JP2020531578A - スフィンゴシン−1−リン酸経路を介した癌処置の効率の向上 - Google Patents
スフィンゴシン−1−リン酸経路を介した癌処置の効率の向上 Download PDFInfo
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Abstract
Description
R1は、H、アセチル、プロパノイル、N−ヒドロキシアセトイミドイル、イソキサゾール−3−イル、4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル、またはプロ−1−エン−2−イルを表し;イソキサゾール−3−イルまたは4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イルは、任意選択で、少なくとも1つのアルキル基、アセチル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシ基、アルキルアミノ基、またはニトロ基により置換されてもよく;
R2は、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル、ヒドロキシメチル、H、カルボン酸エチル、N−メチルカルボキサミド、1,2−ジヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロパン−2−イル、またはそれらのホスフェートを表し;
R3は、H、メチル、エチル、メトキシ、またはアルキルオキシアルキルを表す)
からなる群から選択される。
R1は、アセチル、N−ヒドロキシアセトイミドイル、イソキサゾール−3−イル、または4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イルを表し;
R2は、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル、ヒドロキシメチル、H、1,2−ジヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、または2−ヒドロキシプロパン−2−イルを表し;
R3は、Hまたはアルキルを表し、好ましくは、R3はHまたはメチルを表し、さらにより好ましくは、R3はHを表す。
a)対象から以前に入手した血漿サンプルにおけるスフィンゴシン−1−リン酸の濃度を検出および定量化するステップと、
b)ステップa)で得た結果を、スフィンゴシン−1−リン酸の参照値であって、少なくとも10%または少なくとも15%、健常な志願者のスフィンゴシン−1−リン酸の血漿中濃度の値の中央値よりも少ない、参照値と比較するステップであって、前記血漿中濃度は、前記対象および前記健常な志願者において同じ実験プロトコルで測定される、ステップと
を含む。
本発明では、以下の用語は、以下の意味を有する。
本発明は、対象における癌の処置の方法に使用するための化合物であって、前記化合物が、スフィンゴシン1−リン酸経路のアクチベーターであり、使用のための化合物が、血管新生の発芽を抑制し、血管を安定させ、本発明に係る使用のための化合物が、連続的な化学療法または放射線療法の効力の強化に使用するためのネオアジュバントである、化合物に関する。一実施形態では、使用のための化合物は、スフィンゴシン1−リン酸の血漿中濃度を高める、スフィンゴシン1−リン酸経路のアクチベーターである。
本発明に係る使用のための化合物は、スフィンゴシン−1−リン酸(S1P)、スフィンゴシン−1−リン酸リアーゼ阻害剤、スフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニスト、またはスフィンゴシンキナーゼのアクチベーターを含む群から選択されるスフィンゴシン−1−リン酸経路のアクチベーターである。
1−デスオキシ−ジヒドロスフィンゴシン−1−ホスホネート、
−2−ビニルスフィンガニン−1−リン酸、
N−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル)−4−アミノ−5−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)−8−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(R)−1−ベンジル−4−(3−メチル−4−(p−トリル)ピペラジン−1−イル)フタラジン、
(R)−4−(4−(4−ベンジル−7−クロロフタラジン−1−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル、
(R)−1−ベンジル−4−(4−(4−シアノフェニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)フタラジン−6−カルボニトリル、
5−(ヒドロキシメチル)−2,4−ジメチルピリジン−3−オール(4−デオキシピリドキシンとして知られている)、および式Iの化合物:
R1は、H、アセチル、プロパノイル、N−ヒドロキシアセトイミドイル、イソキサゾール−3−イル、4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル、またはプロ−1−エン−2−イルを表し;イソキサゾール−3−イルまたは4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イルは、任意選択で、少なくとも1つのアルキル基、アセチル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシ基、アルキルアミノ基、またはニトロ基により置換されてもよく;
R2は、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル、ヒドロキシメチル、H、カルボン酸エチル、N−メチルカルボキサミド、1,2−ジヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロパン−2−イル、またはそれらのホスフェートを表し;
R3は、H、メチル、エチル、メトキシ、またはアルキルオキシアルキルを表す)
からなる群から選択される。
N−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル)−4−アミノ−5−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)−8−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(R)−1−ベンジル−4−(3−メチル−4−(p−トリル)ピペラジン−1−イル)フタラジン、
(R)−4−(4−(4−ベンジル−7−クロロフタラジン−1−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル、
(R)−1−ベンジル−4−(4−(4−シアノフェニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)フタラジン−6−カルボニトリル、および
式Iの化合物(式中、
R1は、アセチル、N−ヒドロキシアセトイミドイル、イソキサゾール−3−イル、4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル、またはプロ−1−エン−2−イルを表し;
R2は、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル、ヒドロキシメチル、H、1,2−ジヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、または2−ヒドロキシプロパン−2−イルを表し;
R3は、Hまたはアルキルを表し、好ましくは、R3はHまたはメチルを表し、さらにより好ましくは、R3はHを表す)
からなる群から選択される。
(R)−1−ベンジル−4−(3−メチル−4−(p−トリル)ピペラジン−1−イル)フタラジン、
(R)−4−(4−(4−ベンジル−7−クロロフタラジン−1−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル、
(R)−1−ベンジル−4−(4−(4−シアノフェニル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)フタラジン−6−カルボニトリル、および
式Iの化合物(式中、
R1は、アセチル、N−ヒドロキシアセトイミドイル、イソキサゾール−3−イル、または4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イルを表し;
R2は、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル、ヒドロキシメチル、H、1,2−ジヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、または2−ヒドロキシプロパン−2−イルを表し;
R3は、Hまたはアルキルを表し、好ましくは、R3はHまたはメチルを表し、さらにより好ましくは、R3はHを表す)
からなる群から選択される。
(R)−1−ベンジル−4−(3−メチル−4−(p−トリル)ピペラジン−1−イル)フタラジン、
(R)−4−(4−(4−ベンジル−7−クロロフタラジン−1−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル、
(R)−1−ベンジル−4−(4−(4−シアノフェニル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)フタラジン−6−カルボニトリル、および
式Iの化合物(式中、
R1は、アセチル、N−ヒドロキシアセトイミドイル、またはイソキサゾール−3−イルを表し;
R2は、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル、ヒドロキシメチル、1,2−ジヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、または2−ヒドロキシプロパン−2−イルを表し;
R3は、Hまたはアルキルを表し、好ましくは、R3はHまたはメチルを表し、さらにより好ましくは、R3はHを表す)
からなる群から選択される。
(R)−1−ベンジル−4−(3−メチル−4−(p−トリル)ピペラジン−1−イル)フタラジン、
(R)−4−(4−(4−ベンジル−7−クロロフタラジン−1−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル、
(R)−1−ベンジル−4−(4−(4−シアノフェニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)フタラジン−6−カルボニトリル、および
式Iの化合物(式中、
R1は、アセチルまたはN−ヒドロキシアセトイミドイルを表し;
R2は、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル、ヒドロキシメチル、1,2−ジヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、または2−ヒドロキシプロパン−2−イルを表し;
R3は、Hまたはアルキルを表し、好ましくは、R3はHまたはメチルを表し、さらにより好ましくは、R3はHを表す)
からなる群から選択される。
(R)−1−ベンジル−4−(3−メチル−4−(p−トリル)ピペラジン−1−イル)フタラジン、
(R)−4−(4−(4−ベンジル−7−クロロフタラジン−1−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル、および
(R)−1−ベンジル−4−(4−(4−シアノフェニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)フタラジン−6−カルボニトリル
からなる群から選択される。
R1は、アセチル、N−ヒドロキシアセトイミドイル、イソキサゾール−3−イル、または4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イルを表し;
R2は、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル、ヒドロキシメチル、H、1,2−ジヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、または2−ヒドロキシプロパン−2−イルを表し;および
R3は、Hまたはアルキルを表し、好ましくは、R3はHまたはメチルを表し、さらにより好ましくは、R3はHを表す)
からなる群から選択される。
R1は、アセチル、N−ヒドロキシアセトイミドイル、またはイソキサゾール−3−イルを表し;
R2は、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル、ヒドロキシメチル、またはHを表し;および
R3は、Hまたはアルキルを表し、好ましくは、R3はHまたはメチルを表し、さらにより好ましくは、R3はHを表す)
からなる群から選択される。
R1は、アセチル、N−ヒドロキシアセトイミドイル、またはイソキサゾール−3−イルを表し;
R2は、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチルまたはヒドロキシメチルを表し;および
R3は、Hまたはアルキルを表し、好ましくは、R3はHまたはメチルを表し、さらにより好ましくは、R3はHを表す)
からなる群から選択される。
R1は、アセチルまたはN−ヒドロキシアセトイミドイルを表し;
R2は、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチルまたはヒドロキシメチルを表し;および
R3は、Hまたはアルキルを表し、好ましくは、R3はHまたはメチルを表し、さらにより好ましくは、R3はHを表す)
からなる群から選択される。
R1は、アセチルまたはN−ヒドロキシアセトイミドイルを表し;
R2は、ヒドロキシメチルを表し;および
R3は、Hまたはアルキルを表し、好ましくは、R3はHまたはメチルを表し、さらにより好ましくは、R3はHを表す)
からなる群から選択される。
R1は、アセチルを表し;
R2は、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル、ヒドロキシメチル、H、1,2−ジヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、または2−ヒドロキシプロパン−2−イルを表し;および
R3は、Hまたはアルキルを表し、好ましくは、R3はHまたはメチルを表し、さらにより好ましくは、R3はHを表す)
からなる群から選択され得る。
R1は、アセチルを表し;
R2は、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル、ヒドロキシメチル、またはHを表し;および
R3は、Hまたはアルキルを表し、好ましくは、R3はHまたはメチルを表し、さらにより好ましくは、R3はHを表す)
からなる群から選択される。
R1は、アセチルを表し;
R2は、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチルまたはヒドロキシメチルを表し;および
R3は、Hまたはアルキルを表し、好ましくは、R3はHまたはメチルを表し、さらにより好ましくは、R3はHを表す)
からなる群から選択される。
R1は、N−ヒドロキシアセトイミドイルを表し;
R2は、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル、ヒドロキシメチル、H、1,2−ジヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、または2−ヒドロキシプロパン−2−イルを表し;および
R3は、Hまたはアルキルを表し、好ましくは、R3はHまたはメチルを表し、さらにより好ましくは、R3はHを表す)
からなる群から選択され得る。
R1は、N−ヒドロキシアセトイミドイルを表し;
R2は、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル、ヒドロキシメチル、またはHを表し;
R3は、Hまたはアルキルを表し、好ましくは、R3はHまたはメチルを表し、さらにより好ましくは、R3はHを表す)
からなる群から選択される。
R1は、N−ヒドロキシアセトイミドイルを表し;
R2は、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチルまたはヒドロキシメチルを表し;
R3は、Hまたはアルキルを表し、好ましくは、R3はHまたはメチルを表し、さらにより好ましくは、R3はHを表す)
からなる群から選択される。
R1は、イソキサゾール−3−イルを表し;
R2は、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル、ヒドロキシメチル、H、1,2−ジヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、または2−ヒドロキシプロパン−2−イルを表し;および
R3は、Hまたはアルキルを表し、好ましくは、R3はHまたはメチルを表し、さらにより好ましくは、R3はHを表す)
からなる群から選択され得る。
R1は、イソキサゾール−3−イルを表し;
R2は、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル、ヒドロキシメチル、またはHを表し;および
R3は、またはアルキルを表し、好ましくは、R3はHまたはメチルを表し、さらにより好ましくは、R3はHを表す)
からなる群から選択され得る。
R1は、イソキサゾール−3−イルを表し;
R2は、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチルまたはヒドロキシメチルを表し;および
R3は、またはアルキルを表し、好ましくは、R3はHまたはメチルを表し、さらにより好ましくは、R3はHを表す)
からなる群から選択され得る。
1−デスオキシ−ジヒドロスフィンゴシン−1−ホスホネート、
2−ビニルスフィンガニン−1−リン酸、
N−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル)−4−アミノ−5−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)−8−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(R)−1−ベンジル−4−(3−メチル−4−(p−トリル)ピペラジン−1−イル)フタラジンおよびその誘導体、
(R)−4−(4−(4−ベンジル−7−クロロフタラジン−1−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル、
(R)−1−ベンジル−4−(4−(4−シアノフェニル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)フタラジン−6−カルボニトリル、
5−(ヒドロキシメチル)−2,4−ジメチルピリジン−3−オール(4−デオキシピリドキシンとして知られている)、
2−アセチル−4(5)−テトラヒドロキシブチル−イミダゾール(THIとして知られている)、
(E)−1−(4−((1R,2S,3R)−1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノンオキシム(LX2931として知られている)、
(1R,2S,3R)−1−(2−(イソキサゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)ブタン−1,2,3,4−テトラオール(LX2932として知られている)、
(1R,2S,3R)−1−(2−(4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)ブタン−1,2,3,4−テトラオール、
1−(4−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノン、
1−(1H−イミダゾール−2−イル)エタノン、
エチル 2−アセチル−1H−イミダゾール−4−カルボキシラート、
2−アセチル−N−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド、
1−(4−(1,2−ジヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノン、
1−(4−(1−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノン、
1−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノン、
1−(4−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノン、
1−(4−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エタノン、
1−(1−エチル−4−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノン、
1−(4−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)プロパン−1−オン、
1−(4−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノンオキシム、
(2−(イソキサゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)メタノール、および
(2−(プロプ−1−エン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)メタノール
を含む群から選択される。
(R)−1−ベンジル−4−(3−メチル−4−(p−トリル)ピペラジン−1−イル)フタラジン、
(R)−4−(4−(4−ベンジル−7−クロロフタラジン−1−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル、
(R)−1−ベンジル−4−(4−(4−シアノフェニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)フタラジン−6−カルボニトリル、
5−(ヒドロキシメチル)−2,4−ジメチルピリジン−3−オール(4−デオキシピリドキシンとして知られている)、
2−アセチル−4(5)−テトラヒドロキシブチル−イミダゾール(THIとして知られている)、
(E)−1−(4−((1R,2S,3R)−1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノンオキシム(LX2931として知られている)、
(1R,2S,3R)−1−(2−(イソキサゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)ブタン−1,2,3,4−テトラオール(LX2932として知られている)、
1−(4−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノン、
1−(4−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)プロパン−1−オン、
1−(4−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノンオキシム、および
(2−(イソキサゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)メタノール
を含む群から選択される。
1−デスオキシ−ジヒドロスフィンゴシン−1−ホスホネート、
−2−ビニルスフィンガニン−1−リン酸、
N−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル)−4−アミノ−5−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)−8−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
(R)−1−ベンジル−4−(3−メチル−4−(p−トリル)ピペラジン−1−イル)フタラジンおよびその誘導体、
(R)−4−(4−(4−ベンジル−7−クロロフタラジン−1−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル、
(R)−1−ベンジル−4−(4−(4−シアノフェニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)フタラジン−6−カルボニトリル、
5−(ヒドロキシメチル)−2,4−ジメチルピリジン−3−オール(4−デオキシピリドキシンとして知られている)、
2−アセチル−4(5)−テトラヒドロキシブチル−イミダゾール(THIとして知られている)、
(E)−1−(4−((1R,2S,3R)−1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノンオキシム(LX2931として知られている)、
(1R,2S,3R)−1−(2−(イソキサゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)ブタン−1,2,3,4−テトラオール(LX2932として知られている)、および
(1R,2S,3R)−1−(2−(4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)ブタン−1,2,3,4−テトラオール
を含む群から選択される。
2−アセチル−4(5)−テトラヒドロキシブチル−イミダゾール(THIとして知られている)、
(E)−1−(4−((1R,2S,3R)−1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノンオキシム(LX2931として知られている)、および
(1R,2S,3R)−1−(2−(イソキサゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)ブタン−1,2,3,4−テトラオール、
またはそれらの組み合わせ
を含む群から選択される。
2−アセチル−4(5)−テトラヒドロキシブチル−イミダゾール、
1−(4−(1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノンオキシム、
1−(2−(イソキサゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)ブタン−1,2,3,4−テトラオール、
1−(4−(1−ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノン、
1−(4−(1−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノン、
1−(4−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノンオキシム、および
(2−(イソキサゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)メタノール
からなる群から選択される。
2−アセチル−4(5)−テトラヒドロキシブチル−イミダゾール、
1−(4−(1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノンオキシム、
1−(2−(イソキサゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)ブタン−1,2,3,4−テトラオール、
1−(4−(1−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノン、
1−(4−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノンオキシム、および
(2−(イソキサゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)メタノール
からなる群から選択される。
2−アセチル−4(5)−テトラヒドロキシブチル−イミダゾール、
1−(4−(1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノンオキシム、
1−(2−(イソキサゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)ブタン−1,2,3,4−テトラオール、
1−(4−(1−ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノン、
1−(4−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノンオキシム、および
(2−(イソキサゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)メタノール
からなる群から選択される。
2−アセチル−4(5)−テトラヒドロキシブチル−イミダゾール、
1−(4−(1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノンオキシム、
1−(4−(1−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノン、および
1−(4−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノンオキシム
からなる群から選択される。
2−アセチル−4(5)−テトラヒドロキシブチル−イミダゾール、
1−(4−(1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノンオキシム、および
1−(4−(1−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノン
からなる群から選択される。
2−アミノ−2−(4−オクチルフェネチル)プロパン−1,3−ジオール(FingolimodまたはFTY720として知られている)、
4−(4−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1H−インドール−1−イル)ブタン酸(GSK 2018682として知られている)、
(2Z,5Z)−5−(3−クロロ−4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ベンジリデン)−2−(プロピルイミノ)−3−(o−トリル)チアゾリジン−4−オン(Ponesimodとして知られている)、
KRP−203、
KRP−203、
AUY954、
ML178、
XAX162、
ML248、
SEW2871、
CYM5442、
CYM5441、
CYM5520、
RP001、
ASP4058、
CS−0777、
CS2100、
BAF312、
SID 46371153、
AMG369、および
それらのリン酸化した誘導体を含む群から選択される。
2−アミノ−2−(4−オクチルフェネチル)プロパン−1,3−ジオール(FingolimodまたはFTY720として知られている)、
4−(4−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1H−インドール−1−イル)ブタン酸(GSK 2018682として知られている)、
(2Z,5Z)−5−(3−クロロ−4−((R)−2,3ジヒドロキシプロポキシ)ベンジリデン)−2−(プロピルイミノ)−3−(o−トリル)チアゾリジン−4−オン(Ponesimodとして知られている)、および
それらのリン酸化した誘導体
を含む群から選択される。
本発明は、ネオアジュバントとして、対象における癌の処置の方法に使用するための化合物に関する。
a.第1のステップにおいて、対象のスフィンゴシン−1−リン酸の血漿中濃度を測定し、
b.第2のステップにおいて、高い血漿中のS1P値を有する対象へ抗癌剤を投与し、
ただし、上記対象は、抗血管新生剤に供されない。
一態様では、本発明は、対象の処置の臨床的アウトカムを予測するためのin vitroにおける非侵襲的な方法であって、上記方法は、
a)前記対象から以前に入手した血漿サンプルにおけるスフィンゴシン−1−リン酸の濃度を検出および定量化するステップと、
b)ステップa)で得た結果を、健常な志願者のスフィンゴシン−1−リン酸の血漿中濃度の値の中央値と比較するステップであって、前記血漿中濃度は、前記対象および前記健常な志願者において同じ実験プロトコルで測定される、ステップと
を含む、方法に関する。
a)前記対象から以前に入手した血漿サンプルにおけるスフィンゴシン−1−リン酸の濃度を検出および定量化するステップと、
b)ステップa)で得た結果を、参照値と比較するステップと
を含む。この参照値は、少なくとも10%または少なくとも15%、健常な志願者のスフィンゴシン−1−リン酸の血漿中濃度の値の中央値よりも少なく、この血漿中濃度は、対象および健常な志願者において同じ実験プロトコルで測定される。
a)前記対象から以前に入手した血漿サンプルにおけるスフィンゴシン−1−リン酸の濃度を検出および定量化するステップと、
b)ステップa)で得た結果を、スフィンゴシン−1−リン酸の参照値650nMと比較するステップと
を含む。
a)前記対象から以前に入手した血漿サンプルにおけるスフィンゴシン−1−リン酸の濃度を検出および定量化するステップと、
b)ステップa)で得た結果を、対象が雄性である場合はスフィンゴシン−1−リン酸の参照値410nM、対象が雌性である場合は350nMと比較するステップと
を含む。
a)前記対象から以前に入手した血漿サンプルにおけるスフィンゴシン−1−リン酸の濃度を検出および定量化するステップと、
b)ステップa)で得た結果を、スフィンゴシン−1−リン酸の参照値650nMと比較するステップと
を含む。
別の態様では、本発明は、本発明のin vitroにおける非侵襲的な方法を行うための固形腫瘍の癌の予後診断キットであって、スフィンゴシン−1−リン酸の精製および/または定量化に適切な試薬のセットからなる、キットに関する。
さらに本発明を、以下の実施例により例示する。
S1Pの濃度を、健常な個体および膵臓腺癌患者の血漿(plasma sera)で測定した。図2に示すように、膵臓腺癌を罹患した患者のS1Pの血漿中濃度は、健常な志願者の血漿で測定した濃度よりも有意に高いことが観察された。
S1Pの血漿中濃度は、治療効果の予後指標であり、治療効果を予測する。実際に、従来のゲムシタビン化学療法を受けた膵臓腺癌を罹患している患者は、S1Pの血漿中濃度が650nMよりも高い場合に、良好な全生存率の中央値を示した。この解析の結果を、図3にまとめる。
高いS1Pの血漿中濃度(>650nM)を有する患者の下位集団において、ゲムシタビン単独(アーム ゲムシタビン+プラセボ)により処置した集団は、全生存率12.3ケ月の良好なレスポンダーとしてみなすことができる。対照的に、ゲムシタビン+キナーゼ阻害剤(アーム ゲムシタビン+マシチニブ)の併用により処置した集団は、生存率5.9ケ月の不十分なアウトカムを呈する(図5参照)。
本発明に係るベンジルフタラジンおよびイミダゾール誘導体のネオアジュバントの作用を、膵臓、肺、および卵巣の腫瘍に対するこれらのネオアジュバント作用について、評価する。
Claims (15)
- 対象における癌の処置の方法における使用のための化合物であって、
前記化合物は、スフィンゴシン−1−リン酸の血漿中濃度を高める、スフィンゴシン−1−リン酸リアーゼ阻害剤であり;
前記化合物は、血管新生の発芽を抑制し、血管を安定させ;
前記化合物は、連続的な化学療法または放射線療法の効力の強化に使用するためのネオアジュバントである、
化合物。 - 前記スフィンゴシン−1−リン酸リアーゼ阻害剤が、1−デスオキシ−ジヒドロスフィンゴシン−1−ホスホネート;2−ビニルスフィンガニン−1−リン酸;N−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル)−4−アミノ−5−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)−8−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;(R)−1−ベンジル−4−(3−メチル−4−(p−トリル)ピペラジン−1−イル)フタラジン;(R)−4−(4−(4−ベンジル−7−クロロフタラジン−1−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル;(R)−1−ベンジル−4−(4−(4−シアノフェニル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)フタラジン−6−カルボニトリル、5−(ヒドロキシメチル)−2,4−ジメチルピリジン−3−オール、および式I:
R1は、H、アセチル、プロパノイル、N−ヒドロキシアセトイミドイル、イソキサゾール−3−イル、4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イル、またはプロ−1−エン−2−イルを表し;前記イソキサゾール−3−イルまたは4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イルは、任意選択で、少なくとも1つのアルキル基、アセチル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシ基、アルキルアミノ基またはニトロ基により置換されていてもよく;
R2は、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル、ヒドロキシメチル、H、カルボン酸エチル、N−メチルカルボキサミド、1,2−ジヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロパン−2−イル、またはそれらのホスフェートを表し;
R3は、H、メチル、エチル、メトキシ、またはアルキルオキシアルキルを表す、
化合物からなる群から選択される、請求項1に記載の使用のための化合物。 - 前記スフィンゴシン−1−リン酸リアーゼ阻害剤が、式Iの化合物であり、式中、
R1は、アセチル、N−ヒドロキシアセトイミドイル、イソキサゾール−3−イル、または4,5−ジヒドロイソキサゾール−3−イルを表し;
R2は、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル、ヒドロキシメチル、H、1,2−ジヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、または2−ヒドロキシプロパン−2−イルを表し;
R3は、Hまたはアルキルを表し、好ましくは、R3はHまたはメチルを表し、さらにより好ましくは、R3はHを表す、
請求項1または2に記載の使用のための化合物。 - 前記スフィンゴシン−1−リン酸リアーゼ阻害剤が、
2−アセチル−4(5)−テトラヒドロキシブチル−イミダゾール、
1−(4−(1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノンオキシム、
1−(2−(イソキサゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)ブタン−1,2,3,4−テトラオール、
1−(4−(1−ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノン、
1−(4−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノンオキシム、および
(2−(イソキサゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)メタノール
からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用のための化合物。 - 前記スフィンゴシン−1−リン酸経路のアクチベーターが、2−アセチル−4(5)−テトラヒドロキシブチル−イミダゾールである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- 前記連続的な化学療法が、単一の抗癌剤、または抗癌剤の組み合わせを含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- 前記連続的な化学療法が、抗血管新生の性質を呈する作用物質を含まない、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- 前記連続的な化学療法が、ゲムシタビン、パクリタキセル、シスプラチン、およびオキサリプラチンからなる群から選択される作用物質を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- 前記対象が、健常な志願者のスフィンゴシン−1−リン酸の血漿中濃度の値の中央値未満のスフィンゴシン1−リン酸の血漿中濃度を呈し、前記血漿中濃度が、前記対象および前記健常な志願者において同じ実験プロトコルで測定されている、請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- 前記対象が、700nM未満、好ましくは650nM未満のスフィンゴシン−1−リン酸の血漿中濃度を呈する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- 前記癌が、固形腫瘍の癌である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- 前記癌が、膵癌、好ましくは膵臓腺癌である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- 膵癌を罹患している対象の化学療法または放射線療法の処置の臨床的アウトカムを予測するためのin vitroにおける非侵襲的な方法であって、前記方法が、
a)前記対象から事前に取得された血漿サンプルにおけるスフィンゴシン−1−リン酸の濃度を検出および定量化するステップと、
b)ステップa)で得た結果を、スフィンゴシン−1−リン酸の参照値であって、少なくとも10%または少なくとも15%、健常な志願者のスフィンゴシン−1−リン酸の血漿中濃度の値の中央値よりも少ない、参照値と比較するステップであって、前記血漿中濃度は、前記対象および前記健常な志願者において同じ実験プロトコルで測定される、ステップと
を含む、方法。 - 前記参照値が、スフィンゴシン−1−リン酸650nMである、請求項13に記載のin vitroにおける非侵襲的な方法。
- スフィンゴシン−1−リン酸の精製および/または定量化に適切な試薬のセットからなる、請求項14に記載の方法を行うための固形腫瘍の癌の予後診断キット。
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