JP2020528878A - がん治療用インターフェロンプロドラッグ - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2017年6月20日に出願された米国特許仮出願第62/522,564号の優先権の恩典を主張し、その内容のすべてを参照により本明細書に組み入れるものとする。
本開示は概して、医薬、腫瘍学、および免疫療法薬の分野に関する。より具体的には、本発明は、がん治療における免疫試薬の開発および使用に関する。
I型インターフェロン(IFN)は、腫瘍細胞の増殖を直接抑制すると考えられている。IFNは、血液学的腫瘍(慢性骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病、多発性骨髄腫、および非ホジキンリンパ腫)および固形腫瘍(黒色腫、腎がん、およびカポジ肉腫)などの複数の種類のがんの治療に成功裏に用いられている(Ferrantiniら, 2007、Moschos & Kirkwood, 2007、Zitvogelら, 2015、およびAntonelliら, 2015)。事実、内因性I型IFNが、腫瘍抗原に対する交差提示が増加するようにDCを教育する主要な役割を果たして、化学療法、放射線療法、標的治療、および免疫療法の抗腫瘍活性が高まることを、蓄積している証拠が示している(Schiavoniら, 2011、Burnetteら, 2011;Staggら, 2011、およびWooら, 2014)。
したがって本開示では、(a)インターフェロン(IFN)結合活性を保持している、インターフェロンアルファおよびベータ受容体(IFNAR)ドメイン、(b)該IFNARドメインが結合していないときは1型インターフェロン活性を保持している、1型インターフェロン(IFN)ドメイン、(c)免疫グロブリン(Ig)Fcドメイン、(d)一端が該IFNのN末端と融合し、他端が該IFNARと融合している第1のリンカーであって、プロテアーゼ切断可能な、第1のリンカー、および(e)一端が該IFNのC末端と融合し、他端が該Ig FcドメインのN末端と融合している、第2のリンカー、を含むインターフェロンプロドラッグを提供する。Igは、IgG1またはIgG2などのIgGであってもよい。インターフェロンプロドラッグは、該1型IFNドメインのコピーを2つ含有してもよい。インターフェロンプロドラッグは、該1型IFNドメインのコピーを3つ以上含有してもよい。第1のリンカーは、1つまたは複数のマトリックスメタロプロテイナーゼ、たとえばMMP1、MMP3、MMP9、MMP10、MMP11、MMP12、MMP13、またはMMP14により切断可能であってもよい。第1のリンカーは、UPA、FAPa、および/またはカテプシンBにより切断可能であってもよい。リンカーは、G4S-SUB1-G4S-SUB2-G4S-SUB3-G4Sであってもよく、SUB1〜3は別個の酵素切断部位である。IFNARは、IFNAR1またはIFNAR2であってもよい。IFNは、IFN-α、IFN-β、IFN-κ、IFN-δ、IFN-ε、IFN-τ、IFN-ω、またはIFN-ζであってもよい。
プロドラッグは、薬理学的に不活性の、薬物の化学的誘導体であり、活性となるには体内での変換を必要とする。プロドラッグは、薬物の臨床的有用性を制限しかねない親薬物関連の薬学的および/または薬物動態的な問題を克服するように設計される(Stellaら, 1985)。最近、動脈硬化プラークのマーカー、血管細胞接着分子1(VCAM-1)を標的とするプロテアーゼ活性化抗体(プロ抗体)が、結合部位マスキングペプチドをマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)感受性リンカーを介して該抗体につなぐことにより、構築された。そのような疾患関連プロテアーゼの活性は、インビボで部位特異的に抗体活性を標的とするのに利用することができる(Ersterら, 2012)。がん治療の一例では、抗EGFRのEGFR標的への結合を遮断することができるペプチドを選別して特定し、抗EGFR抗体に連結させた。こうして得られた上皮増殖因子受容体(EGFR)に対するプロ抗体は、非ヒト霊長類における半減期が増加して、安全性が著しく向上しており、セツキシマブよりもかなり高いレベルで安全に投与することが可能になった(Desnoyersら, 2013)。ところがそのようなペプチドは親和性が弱いことが多く、結果的に薬物タンパク質の遮断が不完全になったり、より長期の治療を阻む強い免疫原性がもたらされたりした。したがって、発明者らは、非腫瘍組織において薬物が受容体へ結合することを遮断するために、適切な親和性をもち、かつ宿主において免疫原性のない天然の受容体に基づく新しい戦略を設計した。具体的には、発明者らは、多種のがんに対する抗腫瘍免疫応答における重要な役割によりI型インターフェロンに注目した8。
A.インターフェロンの型
ヒトI型インターフェロン(IFN)は、免疫系の活性の調節を助けるインターフェロンタンパク質の一大下位群である。インターフェロンは、インターフェロン受容体に結合する。すべてのI型IFNは、IFNAR1鎖およびIFNAR2鎖からなるIFN-α受容体(IFNAR)として知られる、特定の細胞表面受容体複合体に結合する。I型IFNはすべての哺乳類に見られ、鳥類、爬虫類、両生類、および魚類の種で相同(類似)の分子が見つかっている。哺乳類の型は、IFN-α(アルファ)、IFN-β(ベータ)、IFN-κ(カッパ)、IFN-δ(デルタ)、IFN-ε(イプシロン)、IFN-τ(タウ)、IFN-ω(オメガ)、およびIFN-ζ(ゼータ、リミチンとしても知られている)と呼ばれている。
インターフェロン-α/β受容体(IFNAR)は、インターフェロン-αおよび-βなどのI型インターフェロンに結合する受容体である。この受容体は、IFNAR1およびIFNAR2と呼ばれる2つのサブユニットを有する1本の鎖で構成されたヘテロマーの細胞表面受容体である。I型IFNと結合すると、IFNARはJAK-STATシグナル伝達経路を活性化する。インターフェロン刺激は、古典的に抗ウイルス免疫応答をもたらす。
A.概論
プロドラッグは、治療剤となる能力を有するが、実際に治療に役立つには何らかの修飾を要する形態の分子、と一般に定義される。そのような試薬は、活性薬物の形態での送達が、毒性または安定性欠如などの何らかの特有の制約を有する場合に、特に有用である。プロドラッグ形態を作製することで、こうした欠点を回避することも、インビボで適切なときにおよび/または適切な部位で有効に活性化させることも、両方可能になる。
マウスIFNAR1-ECD:
マウスIFNAR2-ECD:
ヒトIFNAR1-ECD:
ヒトIFNAR2-ECD:
上述したインターフェロンプロドラッグ構成要素を含有するさまざまな遺伝子コンストラクトが入手可能であり、これらをベクターに導入して発現させることができる。プロドラッグ分子をコードする本開示の核酸は、任意で他のタンパク質配列に連結していてもよい。本願全体を通じて、「発現コンストラクト」という用語は、遺伝子産物をコードする核酸を含有するあらゆる種類の遺伝子コンストラクトを含むものとし、ここで核酸がコードする配列の一部または全部が転写可能である。転写物はタンパク質へと翻訳されてもよいが、必須ではない。特定の態様では、発現には、遺伝子の転写と、mRNAの遺伝子産物への翻訳との両方が含まれる。他の態様では、発現には、関心対象の遺伝子をコードする核酸の転写しか含まれない。
「プロモーター」は制御配列であり、そこで転写の開始および速度が制御される、核酸配列の領域である。プロモーターは、RNAポリメラーゼおよびその他の転写因子などの調節タンパク質および分子がそこに結合することができる、遺伝子エレメントを含有し得る。「機能的に配置された」、「機能的に連結された」、「制御された」、および「転写制御された」という語句は、転写の開始および/または配列の発現を制御するのに、プロモーターが核酸配列に対して正しい機能的位置および/または向きにあることを意味する。プロモーターは、「エンハンサー」と一緒に用いても用いなくてもよく、エンハンサーとは、核酸配列の転写活性化に関与するシス作用性調節配列を指す。
本開示の特定の態様では、配列内リボソーム進入部位(IRES)エレメントを用いて多重遺伝子または多シストロン性メッセージを作製する。IRESエレメントは、リボソームスキャニングモデルの5'-メチル化キャップ依存翻訳をバイパスして配列内部位で翻訳を開始することができる(Pelletier and Sonenberg, 1988)。ピコルナウイルス科の2メンバー(ポリオおよび脳心筋炎)由来のIRESエレメント(Pelletier and Sonenberg, 1988)、ならびに哺乳類メッセージ由来のIRES(Macejak and Sarnow, 1991)が記述されている。IRESエレメントは、異種のオープン読み枠に連結させることができる。それぞれがIRESにより分離された複数のオープン読み枠を一緒に転写することができ、多シストロン性メッセージが作製される。IRESエレメントのおかげで、各オープン読み枠がリボソームにアクセスでき、効率よく翻訳できる。1つのメッセージを転写する1つのプロモーター/エンハンサーを用いて複数の遺伝子を効率よく発現させることができる(米国特許第5,925,565号および同第5,935,819号を参照されたい。これらは参照により本明細書に組み入れられる)。
ベクターは、マルチクローニングサイト(MCS)を含むことができる。MCSとは、複数の制限酵素部位を含有する核酸領域であり、そのいずれかを標準的な組換え技術とともに用いてベクターを消化することができる。参照により本明細書に組み入れられるCarbonelliら, 1999、Levensonら, 1998、およびCocea, 1997を参照されたい。「制限酵素消化」は、核酸分子の特定の箇所でのみ機能する酵素により、核酸分子を触媒切断することを指す。このような制限酵素の多くが市販されている。そのような酵素の使用は、当業者であれば広く理解している。往々にして、ベクターは、直線状であるか、MCS内部を切断する制限酵素で断片化されて、外因性配列が該ベクターにライゲートできるようになっている。「ライゲーション」は、互いに連続していてもいなくてもよい2つの核酸断片間にホスホジエステル結合を形成するプロセスを指す。制限酵素およびライゲーション反応に関する技法は、組換え技術の当業者には周知である。
転写された真核生物のRNA分子のほとんどは、一次転写物からイントロンを除去するRNAスプライシングを経ることになる。真核生物のゲノム配列を含有するベクターは、転写物の適切なプロセシングが確実に行われてタンパク質が発現するように、ドナーおよび/またはアクセプタースプライシング部位を要する場合がある(参照により本明細書に組み入れられる、Chandlerら, 1997を参照されたい)。
本開示のベクターまたはコンストラクトは、概して、少なくとも1つの終止シグナルを含む。「終止シグナル」または「ターミネーター」は、RNAポリメラーゼによるRNA転写の特定の終止に関与するDNA配列で構成される。したがって、特定の態様では、RNA転写物の生産を終了させる終止シグナルが想定される。ターミネーターは、望ましいメッセージレベルを実現するためにインビボで必要とされる場合がある。
発現において、特に真核細胞での発現において、転写物の適切なポリアデニル化をもたらすために、ポリアデニル化シグナルを含めるのが典型的である。ポリアデニル化シグナルの性質は、本開示の実施の成功に特に重要とは考えられず、かつ/またはそうした配列はどれを用いてもよい。好ましい態様には、SV40ポリアデニル化シグナルおよび/またウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナルが含まれ、これらは便利であり、かつ/またはさまざまな標的細胞において良好に機能することがわかっている。ポリアデニル化によって、転写物の安定性が増加する場合があり、または細胞質輸送が促される場合がある。
宿主細胞内でベクターを増やすために、ベクターに1つまたは複数の複製起点部位(よく「ori」と呼ばれる)を含有させることができるが、これはそこから複製が開始する特定の核酸配列である。あるいは、宿主細胞が酵母の場合は、自己複製配列(ARS)を用いることができる。
本開示の特定の態様では、本開示の核酸コンストラクトを含有する細胞は、インビトロまたはインビボで、発現ベクターにマーカーを含むことにより特定される場合がある。そのようなマーカーは細胞に特定可能な変化を付与し、発現ベクターを含有する細胞を特定しやすくする。一般に、選択マーカーは、選択を可能にする特性を付与するマーカーである。陽性選択マーカーは、そのマーカーの存在がその選択を可能にするマーカーであり、陰性選択マーカーは、その存在がその選択を回避させるマーカーである。陽性選択マーカーの一例は、薬物耐性マーカーである。
特定のウイルスベクターが効率よく細胞に感染または侵入し、宿主細胞のゲノムに組み込まれて安定的にウイルス遺伝子を発現する能力は、多くの種々のウイルスベクター系の開発および用途をもたらしている(Robbinsら, 1998)。現在、ウイルス系は、エクスビボおよびインビボの遺伝子移入用ベクターとして用いられるように開発されている。たとえば、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、レトロウイルス、およびアデノ随伴ウイルスベクターは、現在、がん、嚢胞性線維症、ゴーシェ病、腎疾患、および関節炎などの疾患の治療につき評価されている(Robbins and Ghivizzani, 1998; Imaiら, 1998; 米国特許第5,670,488号)。以下に記載のさまざまなウイルスベクターには、特定の遺伝子治療用途に応じて固有の利点および不利点がある。
本開示で用いる小器官、細胞、組織、または生物の形質転換用の核酸送達の好適な方法は、本明細書に記載のまたは当業者に公知の、核酸(たとえばDNA)を小器官、細胞、組織、または生物に導入することができるどのような方法も事実上含むと考えられる。そのような方法としては、限定ではないが、注入(米国特許第5,994,624号、同第5,981,274号、同第5,945,100号、同第5,780,448号、同第5,736,524号、同第5,702,932号、同第5,656,610号、同第5,589,466号、および同第5,580,859号、それぞれ参照により本明細書に組み入れられる)、たとえば微量注入(Harland and Weintraub, 1985;米国特許第5,789,215号、参照により本明細書に組み入れられる);電気穿孔(米国特許第5,384,253号、参照により本明細書に組み入れられる);リン酸カルシウム沈殿(Graham and Van Der Eb, 1973; Chen and Okayama, 1987; Rippeら, 1990);DEAE-デキストランに続いてポリエチレングリコールを使用すること(Gopal, 1985);直接音波ローディング(Fechheimerら, 1987);リポソーム介在性トランスフェクション(Nicolau and Sene, 1982; Fraleyら, 1979; Nicolauら, 1987; Wongら, 1980; Kanedaら, 1989; Katoら, 1991);微粒子銃(PCT出願WO 94/09699および同95/06128;米国特許第5,610,042号、同第5,322,783号、同第5,563,055号、同第5,550,318号、同第5,538,877号、および同第5,538,880号、それぞれ参照により本明細書に組み入れられる);炭化ケイ素ファイバーとともに撹拌(Kaepplerら, 1990;米国特許第5,302,523号および同第5,464,765号、それぞれ参照により本明細書に組み入れられる);またはPEG介在性プロトプラスト形質転換(Omirullehら, 1993;米国特許第4,684,611号および同第4,952,500号、それぞれ参照により本明細書に組み入れられる);乾燥/阻害介在性DNA取り込み(Potrykusら, 1985)などによる、DNAの直接送達が挙げられる。これらのような技法を用いることにより、小器官、細胞、組織、または生物を安定的または一過的に形質転換することができる。
上述した組成物の少なくとも一部または全部を含む多数の発現系が存在する。原核生物および/または真核生物に基づく系を本開示で用いて、核酸配列またはそれらの同系のポリペプチド、タンパク質、およびペプチドを生産することができる。そのような系の多くが広く市販されている。
特定の態様では、本開示のインターフェロンプロドラッグが精製される場合がある。「精製される」という用語は、本明細書で使用する場合、他の構成要素から単離可能な組成物を指すものとし、ここでタンパク質はその天然の状態と比べて任意の程度にまで精製される。したがって、精製タンパク質とは、それが自然に生じ得る環境にないタンパク質のことも指す。「実質的に精製された」という用語を用いる場合、この表現は、タンパク質またはペプチドが組成物中のタンパク質の約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%またはそれ以上を占めるなど組成物の主要な構成要素を形成している、組成物を指す。
A.がん
がんの原因は、組織由来のクローン細胞集団の増殖である。がんの発生は発がんと呼ばれ、何通りにもモデル化および特徴付けされ得る。がんの発生と炎症との関連が認識されて長い。炎症反応は、微生物感染に対する宿主の防御に付随し、かつ組織の回復および再生も生じさせる。炎症とがん発生リスクとの関係を指摘する多くの証拠があり、すなわち、慢性の炎症は異形成をもたらし得る。
本開示は、インターフェロンプロドラッグを含む薬学的組成物を提供する。特定の態様では、「薬学的に許容される」という用語は、連邦政府もしくは州政府の規制当局により承認されていること、または米国薬局方もしくは他の一般に知られている薬局方に、動物、より具体的にはヒトへの使用が記載されていることを意味する。「担体」という用語は、治療薬が一緒に投与される希釈剤、賦形剤、またはビヒクルを指す。そのような薬学的担体は、石油由来の、動物由来の、植物由来の、または合成の、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油等といった、水および油などの滅菌液であり得る。他の好適な薬学的賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、生理食塩水、デキストロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等が挙げられる。
本開示の文脈では、本明細書に記載のインターフェロンプロドラッグを、免疫療法、化学療法、もしくは放射線療法による介入または他の治療法と一緒に、同様に用いることもできると想定される。また、特に、インターフェロンプロドラッグをがん細胞機能の別の側面を標的とする他の治療法と組み合わせることが有効であると証明され得る。
他の組み合わせも想定される。繰り返すが、細胞の殺傷を実現するために、両剤は、該細胞を殺すのに有効な併用量だけ該細胞に送達される。
さらなる態様では、標的がん細胞または腫瘍におけるプロテアーゼ発現の性質および量を特定することが望ましく、それによって、患者の腫瘍により活性化する可能性が高い特定のインターフェロンプロドラッグをあつらえることが可能になる。一般に、そのような検出には、プロテアーゼ特異性抗体を用いるなどの免疫性検出、mRNA検出、およびプロテアーゼ活性アッセイの3つのアプローチがある。
プロテアーゼを特定し定量する免疫検出方法としては、一部ではあるが、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)、放射免疫測定法(RIA)、免疫放射線測定法、蛍光免疫測定法、化学発光測定法、生物発光測定法、およびウエスタンブロット法を挙げることができる。さまざまな有用な免疫検出方法の工程が、たとえばDoolittle and Ben-Zeev (1999)、Gulbis and Galand (1993)、De Jagerら (1993)、およびNakamuraら (1987)などの科学論文に記載されている。一般に、免疫結合法には、試料を得ること、および場合によっては、免疫複合体の形成を可能にする有効な条件下で、該試料を本明細書に記載の第1の抗体と接触させることが含まれる。
mRNA検出を用いて、がん細胞または腫瘍におけるプロテアーゼの活性を評価することができる。一般に、mRNA検出は、1種類の核酸(プローブまたはプライマー)の、別種の核酸(標的)へのハイブリダイゼーションを利用する。
以下の実施例は、好ましい態様を実証するために含まれるものである。以下の実施例に開示されている技法は、諸態様の実施において良好に機能することが発明者らによって発見された技法を代表するものであり、したがってその実施の好ましいモードを構成するとみなすことができることを、当業者には理解されたい。とはいえ、本開示に鑑み、開示された特定の態様に多くの変更を加えることが可能であって、その場合もなお、本開示の精神および範囲から逸脱することなく、同様または類似の結果が得られることを、当業者には理解されたい。
発明者らは、ヒト免疫グロブリンG1(IgG1)の構造に基づきIFN-プロドラッグを工学的に作製した(図1)。遮断試薬は天然のIFNAR1またはIFNAR2の細胞外ドメイン(ECD)であり、切断可能基質リンカーによりインターフェロンアルファのN末端に連結させる。この形態で、IFNARは細胞表面IFNAR1/IFNAR2ヘテロダイマーへの結合を遮断する。安定性および半減期を増加させるために、発明者らはIgG1 FcドメインをインターフェロンアルファのC末端に融合させた(図1)。
発明者らは次に、マウスのB16黒色腫モデルを用いて、IFN-プロドラッグの局部的活性化がインビボで抗腫瘍有効性に変わるかどうかを調査した。発明者らは、マウス腫瘍モデルの酵素発現を選別することなく、まずはMMP-2およびMMP-9の切断可能基質を担持するIFN-プロドラッグから開始した。確立されたB16黒色腫腫瘍を有するマウスをR1-SUB、R2-SUB、IFNa4-Fc、またはhIg対照で処置した。R1-SUB、R2-SUB、およびIFNa4-Fcは、1 nmolの投与(3日おきに3回注入)で、このモデルにおける腫瘍増殖の抑制につきさまざまな有効性を示した。処置から10日目の時点で、hIg処置対照群と比べて、R1-SUBは腫瘍増殖を24%阻害し、R2-SUBは57%阻害し、IFNa4-Fcは72%阻害した(図3)。
より有利な切断可能基質リンカーを選ぶために、発明者らは、マウス腫瘍モデルにおけるさまざまなヒトがんで上方制御されることがわかっている、最も研究されているプロテアーゼを選別した。この基質選択過程には、IFN-プロドラッグの全身的(非特異的)活性化の可能性を低減するために、正常な健常組織で発現するプロテアーゼに対する逆選択が含まれた。確立されたB16黒色腫腫瘍またはMC38結腸腫瘍を有するマウスを屠殺し、脾臓、心臓、肝臓、肺、および腎臓などの腫瘍組織および正常組織を用いて、次のプロテアーゼ遺伝子のmRNA発現レベルを決定した:uPA、MMP-2、MMP-9、およびMMP-14。uPAは、腎臓でのみ高発現したが、2つの腫瘍組織では高発現しなかった(図4A)。MMP-2はMC38腫瘍で高発現したが、B16腫瘍では高発現せず、ただし心臓および肺に高いバックグラウンドがあった(図4B)。MMP-9の発現レベルはすべての正常組織および腫瘍組織で非常に低かった(図4C)。最後に、MC38腫瘍とB16腫瘍の両方がMMP-14の高発現を有したが、これに対し、正常組織におけるMMP-14発現は最小限であった(図4D)。マウス腫瘍モデルの選別データから、MMP-14感受性の切断可能基質リンカーが、インビボで有力なIFN-プロドラッグになることが示唆された。
ヒトIFNAR1またはIFNAR2のいずれかのECDがヒトインターフェロンアルファ2の活性を遮断できるかどうかを決定するために、発明者らはヒトIFNa2-Fc、R1-IFNa2-Fc、およびR2-IFNa2-Fcを精製した。R1-IFNa2-FcまたはR2-IFNa2-Fcのリンカーは、15アミノ酸の三重Gly-Gly-Gly-Gly-Serペプチドであり、これはドメイン間の相互作用を可能にするフレキシブルなリンカーである23。発明者らは、5つのNF-κBおよびAP-1結合部位に融合させたIFN-βミニマルプロモーターの制御下でSEAP(分泌型胎性アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子を発現する293T-Dual(商標)hSTING-R232レポーター細胞を用いた。293T-Dual(商標)hSTING-R232細胞は、ヒトIFN-αおよびIFN-βに対し応答性がある。SEAPレポーターアッセイのために、ヒトIFNa2-Fc、R1-IFNa2-Fc、およびR2-IFNa2-Fcを50 nMから10倍系列希釈した。ヒトIFNa2-Fcと比べて、R1-IFNa2-Fcは10倍のIFN活性の減少を示し、一方R2-IFNa2-Fcは100倍のIFN活性の減少を示した(図7A)。したがって、IFNAR2のほうが、ヒトIFNの良好な遮断試薬である。
(a)インターフェロン(IFN)結合活性を保持している、インターフェロンアルファおよびベータ受容体(IFNAR)ドメイン;
(b)前記IFNARドメインが結合していないときは1型インターフェロン活性を保持している、1型インターフェロン(IFN)ドメイン;
(c)免疫グロブリン(Ig)Fcドメイン;
(d)一端が前記IFNのN末端と融合し、他端が前記IFNARと融合している第1のリンカーであって、プロテアーゼ切断可能な、第1のリンカー;および
(e)一端が前記IFNのC末端と融合し、他端が前記Ig FcドメインのN末端と融合している、第2のリンカー
を含む、インターフェロンプロドラッグ。
[本発明1002]
前記Igが、IgG1またはIgG2などのIgGである、本発明1001の融合タンパク質。
[本発明1003]
前記インターフェロンプロドラッグが、前記1型IFNドメインのコピーを2つ含有する、本発明1001〜1002のいずれかの融合タンパク質。
[本発明1004]
前記インターフェロンプロドラッグが、前記1型IFNドメインのコピーを3つ以上含有する、本発明1001〜1003のいずれかの融合タンパク質。
[本発明1005]
前記第1のリンカーが、MMPl、MMP3、MMP9、MMP10、MMPl1、MMPl2、MMPl3、またはMMPl4などの1つまたは複数のマトリックスメタロプロテイナーゼにより切断可能である、本発明1001〜1004のいずれかの融合タンパク質。
[本発明1006]
前記第1のリンカーが、UPA、FAPa、および/またはカテプシンBにより切断可能である、本発明1001〜1005のいずれかの融合タンパク質。
[本発明1007]
前記リンカーがG4S-SUB1-G4S-SUB2-G4S-SUB3-G4Sであり、SUB1〜3は別個の酵素切断部位である、本発明1001〜1004のいずれかの融合タンパク質。
[本発明1008]
前記IFNARがIFNAR1である、本発明1001〜1007のいずれかの融合タンパク質。
[本発明1009]
前記IFNARがIFNAR2である、本発明1001〜1007のいずれかの融合タンパク質。
[本発明1010]
前記IFNが、IFN-α、IFN-β、IFN-κ、IFN-δ、IFN-ε、IFN-τ、IFN-ω、またはIFN-ζである、本発明1001〜1009のいずれかの融合タンパク質。
[本発明1011]
(a)インターフェロン(IFN)結合活性を保持している、インターフェロンアルファおよびベータ受容体(IFNAR)ドメイン;
(b)前記IFNARドメインが結合していないときは1型インターフェロン活性を保持している、1型インターフェロン(IFN)ドメイン;
(c)免疫グロブリン(Ig)Fcドメイン;
(d)一端が前記IFNのN末端と融合し、他端が前記IFNARと融合している第1のリンカーであって、プロテアーゼ切断可能な、第1のリンカー;
(e)一端が前記IFNのC末端と融合し、他端が前記Ig FcドメインのN末端と融合している、第2のリンカー;および
(f)前記IFNαドメインの5'末端の5'側に配置された、プロモーター
を含むインターフェロンプロドラッグをコードする、核酸コンストラクト。
[本発明1012]
前記Igが、IgG1またはIgG2などのIgGである、本発明1011の核酸コンストラクト。
[本発明1013]
前記インターフェロンプロドラッグが、前記1型IFNドメインのコピーを2つ含有する、本発明1011〜1012のいずれかの核酸コンストラクト。
[本発明1014]
前記インターフェロンプロドラッグが、前記1型IFNドメインのコピーを3つ以上含有する、本発明1011〜1013のいずれかの核酸コンストラクト。
[本発明1015]
前記第1のリンカーが、MMP1、MMP3、MMP9、MMP10、MMP11、MMP12、MMP13および/またはMMP14などのマトリックスメタロプロテイナーゼにより切断可能である、本発明1011〜1014のいずれかの核酸コンストラクト。
[本発明1016]
前記第1のリンカーが、UPA、FAPa、および/またはカテプシンBにより切断可能である、本発明1011〜1015のいずれかの核酸コンストラクト。
[本発明1017]
前記リンカーがG4S-SUB1-G4S-SUB2-G4S-SUB3-G4Sであり、SUB1〜3は別個の酵素切断部位である、本発明1011〜1014のいずれかの核酸コンストラクト。
[本発明1018]
前記IFNARがIFNAR1である、本発明1011〜1017のいずれかの核酸コンストラクト。
[本発明1019]
前記IFNARがIFNAR2である、本発明1011〜1017のいずれかの核酸コンストラクト。
[本発明1020]
前記IFNが、IFN-α、IFN-β、IFN-κ、IFN-δ、IFN-ε、IFN-τ、IFN-ω、またはIFN-ζである、本発明1011〜1019のいずれかの核酸コンストラクト。
[本発明1021]
本発明1001〜1010のいずれかのインターフェロンプロドラッグを発現する、組換え細胞。
[本発明1022]
本発明1011〜1020のいずれかの核酸コンストラクトを含む、組換え細胞。
[本発明1023]
本発明1021の細胞を培養することを含む、インターフェロンプロドラッグを発現させる方法。
[本発明1024]
本発明1022の細胞を培養することを含む、インターフェロンプロドラッグを発現させる方法。
[本発明1025]
(a)がん治療用薬剤の調製における;または
(b)がん治療のための、
本発明1001〜1010のいずれかのインターフェロンプロドラッグの使用。
[本発明1026]
本発明1001〜1010のいずれかのインターフェロンプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、がんを治療する方法。
[本発明1027]
前記対象から採取されたがん細胞におけるプロテアーゼ発現を評価する工程をさらに含む、本発明1026の方法。
[本発明1028]
前記がん細胞が生検試料から採取される、本発明1027の方法。
[本発明1029]
前記がん細胞が循環腫瘍細胞である、本発明1027の方法。
[本発明1030]
前記がんが、肺がん、乳がん、脳がん、口腔がん、食道がん、頭頸部がん、皮膚がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、腎臓がん、卵巣がん、前立腺がん、膀胱がん、結腸がん、睾丸がん、子宮がん、子宮頚がん、リンパ腫、または白血病である、本発明1026〜1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記がんが、原発性、再発性、転移性、または多剤耐性である、本発明1026〜1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記患者は以前に外科療法、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、または免疫療法を受けたことがある、本発明1026〜1030のいずれかの方法。
[本発明1033]
前記対象を第2のがん治療法により治療することをさらに含む、本発明1026〜1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
前記第2のがん治療法が、外科療法、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、または免疫療法である、本発明1033の方法。
[本発明1035]
前記対象が、ヒトまたは非ヒト哺乳類である、本発明1026〜1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
前記インターフェロンプロドラッグを2回以上投与することをさらに含む、本発明1026〜1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
前記インターフェロンプロドラッグが、毎日、隔日、毎週、隔週、または毎月投与される、本発明1036の方法。
[本発明1038]
前記インターフェロンプロドラッグが全身投与される、本発明1026〜1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
前記インターフェロンプロドラッグが、腫瘍内に、腫瘍に対し局部的に、または腫瘍に対し局所的に投与される、本発明1026〜1037のいずれかの方法。
[本発明1040]
治療が、腫瘍増殖の低速化、腫瘍増殖の停止、腫瘍サイズもしくは負荷の減少、未治療の対象と比較した場合の生存率の上昇、がん寛解の誘導、腫瘍細胞アポトーシスの誘導、または腫瘍壊死の誘導を、1つまたは複数含む、本発明1026〜1039のいずれかの方法。
本開示の他の目的、特徴、および利点は、下記の詳細な記述から明らかになる。しかし、詳細な記述および具体例は本開示の特定の態様を示しているが、当業者にとってはこの詳細な記述から本開示の精神および範囲内でさまざまな変更および改変が明白になるため、例示としてのみ提供されていることを理解されたい。
マウスIFNAR1-ECD:
(SEQ ID NO:1)
マウスIFNAR2-ECD:
(SEQ ID NO:2)
ヒトIFNAR1-ECD:
(SEQ ID NO:3)
ヒトIFNAR2-ECD:
(SEQ ID NO:4)
ヒトIFNAR1またはIFNAR2のいずれかのECDがヒトインターフェロンアルファ2の活性を遮断できるかどうかを決定するために、発明者らはヒトIFNa2-Fc、R1-IFNa2-Fc、およびR2-IFNa2-Fcを精製した。R1-IFNa2-FcまたはR2-IFNa2-Fcのリンカーは、15アミノ酸の三重Gly-Gly-Gly-Gly-Serペプチド(SEQ ID NO:13)であり、これはドメイン間の相互作用を可能にするフレキシブルなリンカーである23。発明者らは、5つのNF-κBおよびAP-1結合部位に融合させたIFN-βミニマルプロモーターの制御下でSEAP(分泌型胎性アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子を発現する293T-Dual(商標)hSTING-R232レポーター細胞を用いた。293T-Dual(商標)hSTING-R232細胞は、ヒトIFN-αおよびIFN-βに対し応答性がある。SEAPレポーターアッセイのために、ヒトIFNa2-Fc、R1-IFNa2-Fc、およびR2-IFNa2-Fcを50 nMから10倍系列希釈した。ヒトIFNa2-Fcと比べて、R1-IFNa2-Fcは10倍のIFN活性の減少を示し、一方R2-IFNa2-Fcは100倍のIFN活性の減少を示した(図7A)。したがって、IFNAR2のほうが、ヒトIFNの良好な遮断試薬である。
Claims (40)
- (a)インターフェロン(IFN)結合活性を保持している、インターフェロンアルファおよびベータ受容体(IFNAR)ドメイン;
(b)前記IFNARドメインが結合していないときは1型インターフェロン活性を保持している、1型インターフェロン(IFN)ドメイン;
(c)免疫グロブリン(Ig)Fcドメイン;
(d)一端が前記IFNのN末端と融合し、他端が前記IFNARと融合している第1のリンカーであって、プロテアーゼ切断可能な、第1のリンカー;および
(e)一端が前記IFNのC末端と融合し、他端が前記Ig FcドメインのN末端と融合している、第2のリンカー
を含む、インターフェロンプロドラッグ。 - 前記Igが、IgG1またはIgG2などのIgGである、請求項1記載の融合タンパク質。
- 前記インターフェロンプロドラッグが、前記1型IFNドメインのコピーを2つ含有する、請求項1〜2のいずれか一項記載の融合タンパク質。
- 前記インターフェロンプロドラッグが、前記1型IFNドメインのコピーを3つ以上含有する、請求項1〜3のいずれか一項記載の融合タンパク質。
- 前記第1のリンカーが、MMPl、MMP3、MMP9、MMP10、MMPl1、MMPl2、MMPl3、またはMMPl4などの1つまたは複数のマトリックスメタロプロテイナーゼにより切断可能である、請求項1〜4のいずれか一項記載の融合タンパク質。
- 前記第1のリンカーが、UPA、FAPa、および/またはカテプシンBにより切断可能である、請求項1〜5のいずれか一項記載の融合タンパク質。
- 前記リンカーがG4S-SUB1-G4S-SUB2-G4S-SUB3-G4Sであり、SUB1〜3は別個の酵素切断部位である、請求項1〜4のいずれか一項記載の融合タンパク質。
- 前記IFNARがIFNAR1である、請求項1〜7のいずれか一項記載の融合タンパク質。
- 前記IFNARがIFNAR2である、請求項1〜7のいずれか一項記載の融合タンパク質。
- 前記IFNが、IFN-α、IFN-β、IFN-κ、IFN-δ、IFN-ε、IFN-τ、IFN-ω、またはIFN-ζである、請求項1〜9のいずれか一項記載の融合タンパク質。
- (a)インターフェロン(IFN)結合活性を保持している、インターフェロンアルファおよびベータ受容体(IFNAR)ドメイン;
(b)前記IFNARドメインが結合していないときは1型インターフェロン活性を保持している、1型インターフェロン(IFN)ドメイン;
(c)免疫グロブリン(Ig)Fcドメイン;
(d)一端が前記IFNのN末端と融合し、他端が前記IFNARと融合している第1のリンカーであって、プロテアーゼ切断可能な、第1のリンカー;
(e)一端が前記IFNのC末端と融合し、他端が前記Ig FcドメインのN末端と融合している、第2のリンカー;および
(f)前記IFNαドメインの5'末端の5'側に配置された、プロモーター
を含むインターフェロンプロドラッグをコードする、核酸コンストラクト。 - 前記Igが、IgG1またはIgG2などのIgGである、請求項11記載の核酸コンストラクト。
- 前記インターフェロンプロドラッグが、前記1型IFNドメインのコピーを2つ含有する、請求項11〜12のいずれか一項記載の核酸コンストラクト。
- 前記インターフェロンプロドラッグが、前記1型IFNドメインのコピーを3つ以上含有する、請求項11〜13のいずれか一項記載の核酸コンストラクト。
- 前記第1のリンカーが、MMP1、MMP3、MMP9、MMP10、MMP11、MMP12、MMP13および/またはMMP14などのマトリックスメタロプロテイナーゼにより切断可能である、請求項11〜14のいずれか一項記載の核酸コンストラクト。
- 前記第1のリンカーが、UPA、FAPa、および/またはカテプシンBにより切断可能である、請求項11〜15のいずれか一項記載の核酸コンストラクト。
- 前記リンカーがG4S-SUB1-G4S-SUB2-G4S-SUB3-G4Sであり、SUB1〜3は別個の酵素切断部位である、請求項11〜14のいずれか一項記載の核酸コンストラクト。
- 前記IFNARがIFNAR1である、請求項11〜17のいずれか一項記載の核酸コンストラクト。
- 前記IFNARがIFNAR2である、請求項11〜17のいずれか一項記載の核酸コンストラクト。
- 前記IFNが、IFN-α、IFN-β、IFN-κ、IFN-δ、IFN-ε、IFN-τ、IFN-ω、またはIFN-ζである、請求項11〜19のいずれか一項記載の核酸コンストラクト。
- 請求項1〜10のいずれか一項記載のインターフェロンプロドラッグを発現する、組換え細胞。
- 請求項11〜20のいずれか一項記載の核酸コンストラクトを含む、組換え細胞。
- 請求項21記載の細胞を培養することを含む、インターフェロンプロドラッグを発現させる方法。
- 請求項22記載の細胞を培養することを含む、インターフェロンプロドラッグを発現させる方法。
- (a)がん治療用薬剤の調製における;または
(b)がん治療のための、
請求項1〜10のいずれか一項記載のインターフェロンプロドラッグの使用。 - 請求項1〜10のいずれか一項記載のインターフェロンプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、がんを治療する方法。
- 前記対象から採取されたがん細胞におけるプロテアーゼ発現を評価する工程をさらに含む、請求項26記載の方法。
- 前記がん細胞が生検試料から採取される、請求項27記載の方法。
- 前記がん細胞が循環腫瘍細胞である、請求項27記載の方法。
- 前記がんが、肺がん、乳がん、脳がん、口腔がん、食道がん、頭頸部がん、皮膚がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、腎臓がん、卵巣がん、前立腺がん、膀胱がん、結腸がん、睾丸がん、子宮がん、子宮頚がん、リンパ腫、または白血病である、請求項26〜29のいずれか一項記載の方法。
- 前記がんが、原発性、再発性、転移性、または多剤耐性である、請求項26〜30のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者は以前に外科療法、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、または免疫療法を受けたことがある、請求項26〜30のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象を第2のがん治療法により治療することをさらに含む、請求項26〜32のいずれか一項記載の方法。
- 前記第2のがん治療法が、外科療法、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、または免疫療法である、請求項33記載の方法。
- 前記対象が、ヒトまたは非ヒト哺乳類である、請求項26〜34のいずれか一項記載の方法。
- 前記インターフェロンプロドラッグを2回以上投与することをさらに含む、請求項26〜35のいずれか一項記載の方法。
- 前記インターフェロンプロドラッグが、毎日、隔日、毎週、隔週、または毎月投与される、請求項36記載の方法。
- 前記インターフェロンプロドラッグが全身投与される、請求項26〜37のいずれか一項記載の方法。
- 前記インターフェロンプロドラッグが、腫瘍内に、腫瘍に対し局部的に、または腫瘍に対し局所的に投与される、請求項26〜37のいずれか一項記載の方法。
- 治療が、腫瘍増殖の低速化、腫瘍増殖の停止、腫瘍サイズもしくは負荷の減少、未治療の対象と比較した場合の生存率の上昇、がん寛解の誘導、腫瘍細胞アポトーシスの誘導、または腫瘍壊死の誘導を、1つまたは複数含む、請求項26〜39のいずれか一項記載の方法。
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