) HO-, or -P (= O) R 7- O- The group represented, the carbon atom at -CO-NH-, the carbon atom at -CO-NH-, and -P (= O) (OH) -O-, -P (= O) (OR 6 )- O-, -P (= S) (OH) -O-, -P (= O) (SH) -O-, -P (= S) (SH) -O-, -P (= O) H- The phosphorus atom in O− or −P (= O) R 7− O− is bonded to the oxygen atom in the oximethylene group in the formula (1).
式（１）中の（−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＣＨ２−Ｏ−）ｎで表されるポリ（カルバメート）部分は、−ＮＨ−Ｒ１−ＣＨ２−Ｏ−で表される、フェニレン基上に所定の置換基を有してもよい４−アミノベンジルアルコールに由来する骨格を含む。
つまり、式（１）中の（−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＣＨ２−Ｏ−）ｎで表されるポリ（カルバメート）部分では、−ＮＨ−Ｒ１−ＣＨ２−Ｏ−で表される、フェニレン基上に所定の置換基を有してもよい４−アミノベンジルアルコールの残基が、カルボニル基を介して、カルバメート結合（−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−）を形成しながら繰り返し連結されている。
式（１）中の（−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＣＨ２−Ｏ−）ｎで表されるポリ（カルバメート）部分は、非特許文献２のＳｃｈｅｍｅ ２に示されるように、Ｒ２−ＣＯ−ＮＨ−で表される刺激応答性分解性基が分解されてアミノ基に変換されることをトリガーとして、電子移動が生じることに起因して、カルバメート結合（−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−）の分解によって自己崩壊する。
The poly (carbamate) moiety represented by (-CO-NH-R 1- CH 2- O-) n in the formula (1) is represented by -NH-R 1- CH 2- O-, which is phenylene. It contains a skeleton derived from 4-aminobenzyl alcohol, which may have a predetermined substituent on the group.
That is, the poly (carbamate) portion represented by (-CO-NH-R 1- CH 2- O-) n in the formula (1) is represented by -NH-R 1- CH 2- O-. , Residues of 4-aminobenzyl alcohol, which may have a predetermined substituent on the phenylene group, are repeatedly linked via a carbonyl group while forming a carbamate bond (-O-CO-NH-). There is.
The poly (carbamate) portion represented by (-CO-NH-R 1- CH 2- O-) n in the formula (1) is R 2- CO as shown in Scheme 2 of Non-Patent Document 2. A stimulus-responsive degradable group represented by -NH- is decomposed and converted into an amino group, which causes electron transfer to cause a carbamate bond (-O-CO-NH-). It self-destructs by decomposition.
ポリ（カルバメート）部分を構成する各構成単位は、薬理活性を有する化合物に由来する構造を含むため、ポリ（カルバメート）部分が自己崩壊した後に生成するＨ２Ｎ−Ｒ１−ＣＨ２−ＯＨで表される化合物は、医薬化合物として有効に作用する。 Since each structural unit constituting the poly (carbamate) moiety contains a structure derived from a compound having pharmacological activity, H 2 N-R 1- CH 2- OH produced after the poly (carbamate) moiety self-disintegrates. The represented compound acts effectively as a pharmaceutical compound.
ポリ（カルバメート）部分が自己崩壊した後に生成するＨ２Ｎ−Ｒ１−ＣＨ２−ＯＨで表される化合物において、Ｒ１は、下記式（２）で表される２価の基である。
上記式（２）で表される２価の基において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、及びＲ４ａのうちの少なくとも１つが薬理活性を有する化合物に由来する構造を含む有機基であってよい。
ここで、薬理活性を有する化合物は、核酸医薬以外の化合物であってもよく、核酸医薬であってもよい。Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、及びＲ４ａのうちの少なくとも１つとしての有機基が、核酸医薬に由来する構造を含む場合、当該核酸医薬は、式（１）中のＮｕｃを与える核酸医薬とは異なる核酸医薬であるのが好ましい。
In the divalent group represented by the above formula (2), at least one of R 1a , R 2a , R 3a , and R 4a may be an organic group containing a structure derived from a compound having pharmacological activity. ..
Here, the compound having pharmacological activity may be a compound other than a nucleic acid drug, or may be a nucleic acid drug. When the organic group as at least one of R 1a , R 2a , R 3a , and R 4a contains a structure derived from a nucleic acid drug, the nucleic acid drug gives Nuc in the formula (1). It is preferable that the nucleic acid drug is different from the above.
当該有機基としては、下記式（２−１）：
−Ｘ１−Ｘ２−ＰＡＣ・・・（２−１）
で表される基が好ましい。式（２−１）において、Ｘ１は、単結合、炭素原子数１以上６以下のアルキレン基、又は炭素原子数２以上６以下のアルケニレン基である。Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、又は−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−である。ＰＡＣは、薬理活性を有する化合物から１つの水素原子を除いた残基である。
ＰＡＣにおける、Ｘ２に結合する結合手の位置は、Ｈ２Ｎ−Ｒ１−ＣＨ２−ＯＨで表される化合物が所望する薬理活性を有する限り特に限定されない。ＰＡＣにおける、Ｘ２に結合する結合手の位置は、実験的手法やコンピューターを用いたシミュレーション等の手法によって、Ｈ２Ｎ−Ｒ１−ＣＨ２−ＯＨで表される化合物の薬理活性が、ＰＡＣを与える化合物の薬理活性に対して極力低下しない位置として選択されるのが好ましい。
The organic group includes the following formula (2-1):
-X 1- X 2- PAC ... (2-1)
The group represented by is preferable. In the formula (2-1), X 1 is a single bond, an alkylene group having 1 or more and 6 or less carbon atoms, or an alkenylene group having 2 or more and 6 or less carbon atoms. X 2 is -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO 2- , -NH-, -CO-O-, -CO-NH-, -NH-CO-O-,- It is NH-CO-NH- or -O-CO-O-. PAC is a residue obtained by removing one hydrogen atom from a compound having pharmacological activity.
The position of the binding hand that binds to X 2 in the PAC is not particularly limited as long as the compound represented by H 2 N-R 1- CH 2-OH has the desired pharmacological activity. The position of the binding hand that binds to X 2 in PAC is determined by the pharmacological activity of the compound represented by H 2 N-R 1- CH 2- OH by a method such as an experimental method or a computer simulation. It is preferable to select a position that does not reduce the pharmacological activity of the compound as much as possible.
ＰＡＣを与える薬理活性を有する化合物の具体例としては、カンプトテシン、ソラフェニブ、イデラリシブ、オシメルチニブ、イマチニブ、ミドスタウリン、エルロチニブ、アファチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、スニチニブ、ボルテゾミブ、ベムラフェニブ、イブルチニブ、カルフィルゾミブ、テルペンドールＥ、パクリタキセル、リンコフィリン、ジヒドロコリナンテオール、エメチン、メリファラン、ベンダムスチン、レナリドミド、タモキシフェン、レトロゾール、タミバロテン、ドネペジル、エナラプリル、アムロジピン、アトルバスタチン、ロフェコキシブ、トラボプロスト、アレニスト、ニプラジロール、硫酸ビンクリスチン、ギルテリチニブフマル酸塩、ボスチニブ、ポナチニブ、ミトキサントロン、セマガセスタット、ベガセスタット、ビダーザ、デュオカルマイシン、ビンクリスチン、マイトマイシン、シタラビン、プレドニン、タキソール、イダルビシン塩酸塩、及びアドリアマイシンが挙げられる。 Specific examples of compounds having pharmacological activity that confer PAC include camptothecin, sorafenib, ideraricib, osimertinib, imatinib, mitostaurine, errotinib, afatinib, gefitinib, lapatinib, snitinib, bortezomib, bemurafenib, ibrutaxel. Lincophyllin, dihydrocolinanteol, emetin, melifalan, bendamstin, renalidemid, tamoxyphene, retrozol, tamibarotene, donepezil, enalapril, amlogipin, atrubastatin, lofecoxib, travoprost, arenist, nipradilol, vincristine sulfate Included are bortinib, ponatinib, mitoxantrone, semagasestat, vega cestat, vincristine, duocalmycin, vincristine, mitomycin, citarabin, predonin, taxol, idarubicin hydrochloride, and adriamycin.
ポリ（カルバメート）部分において、フェニレン基上に式（２−１）で表される基を導入する方法は特に限定されず、Ｘ２の種類に応じて適宜、公知の方法から選択される。 In the poly (carbamate) moiety, the method for introducing the group represented by the formula (2-1) onto the phenylene group is not particularly limited, and is appropriately selected from known methods according to the type of X 2.
例えば、Ｘ２が、−ＣＯ−Ｏ−、又は−ＣＯ−ＮＨ−である場合、ポリ（カルバメート）部分、又はポリ（カルバメート）部分を与える原料化合物に含まれる−Ｘ１−ＣＯＯＨで表される基と、ＰＡＣを与える薬理活性を有する化合物上の水酸基、又はアミノ基とを、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の縮合剤を用いて縮合させることにより、ポリ（カルバメート）部分におけるフェニレン基上に式（２−１）で表される基が導入される。 For example, when X 2 is -CO-O- or -CO-NH-, it is represented by a poly (carbamate) moiety or -X 1- COOH contained in a raw material compound giving a poly (carbamate) moiety. Phenylene in the poly (carbamate) moiety by condensing the group with a hydroxyl group or amino group on a compound having pharmacological activity that gives PAC using a condensing agent such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC). A group represented by the formula (2-1) is introduced on the group.
また、Ｘ２が、−Ｏ−である場合、ポリ（カルバメート）部分、又はポリ（カルバメート）部分を与える原料化合物に含まれる−Ｘ１−Ｈａｌで表される基と、ＰＡＣを与える薬理活性を有する化合物上の水酸基とを、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎのエーテル合成に従ってエーテル化することにより、ポリ（カルバメート）部分におけるフェニレン基上に式（２−１）で表される基が導入される。 When X 2 is -O-, the group represented by -X 1- Hal contained in the poly (carbamate) moiety or the raw material compound that imparts the poly (carbamate) moiety and the pharmacological activity that imparts PAC are obtained. By etherifying the hydroxyl group on the compound having it according to the ether synthesis of Williamson, the group represented by the formula (2-1) is introduced on the phenylene group in the poly (carbamate) moiety.
４−アミノベンジルアルコール骨格を有する化合物において、フェニレン基上に式（２−１）で表される基を導入して、ポリ（カルバメート）部分を与える原料化合物を製造する場合、４−アミノベンジルアルコール骨格中の、アミノ基、及び／又は水酸基は、必要に応じて、アセチル基やトリメチルシリル基等の周知の保護基により保護されてもよい。 In a compound having a 4-aminobenzyl alcohol skeleton, when a group represented by the formula (2-1) is introduced on a phenylene group to produce a raw material compound that provides a poly (carbamate) moiety, 4-aminobenzyl alcohol is used. The amino group and / or hydroxyl group in the skeleton may be protected by a well-known protecting group such as an acetyl group or a trimethylsilyl group, if necessary.
また、式（２）において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａのうちの少なくとも１つが、式（２）中のフェニレン基とともに薬理活性を有する化合物の構造を形成するのも好ましい。薬理活性を有する化合物が置換基を有してもよいフェニル基を含む場合、当該フェニル基上の互いにパラ位の関係となる２つの炭素原子上にヒドロキシメチル基、及びアミノ基を導入することにより、４−ヒドロキシベンジルアルコールの構造と、薬理活性を有する化合物の構造とを併せ持つ化合物が得られる。かかる化合物を、カルバメート結合を形成しつつ重合させることにより、ポリ（カルバメート）部分が形成される。この場合、ヒドロキシメチル基、及びアミノ基が導入されたフェニル基を有する薬理活性を有する化合物において、当該フェニル基に結合するヒドロキシメチル基、及びアミノ基以外の基が、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、及びＲ４ａに相当する。 Further, in the formula (2), it is also preferable that at least one of R 1a , R 2a , R 3a , and R 4a forms a structure of a compound having pharmacological activity together with the phenylene group in the formula (2). When the compound having pharmacological activity contains a phenyl group which may have a substituent, by introducing a hydroxymethyl group and an amino group on two carbon atoms having a para-position relationship with each other on the phenyl group. , A compound having both the structure of 4-hydroxybenzyl alcohol and the structure of a compound having pharmacological activity can be obtained. A poly (carbamate) moiety is formed by polymerizing such a compound while forming a carbamate bond. In this case, in a compound having a pharmacological activity having a hydroxymethyl group and a phenyl group into which an amino group has been introduced, the hydroxymethyl group bonded to the phenyl group and the group other than the amino group are R 1a , R 2a and R. Corresponds to 3a and R4a.
例えば、この場合、薬理活性を有する化合物の好ましい一例としては、下記構造のソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）が挙げられる。ソラフェニブは、分子標的医薬である。ソラフェニブは、Ｒａｆキナーゼ、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）キナーゼ、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）キナーゼ、ＫＩＴキナーゼに対する阻害剤である。
上記のソラフェニブの構造において、以下に示す丸で囲まれた位置にヒドロキシメチル基、及びアミノ基を導入することにより、４−ヒドロキシベンジルアルコールの構造と、薬理活性を有する化合物としてのソラフェニブの構造とを併せ持つ化合物が得られる。
なお、下記構造式では、中央のベンゼン環上にヒドロキシメチル基、及びアミノ基が導入されているが、薬理活性が許容できない程度に低下しない限りにおいて、３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル基上にヒドロキシメチル基、及びアミノ基を導入することも可能である。
また、下記の４−ヒドロキシベンジルアルコールの構造と、薬理活性を有する化合物としてのソラフェニブの構造とを併せ持つ化合物において、Ｒ１ａ、及びＲ４ａは以下に示す基であり、Ｒ２ａ、及びＲａ３は水素原子である。
In the following structural formula, a hydroxymethyl group and an amino group are introduced on the central benzene ring, but they are on the 3-trifluoromethyl-4-chlorophenyl group unless the pharmacological activity is unacceptably reduced. It is also possible to introduce a hydroxymethyl group and an amino group into the.
Further, in the compound having both the structure of 4-hydroxybenzyl alcohol described below and the structure of sorafenib as a compound having pharmacological activity, R 1a and R 4a are the groups shown below, and R 2a and Ra 3 are the groups shown below. It is a hydrogen atom.
置換基を有してもよいフェニル基を含む薬理活性を有する化合物の他の例としては、下記のイデラリシブ（Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）、イマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）、及びミドスタウリン（Ｍｉｄｏｓｕｔａｕｒｉｎ）が挙げられる。これらは、ソラフェニブ同様、分子標的医薬である。イデラリシブは、ＰＩ３キナーゼδ阻害剤である。イマチニブは、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ、及びＫＩＴチロシンキナーゼに対する阻害剤である。ミドスタウリンは、ＦＬＴ３（Ｆｍ３様チロシンキナーゼ３）阻害剤である。
イデラリシブにおいては、無置換のフェニル基上にヒドロキシメチル基、及びアミノ基を導入可能である。
イマチニブにおいては、無置換のｐ−フェニレン基、又は２−メチルベンゼン−１，５−ジイル基上にヒドロキシメチル基、及びアミノ基を導入可能であり、無置換のｐ−フェニレン基上にヒドロキシメチル基、及びアミノ基を導入するのが好ましい。
ミドスタウリンにおいては、無置換のフェニル基上にヒドロキシメチル基、及びアミノ基を導入可能である。
In idelalisib, a hydroxymethyl group and an amino group can be introduced on an unsubstituted phenyl group.
In imatinib, a hydroxymethyl group and an amino group can be introduced on an unsubstituted p-phenylene group or a 2-methylbenzene-1,5-diyl group, and a hydroxymethyl group can be introduced on an unsubstituted p-phenylene group. It is preferable to introduce a group and an amino group.
In midostaurin, a hydroxymethyl group and an amino group can be introduced on an unsubstituted phenyl group.
式（２）において、Ｒ１ａ、及びＲ２ａ、並びにＲ３ａ、及びＲ４ａの少なくとも一方が結合して、式（２）中のフェニレン基とともに薬理活性を有する化合物の構造を形成するのも好ましい。例えば、この場合、薬理活性を有する化合物の構造の好ましい一例としては、下記のカンプトテシン（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）の構造が挙げられる。
上記のカンプトテシンの構造において、以下に示す丸で囲まれた位置にヒドロキシメチル基、及びアミノ基を導入することにより、４−ヒドロキシベンジルアルコールの構造と、薬理活性を有する化合物としてのカンプトテシンの構造とを併せ持つ化合物が得られる。下記の４−ヒドロキシベンジルアルコールの構造と、薬理活性を有する化合物としてのカンプトテシンの構造とを併せ持つ化合物において、Ｒ１ａ、及びＲ２ａが水素原子であり、Ｒａ３とＲａ４とが結合して４−アミノベンジルアルコール骨格に縮合する４環式縮合環を形成するか、Ｒ３ａ、及びＲ４ａが水素原子であり、Ｒａ１とＲａ２とが結合して４−アミノベンジルアルコール骨格に縮合する４環式縮合環を形成する。
また、下記のオシメルチニブ（Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）も薬理活性を有する化合物の好適な例として挙げられる。
上記のオシメルチニブの構造において、以下に示す丸で囲まれた位置にヒドロキシメチル基、及びアミノ基を導入することにより、４−ヒドロキシベンジルアルコールの構造と、薬理活性を有する化合物としてのカンプトテシンの構造とを併せ持つ化合物が得られる。下記の４−ヒドロキシベンジルアルコールの構造と、薬理活性を有する化合物としてのカンプトテシンの構造とを併せ持つ化合物において、Ｒ１ａ、及びＲ２ａが水素原子であり、Ｒａ３とＲａ４とが結合して４−アミノベンジルアルコール骨格に縮合する構造を形成するか、Ｒ３ａ、及びＲ４ａが水素原子であり、Ｒａ１とＲａ２とが結合して４−アミノベンジルアルコール骨格に縮合する構造を形成する。
なお、薬理活性が許容できない程度に低下しない限りにおいて、オシメルチニブの構造中のメトキシ基で置換されたベンゼン環上にヒドロキシメチル基、及びアミノ基が導入されてもよい。
A hydroxymethyl group and an amino group may be introduced on the benzene ring substituted with the methoxy group in the structure of osimertinib as long as the pharmacological activity is not reduced to an unacceptable level.
このような、４−ヒドロキシベンジルアルコールの構造と、薬理活性を有する化合物としてのカンプトテシンの構造とを併せ持つ化合物を、周知の方法によりカルバメート化することにより、カンプトテシンの構造を含む構成単位からなるポリ（カルバメート）部分が形成される。 By carbamate a compound having such a structure of 4-hydroxybenzyl alcohol and a structure of camptothecin as a compound having pharmacological activity by a well-known method, a poly (poly (poly) consisting of a structural unit containing the structure of camptothecin is formed. Carbamate) moiety is formed.
以上、ソラフェニブ、イデラリシブ、イマチニブ、ミドスタウリン、カンプトテシン、及びオシメルチニブを一例として説明したが、これらの化合物の構造以外のＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、及びＲ４ａのうちの少なくとも１つが、式（２）中のフェニレン基とともに形成し得る薬理活性を有する化合物の構造としては、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、アファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、スニチニブ（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、ボルテゾミブ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、ベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、イブルチニブ（Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）、及びカルフィルゾミブ（Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ）等の分子標的薬の構造が挙げられる。
エルロチニブ、アファチニブ、及びゲフィチニブは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ−ＴＫＩ）である。ラパチニブは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）とＨｅｒ２／ｎｅｕとの双方を阻害する二重チロシンキナーゼ阻害剤である。スニチニブは、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）キナーゼ、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）キナーゼ、及びＫＩＴキナーゼを阻害する阻害剤である。ボルテゾミブ、及びカルフィルゾミブは、プロテアソーム阻害剤である。ベムラフェニブは、Ｂ−Ｒａｆ酵素阻害剤である。イブルチニブは、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤である。
また、その他の好ましい構造としては、テルペンドールＥ（Ｔｅｒｐｅｎｅｄｏｌｅ Ｅ）、パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、リンコフィリン（Ｒｈｙｎｃｈｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）、ジヒドロコリナンテオール（Ｄｉｈｙｄｒｏｃｏｒｙｎａｎｔｈｅｏｌ）、エメチン（Ｅｍｅｔｉｎｅ）、メリファラン（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ベンダムスチン（Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）、レナリドミド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、タモキシフェン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、タミバロテン（Ｔａｍｉｂａｒｏｔｅｎ）、ドネペジル（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、エナラプリル（Ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、アムロジピン（Ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アトルバスタチン（Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、及びロフェコキシブ（Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）等のベンゼン環を含む医薬化合物の構造が挙げられる。
Sorafenib, idelaricib, imatinib, midstauline, camptothecin, and osimeltinib have been described above as examples, but at least one of R 1a , R 2a , R 3a , and R 4a other than the structures of these compounds is the formula (2). The structures of the compounds having pharmacological activity that can be formed together with the phenylene group in) include erlotinib, afatinib, gefitinib, lapatinib, sunitinib, sunitinib, sunitinib, bortezomib, and bortezomib. Structures of molecular targeting agents such as (Vemurafenib), Ibrutinib, and Carfilzomib.
Erlotinib, afatinib, and gefitinib are epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs). Lapatinib is a dual tyrosine kinase inhibitor that inhibits both epidermal growth factor receptor (EGFR) and Her2 / neu. Sunitinib is an inhibitor that inhibits platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) kinase, vascular endothelial cell growth factor receptor (VEGFR) kinase, and KIT kinase. Bortezomib, and carfilzomib are proteasome inhibitors. Vemurafenib is a B-Raf enzyme inhibitor. Ibrutinib is a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor.
Other preferred structures include terpendole E, paclitaxel, linchophyllline, dihydrocolynanteol, dihydrocorynanteol, emetine, emetine, melifalan, melifalan, and melifalan. , Lenalidomide, Tamoxyphen, Retrozole, Tamibaroten, Donepezil, Enalapril, Enalapril, Amlodipine, Amlodipine, Amlodipine Examples thereof include the structure of a pharmaceutical compound containing a ring.
以下に、ソラフェニブ、イデラリシブ、イマチニブ、ミドスタウリン、カンプトテシン、及びオシメルチニブ以外の上記の化合物の構造を示す。下記構造式中の、丸で示された位置は、４−アミノベンジルアルコール骨格を形成するために、ヒドロキシメチル基、及び／又はアミノ基を導入し得る位置である。また、太線の丸で示された位置は、特に好ましい、ヒドロキシメチル基、及びアミノ基の導入位置である。
式（２）において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、及びＲ４ａのうちの、薬理活性を有する化合物に由来する構造を含まないか、薬理活性を有する化合物の構造の形成に関与しない基が、それぞれ独立に、水素原子、炭素原子数１以上４以下のアルキル基、炭素原子数１以上４以下のアルコキシ基、ハロゲン原子、又はシアノ基であり、水素原子であるのが好ましい。 In formula (2), among R 1a , R 2a , R 3a , and R 4a, a group that does not contain a structure derived from a compound having pharmacological activity or does not participate in the formation of the structure of the compound having pharmacological activity. , Independently, a hydrogen atom, an alkyl group having 1 or more and 4 or less carbon atoms, an alkoxy group having 1 or more and 4 or less carbon atoms, a halogen atom, or a cyano group, preferably a hydrogen atom.
（−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＣＨ２−Ｏ−）ｎで表されるポリ（カルバメート）部分の形成方法は特に限定されない。
好ましい方法の一例としては、以下の方法が挙げられる。
まず、Ｈ２Ｎ−Ｒ１−ＣＨ２−ＯＨで表されるベンジルアルコール誘導体を、クロロギ酸フェニルと反応させ、Ｐｈ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＣＨ２−ＯＨで表されるベンジルアルコール誘導体を得る。なお、Ｐｈは、フェニル基である。
次に、Ｐｈ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＣＨ２−ＯＨで表されるベンジルアルコール誘導体を、ジラウリン酸ジブチル錫（ＩＶ）やビス（ドデカノイルオキシ）ジオクチルスタンナン等の重合触媒の存在下に重合して、Ｐｈ−Ｏ−（−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｈで表される、（−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＣＨ２−Ｏ−）ｎで表されるポリ（カルバメート）部分を含むポリ（カルバメート）が得られる。
(-CO-NH-R 1- CH 2- O-) The method for forming the poly (carbamate) moiety represented by n is not particularly limited.
The following methods are mentioned as an example of a preferable method.
First, a benzyl alcohol derivative represented by H 2 N-R 1- CH 2- OH is reacted with phenyl chloroformate, and a benzyl alcohol represented by Ph-O-CO-NH-R 1- CH 2- OH is reacted. Obtain a derivative. Ph is a phenyl group.
Next, the benzyl alcohol derivative represented by Ph-O-CO-NH-R 1- CH 2- OH is subjected to the presence of a polymerization catalyst such as dibutyl tin (IV) dilaurate or bis (dodecanoyloxy) dioctylstanan. polymerized down, Ph-O - (- CO -NH-R 1 -CH 2 -O-) represented by n -H, - at (CO-NH-R 1 -CH 2 -O-) n A poly (carbamate) containing the represented poly (carbamate) moiety is obtained.
Ｒ１のサイズにもよるが、（−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＣＨ２−Ｏ−）ｎで表されるポリ（カルバメート）部分の繰り返し数ｎは、２以上１００以下が好ましく、２以上５０以下がより好ましい。
ポリ（カルバメート）部分の繰り返し数ｎは、重合反応の時間や、重合反応温度等を調製することによって調整できる。
Although it depends on the size of R 1, the number of repetitions n of the poly (carbamate) portion represented by (-CO-NH-R 1- CH 2- O-) n is preferably 2 or more and 100 or less, and 2 or more and 50. The following are more preferable.
The number of repetitions n of the poly (carbamate) portion can be adjusted by adjusting the polymerization reaction time, the polymerization reaction temperature, and the like.
上記の方法において、重合反応に用いる溶媒としては、反応が良好に進行する限り特に限定されない。原料や生成物の溶解性等から、上記の重合方法において使用される反応溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性有機溶剤が好ましい。 In the above method, the solvent used for the polymerization reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds well. From the viewpoint of solubility of raw materials and products, examples of the reaction solvent used in the above polymerization method include N, N-dimethylformamide, N, N-diethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N, N-. Aprotic polar organic solvents such as diethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone and dimethylsulfoxide are preferred.
上記の方法により得られるポリ（カルバメート）を、刺激により自己崩壊し得る形態とするために、（−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＣＨ２−Ｏ−）ｎで表されるポリ（カルバメート）部分のカルボニル基側の末端に、Ｒ２基を導入することにより、Ｒ２−ＣＯ−ＮＨ−で表される刺激応答性分解性基を形成する。
ここで、Ｒ２−ＣＯ−ＮＨ−で表される刺激応答性分解性基は、その構造に応じた適切な刺激を与えられた場合に、−ＣＯ−と−ＮＨ−との間での加水分解される。
刺激応答性分解性基を分解させるための刺激としては、例えば、ｐＨの変化、酵素による刺激、光照射、酸化性雰囲気への雰囲気の変化、及び還元性雰囲気への雰囲気の変化等が好ましく、ｐＨの変化がより好ましく、酸性側へのｐＨの変化が特に好ましい。
ポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲートを刺激により分解させる際に、細胞や生物組織への悪影響が少ない点から、刺激応答性基は、ｐＨ６以下へのｐＨ値の低下により分解する基であるのが好ましく、ｐＨ６．８以下へのｐＨ値の低下により分解する基であるのがより好ましい。
In order to make the poly (carbamate) obtained by the above method into a form capable of self-degradation by stimulation, the poly (carbamate) moiety represented by (-CO -NH-R 1- CH 2- O-) n the end of the carbonyl group side, by introducing R 2 group to form a stimulus-responsive decomposable group represented by R 2 -CO-NH-.
Here, the stimulus-responsive degradable group represented by R 2- CO-NH- is hydrolyzed between -CO- and -NH- when an appropriate stimulus is given according to its structure. It is disassembled.
As the stimulus for decomposing the stimulus-responsive degradable group, for example, a change in pH, a stimulus by an enzyme, light irradiation, a change in atmosphere to an oxidizing atmosphere, a change in atmosphere to a reducing atmosphere, and the like are preferable. The change in pH is more preferable, and the change in pH toward the acidic side is particularly preferable.
A stimulus-responsive group is a group that decomposes by lowering the pH value to pH 6 or less because it has little adverse effect on cells and biological tissues when the poly (carbamate) -nucleic acid drug conjugate is decomposed by stimulation. Is preferable, and it is more preferable that the group decomposes when the pH value is lowered to 6.8 or less.
酸性側へのｐＨの変化により分解され得る刺激応答性分解性基としては、例えば、Ａｒ−Ｒ５−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−で表される基が挙げられる。ここで、Ａｒは、フェニル基、ナフタレン−１−イル基、及びナフタレン−２−イル基等のアリール基である。Ｒ５は、炭素原子数１以上６以下のアルキレン基である。Ａｒとしては、フェニル基が好ましく、Ｒ５としては、プロパン−１，３−ジイル基、ブタン−１，４−ジイル基、及びペンタン−１，５−ジイル基が好ましい。
上記の刺激応答性分解性基は、前述のＰｈ−Ｏ−（−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｈで表されるポリ（カルバメート）を、Ａｒ−Ｒ５−ＯＨで表されるアルコールと反応させることにより形成できる。
Examples of the stimulus-responsive degradable group that can be decomposed by changing the pH to the acidic side include a group represented by Ar-R 5- O-CO-NH-. Here, Ar is an aryl group such as a phenyl group, a naphthalene-1-yl group, and a naphthalene-2-yl group. R 5 is an alkylene group having 1 or more carbon atoms and 6 or less carbon atoms. The Ar, preferably phenyl group, the R 5, propane-1,3-diyl, butane-1,4-diyl group and a pentane-1,5-diyl group, is preferred.
The above-mentioned stimulus-responsive degradable group is an Ar-R 5- OH of the above-mentioned poly (carbamate) represented by Ph-O- (-CO-NH-R 1- CH 2- O-) n-H. It can be formed by reacting with an alcohol represented by.
また、酸性側へのｐＨの変化により分解され得る刺激応答性分解性基としては、Ｒ２−ＣＯ−ＮＨ−で表される基であって、Ｒ２が４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルメチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルオキシカルボニル）エテニルオキシ基である基が挙げられる。 As the pH stimulus responsive decomposable groups which can be degraded by a change in the acidic side, a group represented by R 2 -CO-NH-, R 2 is 4-(tert-butyldimethylsilyloxy ) Phenylmethyloxy group, tert-butyloxy group, 2- (2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyloxycarbonyl) ethenyloxy group.
酸性側へのｐＨの変化により分解され得る刺激応答性分解性基としては、Ｒ２−ＣＯ−ＮＨ−で表される基であって、Ｒ２が下記式（３）：
で表される基であるのが好ましい。Ｒ４としては、メチル基及びエチル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
The stimulus-responsive degradable group that can be decomposed by changing the pH to the acidic side is a group represented by R 2- CO-NH-, and R 2 is the following formula (3) :.
It is preferably a group represented by. The R 4, preferably a methyl group and an ethyl group, more preferably a methyl group.
つまり、酸性側へのｐＨの変化により分解され得る刺激応答性分解性基としては、下記式（３−１）：
上記式（３−１）で表される刺激応答性分解性基は、ｐＨ６．８以下へのｐＨ値の低下により分解し得る。
That is, as a stimulus-responsive degradable group that can be decomposed by a change in pH to the acidic side, the following formula (3-1):
The stimulus-responsive degradable group represented by the above formula (3-1) can be decomposed by lowering the pH value to pH 6.8 or less.
式（３−１）で表される刺激応答性分解性基は、前述のＰｈ−Ｏ−（−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｈで表されるポリ（カルバメート）を、下記式（３−２）：
式（３−２）で表される化合物は、Ｈ２Ｎ−Ｒ１−ＣＨ２−ＯＨで表される化合物と、下記式（３−３）：
塩基性側へのｐＨの変化により分解され得る刺激応答性分解性基としては、Ｒ２−ＣＯ−ＮＨ−で表される基であって、Ｒ２が９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ基である基が挙げられる。 The pH stimulus responsive decomposable groups which can be degraded by a change in the basic side, a group represented by R 2 -CO-NH-, R 2 is a 9H- fluoren-9-ylmethoxy group The group is mentioned.
光照射の刺激により分解され得る刺激応答性分解性基としては、Ｒ２−ＣＯ−ＮＨ−で表される基であって、Ｒ２が２−ニトロフェニルメトキシ基や、２−ニトロ−４，５−ジメトキシフェニルメトキシ基である基が挙げられる。 The stimulus responsive decomposable groups which can be decomposed by stimulation of light irradiation, a group represented by R 2 -CO-NH-, and R 2 is 2-nitrophenyl methoxy group, 2-nitro-4, Examples include groups that are 5-dimethoxyphenylmethoxy groups.
酸化性雰囲気への雰囲気の変化の刺激により分解され得る刺激応答性分解性基としては、Ｒ２−ＣＯ−ＮＨ−で表される基であって、Ｒ２が４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）フェニルメトキシ基である基が挙げられる。
還元性雰囲気への雰囲気の変化の刺激により分解され得る刺激応答性分解性基としては、Ｒ２−ＣＯ−ＮＨ−で表される基であって、Ｒ２がアリルオキシ基である基が挙げられる。
The stimulus-responsive degradable group that can be decomposed by the stimulus of the change of atmosphere to the oxidizing atmosphere is a group represented by R 2- CO-NH-, and R 2 is 4- (4, 4, 5). , 5-Tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl) Phenylmethoxy group.
Examples of the stimulus-responsive degradable group that can be decomposed by the stimulus of the change in the atmosphere to the reducing atmosphere include a group represented by R 2- CO-NH- and a group in which R 2 is an allyloxy group. ..
酵素による刺激により分解され得る刺激応答性分解性基としては、Ｒ２−ＣＯ−ＮＨ−で表される基であって、Ｒ２が３−オキソブチルオキシ基やフェニルアセトアミド基である基が挙げられる。 The stimulus responsive decomposable groups which can be decomposed by stimulation with an enzyme, a group represented by R 2 -CO-NH-, include groups wherein R 2 is 3-oxo-butyl group or a phenylacetamido group Be done.
ポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲートを形成する際には、（−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＣＨ２−Ｏ−）ｎで表されるポリ（カルバメート）部分の酸素原子側の末端に、２価の基Ｒ３を介して、核酸医薬の５’末端からリン酸基を除いた残基であるＮｕｃを結合させる。
ここで、Ｒ３は、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｓ）（ＯＨ）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｓ）（ＳＨ）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｏ）Ｈ−Ｏ−、又は−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ７−Ｏ−である。Ｒ６は、１価の有機基であり、例えば、炭素原子数１以上８以下のアルキル基が好ましい。Ｒ７は、炭素原子数１以上８以下のアルキル基である。これらの基において、−ＣＯ−ＮＨ−における炭素原子、及びリン原子が式（１）におけるオキシメチレン基中の酸素原子と結合する。
When forming a poly (carbamate) -nucleic acid pharmaceutical conjugate, 2 at the end of the poly (carbamate) portion represented by (-CO -NH-R 1- CH 2- O-) n on the oxygen atom side. via valent group R 3, to couple Nuc is a residue obtained by removing a phosphate group from the 5 'end of the nucleic acid drugs.
Here, R 3 is −CO-NH−, −P (= O) (OH) −O−, −P (= O) (OR 6 ) −O−, −P (= S) (OH) − O -, - P (= O ) (SH) -O -, - P (= S) (SH) -O -, - P (= O) H-O-, or -P (= O) R 7 - It is O-. R 6 is a monovalent organic group, and for example, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms is preferable. R 7 is an alkyl group having 1 or more carbon atoms and 8 or less carbon atoms. In these groups, the carbon atom in -CO-NH- and the phosphorus atom are bonded to the oxygen atom in the oxymethylene group in the formula (1).
Ｒ３が、−ＣＯ−ＮＨ−である場合、（ポリ）カルバメート−核酸医薬コンジュゲートの核酸医薬側は、（−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−ＣＯ−ＮＨ−Ｎｕｃで表される。
かかる構造は、ポリ（カルバメート）の（−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｈで表される構造中の水酸基末端に、イミダゾール−１−イルカルボニル基等の活性な基を導入した後に、活性化された末端と、５’末端のリン酸基がアミノ基に変換されたＨ２Ｎ−Ｎｕｃで表される核酸医薬誘導体を反応させることにより形成される。
なお、活性化された末端に反応させる、５’末端のリン酸基がアミノ基に変換されたＨ２Ｎ−Ｎｕｃで表される核酸医薬における塩基部分に含まれるアミノ基は、ベンゾイル基、アセチル基、イソブチリル基、ジメチルホルムアミジル基、フェノキシアセチル基、４−イソプロピルフェノキシアセチル基によって保護されているのが好ましい。また、Ｈ２Ｎ−Ｎｕｃで表される核酸医薬においてホスホジエステル結合に含まれるリン原子に結合する水酸基は、２−シアノエチル基等により保護されているのが好ましい。さらに、Ｈ２Ｎ−Ｎｕｃで表される核酸医薬誘導体は３’末端で、核酸の固相合成用の担体等に担持されていてもよい。前述の担体としては、例えば、ＣＰＧ（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｐｏｒｅ Ｇｌａｓｓ）等が挙げられる。
When R 3 is -CO-NH-, the nucleic acid drug side of the (poly) carbamate-nucleic acid drug conjugate is ( -CO-NH-R 1- CH 2- O-) n- CO-NH-Nuc. It is represented by.
Such a structure has an active group such as an imidazole-1-ylcarbonyl group at the hydroxyl group terminal in the structure represented by (-CO-NH-R 1- CH 2- O-) n-H of poly (carbamate). after introducing a terminal activated, 5 'phosphate group at the end is formed by reacting the nucleic acid drug derivative represented by H 2 N-Nuc converted to an amino group.
The amino group contained in the base portion of the nucleic acid drug represented by H 2 N-Nuc in which the 5'-terminal phosphate group that reacts with the activated terminal is converted to an amino group is a benzoyl group or an acetyl group. It is preferably protected by a group, an isobutyryl group, a dimethylformamidyl group, a phenoxyacetyl group, and a 4-isopropylphenoxyacetyl group. Further, in the nucleic acid drug represented by H 2 N-Nuc, the hydroxyl group bonded to the phosphorus atom contained in the phosphodiester bond is preferably protected by a 2-cyanoethyl group or the like. Further, the nucleic acid pharmaceutical derivative represented by H 2 N-Nuc may be supported on a carrier or the like for solid phase synthesis of nucleic acid at the 3'end. Examples of the above-mentioned carrier include CPG (Control Poros Glass) and the like.
上記の核酸医薬誘導体中の塩基部分に含まれるアミノ基やリン原子に結合する水酸基等が保護されていたり、上記の核酸医薬誘導体が担体に結合していたりする場合、ポリ（カルバメート）部分の両端に、核酸医薬由来の基と、刺激応答性分解性基とを導入した後に、保護基や担体の除去を行う。
保護基や単体の除去は、刺激応答性分解性基が分解しない条件で行われるのが好ましい。例えば、刺激応答性分解性基が、酸性側へのｐＨの変化により分解される場合、塩基性条件で、保護基や単体を除去させるのが好ましい。
When the amino group contained in the base portion of the above nucleic acid drug derivative, the hydroxyl group bonded to the phosphorus atom, etc. are protected, or when the above nucleic acid pharmaceutical derivative is bound to the carrier, both ends of the poly (carbamate) portion are protected. After introducing a group derived from a nucleic acid drug and a stimulus-responsive degradable group, the protecting group and the carrier are removed.
It is preferable that the protecting group or the simple substance is removed under the condition that the stimulus-responsive degradable group is not decomposed. For example, when a stimulus-responsive degradable group is decomposed by a change in pH to the acidic side, it is preferable to remove the protecting group or a simple substance under basic conditions.
また、Ｒ３が、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−である場合、（ポリ）カルバメート−核酸医薬コンジュゲートの核酸医薬側は、（−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｎｕｃで表される。
かかる構造は、核酸の固相合成で多用されているホスホロアミダイト法により形成できる。具体的には、まず、ポリ（カルバメート）誘導体の有機溶媒溶液において、２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホスホロジアミダイトを作用させて、ホスホルアミダイト基をポリ（カルバメート）の末端に導入する。続いて、得られたホスホルアミダイト化ポリ（カルバメート）誘導体をＣＰＧ固定化核酸医薬誘導体と混和させて、１Ｈ−テトラゾール、２−エチルチオテトラゾール、２−ベンジルチオテトラゾール等の存在下で反応させる。その後、ピリジンを含むヨウ素溶液（水−ＴＨＦ混合溶媒）を用いた酸化及び脱保護反応を経て、ホスホジエステル結合を含む上記の構造が形成される。
なお、上記の方法は一例であり、種々の公知のホスホジエステル結合形成方法を採用することができる。Ｒ３が、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｓ）（ＯＨ）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｓ）（ＳＨ）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｏ）Ｈ−Ｏ−、又は−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ７−Ｏ−である場合についても、種々の公知のホスホトリエステル結合形成方法、ホスホロチオエート結合形成方法、ホスホロジチオエート形成方法、Ｈ−ホスホネート結合形成方法、又はアルキルホスホネート結合形成方法を適宜採用できる。
When R 3 is -P (= O) (OH) -O-, the nucleic acid drug side of the (poly) carbamate-nucleic acid drug conjugate is (-CO-NH-R 1- CH 2-O-. -) It is represented by n −P (= O) (OH) −O−Nuc.
Such a structure can be formed by the phosphoramidite method, which is often used in solid-phase synthesis of nucleic acids. Specifically, first, in an organic solvent solution of a poly (carbamate) derivative, 2-cyanoethyl-N, N, N', N'-tetraisopropylphosphologiamidite is allowed to act to poly (carbamate) the phosphoramidite group. ) Is introduced at the end. Subsequently, the obtained phosphoramidite-modified poly (carbamate) derivative is mixed with a CPG-immobilized nucleic acid pharmaceutical derivative and reacted in the presence of 1H-tetrazole, 2-ethylthiotetrazole, 2-benzylthiotetrazole and the like. Then, the above structure containing a phosphodiester bond is formed through an oxidation and deprotection reaction using an iodine solution containing pyridine (water-THF mixed solvent).
The above method is an example, and various known phosphodiester bond forming methods can be adopted. R 3 is -P (= O) (OR 6 ) -O-, -P (= S) (OH) -O-, -P (= O) (SH) -O-, -P (= S) Also in the case of (SH) -O-, -P (= O) HO-, or -P (= O) R 7- O-, various known phosphotriester bond forming methods, phosphorothioate bond forming A method, a phosphorodithioate forming method, an H-phosphonate bond forming method, or an alkylphosphonate bond forming method can be appropriately adopted.
Ｎｕｃを与える核酸医薬としては、一般的に核酸医薬として認識されている核酸であれば特に限定されない。Ｎｕｃを与える核酸医薬は、ＤＮＡであってもＲＮＡであってもよい。また、Ｎｕｃを与える核酸医薬は、１本鎖であっても２本鎖であってもよい。
Ｎｕｃを与える核酸医薬の好適な例としては、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、リボザイム、アプタマー、及びデコイ核酸等が挙げられる。
核酸医薬におけるホスホジエステル結合は、必要に応じて、ホスホトリエステル結合、ホスホロチオエート結合、ホスホロジチオエート結合、Ｈ−ホスホネート結合、又はアルキルホスホネート結合等の結合に置換されてもよい。
Ｎｕｃを与える核酸医薬の塩基配列は、治療対象の疾患の種類に応じて、公知の核酸医薬の配列の中から適宜選択される。
核酸医薬が１本鎖である場合の塩基数と、核酸医薬が２本鎖である場合の塩基対数とは、特に限定されないが、５以上２００以下が好ましく、１０以上５０以下がより好ましい。
The nucleic acid drug that gives Nuc is not particularly limited as long as it is a nucleic acid that is generally recognized as a nucleic acid drug. The nucleic acid drug that gives Nuc may be DNA or RNA. Further, the nucleic acid drug that gives Nuc may be single-stranded or double-stranded.
Preferable examples of nucleic acid drugs that give Nuc include siRNA, shRNA, dsRNA, miRNA, antisense DNA, antisense RNA, ribozymes, aptamers, decoy nucleic acids and the like.
The phosphodiester bond in the nucleic acid drug may be optionally replaced with a bond such as a phosphodiester bond, a phosphorothioate bond, a phosphorodithioate bond, an H-phosphonate bond, or an alkylphosphonate bond.
The base sequence of the nucleic acid drug that gives Nuc is appropriately selected from the sequences of known nucleic acid drugs according to the type of the disease to be treated.
The number of bases when the nucleic acid drug is single-stranded and the number of base pairs when the nucleic acid drug is double-stranded are not particularly limited, but are preferably 5 or more and 200 or less, and more preferably 10 or more and 50 or less.
ポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲートにおける、核酸医薬と、ポリ（カルバメート）部分の構成単位を与える医薬化合物の具体的な組み合わせとしては、ホスホロチオエート化されたアンチセンスＤＮＡと、カンプトテシンとの組み合わせが挙げられる。 Specific combinations of nucleic acid drugs and pharmaceutical compounds that provide a constituent unit of the poly (carbamate) moiety in a poly (carbamate) -nucleic acid drug conjugate include a combination of phosphorothioated antisense DNA and camptothecin. Be done.
以上、刺激応答性分解性基の導入と、核酸医薬に由来する基の導入とについて説明したが、刺激応答性分解基の導入が先に行われてもよいし、核酸医薬に由来する基の導入が先に行われてもよい。 The introduction of the stimulus-responsive degradable group and the introduction of the group derived from the nucleic acid drug have been described above, but the stimulus-responsive degradable group may be introduced first, or the group derived from the nucleic acid drug may be introduced first. The introduction may be done first.
≪ポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲートの凝集体≫
核酸医薬の生体内での安定性等の点から、ポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲートは、ポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲートの凝集粒子として投与されるのが好ましい。かかる凝集体の形状は、本発明の目的を阻害しない範囲で特に限定されない。
≪Poly (carbamate) -Nucleic acid drug conjugate aggregate≫
From the viewpoint of in vivo stability of the nucleic acid drug, the poly (carbamate) -nucleic acid drug conjugate is preferably administered as aggregated particles of the poly (carbamate) -nucleic acid drug conjugate. The shape of such an aggregate is not particularly limited as long as it does not impair the object of the present invention.
ポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲートでは、一般的に拡散医薬部分が親水性であり、ポリ（カルバメート）部分が疎水性である傾向がある。このため、ポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲートを、水雰囲気に置くことにより、ポリ（カルバメート）部分が凝集したコアと、核酸医薬部分が密生した外殻とを備える略球状の凝集体が形成される。 In poly (carbamate) -nucleic acid drug conjugates, the diffuse drug moiety generally tends to be hydrophilic and the poly (carbamate) moiety tends to be hydrophobic. Therefore, by placing the poly (carbamate) -nucleic acid pharmaceutical conjugate in a water atmosphere, a substantially spherical aggregate having a core in which the poly (carbamate) portion is aggregated and an outer shell in which the nucleic acid pharmaceutical portion is densely formed is formed. Will be done.
例えば、ポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲートの有機溶媒溶液において、有機溶媒の少なくとも一部を水に置換させることにより、ポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲートを凝集させることができる。具体的には、ポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲートの有機溶媒溶液を透析膜内に入れた後、水中で、透析を行うことにより、透析膜内でポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲートの凝集を生じさせることができる。 For example, in an organic solvent solution of a poly (carbamate) -nucleic acid pharmaceutical conjugate, the poly (carbamate) -nucleic acid pharmaceutical conjugate can be aggregated by substituting at least a part of the organic solvent with water. Specifically, an organic solvent solution of a poly (carbamate) -nucleic acid pharmaceutical conjugate is placed in a dialysis membrane, and then dialysis is performed in water to obtain a poly (carbamate) -nucleic acid pharmaceutical conjugate in the dialysis membrane. Aggregation can occur.
腫瘍集積性や、血中滞留性の機能が期待される点で、ポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲートの凝集粒子の、２５℃において動的光散乱法により測定される体積平均粒子径は、５０ｎｍ以上１５０ｎｍ以下が好ましく、６０ｎｍ以上１３０ｎｍ以下がより好ましく、７０ｎｍ以上１２０ｎｍ以下がさらに好ましい。
ポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲートの凝集粒子の体積平均粒子径は、前述の式（１）におけるｎの値や、核酸医薬の塩基数を調整することにより調整できる。
In terms of expected tumor accumulation and blood retention functions, the volume average particle size of aggregated particles of poly (carbamate) -nucleic acid drug conjugate measured by dynamic light scattering at 25 ° C. is It is preferably 50 nm or more and 150 nm or less, more preferably 60 nm or more and 130 nm or less, and further preferably 70 nm or more and 120 nm or less.
The volume average particle diameter of the aggregated particles of the poly (carbamate) -nucleic acid drug conjugate can be adjusted by adjusting the value of n in the above formula (1) and the number of bases of the nucleic acid drug.
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定
されるものではない。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
〔調製例１〕
フェニル（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバメート（３）の合成
炭酸水素ナトリウムと、含水ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）１５ｍＬと、４−アミノベンジルアルコール（１）１．０ｇとを混合して懸濁液を調製した。懸濁液における、ＴＨＦと、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、水との体積の比率は、ＴＨＦ：飽和炭酸水素ナトリウム水溶液：水として２：２：１であった。得られた懸濁液に、クロロギ酸フェニル（２）１．０４ｍＬ（８．２９ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。滴下後、反応液を室温（ＲＴ）で撹拌した。撹拌後、薄層クロマトグラフ（展開溶媒、酢酸エチルとヘキサンとの１：１（体積比）混合液）により反応の進行を確認した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液により２回洗浄した。洗浄後、有機層に酢酸エチルとヘキサンとの３：７（体積比）混合液を加えて、再結晶を行った。析出した結晶をろ過により回収した後、減圧乾燥させて、フェニル（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバメート（３）１．１６ｇ（収率５９％）を白色固体として得た。
Synthesis of Phenyl (4- (Hydroxymethyl) Phenyl) Carbamate (3) A suspension is prepared by mixing sodium hydrogen carbonate, 15 mL of hydrous THF (tetrahydrofuran), and 1.0 g of 4-aminobenzyl alcohol (1). did. The volume ratio of THF, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and water in the suspension was 2: 2: 1 as THF: saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution: water. To the obtained suspension, 1.04 mL (8.29 mmol) of phenyl chloride (2) was added dropwise over 5 minutes. After the dropping, the reaction solution was stirred at room temperature (RT). After stirring, the progress of the reaction was confirmed by a thin layer chromatograph (developing solvent, a 1: 1 (volume ratio) mixture of ethyl acetate and hexane). After completion of the reaction, the reaction solution was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed twice with saturated aqueous ammonium chloride solution. After washing, a 3: 7 (volume ratio) mixture of ethyl acetate and hexane was added to the organic layer for recrystallization. The precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 1.16 g (yield 59%) of phenyl (4- (hydroxymethyl) phenyl) carbamate (3) as a white solid.
〔調製例２〕
末端にフェニルブチル基を有するポリ（カルバメート）誘導体（５）の合成
調製例１で得たフェニル（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバメート（３）３００ｍｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）と、フェニル（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバメート（３）に対して５モル％のジラウリン酸ジブチル錫（ＩＶ）（ＤＢＴＬ）を、脱水されたジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）６２０μＬに溶解させた。得られた溶液を１１０℃で１５分間撹拌して、フェニル（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバメート（３）の重合を行った。
重合体を含む得られた反応液に、４−フェニル−１−ブタノール（４）１８８μＬ（１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応液を１１０℃で３０分間撹拌した。その後、反応液を室温まで冷却させた後、反応液にメタノール３０ｍＬを滴下して、末端にフェニルブチル基を有するポリ（カルバメート）誘導体（５）を沈殿させた。末端にフェニルブチル基を有するポリ（カルバメート）誘導体（５）の沈殿をろ過により回収した後、メタノールで洗浄した。洗浄された、沈殿物を減圧乾燥して、末端にフェニルブチル基を有するポリ（カルバメート）誘導体（５）１４７ｍｇ（収率２４％）を白色粉末として得た。
Synthesis of Poly (Carbamate) Derivative (5) Having a Phenylbutyl Group at the End The phenyl (4- (hydroxymethyl) phenyl) carbamate (3) 300 mmg (1.24 mmol) obtained in Preparation Example 1 and phenyl (4- (4-) 5 mol% of dibutyltin (IV) dilaurate (DBTL) relative to (hydroxymethyl) phenyl) carbamate (3) was dissolved in 620 μL of dehydrated dimethylsulfoxide (DMSO). The resulting solution was stirred at 110 ° C. for 15 minutes to polymerize phenyl (4- (hydroxymethyl) phenyl) carbamate (3).
To the obtained reaction solution containing the polymer, 188 μL (1.24 mmol) of 4-phenyl-1-butanol (4) was added. The reaction was then stirred at 110 ° C. for 30 minutes. Then, after cooling the reaction solution to room temperature, 30 mL of methanol was added dropwise to the reaction solution to precipitate a poly (carbamate) derivative (5) having a phenylbutyl group at the terminal. The precipitate of the poly (carbamate) derivative (5) having a phenylbutyl group at the terminal was recovered by filtration and then washed with methanol. The washed precipitate was dried under reduced pressure to give 147 mg (24% yield) of a poly (carbamate) derivative (5) having a phenylbutyl group at the terminal as a white powder.
調製例２で得られた、ポリ（カルバメート）誘導体（５）は、４−フェニルブチルオキシカルボニルアミノ基を刺激応答性分解性基として末端に有する。４−フェニルブチルオキシ基は、ｐＨ２程度の強酸性へのｐＨ変化の刺激により加水分解され、アミノ基に変換される。このような刺激応答性分解性基の加水分解によるアミノ基の生成をトリガーとして、ポリ（カルバメート）誘導体（５）は、非特許文献２に記載されるように、４−アミノベンジルアルコールと二酸化炭素を発生させながら自己崩壊する。 The poly (carbamate) derivative (5) obtained in Preparation Example 2 has a 4-phenylbutyloxycarbonylamino group at the terminal as a stimulus-responsive degradable group. The 4-phenylbutyloxy group is hydrolyzed by stimulation of a pH change to a strong acid of about pH 2 and converted into an amino group. Triggered by the formation of an amino group by hydrolysis of such a stimulus-responsive degradable group, the poly (carbamate) derivative (5) is a 4-aminobenzyl alcohol and carbon dioxide as described in Non-Patent Document 2. Self-destructs while generating.
〔調製例３〕
末端にイミダゾール−１−イルカルボニル基を有するポリ（カルバメート）誘導体（７）の合成
窒素雰囲気化、調製例３で得たポリ（カルバメート誘導体）（５）６０ｍｇ（０．０１５４ｍｍｏｌ）と、カルボニルジイミダゾール（６）２５．０ｍｇ（０．１５４ｍｍｏｌ）を脱水されたジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１ｍＬに溶解させた。得られた溶液を室温で３時間撹拌して反応を行った。次いで、反応液からＤＭＦを留去し、残渣をメタノール４０ｍＬと混合して、末端にイミダゾール−１−イルカルボニル基を有するポリ（カルバメート）誘導体（７）を沈殿させた。沈殿物をろ過により回収した後にメタノールで洗浄し、減圧乾燥させて、末端にイミダゾール−１−イルカルボニル基を有するポリ（カルバメート）誘導体（７）１８．３ｍｇ（収率３０％）を白色粉末として得た。
得られた、ポリ（カルバメート）誘導体（７）の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、図１に示す。
Synthesis of poly (carbamate) derivative (7) having an imidazole-1-ylcarbonyl group at the end Nitrogen atmosphere, 60 mg (0.0154 mmol) of the poly (carbamate derivative) obtained in Preparation Example 3, and carbonyldiimidazole. (6) 25.0 mg (0.154 mmol) was dissolved in 1 mL of dehydrated dimethylformamide (DMF). The obtained solution was stirred at room temperature for 3 hours to carry out the reaction. Then, DMF was distilled off from the reaction solution, and the residue was mixed with 40 mL of methanol to precipitate a poly (carbamate) derivative (7) having an imidazole-1-ylcarbonyl group at the terminal. The precipitate is collected by filtration, washed with methanol, dried under reduced pressure, and 18.3 mg (yield 30%) of a poly (carbamate) derivative (7) having an imidazole-1-ylcarbonyl group at the terminal is used as a white powder. Obtained.
The 1 H-NMR spectrum of the obtained poly (carbamate) derivative (7) is shown in FIG.
〔調製例４〕
ポリ（カルバメート）−ＤＮＡコンジュゲートの合成とナノ構造体の作製
容量１．５ｍＬのマイクロチューブ内に、調製例３で得たポリ（カルバメート）誘導体（７）４．３ｍｇ（１μｍｏｌ）を加え、ポリ（カルバメート）誘導体（７）を脱水されたＤＭＳＯ（５０μＬ）中に溶解させた。得られた溶液を、担体（ＣＰＧ（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｐｏｒｅ Ｇｌａｓｓ）上に固定化されたオリゴＤＮＡ（１７塩基、０．１μｍｏｌ）が入った別のマイクロチューブに加え、ポリカルバメート誘導体（７）とオリゴＤＮＡとを室温で２４時間反応させた。なお、下記の反応式において、オリゴＤＮＡに結合する丸で示される物質が担体である。オリゴＤＮＡのアミノ基は、アデニン（Ａ）及びシトシン（Ｃ）のときベンゾイル基で保護され、グアニン（Ｇ）についてはイソブチリル基あるいはジメチルホルムアミジル基で保護されていた。また、リン原子に結合するＯＨ基は２−シアノエチル基により保護されていた。次いで、反応液に脱水されたＤＭＳＯ（５００μＬ）を加えて洗浄した後に上澄みを除去する洗浄操作を３回繰り返して行った。
洗浄後に残った、ポリ（カルバメート）誘導体と保護されたオリゴＤＮＡとのコンジュゲート（８）に、メチルアミン溶液５００μＬ（４０％メチルアミン水溶液：メチルアミンエタノール溶液（体積比１：１））を加えた後、混合液全量を耐圧ミニバイアルへ移し替えた。バイアル内の混合液の全量を１ｍＬとし、ドラフト内で１２時間静置させることで、ＣＰＧからのポリ（カルバメート）−ＤＮＡコンジュゲート（８）の脱離と、オリゴＤＮＡ部分の脱保護とを行った。次に、バイアル内の混合液の上澄みをガラスチューブに移し、脱水されたＤＭＳＯに溶解させた。得られた溶液を透析膜（分画分子量：１，０００）内に移し、純水に対して２４時間の透析を行うことによって、透析膜内でポリ（カルバメート）−ＤＮＡコンジュゲート（８）を凝集させて、ナノスケールの凝集粒子を得た。
得られた凝集粒子の２５℃において動的光散乱法により測定された体積平均粒子径は、１０７ｎｍであった。
Synthesis of poly (carbamate) -DNA conjugate and preparation of nanostructures 4.3 mg (1 μmol) of the poly (carbamate) derivative (7) obtained in Preparation Example 3 was added to a microtube with a capacity of 1.5 mL, and poly was added. The (carbamate) derivative (7) was dissolved in dehydrated DMSO (50 μL). The obtained solution was added to another microtube containing an oligo DNA (17 bases, 0.1 μmol) immobilized on a carrier (CPG (Control Pole Glass)), and the polycarbamate derivative (7) and the oligo DNA were added. Was reacted at room temperature for 24 hours. In the following reaction formula, the substance indicated by the circle that binds to the oligo DNA is the carrier. When the amino groups of the oligo DNA are adenin (A) and cytosine (C). It was protected by a benzoyl group, guanine (G) was protected by an isobutyryl group or a dimethylformamidyl group, and the OH group attached to the phosphorus atom was protected by a 2-cyanoethyl group. The washing operation of removing the supernatant after washing by adding dehydrated DMSO (500 μL) was repeated 3 times.
To the conjugate (8) of the poly (carbamate) derivative and the protected oligo DNA remaining after washing, 500 μL of a methylamine solution (40% methylamine aqueous solution: methylamine ethanol solution (volume ratio 1: 1)) was added. After that, the whole amount of the mixed solution was transferred to a pressure-resistant mini vial. The total volume of the mixed solution in the vial was adjusted to 1 mL, and the mixture was allowed to stand in the draft for 12 hours to remove the poly (carbamate) -DNA conjugate (8) from the CPG and to deprotect the oligo DNA portion. It was. The supernatant of the mixture in the vial was then transferred to a glass tube and dissolved in dehydrated DMSO. The obtained solution is transferred into a dialysis membrane (molecular weight cut off: 1,000) and dialyzed against pure water for 24 hours to form a poly (carbamate) -DNA conjugate (8) in the dialysis membrane. It was agglomerated to give nanoscale agglomerated particles.
The volume average particle diameter of the obtained agglomerated particles measured by the dynamic light scattering method at 25 ° C. was 107 nm.
〔調製例５〕
（Ｚ）−４−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−２−メチル−４−オキソ−２−ブテン酸（１０）の合成
窒素雰囲気下、シトラコン酸無水物（９）０．０８９ｍＬ（１ｍｍｏｌ）を含むジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）−ＴＨＦ混合溶液１０．５ｍＬ（Ｅｔ２Ｏ：ＴＨＦ（体積比２０：１））に加えた。得られた溶液に、４−アミノベンジルアルコール（１）１２３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を含むＥｔ２Ｏ−ＴＨＦ混合溶液１０．５ｍＬ（Ｅｔ２Ｏ：ＴＨＦ（体積比２０：１））を滴下した。混合溶液の温度を１０〜１５℃に保ち、３０分撹拌した。生成した沈殿物をろ過により回収し、回収された沈殿物を減圧下で乾燥させることで（Ｚ）−４−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−２−メチル−４−オキソ−２−ブテン酸（１０）０．１６ｇ（収率７３％）を黄色い粉末として得た。
Synthesis of (Z) -4-((4- (hydroxymethyl) phenyl) amino) -2-methyl-4-oxo-2-butenoic acid (10) Citraconic anhydride (9) 0.089 mL under a nitrogen atmosphere It was added to 10.5 mL (Et 2 O: THF (volume ratio 20: 1)) of a mixed solution of diethyl ether (Et 2 O) -THF containing (1 mmol). To the obtained solution, 10.5 mL (Et 2 O: THF (volume ratio 20: 1)) of a mixed solution of Et 2 O-THF containing 123 mg (1 mmol) of 4-aminobenzyl alcohol (1) was added dropwise. The temperature of the mixed solution was kept at 10 to 15 ° C. and the mixture was stirred for 30 minutes. The produced precipitate is collected by filtration, and the recovered precipitate is dried under reduced pressure to obtain (Z) -4-((4- (hydroxymethyl) phenyl) amino) -2-methyl-4-oxo-. 0.16 g (yield 73%) of 2-butenoic acid (10) was obtained as a yellow powder.
得られた（Ｚ）−４−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−２−メチル−４−オキソ−２−ブテン酸（１０）を、ｐＨ５に調整されたリン酸緩衝溶液に室温で溶解させたところ、４−アミノベンジルアルコールが生成することが確認された。つまり、（Ｚ）−４−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−２−メチル−４−オキソ−２−ブテン酸（１０）シトラコン酸無水物に由来する末端基は、ｐＨ５程度の弱酸性への変化の刺激により容易に分解され、アミノ基に変化することが分かる。 The obtained (Z) -4-((4- (hydroxymethyl) phenyl) amino) -2-methyl-4-oxo-2-butenoic acid (10) was added to a phosphate buffer solution adjusted to pH 5 at room temperature. It was confirmed that 4-aminobenzyl alcohol was produced when it was dissolved in. That is, the terminal group derived from (Z) -4-((4- (hydroxymethyl) phenyl) amino) -2-methyl-4-oxo-2-butenoic acid (10) citraconic acid anhydride has a pH of about 5. It can be seen that it is easily decomposed by the stimulation of the change to weak acidity and changed to an amino group.
Claims (8)
Ｒ２−（−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ３−Ｎｕｃ・・・（１）
（式（１）中、Ｎｕｃは、核酸医薬の５’末端からリン酸基を除いた残基であり、
Ｒ１は、下記式（２）：
ｎは、２以上の整数であり、
式（２）で表される２価の基において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、及びＲ４ａのうちの少なくとも１つが薬理活性を有する化合物に由来する構造を含む有機基であるか、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、及びＲ４ａのうちの少なくとも１つが、式（２）中のフェニレン基とともに薬理活性を有する化合物の構造を形成しており、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、及びＲ４ａのうちの、薬理活性を有する化合物に由来する構造を含まないか、薬理活性を有する化合物の構造の形成に関与しない基が、それぞれ独立に、水素原子、炭素原子数１以上４以下のアルキル基、炭素原子数１以上４以下のアルコキシ基、ハロゲン原子、又はシアノ基であり、
Ｒ２は、刺激により−ＣＯ−と−ＮＨ−との間での加水分解を生じさせる、Ｒ２−ＣＯ−ＮＨ−で表される刺激応答性分解性基を与える基であり、
Ｒ３は、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｓ）（ＯＨ）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｓ）（ＳＨ）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｏ）Ｈ−Ｏ−、又は−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ７−Ｏ−表される基であり、Ｒ６は、１価の有機基であり、Ｒ７は、炭素原子数１以上８以下のアルキル基であり、−ＣＯ−ＮＨ−における炭素原子、並びに−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｓ）（ＯＨ）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｓ）（ＳＨ）−Ｏ−、−Ｐ（＝Ｏ）Ｈ−Ｏ−、又は−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ７−Ｏ−におけるリン原子が式（１）におけるオキシメチレン基中の酸素原子と結合する。）
で表される、ポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲート。 The following formula (1):
R 2- (-CO-NH-R 1- CH 2- O-) n- R 3- Nuc ... (1)
(In formula (1), Nuc is a residue obtained by removing the phosphate group from the 5'end of the nucleic acid drug.
R 1 is expressed by the following equation (2):
n is an integer greater than or equal to 2
In the divalent group represented by the formula (2), at least one of R 1a , R 2a , R 3a , and R 4a is an organic group containing a structure derived from a compound having pharmacological activity.
At least one of R 1a , R 2a , R 3a , and R 4a forms the structure of a compound having pharmacological activity together with the phenylene group in the formula (2).
Of R 1a , R 2a , R 3a , and R 4a , the groups that do not contain the structure derived from the compound having pharmacological activity or do not participate in the formation of the structure of the compound having pharmacological activity are independently hydrogen. An atom, an alkyl group having 1 or more and 4 or less carbon atoms, an alkoxy group having 1 or more and 4 or less carbon atoms, a halogen atom, or a cyano group.
R 2 is a group that provides a stimulus-responsive degradable group represented by R 2- CO-NH-, which causes hydrolysis between -CO- and -NH- upon stimulation.
R 3 is -CO-NH-, -P (= O) (OH) -O-, -P (= O) (OR 6 ) -O-, -P (= S) (OH) -O-, -P (= O) (SH) -O-, -P (= S) (SH) -O-, -P (= O) HO-, or -P (= O) R 7- O-Table R 6 is a monovalent organic group, R 7 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a carbon atom in -CO-NH-, and -P (= O). ) (OH) -O-, -P (= O) (OR 6 ) -O-, -P (= S) (OH) -O-, -P (= O) (SH) -O-, -P The phosphorus atom in (= S) (SH) -O-, -P (= O) HO-, or -P (= O) R 7- O- is the oxygen atom in the oxymethylene group in the formula (1). Combine with. )
A poly (carbamate) -nucleic acid pharmaceutical conjugate represented by.
で表される基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のポリ（カルバメート）−核酸医薬コンジュゲート。 The R 2 is the following formula (3):
The poly (carbamate) -nucleic acid pharmaceutical conjugate according to any one of claims 1 to 3, which is a group represented by.
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| 秋山好嗣: "核酸医薬をDNA密生層としたナノ構造体の作製とキャリアフリーDDSの創製", 科学研究費助成事業 研究成果報告書, JPN6023031185, 15 June 2019 (2019-06-15), ISSN: 0005118381 * |
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