JP2020505433A - Hsp90阻害剤を使用してがんを治療するための方法 - Google Patents
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Abstract
本開示は、がんを治療するための、HSP90阻害剤およびBCL−2経路阻害剤との併用療法に関係する組成物および方法も提供する。本開示は、がんの治療における「低用量」HSP90阻害剤の、単独でおよび他の治療剤と組み合わせた使用に関係する組成物および方法も提供する。
Description
[01]本発明は、がんの治療のために免疫系を変調するためのHSP90阻害剤の使用、およびがんを治療するためのBCL−2の阻害剤と組み合わせたそれらの使用に関する。
[02]免疫系を利用して腫瘍細胞を有効に同定し、その後根絶させるためのアプローチが、10年以上前に発見された。これは、チェックポイント抗体の最近の世代、特筆するとプログラム細胞死タンパク質(PD−1)/プログラム死リガンド1(PD−L1)を標的とするものによってのみ、臨床的成功につながる可能性を有していた。PD−1は、活性化B細胞、T細胞および骨髄細胞において発現される細胞表面阻害分子である。1999年に、B7−H1(PD−L1)タンパク質が発見され(Dongら、1999)、T細胞応答をインビトロで阻害することが分かった(Dongら、2002)。その後の研究は、PD−L1がPD−1のためのリガンドであり、PD−1/PD−L1相互作用がT細胞応答を抑制する重大なメディエーターであることを示した(Freemanら、2000)。故に、PD−1またはPD−L1のいずれかに対する治療抗体の使用は、T細胞応答を修復し(Franciscoら、2009)、臨床転帰の改善をもたらす(Brahmerら、2010)。
[03]活性化T細胞は、それらの免疫調節機能の一部としてインターフェロン−γを分泌するが、腫瘍細胞は、多くの場合、PD−L1を上方調節し、細胞表面発現を増大させることによって、インターフェロン応答を利用する(coopt)ことができる(Dongら、2002)。発現増大したPD−L1はT細胞上のPD−1と結合し、それらの抗腫瘍(細胞溶解性)機能を抑制する。特筆すると、PD−1/PD−L1相互作用を有効に破壊するPD−1またはPD−L1のいずれかを標的とするモノクローナル抗体が、多数の適応症のために、食品医薬品局(FDA)によって承認された。しかしながら、この相互作用にも作用する小分子阻害剤は承認されていない。
[04]熱ショックタンパク質(HSP)は、温度の上昇、外界からのストレスおよび栄養枯渇等の多様な細胞プロセスに関与する、シャペロンタンパク質のクラスである。シャペロンタンパク質としてのそれらの基本的役割は、そのようなストレス下でタンパク質を安定させることだけでなく、クライアントタンパク質の正しいフォールディングを容易にすることでもある。HSP内には、HSP27、HSP70およびHSP90を含むタンパク質のいくつかのメンバーがある。HSP90は、細胞内で最も豊富なファミリーメンバーの1つであり、BCR−ABL、BRAF、FLT3、JAK2およびその他を含む種々の発癌遺伝子を含むそのクライアントタンパク質により、がんに著しく関与する(Shresthaら、2016)。実際に、HSP90阻害剤は、多くの前臨床研究において、腫瘍細胞が異常な生存促進経路にいかに決定的に依存しているかおよびそれらの使用が腫瘍成長の阻害をいかにしてもたらすかを実証するために使用されてきた。この前臨床設定で、HSP90阻害剤は、胸部(breast)、結腸直腸、胃腸、白血病、リンパ腫、黒色腫、多発性骨髄腫、卵巣、膵臓、前立腺および腎を含む多様ながんにおいて活性を示した。
[05]HSP90阻害剤は、胸部、結腸直腸、胃腸、白血病、リンパ腫、黒色腫、多発性骨髄腫、卵巣、膵臓、前立腺および腎を含む種々のがんに関係する前臨床および初期臨床研究において試験されてきた。BIIB021、IPI−493、MPC−3100、Debio0932、DS−2248、HSP990、XL888、SNX5422、TAS−116、BIIB028、IPI−504、KW−2478、アルベスピマイシン、タネスピマイシン、AT−13387、AUY922、PU−H71およびガネテスピブを含む少なくとも18のHSP90阻害剤が、臨床試験において調査されてきた。Bhatらによる総説、J.Med.Chem 2014 57:8718〜8728;NeckersおよびWorkman Clin.Cancer Res.2012、18、64を参照されたい。
[06]各薬物の化学的特性およびそれらがいかにして製剤化されたか(経口または静脈内)が異なることにより、設定された投薬量も投与のスケジュールもない。しかしながら、化学療法等の他の治療薬または標的剤に適用される一般的なパラダイムは、各薬物が第1相試験において漸増用量(用量増加)で試験され、安全性を確立および最終的には最大忍容用量を決定し、それにより、推奨される第2相用量(RP2D)を同定するものである。到達したら、次いで、薬物は、第2相試験において、患者のより大きなコホートに対して同定されたRP2Dで試験されて、該薬物が効果的か否かを決定する。
[07]HSP90阻害剤が、確立されたRP2Dと比べて低用量で有効となり得るか否かは、対処されていない。種々の第1、2および3相臨床試験において試みられたにもかかわらず、臨床使用のために承認されたHSP90阻害剤はない。HSP90に依存するクライアントタンパク質の数およびこれらのタンパク質が調節する細胞プロセスの数を考慮すると、毒性の疑問の余地が残っている。故に、使用される臨床用量は、腫瘍細胞に直接影響を与える傾向を有するが、免疫系にも負の影響を及ぼし得る。これが今度は、任意の免疫介在性抗腫瘍活性を緩和し得る。HSP90抗腫瘍活性を保持するために十分な用量を使用しながら、免疫系に負の影響を及ぼし得るHSP90阻害剤の用量を低減させるための努力が探究されるべきであり、本出願の基礎を形成する。
[08]新たな証拠が、HSP90は腫瘍免疫にも影響を与え得ることを示唆している。一部の非臨床研究は、高いHSP90阻害剤用量が、腫瘍クリアランスのために重要となり得る免疫系の種々の成分を阻害し得ることを示唆した(Baeら、J.Immunol.2007 178:7730;Baeら、J.Immunol.2013 190:1360;Tukajら、J.Inflammation 2014 11:10)。加えて、多くの腫瘍細胞は、それらの表面においてチェックポイント阻害剤タンパク質死リガンド1(PD−L1)を発現し、これは、局所細胞毒性T細胞活性を抑制することができる。例えば、PD−L1発現は、患者のAML細胞において見られ、疾患進行とともにおよび再発中に増大し(Salihら、Exp.Hematol.2006 34:888;Chenら、Cancer Biol.Ther.2008 7:622;Berthonら、Cancer Immunol.Immunother 2010 59:1839)、より劣る全生存率に関連する(Brodskaら、Blood 2016 128:5229)。AML腫瘍細胞におけるPD−L1細胞表面発現は、免疫学的に活性な腫瘍微小環境において発現されることが公知であるIFN−γによって誘発され得る(Berthonら、Cancer Immunol.Immunother 2010 59:1839;Kronigら、Eur.J.Hematol.2013 92:195)。
[09]現在の療法に対して不応性であるがんまたは治療後に再発したがんの治療を含む、がんを治療するための治療および薬物組合せの改善が継続して必要である。本発明は、HSP90阻害剤の、特にBCL−2経路の阻害剤と組み合わせた使用により、この必要性に対処する。
[10]本開示は、そのような治療を必要とする対象、好ましくはヒト対象におけるがんを治療するための、HSP90阻害剤の使用に関係する組成物および方法を提供する。方法は、概して、がんの治療のための、単独であるかまたは他の療法および/もしくは活性剤と組み合わせたかいずれかの、医薬組成物における低用量HSP90阻害剤の使用に関する。方法はさらに、概して、BCL−2経路阻害剤と組み合わせたHSP90阻害剤の使用に関する。下記でさらに詳細に記述する通り、本明細書において記述される組成物および方法は、HSP90阻害剤が、免疫応答を回避するための機序としての、多様な種類のがん細胞において活性化されるインターフェロン−γ(IFN−γ)シグナル伝達経路の有効な阻害剤であるという発見に部分的に基づく。HSP90のこの今までに報告されていない免疫調節活性は、比較的低い非細胞毒性用量で出現する。加えて、本明細書において記述される組成物および方法は、がんにおけるHSP90阻害剤とBCL−2経路阻害剤との間の相乗活性の発見に部分的に基づく。
[11]本開示は、それを必要とする対象におけるがんを治療するための方法であって、対象に、ある量のHSP90阻害剤およびBCL−2経路阻害剤を投与するステップを含み、場合により、HSP90阻害剤の量が、治療量以下の量である、方法を提供する。本開示は、それを必要とする対象におけるがんを治療するための、ある量のHSP90阻害剤およびBCL−2経路阻害剤と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物であって、場合により、HSP90阻害剤の量が、治療量以下の量である、医薬組成物;ならびに、それを必要とする対象におけるがんを治療するための、BCL−2経路阻害剤を含む第2の医薬組成物と組み合わせて使用するためのある量のHSP90阻害剤を含む医薬組成物であって、場合により、HSP90阻害剤の量が、治療量以下の量である、医薬組成物を含む、がんを治療する際に使用するための関連医薬組成物も提供する。
[12]実施形態において、本開示は、それを必要とする対象におけるがんを治療するための方法であって、がんの生物学的試料におけるBCL−2発現を決定するステップと、ある量のHSP90阻害剤およびBCL−2経路阻害剤を、がんの生物学的試料におけるBCL−2の発現に基づきBCL−2発現について陽性として特徴付けられるがんを有する対象に投与するステップとを含み、場合により、HSP90阻害剤およびBCL−2経路阻害剤が、同じ剤形でまたは異なる剤形で投与され、場合により、HSP90阻害剤の量が、治療量以下の量である、方法も提供する。
[13]先述の方法および使用に従って、がんは、がんの生物学的試料におけるBCL−2の発現に基づき、BCL−2発現について陽性としてさらに特徴付けられ得る。実施形態において、BCL−2発現について陽性として特徴付けられたがんは、がん由来の生物学的試料が、参照試料、例えば非がん性細胞または組織の試料におけるBCL−2発現と比較して、少なくとも2倍高いレベルで、BCL−2を発現するがんである。先述の方法に従って、BCL−2発現は、タンパク質発現または遺伝子発現であってよい。
[14]先述の方法および使用の実施形態に従って、HSP90阻害剤の治療量以下の量は、HSP90阻害剤の推奨される第2相用量の、90%未満、75%未満、50%未満、または25%未満である。
[15]先述の方法および使用の実施形態に従って、がんは、白血病、リンパ腫および骨髄腫から選択される、造血器がんまたはリンパがんである。実施形態において、がんは、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)および急性単球性白血病から選択される、白血病である。実施形態において、がんは、AMLである。実施形態において、がんは、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫から選択されるリンパ腫である。実施形態において、がんは、好ましくは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、バーキットリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫から選択される非ホジキンB細胞リンパ腫であり、最も好ましくは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)およびマントル細胞リンパ腫から選択される非ホジキンB細胞リンパ腫である。実施形態において、がんは、骨髄腫である。
[16]先述の方法および使用の実施形態に従って、HSP90阻害剤は、プリン様阻害剤、レゾルシノール誘導体、ゲルダナマイシン誘導体、ピラゾロピリジン誘導体、ジヒドロインダゾロン(dihydroindazolone)誘導体およびトロパン誘導体から選択される。実施形態において、HSP90阻害剤は、MPC−0767、AT−13387、タネスピマイシン、TAS−116、SNX−5422およびXL−888、ならびに薬学的に許容されるその塩から選択される。実施形態において、HSP90阻害剤は、MPC−0767またはタネスピマイシン、および薬学的に許容されるその塩である。実施形態において、HSP90阻害剤は、HSP−990、CNF−2024、PF0498473、タネスピマイシン、STA−9090、MPC−3100、CUDC−305、XL−888、TAS−116および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。実施形態において、HSP90阻害剤は、タネスピマイシン、アルベスピマイシン、IPI−504、AUY922、AT−13387、ガネテスピブ、KW−2478、CNF2024、MPC3100、BIIB028、SNX5422、PU−H71、MPC−0767および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。
[17]先述の方法および使用の実施形態に従って、BCL−2経路阻害剤は、ABT−737、AT−101(ゴシポール)、APG−1252、A1155463、A1210477、ナビトクラックス、オバトクラックス、サブトクラックス(sabutoclax)、ベネトクラックス、S55746、WEHI−539、AMG−176、MIK665およびS641315から選択される。実施形態において、BCL−2経路阻害剤は、BCL2、BCLXLまたはMCL1の阻害剤である。実施形態において、BCL−2経路阻害剤は、AMG−176、MIK665およびS641315から選択される。実施形態において、BCL−2経路阻害剤は、ABT−737、ナビトクラックスおよびベネトクラックスから選択される。実施形態において、BCL−2経路阻害剤は、ベネトクラックスである。
[18]本開示は、それを必要とする対象におけるBCL−2発現造血器がんまたはリンパがんを治療するための方法であって、対象に、ある量のHSP90阻害剤およびBCL−2経路阻害剤を投与するステップを含む、方法も提供する。実施形態において、BCL−2経路阻害剤は、ABT−737、AT−101(ゴシポール)、APG−1252、A1155463、A1210477、ナビトクラックス、オバトクラックス、サブトクラックス、ベネトクラックス、S55746、WEHI−539、AMG−176、MIK665およびS641315から選択される。実施形態において、BCL−2経路阻害剤は、ベネトクラックスである。実施形態において、HSP90阻害剤は、プリン様阻害剤、レゾルシノール誘導体、ゲルダナマイシン誘導体、ピラゾロピリジン誘導体、ジヒドロインダゾロン誘導体およびトロパン誘導体から選択される。実施形態において、HSP90阻害剤は、MPC−0767、AT−13387、タネスピマイシン、TAS−116、SNX−5422およびXL−888から選択される。実施形態において、HSP90阻害剤は、MPC−0767またはタネスピマイシンである。
[19]BCL−2発現造血器がんまたはリンパがんを治療するための方法のさらなる実施形態において、HSP90阻害剤の量は、治療量以下の量である。
[20]BCL−2発現造血器がんまたはリンパがんを治療するための方法のさらなる実施形態において、がんは、白血病、リンパ腫および骨髄腫から選択される、造血器がんまたはリンパがんである。実施形態において、がんは、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)および急性単球性白血病から選択される、白血病である。実施形態において、がんは、AMLである。実施形態において、がんは、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫から選択されるリンパ腫である。実施形態において、がんは、好ましくは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、バーキットリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫から選択される非ホジキンB細胞リンパ腫であり、最も好ましくは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)およびマントル細胞リンパ腫から選択される非ホジキンB細胞リンパ腫である。実施形態において、がんは、骨髄腫である。
[20]BCL−2発現造血器がんまたはリンパがんを治療するための方法のさらなる実施形態において、がんは、白血病、リンパ腫および骨髄腫から選択される、造血器がんまたはリンパがんである。実施形態において、がんは、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)および急性単球性白血病から選択される、白血病である。実施形態において、がんは、AMLである。実施形態において、がんは、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫から選択されるリンパ腫である。実施形態において、がんは、好ましくは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、バーキットリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫から選択される非ホジキンB細胞リンパ腫であり、最も好ましくは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)およびマントル細胞リンパ腫から選択される非ホジキンB細胞リンパ腫である。実施形態において、がんは、骨髄腫である。
[21]BCL−2発現造血器がんまたはリンパがんを治療するための方法のさらなる実施形態において、方法は、がんの生物学的試料において発現されたBCL−2の量を決定するステップを含む。
[22]先述の方法および使用のいずれかに従って、対象は、ヒトであってよい。
[23]さらなる実施形態において、本開示は、それを必要とする対象におけるがんを治療する際に使用するための、HSP90阻害剤と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物であって、HSP90阻害剤の推奨される第2相用量の75%未満である量のHSP90阻害剤を含む、組成物を提供する。
[23]さらなる実施形態において、本開示は、それを必要とする対象におけるがんを治療する際に使用するための、HSP90阻害剤と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物であって、HSP90阻害剤の推奨される第2相用量の75%未満である量のHSP90阻害剤を含む、組成物を提供する。
[24]実施形態において、本開示は、それを必要とする対象におけるがんを治療するための方法であって、対象に、ある量のHSP90阻害剤と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を投与するステップを含み、HSP90阻害剤の量が、HSP90阻害剤の推奨される第2相用量の90%未満または75%未満である、方法を提供する。実施形態において、HSP90阻害剤の治療有効量は、対象のがん細胞におけるIFN−γシグナリングを阻害するために有効な量である。
[25]本明細書において記述される組成物および方法の実施形態において、HSP90阻害剤の量は、HSP90阻害剤の推奨される第2相用量の50%未満または25%未満である。実施形態において、HSP90阻害剤は、HSP−990、CNF−2024、PF0498473、タネスピマイシン、STA−9090、MPC−3100、CUDC−305、XL−888、TAS−116および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。実施形態において、HSP90阻害剤は、タネスピマイシン、アルベスピマイシン、IPI−504、AUY922、AT13387、ガネテスピブ、KW−2478、CNF2024、MPC3100、BIIB028、SNX5422、PU−H71、MPC−0767および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。
[26]本明細書において記述される組成物および方法の実施形態において、医薬組成物は、第2の活性医薬品原料(API)を含む。実施形態において、第2のAPIは、HDAC阻害剤、ImiD、抗VEGFR抗体、DNAメチル化阻害剤、ステロイドホルモン(アンタゴニスト)アゴニスト、代謝酵素阻害剤、プロテアソーム阻害剤、抗CD20抗体、アデノシン受容体2Aアンタゴニスト、toll受容体(アンタゴニスト(アゴニスト)および免疫賦活性サイトカインから選択される。実施形態において、第2のAPIは、シスプラチン、ドセタキセル、ゲムシタビン、カルボプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、エトポシド、エピルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ddAC、エベロリムス、パノビノスタット、エキセメスタン、レトロゾール、デシタビン、エサーチニブ(esartinib)、アベマシクリブ(abemacicib)、メレスチニブ、ゲフィチニブ、モセチノスタット、アザシチジン、エンチノスタット(etinostat)、モトリモッド(motolimod)、イブルチニブ、レナリドマイド、イデラリシブ、エンザルタミド、オラパリブ、プレドニゾン、デキサメタゾン、ビンフルニン、ボリノスタット、ガルニセルチブ、ベンダムスチン、オキサリプラチン、ロイコボリン、グアデシタビン、ダブラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、ダカルバジン、アパチニブ、ポマリドマイド、カーフィルゾミブ、ソラフェニブ、5−フルオロウラシル、CB−839、CB−1158、GDC−0919、LXH254、AZD4635、AZD9150、PLX3397、LCL161、PBF−509、ベバシズマブ、Sym004、ラムシルマブ、イピリムマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、オビヌツズマブ、B−701、ウトミルマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、インターロイキン2、NKTR−214、デネニコキン、PEGインターフェロン2A、RO7009789、MEDI9447、MK−1248、LY2510924、ARRY−382、MEDI0562、LAG525;NIS793、リリルマブ、バルリルマブ、GWN323;JTX−2011;ガルニセルチブ;TSR−022;BMS−986016、ラムシルマブ、ウレルマブ、BMS−986016、REGN3767から選択される。
[27]本明細書において記述される組成物および方法の実施形態において、組成物中の第2のAPIは、プロテインキナーゼ阻害剤、PD−1/PDL−1阻害剤、チェックポイント阻害剤、白金ベースの抗新生物剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド代謝阻害剤、アルキル化剤、挿入剤、チューブリン結合剤、DNA修復の阻害剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される。実施形態において、組成物中の第2のAPIは、PD−1/PD−L1阻害剤である。実施形態において、PD−1/PD−L1阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、AMP−514/MEDI−0680、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、BMS936559、AMP−224、BGB−A317、SHR−1210およびJTX−4014からなる群から選択される。実施形態において、PD−1/PD−L1阻害剤の量は、PD−1/PD−L1阻害剤の推奨される第2相用量の75%未満である。
[28]本明細書において記述される組成物および方法の実施形態において、組成物中の第2のAPIは、CTLA−4阻害剤である。実施形態において、CTLA−4阻害剤は、トレメリムマブ(tremlimumab)およびイピリムマブから選択される。実施形態において、組成物中の第2のAPIは、チェックポイント阻害剤である。実施形態において、チェックポイント阻害剤は、抗CD27抗体、抗B7−H3抗体、抗KIR抗体、抗LAG−3抗体、抗TIM3抗体、抗OX40抗体、抗4−1BB/CD137抗体、抗CD40抗体、抗TRX518抗体、抗CD73抗体および抗GITR抗体からなる群から選択される。実施形態において、チェックポイント阻害剤は、バルリルマブ、MGA217、リリルマブ、BMS−986016、ウレルマブ、MEDI−0562、SEA−CD40、TRX518およびMK−4166からなる群から選択される。実施形態において、組成物中の第2のAPIは、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、CEP−9722およびCEP−8983からなる群から選択される、DNA修復阻害剤である。
[29]本明細書において記述される組成物および方法の実施形態において、がんは、脳腫瘍、神経膠腫、肉腫、乳がん、肺がん、非小細胞性肺がん、中皮腫、虫垂がん、尿生殖器がん、腎細胞癌、前立腺がん、膀胱がん、精巣がん、陰茎がん、子宮頸がん、卵巣がん、頭頸部がん、胃腸がん、肝細胞癌、胆嚢がん、食道がん、胃がん、結腸直腸がん、膵臓がん、神経内分泌腫瘍、甲状腺腫瘍、下垂体腫瘍、副腎腫瘍、T細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、B細胞リンパ腫、白血病およびホジキンリンパ腫からなる群から選択される。実施形態において、がんは、黒色腫、ホジキンリンパ腫、非小細胞性肺がん、膀胱がん、非ホジキンリンパ腫、白血病、T細胞リンパ腫および腎細胞癌からなる群から選択される。
[30]本明細書において記述される組成物および方法の実施形態において、がんは、PD−1/PD−L1療法に対して臨床感度を示したがんまたは宿主免疫系を回避するためにPD−1/PD−L1経路を利用しているがんから選択される。実施形態において、がんは、黒色腫、ホジキンリンパ腫、非小細胞性肺がん、膀胱がん、非ホジキンリンパ腫、白血病、T細胞リンパ腫および腎細胞癌からなる群から選択される。
[31]本明細書において記述される組成物および方法の実施形態において、医薬組成物は、対象のがん細胞におけるインターフェロン−γシグナル伝達を阻害するために有効な、ある量のHSP90阻害剤を含む。
[32]実施形態において、対象は、ヒトである。
[33]実施形態において、医薬組成物は、経口または口腔内投与に適合される。実施形態において、医薬組成物は、非経口投与に適合される。
[33]実施形態において、医薬組成物は、経口または口腔内投与に適合される。実施形態において、医薬組成物は、非経口投与に適合される。
[47]免疫系を活用することは、若干数のがんにおいて臨床的効能を有することが証明された。T細胞と腫瘍細胞との間のPD−1/PD−L1の阻害相互作用を解消することにより、チェックポイント抗体療法は、若干数のがんがいかにして治療されるかについてのパラダイムを変化させてきた。実施形態において、本開示は、それを必要とする対象におけるがんを治療するまたは予防するための組成物および方法を提供し、ここで、がんは、宿主免疫系を回避するためにPD−1/PD−L1経路を利用している。方法は、対象に、有効量のHSP90阻害剤を、単独でまたはチェックポイント阻害剤等の第2の活性医薬剤(API)と組み合わせてのいずれかで、投与するステップを含む。本明細書において記述される組成物および方法は、HSP90阻害剤が、低い非細胞毒性用量で腫瘍細胞のインターフェロン−γ(IFN−γ)シグナル伝達応答をブロックするために有効であるという発見に部分的に基づく。腫瘍細胞は、IFN−γシグナリングを利用して、宿主免疫応答の回避のための機序であるPD−L1を誘導する。したがって、実施形態において、本明細書において記述される組成物および方法は、HSP90阻害剤のこの特性を活かして、がん療法のための新たな治療および治療レジメンを提供する。実施形態において、提供されるのは、そのような治療を必要とする対象、好ましくはヒト対象におけるがんを治療するためのHSP90阻害剤の使用に関係する組成物および方法である。本開示は、概して、有効であると以前期待されていたされていたものよりも低い用量で、がんを治療するためのHSP90阻害剤の使用に関する。例えば、HSP90阻害剤の推奨される第2相用量(「RP2D」)の90%未満、またはHSP90阻害剤の推奨される第2相用量の75%未満もしくは50%未満もしくは25%未満である用量である。本開示の文脈において、そのような用量は、HSP90阻害剤の「治療量以下の」用量と称されることもあり、なぜなら、それらは、HSP90阻害剤ががんの治療において単剤療法として投与される場合に治療的に有効であると以前の第2相研究から期待された用量を下回るからである。実施形態において、HSP90阻害剤の「治療量以下の用量」は、その阻害剤について、RP2Dの0〜25%、25〜50%、50〜75%または75〜90%の範囲内である用量を指す。
[48]加えて、本開示は、HSP90阻害剤の、概してBCL−2シグナリング経路の阻害剤との相乗的な抗がん活性に関係する組成物および方法を提供する。以下でさらに詳細に記述する通り、6つの異なるクラスのHSP90阻害剤(分子足場に従って定義される)は、BCL−2阻害剤ベネトクラックスと相乗的に作用して、造血器がんおよびリンパがんにおける細胞生存率を阻害した。加えて、がん細胞におけるBCL−2発現のレベルは、組合せの抗がん活性と相関していた。したがって、本開示は、がん細胞のBCL−2発現を評価することにより、この併用療法から利益を得る可能性が高いがんを同定する方法を含む、これらの作用物質の相乗的な抗がん活性に基づくHSP90阻害剤およびBCL−2経路阻害剤との併用療法に関係する組成物および方法も提供する。
HSP90阻害剤
[49]本明細書において記述される方法および組成物に従って、HSP90阻害剤は、HSP90の任意の阻害剤、例えば、HSP90のATPase活性を無効にする任意の阻害剤であってよい。実施形態において、HSP90阻害剤は、MPC−0767等のプリン様阻害剤、AT−13387等のレゾルシノール誘導体、タネスピマイシン等のゲルダナマイシン誘導体、TAS−116等のピラゾロピリジン誘導体、SNX−5422等のジヒドロインダゾロン誘導体、およびXL−888等のトロパン誘導体から選択される。以下の表1は、これらの構造クラスのHSP90阻害剤のそれぞれの代表の化学構造を示す。
HSP90阻害剤
[49]本明細書において記述される方法および組成物に従って、HSP90阻害剤は、HSP90の任意の阻害剤、例えば、HSP90のATPase活性を無効にする任意の阻害剤であってよい。実施形態において、HSP90阻害剤は、MPC−0767等のプリン様阻害剤、AT−13387等のレゾルシノール誘導体、タネスピマイシン等のゲルダナマイシン誘導体、TAS−116等のピラゾロピリジン誘導体、SNX−5422等のジヒドロインダゾロン誘導体、およびXL−888等のトロパン誘導体から選択される。以下の表1は、これらの構造クラスのHSP90阻害剤のそれぞれの代表の化学構造を示す。
[50]したがって、実施形態において、HSP90阻害剤は、AT−13387、AUY922、BIIB028、CNF−2024、CUDC−305、ガネテスピブ、HSP−990、IPI−504、KW−2478、MPC−0767、MPC−3100、PF0498473、PU−H71、STA−9090、SNX−5422、TAS−116、XL−888、タネスピマイシン、アルベスピマイシン、および薬学的に許容されるその塩から選択されてよい。
方法
[51]本開示は、HSP90阻害剤およびBCL−2経路阻害剤を利用する併用療法に基づくがん治療への独自の治療的アプローチを提供する。本明細書において記述されるHSP90阻害剤およびBCL−2経路阻害剤との併用療法に関係する組成物および方法は、本明細書において記述される通り、これらの2つのクラスの治療剤の相乗的な抗がん活性を活かす。HSP90阻害剤およびBCL−2経路阻害剤の組合せを用いる標的療法のために患者を同定することに関連する方法も提供される。実施形態において、方法は、患者由来のがん生検または生物学的試料またはがんにおけるBCL−2の発現を、測定する、決定するまたはアッセイすることを含む。BCL−2発現は、タンパク質発現または遺伝子発現であってよく、当技術分野で公知の日常的方法に従って測定されてよい。例えば、遺伝子発現は、定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)を含む方法によって測定され得る。BCL−2タンパク質発現は、例えば、免疫組織化学、免疫細胞化学、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)およびフローサイトメトリーを含むもの等の抗体ベースの検出方法を含む方法によって測定され得る。
[51]本開示は、HSP90阻害剤およびBCL−2経路阻害剤を利用する併用療法に基づくがん治療への独自の治療的アプローチを提供する。本明細書において記述されるHSP90阻害剤およびBCL−2経路阻害剤との併用療法に関係する組成物および方法は、本明細書において記述される通り、これらの2つのクラスの治療剤の相乗的な抗がん活性を活かす。HSP90阻害剤およびBCL−2経路阻害剤の組合せを用いる標的療法のために患者を同定することに関連する方法も提供される。実施形態において、方法は、患者由来のがん生検または生物学的試料またはがんにおけるBCL−2の発現を、測定する、決定するまたはアッセイすることを含む。BCL−2発現は、タンパク質発現または遺伝子発現であってよく、当技術分野で公知の日常的方法に従って測定されてよい。例えば、遺伝子発現は、定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)を含む方法によって測定され得る。BCL−2タンパク質発現は、例えば、免疫組織化学、免疫細胞化学、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)およびフローサイトメトリーを含むもの等の抗体ベースの検出方法を含む方法によって測定され得る。
[52]本開示は、「低用量」または「治療量以下の用量」のHSP90阻害剤が、多様な種類のがんによって利用されるINFγシグナリング経路を阻害して宿主免疫応答を回避するために有効であるという本発明者らの発見に基づき、そのような量ののHSP90阻害剤を用いてがんを治療する方法も提供する。したがって、実施形態において、本明細書において記述される方法に従って、「低用量」または「治療量以下の用量」のHSP90阻害剤によって治療されるがんは、宿主免疫系を回避するための、そのPD−1/PD−L1経路の利用によって特徴付けられる。そのようながんの非限定的な例は、黒色腫、ホジキンリンパ腫、非小細胞性肺がん、膀胱がん、非ホジキンリンパ腫、白血病、T細胞リンパ腫および腎細胞癌を含む。
[53]加えて、本開示は、「低用量」または「治療量以下の用量」のHSP90阻害剤および少なくとも1つの追加の治療剤を利用する併用療法に基づくがん治療への独自の治療的アプローチを提供する。実施形態において、本明細書において記述される併用療法は、治療量以下の用量のHSP90阻害剤で達成され、がんの治療において他の治療剤と組み合わせた場合に相乗効果を提供することが期待される、本明細書において記述されるHSP90阻害剤の独自の免疫調節活性を活かす。
[54]HSP90阻害剤を用いてがんを治療する単剤療法および併用療法の方法の両方が、本開示によって企図される。併用療法については、下記で記述される。単剤療法の文脈では、実施形態において、HSP90阻害剤は、HSP90阻害剤の推奨される第2相用量の約75%未満である量のHSP90阻害剤として特徴付けられる、「低用量」または「治療量以下の用量」で投与される。用語「低用量」および「治療量以下の用量」は、本明細書において記述される方法で使用するためのHSP90阻害剤の量に関して、本明細書において交換可能に使用される。
[55]本明細書において記述される方法の実施形態において、治療を必要とする対象は、BCL−2を発現するがん、好ましくは非がん細胞または組織を含む参照試料よりも少なくとも2倍高いBCL−2を発現するがんを有する対象であってよい。
[56]本明細書において記述される方法の実施形態において、治療を必要とする対象は、宿主免疫系を回避するためにPD−1/PD−L1経路を利用するがんを有する対象であってよい。
[57]本明細書において記述される方法の実施形態において、治療を必要とする対象は、「標準ケア」もしくは第1選択治療剤を用いる治療に対して非応答性もしくは不応性であるか、その後に再発したがんを有する対象であってよい。この文脈において、用語「非応答性」および「不応性」は、交換可能に使用され、例えば、1つまたは複数の固形腫瘍のサイズを安定させるまたは低減させるため、腫瘍進行を減速させるため、新たな腫瘍転移の発生率を予防する、低減させるまたは減少させるため、あるいはがんに関連する1つまたは複数の症状を軽減させるために、臨床的に適正ではないような、療法に対する対象の応答を指す。特定の薬物療法に対して不応性であるがんは、薬剤抵抗性がんとして記述されることもある。がんのための標準療法において、不応性がんは、能動的治療にもかかわらず進行中の疾患を含むのに対し、「再発性」がんは、任意の現在の療法の非存在下であるが初期療法の成功後に進行するがんを含む。したがって、実施形態において、対象は、1つまたは複数の「標準ケア」治療剤を用いる療法の1つまたは複数の以前のレジメンを受けた対象である。そのような事例において、対象のがんは、不応性または再発性とみなされ得る。
[58]本明細書において記述される方法に従って、「対象」は、哺乳動物を含む。哺乳動物は、例えば、任意の哺乳動物、例えば、ヒト、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジまたはブタであることができる。好ましくは、対象は、ヒトである。用語「患者」は、ヒト対象を指す。
[59]実施形態において、本明細書において記述される方法に従って治療されるがんは、脳腫瘍、神経膠腫、肉腫、乳がん、肺がん、非小細胞性肺がん、中皮腫、虫垂がん、尿生殖器がん、腎細胞癌、前立腺がん、膀胱がん、精巣がん、陰茎がん、子宮頸がん、卵巣がん、頭頸部がん、胃腸がん、肝細胞癌、胆嚢がん、食道がん、胃がん、結腸直腸がん、膵臓がん、神経内分泌腫瘍、甲状腺腫瘍、下垂体腫瘍、副腎腫瘍、T細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、B細胞リンパ腫、白血病およびホジキンリンパ腫からなる群から選択される。
[60]実施形態において、がんは、BCL−2を発現するがん、好ましくは参照非癌性組織と比較して少なくとも2倍高いBCL−2を発現するものから選択される。
[61]実施形態において、がんは、白血病、リンパ腫および骨髄腫から選択される、造血器がんまたはリンパがんである。実施形態において、がんは、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)および急性単球性白血病から選択される、白血病である。実施形態において、がんは、AMLである。実施形態において、がんは、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫から選択されるリンパ腫である。実施形態において、がんは、好ましくは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、バーキットリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫から選択される非ホジキンB細胞リンパ腫であり、最も好ましくは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)およびマントル細胞リンパ腫から選択される非ホジキンB細胞リンパ腫である。実施形態において、がんは、骨髄腫である。
[61]実施形態において、がんは、白血病、リンパ腫および骨髄腫から選択される、造血器がんまたはリンパがんである。実施形態において、がんは、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)および急性単球性白血病から選択される、白血病である。実施形態において、がんは、AMLである。実施形態において、がんは、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫から選択されるリンパ腫である。実施形態において、がんは、好ましくは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、バーキットリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫から選択される非ホジキンB細胞リンパ腫であり、最も好ましくは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)およびマントル細胞リンパ腫から選択される非ホジキンB細胞リンパ腫である。実施形態において、がんは、骨髄腫である。
[62]本明細書において使用される場合、「併用療法」または「共同療法」は、HSP90阻害剤および少なくとも1つの追加の「活性医薬品原料」(「API」)の共同作用からの有益な効果を提供するように意図された治療レジメンの一部として、治療有効量のHSP90阻害剤の投与を含む。「併用療法」は、意図または予測されなかった有益な効果を偶然におよび恣意的にもたらす別個の単剤療法レジメンの一部として、2つ以上の治療用化合物の投与を包括するように意図されていない。
[63]好ましくは、BCL−2経路阻害剤等の1つまたは複数の追加のAPIと組み合わせたHSP90阻害剤を含む組成物の投与は、本明細書において論じられる通り、治療されている対象において相乗的な応答を提供する。この文脈において、用語「相乗的な」は、いずれかの単一療法単独の相加効果よりもさらに有効である組合せの効能を指す。本開示に従う併用療法の相乗効果は、より低い投薬量、例えば、低用量の本明細書において記述されるHSP90阻害剤、ならびに/または組合せ外のその用量および/もしくは頻度と比較した、組合せ内の少なくとも1つの作用物質の頻度の少ない投与の使用を可能にすることができる。組合せの追加の有益な効果は、単独で組み合わせたいずれかの療法(単剤療法とも称される)の使用に関連する有害なまたは望ましくない副作用の忌避または低減において現れることができる。
[64]併用療法の文脈において、HSP90阻害剤組成物の投与は、BCL−2経路阻害剤等の1つまたは複数の追加の活性剤の投与と同時または連続であってよい。別の実施形態において、併用療法の異なる成分の投与は、異なる頻度であってよい。
[65]追加のAPIは、HSP90阻害剤組成物との共投与のために、単一剤形で製剤化されることができる。追加のAPIは、HSP90阻害剤を含む剤形とは別個に投与されることもできる。追加の活性剤がHSP90阻害剤とは別個に投与される場合、これは、同じもしくは異なる投与ルートによって、および/または同じもしくは異なる時間であることができる。
[66]実施形態において、少なくとも1つの追加のAPIは、BCL−2経路阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、PD−1/PD−L1阻害剤、チェックポイント阻害剤、白金ベースの抗新生物剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド代謝阻害剤、アルキル化剤、挿入剤、チューブリン結合剤、DNA修復の阻害剤、およびそれらの組合せであってよい。実施形態において、少なくとも1つの追加のAPIは、BCL−2経路阻害剤またはPD−1/PD−L1阻害剤である。実施形態において、治療量以下の量のHSP90阻害剤は、BCL−2経路阻害剤またはPD−1/PD−L1阻害剤とともに投与される。
[67]実施形態において、少なくとも1つの追加のAPIは、PD−1/PD−L1阻害剤である。実施形態において、PD−1/PD−L1阻害剤は、AMP−224、AMP−514/MEDI−0680、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、アベルマブ(MSB0010718C)、BGB−A317、BMS936559、セミプリマブ(REGN2810)、デュルバルマブ(MEDI−4736)、JTX−4014、ニボルマブ(BMS−936558)、ペンブロリズマブ(Keytruda、MK−3475)、GLS−010およびSHR−1210から選択される。
[68]実施形態において、少なくとも1つの追加のAPIは、BCL−2経路阻害剤である。実施形態において、BCL−2経路阻害剤は、ABT−737、AT−101(ゴシポール)、APG−1252、A1155463、A1210477、ナビトクラックス、オバトクラックス、サブトクラックス、ベネトクラックス、S55746およびWEHI−539から選択される。実施形態において、BCL−2経路阻害剤は、BCL2、BCLXLまたはMCL1の阻害剤である。実施形態において、BCL−2経路阻害剤は、AMG−176、MIK665およびS641315から選択される。実施形態において、BCL−2経路阻害剤は、ABT−737、ナビトクラックスおよびベネトクラックスから選択される。実施形態において、BCL−2経路阻害剤は、ベネトクラックスである。
[69]実施形態において、少なくとも1つの追加のAPIは、CTLA−4阻害剤である。実施形態において、CTLA−4阻害剤は、トレメリムマブおよびイピリムマブから選択される。
[70]実施形態において、少なくとも1つの追加のAPIは、チェックポイント阻害剤である。これらの化合物を用いる治療は、免疫応答に対するチェックおよびバランスとして役立つ分子を標的とすることによって動作する。これらの阻害分子をブロックすること、または代替として、刺激分子を活性化することにより、これらの治療は、既存の抗がん免疫応答を引き出すまたは強化するように設計される。実施形態において、チェックポイント阻害剤は、抗CD27抗体、抗B7−H3抗体、抗KIR抗体、抗LAG−3抗体、抗4−1BB/CD137抗体、抗GITR抗体(例えば、TRX518、MK−4166)、ペンブロリズマブ(Keytruda(商標)、PD−1抗体)、MPDL3280A(PD−L1抗体)、バルリルマブ(CDX−1127、抗CD27抗体)、MGA217(B7−H3を標的とする抗体)、リリルマブ(KIR抗体)、BMS−986016(LAG−3抗体)、ウレルマブ(4−1BB/CD137抗体)、抗TIM3抗体、MEDI−0562(OX40抗体)、SEA−CD40(抗CD40抗体)、トレメリムマブ(抗CTLA4抗体)、抗OX40抗体および抗CD73抗体等の抗体から選択されてよい。実施形態において、チェックポイント阻害剤は、CD73の小分子阻害剤から選択される(例えば、Cancer Immunol Res 2016;4(11 Suppl):Abstract nr PR10において記述される通り)。実施形態において、チェックポイント阻害剤は、バルリルマブ、MGA217、リリルマブ、BMS−986016、ウレルマブ、MEDI−0562、SEA−CD40、TRX518またはMK−4166から選択される。実施形態において、少なくとも1つの追加のAPIは、DNA修復阻害剤である。実施形態において、DNA修復阻害剤は、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、CEP−9722およびCEP−8983からなる群から選択される。
[71]実施形態において、少なくとも1つの追加のAPIは、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、CEP−9722およびCEP−8983から選択される、DNA修復阻害剤である。
[72]実施形態において、少なくとも1つの追加のAPIは、VEGF阻害剤である。実施形態において、VEGF阻害剤は、スニチニブ、パゾパニブ、ベバシズマブ、ソラフェニブ、カボザンチニブ(cabozantinb)およびアキシチニブから選択される。
[73]実施形態において、少なくとも1つの追加のAPIは、ddAC、パノビノスタット、エキセメスタン、レトロゾール、エサーチニブ、メレスチニブ、モセチノスタット、エンチノスタット、モトリモッド、イブルチニブ、レナリドマイド、イデラリシブ、エンザルタミド、プレドニゾン、デキサメタゾン、ビンフルニン、ボリノスタット、ガルニセルチブ、ベンダムスチン、オキサリプラチン、ロイコボリン、グアデシタビン、トラメチニブ、ベムラフェニブ、ダカルバジン、アパチニブ、ポマリドマイド、カーフィルゾミブ、ソラフェニブ、5−フルオロウラシル、CB−839、CB−1158、GDC−0919、LXH254、AZD4635、AZD9150、PLX3397、LCL161、PBF−509、Sym004、トラスツズマブ、オビヌツズマブ、B−701、ウトミルマブ、リツキシマブ、NKTR−214、PEGインターフェロン2A、RO7009789、MEDI9447、MK−1248、LY2510924、ARRY−382、MEDI0562、LAG525、NIS793、GWN323、JTX−2011、TSR−022およびREGN3767から選択される。
[74]実施形態において、少なくとも1つの追加のAPIは、治療が、がんの特異的遺伝子、タンパク質、またはがんの成長および生存に寄与する組織環境を標的とする、標的療法に向けられる。この種類の治療は、健康な細胞への損傷を限定しながら、がん細胞の成長および広がりをブロックする。実施形態において、少なくとも1つの追加のAPIは、治療が、新たな血管を作製するプロセスである血管新生を停止することに焦点を当てる、抗血管新生療法に向けられる。腫瘍は、成長し広がるために血管によって送達される栄養素を必要とするため、抗血管新生療法の目標は、腫瘍を「飢えさせる」ことである。1つの抗血管新生薬、ベバシズマブ(アバスチン)は、転移性腎癌を持つ人々について腫瘍成長を減速させることが示された。インターフェロンと組み合わせたベバシズマブは、腫瘍成長および広がりを減速させる。
[75]実施形態において、少なくとも1つの追加のAPIは、がんと闘うための体の自然な防衛を引き上げるように設計される、生物学的療法とも呼ばれる免疫療法に向けられる。これは、免疫系機能を、改善させる、標的とするまたは修復するために、体によってまたは実験室でのいずれかで作製された材料を使用する。例えば、インターロイキン−2(IL−2)は、腎臓がんを治療するために使用された薬物、ならびにAM0010およびインターロイキン−15である。これらは、白血球によって生成され、腫瘍細胞の破壊を含む免疫系機能において重要な、サイトカインと呼ばれる細胞ホルモンである。アルファ−インターフェロンは、広がった腎臓がんを治療するために使用される別の種類の免疫療法である。インターフェロンは、がん細胞の表面上のタンパク質を変化させ、それらの成長を減速させると思われる。進行性腎臓がんを持つ患者のための、化学療法と組み合わせたIL−2およびアルファ−インターフェロンの多くの併用療法は、IL−2またはインターフェロン単独よりも有効である。
[76]実施形態において、少なくとも1つの追加のAPIは、腫瘍特異的または腫瘍関連抗原に対する免疫応答を導出して、これらの抗原を担持するがん細胞を免疫系が攻撃するのを促すように設計される、がんワクチンである。実施形態において、がんワクチンは、AGS−003、DCVax、NY−ESO−1、または患者のがん細胞に由来する個別化ワクチンである。
[77]実施形態において、少なくとも1つの追加のAPIは、がん細胞を攻撃するように免疫系を活性化するために使用される、組換えタンパク質等の免疫刺激剤である。実施形態において、免疫刺激剤は、デネニコキン(組換えIL−21)である。
[78]実施形態において、少なくとも1つの追加のAPIは、がん細胞の排除を促すように免疫系を変調する小分子である。実施形態において、小分子は、エパカドスタットもしくはナボキシモド(いずれもIDO阻害剤)、またはPLX3397(CSF−1Rの阻害剤)である。
[79]実施形態において、少なくとも1つの追加のAPIは、タキソール、ビンクリスチン、ドキソルビシン、イダルビシン、テムシロリムス、カルボプラチン、オファツムマブ、リツキシマブ、およびそれらの組合せから選択される。
[80]実施形態において、少なくとも1つの追加のAPIは、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、シタラビン、ミトキサントロン、フォスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、CAL−101、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組合せから選択される。
[81]実施形態において、少なくとも1つの追加のAPIは、患者から取り出され、遺伝的に修飾または化学物質で処理されてその活性を強化し、次いで、免疫系の抗がん応答を改善させるという目標で患者に再導入された、患者自身の免疫細胞であってよい。
[82]「併用療法」は、非薬物療法(例えば、手術または放射線治療)とさらに組み合わせた、本明細書において記述される通りのHSP90阻害剤の投与も内包する。併用療法が非薬物治療をさらに含む場合、非薬物治療は、治療用化合物および非薬物治療の組合せの共同作用からの有益な効果が達成される限り、任意の好適な時間に行われてよい。例えば、適切な事例において、有益な効果は、非薬物治療が治療用化合物の投与から一時的に、おそらく数日間またはさらには数週間、除去される場合、依然として達成される。
[83]非薬物治療は、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、抗エストロゲン療法、遺伝子療法、手術(例えば、根治的腎摘出術、部分的腎摘出術、腹腔鏡およびロボット手術)、高周波アブレーションおよび冷凍アブレーションから選択され得る。例えば、非薬物療法は、卵巣の除去(例えば、体内のエストロゲンのレベルを低減させるため)、胸腔穿刺(例えば、胸部から流体を除去するため)、穿刺(例えば、腹部から流体を除去するため)、血管筋腫を除去するもしくは収縮させるための手術、肺移植(および場合により移植による感染症を予防するために抗生物質を用いる)、または酸素療法(例えば、両方の鼻孔に置かれた2つの小型プラスチックチューブもしくはプロングを含有する鼻カニューレを通して、鼻および口に被せて取り付けたフェイスマスクを通して、または経気管酸素療法とも呼ばれる首の前面を通って気管に挿入される小型チューブを通して)である。
[84]実施形態において、HSP90阻害剤の量は、治療量以下の量であり、がんは、非小細胞性肺がん(NSCLC)から選択され、少なくとも1つの追加のAPIは、シスプラチン/ドセタキセル、ベバシズマブ、ゲムシタビン、カルボプラチン、(ナブ−)パクリタキセル、ペメトレキセド、エトポシド、Sym004(抗EGFR)、ゲフィチニブ、モセチノスタット、PLX3397、エンチノスタット、AZD4635(A2aRアンタゴニスト)、トレメリムマブ、イピリムマブおよびPBF−509(A2ARアンタゴニスト)から選択される。
[85]実施形態において、HSP90阻害剤の量は、治療量以下の量であり、がんは、固形腫瘍から選択され、少なくとも1つの追加のAPIは、ラムシルマブ、アベマシクリブ、メレスチニブ、RO7009789(抗CD40)、MEDI9447(抗CD73)、MK−1248(抗GITR)、オラパリブ、セジラニブ、5FU、ロイコボリン、オキサリプラチン、イブルチニブ、LY2510924(CXCR4アンタゴニスト)、ARRY−382(CSFR1i)、MEDI0562(抗OX40)、LAG525(抗LAG3)、NIS793、リリルマブ(抗KIR)、NKTR−214(選択的IL−2);バルリルマブ(抗CD27)、IL−21(デネニコキン);GWN323(抗GITR);JTX−2011(抗ICOS)、ガルニセルチブ;TSR−022(抗TIM3);BMS−986016(抗LAG3)、REGN3767(抗LAG3);GDC−0919(IDO阻害剤)、CB−1158(アルギナーゼ阻害剤)およびAZD4635(A2aRアンタゴニスト)から選択される。
[86]実施形態において、HSP90阻害剤の量は、治療量以下の量であり、がんは、中皮腫、結腸直腸がん、尿路上皮がん、胃がんおよび肝臓がんから選択され、少なくとも1つの追加のAPIは、トレメリムマブおよびイピリムマブから選択される。
[87]実施形態において、HSP90阻害剤の量は、治療量以下の量であり、がんは、乳がんから選択され、少なくとも1つの追加のAPIは、ナブ−パクリタキセル、エピルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ddAC、エベロリムス、パノビノスタット、LCL161(IAP阻害剤)、抗エストロゲン療法(エキセメスタン)、レトロゾール、デシタビンおよびトラスツズマブから選択される。
[88]実施形態において、HSP90阻害剤の量は、治療量以下の量であり、がんは、NSCLCのいくつかの形態を含むALK陽性肺がん等のALK陽性がんであり、少なくとも1つの追加のAPIは、エサーチニブから選択される。
[89]実施形態において、HSP90阻害剤の量は、治療量以下の量であり、がんは、尿路上皮がんであり、少なくとも1つの追加のAPIは、ゲムシタビン/カルボプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、ビンフルニン、B−701(抗FGFR3)およびボリノスタットから選択される。
[90]実施形態において、HSP90阻害剤の量は、治療量以下の量であり、がんは、卵巣がんであり、少なくとも1つの追加のAPIは、マルチエピトープ抗葉酸ワクチン、モトリモッド、カルボプラチンおよびパクリタキセルから選択される。
[91]実施形態において、HSP90阻害剤の量は、治療量以下の量であり、がんは、腎細胞がん(RCC)であり、少なくとも1つの追加のAPIは、エンチノスタット、ベバシズマブ、IL−2、ボリノスタットおよびCB−839(グルタミナーゼ阻害剤)から選択される。
[92]実施形態において、HSP90阻害剤の量は、治療量以下の量であり、がんは、膵臓がんであり、少なくとも1つの追加のAPIは、ガルニセルチブである。
[93]実施形態において、HSP90阻害剤の量は、治療量以下の量であり、がんは、胃がんであり、少なくとも1つの追加のAPIは、トラスツズマブ、カペシタビン、シスプラチン、マルゲツキシマブおよびアパチニブから選択される。
[93]実施形態において、HSP90阻害剤の量は、治療量以下の量であり、がんは、胃がんであり、少なくとも1つの追加のAPIは、トラスツズマブ、カペシタビン、シスプラチン、マルゲツキシマブおよびアパチニブから選択される。
[94]実施形態において、HSP90阻害剤の量は、治療量以下の量であり、がんは、肝臓がんであり、少なくとも1つの追加のAPIは、アパチニブおよびソラフェニブから選択される。
[95]実施形態において、HSP90阻害剤の量は、治療量以下の量であり、がんは、骨髄異形成症候群(MDS)であり、少なくとも1つの追加のAPIは、アザシチジン、トレメリムマブおよびエンチノスタットから選択される。
[96]実施形態において、HSP90阻害剤の量は、治療量以下の量であり、がんは、慢性リンパ球性白血病(CLL)であり、少なくとも1つの追加のAPIは、オビヌツズマブ、イブルチニブ、レナリドマイド、リツキシマブおよびベンダムスチンから選択される。
[97]実施形態において、HSP90阻害剤の量は、治療量以下の量であり、がんは、転移性結腸直腸または前立腺がんであり、少なくとも1つの追加のAPIは、シプリューセル−T、エンザルタミド、オラパリブ、ドセタキセル、プレドニゾンおよびデキサメタゾンから選択される。
[98]実施形態において、HSP90阻害剤の量は、治療量以下の量であり、がんは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)であり、少なくとも1つの追加のAPIは、KTE−19、AZD9150(STAT3阻害剤)、ウトミルマブ、リツキシマブ、アザシチジン、ベンダムスチン、ゲムシタビン、オキサリプラチンおよびR−CHOPから選択される。
[99]実施形態において、HSP90阻害剤の量は、治療量以下の量であり、がんは、膠芽細胞腫であり、少なくとも1つの追加のAPIは、ウレルマブ(抗4−1BB)およびBMS986016(抗LAG−3)から選択される。
[100]実施形態において、HSP90阻害剤の量は、治療量以下の量であり、がんは、多発性骨髄腫(MM)であり、少なくとも1つの追加のAPIは、レナリドマイド、デキサメタゾン、カーフィルゾミブ、ダラツムマブ(抗CD38)およびポマリドマイドから選択される。
[101]実施形態において、HSP90阻害剤の量は、治療量以下の量であり、がんは、胃腸または胸部がんであり、少なくとも1つの追加のAPIは、ラムシルマブ(抗VEGFR2)である。
[102]実施形態において、HSP90阻害剤の量は、治療量以下の量であり、がんは、頭頸部がんであり、少なくとも1つの追加のAPIは、シスプラチン/カルボプラチン、5FU、セツキシマブおよびSD−101(抗TLR9)から選択される。
[103]実施形態において、HSP90阻害剤の量は、治療量以下の量であり、がんは、急性骨髄白血病(AML)であり、少なくとも1つの追加のAPIは、アザシチジン、クレノラニブ、シタラビン、ダウノルビシン、エトポシド、ギルテリチニブ、グアデシタビン、イダルビシン、ミドスタウリン、ミトキサントロン、キザルチニブ、ソラフェニブ、タンデュチニブおよびベネトクラックスから選択される。実施形態において、少なくとも1つの追加のAPIは、クレノラニブ、シタラビン、ダウノルビシン、ギルテリチニブ、ソラフェニブおよびベネトクラックスから選択される。実施形態において、少なくとも1つの追加のAPIは、ベネトクラックスである。実施形態において、少なくとも1つの追加のAPIは、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ミトキサントロンおよびイダルビシン等のアントラサイクリン;シタラビン;ミドスタウリン、ソラフェニブ(sorefenib)、クレノラニブ、キザルチニブ、タンデュチニブ、ギルテリチニブ、レスタウルチニブ、ドビチニブ、パクリチニブおよびXL999等のチロシンキナーゼ阻害剤(TKI);エトポシド、フルダラビン、G−CSF、アザシチジン、デシタビン、ベネトクラックス、ABT−737、ナビトクラックス、オバトクラックス、サブトクラックス、S55746、AT−101(ゴシポール)およびAPG−1252、ならびに先述のいずれかの組合せから選択される。実施形態において、少なくとも1つの追加のAPIは、三酸化ヒ素(トリセノックス)、セルビジン(ダウノルビシン塩酸塩)、クラフェン(シクロホスファミド)、シクロホスファミド、シタラビン(タラビンPFS)、サイトサール−U(シタラビン)、サイトキサン(シクロホスファミド)、ダウノルビシン塩酸塩(ルビドマイシン)、ドキソルビシン塩酸塩、エナシデニブメシル酸塩、イダマイシン(イダルビシン塩酸塩)、イダルビシン塩酸塩idhifa(エナシデニブメシル酸塩)、ミドスタウリン(Rydapt)、ミトキサントロン塩酸塩、ネオサール(シクロホスファミド)、チオグアニン(タブロイド)、硫酸ビンクリスチン(ビンカサールPFS)、アザシチジンおよびデシタビン、ならびに先述のいずれかの組合せから選択される。実施形態において、少なくとも1つの追加のAPIは、AMP−224、AMP−514/MEDI−0680、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、アベルマブ(MSB0010718C)、BGB−A317、BMS936559、セミプリマブ(REGN2810)、デュルバルマブ(MEDI−4736)、JTX−4014、ニボルマブ(BMS−936558)、ペンブロリズマブ(Keytruda、MK−3475)、GLS−010およびSHR−1210からなる群から選択される、PD−1/PD−L1阻害剤である。実施形態において、少なくとも1つの追加のAPIは、ABT−737、AT−101(ゴシポール)、APG−1252、A1155463、A1210477、ナビトクラックス、オバトクラックス、サブトクラックス、ベネトクラックス、S55746およびWEHI−539からなる群から選択される、BCL−2経路阻害剤である。実施形態において、BCL−2経路阻害剤は、BCL2、BCLXLまたはMCL1の阻害剤である。実施形態において、BCL−2経路阻害剤は、AMG−176、MIK665およびS641315から選択される。実施形態において、BCL−2経路阻害剤は、ABT−737、ナビトクラックスおよびベネトクラックスから選択される。
[104]実施形態において、HSP90阻害剤の量は、治療量以下の量であり、がんは、黒色腫であり、少なくとも1つの追加のAPIは、ダブラフェニブ、トラメチニブ、PLX3397(CSF−R1阻害剤)、ベムラフェニブ、IFNα2B、ダカルバジン、カルボプラチン、パクリタキセルおよびSD−101(抗TLR9)から選択される。
[105]実施形態において、HSP90阻害剤の量は、治療量以下の量であり、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、少なくとも1つの追加のAPIは、JCAR014から選択される。
[106]実施形態において、HSP90阻害剤の量は、治療量以下の量であり、がんは、腎がんであり、抗がん剤は、スニチニブ、パゾパニブ、ベバシズマブ、ソラフェニブ、カボザンチニブおよびアキシチニブ等のVEGF阻害剤、またはエベロリムスもしくはテムシロリムス等のmTOR阻害剤から選択されてよい。
[107]概して、2つの異なるAPIが投与される場合、一方は主要剤とみなされ、他方は主要剤の補助である。本明細書において記述される方法の実施形態において、HSP90阻害剤は、治療レジメンにおいて主要または補助剤のいずれかであってよい。実施形態において、補助剤は、治療レジメンにおいて、主要剤の投与の前(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間または12週間前)、それと同時に、またはその後(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間または12週間後)に、投与される。
[108]本明細書において記述される方法の文脈において、対象に投与されるHSP90阻害剤の量は、治療有効量である。用語「治療有効量」は、治療されている疾患もしくは障害を治療する、その症状を改善する、その重症度を低減させる、もしくはその持続期間を低減させるため、または別の療法の治療効果を強化するもしくは改善させるために十分な、あるいは対象において検出可能な治療効果を呈するために十分な量を指す。実施形態において、本明細書において記述される方法におけるHSP90阻害剤の治療有効量は、「治療量以下の」またはHSP90阻害剤の第2相臨床研究に基づき有効であると期待される用量を下回るとみなされるであろう用量である。実施形態において、HSP90阻害剤の治療量以下の用量は、HSP90阻害剤の推奨される第2相用量の75%未満、またはHSP90阻害剤の推奨される第2相用量の50%未満もしくは25%未満である用量である。一実施形態において、HSP90阻害剤の治療有効量は、対象のがん細胞においてIFN−γシグナリングを阻害するために有効な量である。実施形態において、方法は、治療量以下の用量のHSP90阻害剤を、単独でまたは1つもしくは複数の追加のAPIと組み合わせて投与するステップを含む。
[109]本明細書において使用される場合、「治療」、「治療すること」または「治療する」は、疾患、状態または障害に対抗する目的のための患者の管理およびケアを記述し、疾患、状態または障害の症状または合併症を軽減するため、あるいは疾患、状態または障害を排除するための、単剤療法として単独での(例えば低用量HSP90を利用して)または本明細書において記述される通りの少なくとも1つの追加のAPIと組み合わせた、HSP90阻害剤の投与を含む。
[110]HSP90阻害剤を用いる単剤療法および1つまたは複数の追加のAPIとの併用療法の両方を含む実施形態において、HSP90阻害剤の投与は、治療されているがんの症状または合併症の排除につながるが、がんの排除は要求されない。一実施形態において、症状の重症度は、減少する。がんの文脈において、そのような症状は、腫瘍が、成長因子を分泌する、細胞外マトリックスを分解する、血管新生される、並列する組織との接着を喪失するまたは転移する程度、ならびに転移の数、および腫瘍サイズおよび/または体積における低減を含む、重症度または進行の臨床マーカーを含んでよい。
[111]本明細書において記述される方法に従ってがんを治療することは、腫瘍のサイズにおける低減をもたらすことができる。腫瘍のサイズにおける低減は、「腫瘍退縮」とも称され得る。好ましくは、治療後、腫瘍サイズは、治療前のそのサイズと比べて、5%以上低減される;より好ましくは、腫瘍サイズは、10%以上低減される;より好ましくは、20%以上低減される;より好ましくは、30%以上低減される;より好ましくは、40%以上低減される;さらに一層好ましくは、50%以上低減される;最も好ましくは、75%以上を超えて低減される。腫瘍のサイズは、任意の再現可能な測定手段によって測定されてよい。腫瘍のサイズは、腫瘍の直径として測定されてよい。
[112]本明細書において記述される方法に従ってがんを治療することは、腫瘍体積における低減をもたらすことができる。好ましくは、治療後、腫瘍体積は、治療前のそのサイズと比べて、5%以上低減される;より好ましくは、腫瘍体積は、10%以上低減される;より好ましくは、20%以上低減される;より好ましくは、30%以上低減される;より好ましくは、40%以上低減される;さらに一層好ましくは、50%以上低減される;最も好ましくは、75%以上を超えて低減される。腫瘍体積は、任意の再現可能な測定手段によって測定されてよい。
[113]本明細書において記述される方法に従ってがんを治療することは、腫瘍の数における減少をもたらすことができる。好ましくは、治療後、腫瘍数は、治療前の数と比べて、5%以上低減される;より好ましくは、腫瘍数は、10%以上低減される;より好ましくは、20%以上低減される;より好ましくは、30%以上低減される;より好ましくは、40%以上低減される;さらに一層好ましくは、50%以上低減される;最も好ましくは、75%を超えて低減される。腫瘍の数は、任意の再現可能な測定手段によって測定されてよい。腫瘍の数は、肉眼でまたは指定倍率で見える腫瘍をカウントすることによって、測定されてよい。好ましくは、指定倍率は、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍または50倍である。血液がんでは、カウントは、血液試料中のがんに関係する細胞(例えば、リンパ腫または白血病細胞)の数であってよい。
[114]本明細書において記述される方法に従ってがんを治療することは、原発腫瘍部位から遠い他の組織または臓器内の転移病変の数における減少をもたらすことができる。好ましくは、治療後、転移病変の数は、治療前の数と比べて、5%以上低減される;より好ましくは、転移病変の数は、10%以上低減される;より好ましくは、20%以上低減される;より好ましくは、30%以上低減される;より好ましくは、40%以上低減される;さらに一層好ましくは、50%以上低減される;最も好ましくは、75%を超えて低減される。転移病変の数は、任意の再現可能な測定手段によって測定されてよい。転移病変の数は、肉眼でまたは指定倍率で見える転移病変をカウントすることによって、測定されてよい。好ましくは、指定倍率は、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍または50倍である。
[115]本明細書において記述される方法に従ってがんを治療することは、担体単独を受けている集団と比較した、治療された対象の集団の平均生存時間における増大をもたらすことができる。好ましくは、平均生存時間は、30日を超えて;より好ましくは、60日を超えて;より好ましくは、90日を超えて;最も好ましくは、120日を超えて増大する。集団の平均生存時間における増大は、任意の再現可能な手段によって測定されてよい。集団の平均生存時間における増大は、例えば、集団について治療開始後の平均生存長さを算出することによって測定されてよい。集団の平均生存時間における増大は、例えば、集団について第1回治療の完了後の平均生存長さを算出することによって測定されてもよい。
[116]本明細書において記述される方法に従ってがんを治療することは、未治療対象の集団と比較した、治療された対象の集団の平均生存時間における増大をもたらすことができる。好ましくは、平均生存時間は、30日を超えて;より好ましくは、60日を超えて;より好ましくは、90日を超えて;最も好ましくは、120日を超えて増大する。集団の平均生存時間における増大は、任意の再現可能な手段によって測定されてよい。集団の平均生存時間における増大は、例えば、集団について治療開始後の平均生存長さを算出することによって測定されてよい。集団の平均生存時間における増大は、例えば、集団について第1回治療の完了後の平均生存長さを算出することによって測定されてもよい。
[117]本明細書において記述される方法に従ってがんを治療することは、HSP90阻害剤ではない薬物を用いる単剤療法を受けている集団と比較した、治療された対象の集団の平均生存時間における増大をもたらすことができる。好ましくは、平均生存時間は、30日を超えて;より好ましくは、60日を超えて;より好ましくは、90日を超えて;最も好ましくは、120日を超えて増大する。集団の平均生存時間における増大は、任意の再現可能な手段によって測定されてよい。集団の平均生存時間における増大は、例えば、集団について治療開始後の平均生存長さを算出することによって測定されてよい。集団の平均生存時間における増大は、例えば、集団について第1回治療の完了後の平均生存長さを算出することによって測定されてもよい。
[118]本明細書において記述される方法に従ってがんを治療することは、担体単独を受けている集団と比較した、治療された対象の集団の死亡率における減少をもたらすことができる。本明細書において記述される方法に従って障害、疾患または状態を治療することは、未治療集団と比較した、治療された対象の集団の死亡率における減少をもたらすことができる。本明細書において記述される方法に従って障害、疾患または状態を治療することは、HSP90阻害剤ではない薬物を用いる単剤療法を受けている集団と比較した、治療された対象の集団の死亡率における減少をもたらすことができる。好ましくは、死亡率は、2%を超えて;より好ましくは、5%を超えて;より好ましくは、10%を超えて;最も好ましくは、25%を超えて減少する。治療された対象の集団の死亡率における減少は、任意の再現可能な手段によって測定されてよい。集団の死亡率における減少は、例えば、集団について治療開始後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を算出することによって測定されてよい。集団の死亡率における減少は、例えば、集団について第1回治療の完了後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を算出することによって測定されてもよい。
[119]本明細書において記述される方法に従ってがんを治療することは、腫瘍成長率における減少をもたらすことができる。好ましくは、治療後、腫瘍成長率は、治療前の数と比べて、少なくとも5%低減される;より好ましくは、腫瘍成長率は、少なくとも10%低減される;より好ましくは、少なくとも20%低減される;より好ましくは、少なくとも30%低減される;より好ましくは、少なくとも40%低減される;より好ましくは、少なくとも50%低減される;さらに一層好ましくは、少なくとも50%低減される;最も好ましくは、少なくとも75%低減される。腫瘍成長率は、任意の再現可能な測定手段によって測定されてよい。腫瘍成長率は、単位時間当たりの腫瘍直径の変化に従って測定されることができる。一実施形態において、治療後、腫瘍成長率は、約ゼロであってよく、例えば、腫瘍が成長を停止した、同じサイズを維持することが決定される。
[120]本明細書において記述される方法に従ってがんを治療することは、腫瘍再成長における減少をもたらすことができる。好ましくは、治療後、腫瘍再成長は、5%未満であり;より好ましくは、腫瘍再成長は、10%未満;より好ましくは、20%未満;より好ましくは、30%未満;より好ましくは、40%未満;より好ましくは、50%未満;さらに一層好ましくは、50%未満;最も好ましくは、75%未満である。腫瘍再成長は、任意の再現可能な測定手段によって測定されてよい。腫瘍再成長は、例えば、治療に続く事前の腫瘍縮小後の腫瘍の直径における増大を測定することによって測定される。腫瘍再成長における減少は、治療が停止した後に腫瘍が再発に失敗することによって示される。
医薬組成物および製剤
[121]本開示は、ある量のHSP90阻害剤を、単独でまたはBCL−2経路阻害剤等の少なくとも1つの追加のAPIと組み合わせてのいずれかで含む、医薬組成物を提供する。実施形態において、HSP90阻害剤の量は、HSP90阻害剤の推奨される第2相用量の75%未満である。実施形態において、HSP90阻害剤の量は、HSP90阻害剤の推奨される第2相用量の75%未満である。本明細書において記述される実施形態のいずれかに従って、医薬組成物は、経口、口腔内または非経口投与に適合されてよい。実施形態において、医薬組成物は、例えば吸入による経肺投与に適合されてよい。実施形態において、医薬組成物は、経口投与に適合される。実施形態において、医薬組成物は、非経口投与に適合される。
医薬組成物および製剤
[121]本開示は、ある量のHSP90阻害剤を、単独でまたはBCL−2経路阻害剤等の少なくとも1つの追加のAPIと組み合わせてのいずれかで含む、医薬組成物を提供する。実施形態において、HSP90阻害剤の量は、HSP90阻害剤の推奨される第2相用量の75%未満である。実施形態において、HSP90阻害剤の量は、HSP90阻害剤の推奨される第2相用量の75%未満である。本明細書において記述される実施形態のいずれかに従って、医薬組成物は、経口、口腔内または非経口投与に適合されてよい。実施形態において、医薬組成物は、例えば吸入による経肺投与に適合されてよい。実施形態において、医薬組成物は、経口投与に適合される。実施形態において、医薬組成物は、非経口投与に適合される。
[122]実施形態において、HSP90阻害剤は、少なくとも1つの追加のAPIと、単一剤形で組み合わせられる。実施形態において、少なくとも1つの追加のAPIは、併用療法を使用する治療の方法と関連付けて上記で記述した作用物質から選択される。
[123]「医薬組成物」は、本明細書において記述される化合物を、対象への投与に好適な薬学的に許容される形態で含有する製剤である。本明細書において使用される場合、語句「薬学的に許容される」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触しての使用に好適であり、合理的なベネフィット/リスク比に見合った、化合物、材料、組成物、担体および/または液体剤形を指す。
[124]「薬学的に許容される賦形剤」は、概して安全、非毒性であり、生物学的にも別様にも望ましくないものではない医薬組成物を調製する際に有用である賦形剤を意味し、獣医学への使用およびヒトの薬学への使用に許容される賦形剤を含む。薬学的に許容される賦形剤の例は、限定されないが、滅菌液、水、緩衝生理食塩水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等)、油、洗剤、懸濁化剤、炭水化物(例えば、グルコース、ラクトース、スクロースまたはデキストラン)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸またはグルタチオン)、キレート化剤、低分子量タンパク質、またはそれらの好適な混合物を含む。
[125]医薬組成物は、バルクでまたは投薬量単位形態で提供されることができる。投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、医薬組成物を投薬量単位形態で製剤化することがとりわけ有利である。用語「投薬量単位形態」は、本明細書において使用される場合、治療される対象への単位投薬量として適した物理的に不連続な単位を指し、各単位は、所要の医薬担体に関連して所望の治療効果を生成するように算出された、所定分量の活性化合物を含有する。本開示の投薬量単位形態についての仕様は、活性化合物の独自の特徴および達成される特定の治療効果によって決定付けられ、これらに直接的に依存する。投薬量単位形態は、アンプル、バイアル、坐剤、糖衣錠剤、錠剤、カプセル剤、点滴バッグ、またはエアゾール吸入器上の単一ポンプであることができる。
[126]治療用途において、投薬量は、選択される投薬量に影響を与える他の要因の中でも、作用物質、レシピエント患者の年齢、体重および臨床状態、ならびに療法を施す臨床医または実務家の経験および判断に応じて変動する。概して、用量は、治療有効量であるべきである。投薬量は、mg/kg/日測定単位で提供されることができる(その用量は、患者の体重(kg)、体表面積(m2)および年齢(歳)に応じて調整されてよい)。有効量の医薬組成物は、臨床医または他の有資格観察者によって指摘されている通りの客観的に同定可能な改善を提供するものである。例えば、障害、疾患または状態の症状を軽減することである。本明細書において使用される場合、用語「投薬量有効方式(dosage effective manner)」は、対象または細胞において所望の生物学的効果を生成するための医薬組成物の量を指す。
[127]例えば、投薬量単位形態は、1ナノグラムから2ミリグラム、または0.1ミリグラムから2グラム、または10ミリグラムから1グラムまで、または50ミリグラムから500ミリグラムまで、または1マイクログラムから20ミリグラムまで、または1マイクログラムから10ミリグラムまで、または0.1ミリグラムから2ミリグラムまでを含むことができる。
[128]医薬組成物は、任意の所望のルート(例えば、経肺、吸入、鼻腔内、経口、口腔内、舌下、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸膜内、くも膜下腔内、経皮、経粘膜、経直腸等)による投与のために、任意の好適な形態(例えば、液体、エアゾール剤、液剤、吸入剤、ミスト、スプレー剤;または固体、散剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、パッチ剤等)をとることができる。例えば、本開示の医薬組成物は、吸入または吹送(口または鼻のいずれかを経由する)によるエアゾール投与のための水溶液または散剤の形態、経口投与のための錠剤またはカプセル剤の形態;直接注射または静脈内注入のための滅菌注入液への添加のいずれかによる投与に好適な滅菌水溶液または分散液の形態;あるいは、経皮または経粘膜投与のための、ローション剤、クリーム剤、フォーム剤、パッチ剤、懸濁剤、液剤または坐剤の形態であってよい。
[129]医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、口腔内形態、トローチ剤、キャンディー剤、および乳剤、水性懸濁剤、分散液または液剤の形態の経口液体を含むがこれらに限定されない、経口的に許容される投薬の形態であることができる。カプセル剤は、本開示の化合物と、薬学的に許容されるデンプン(例えば、コーン、バレイショまたはタピオカデンプン)、砂糖、人工甘味剤、粉末セルロース、例えば結晶性および微結晶性セルロース、小麦粉、ゼラチン、ガム等の不活性充填剤および/または希釈剤との混合物を含有してよい。経口使用のための錠剤の事例において、一般的に使用される担体は、ラクトースおよびコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤が添加されてもよい。カプセル剤形態での経口投与のために、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁剤および/または乳剤が経口的に投与される場合、本開示の化合物は、乳化および/または懸濁化剤と組み合わせられた油性相に懸濁または溶解されてよい。所望ならば、ある特定の甘味および/または香味および/または着色剤が添加されてよい。
[130]医薬組成物は、錠剤の形態であることができる。錠剤は、本開示の化合物の剤形を、砂糖または糖アルコール、例えばラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール等の不活性希釈剤または担体と一緒に含むことができる。錠剤は、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはセルロースもしくはその誘導体、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびコーンスターチ等のデンプン等、非糖由来希釈剤をさらに含むことができる。錠剤は、ポリビニルピロリドン等の結合および造粒剤、崩壊剤(例えば、架橋カルボキシメチルセルロース等の膨潤性架橋ポリマー)、滑沢剤(例えば、ステアレート)、保存剤(例えば、パラベン)、抗酸化剤(例えば、BHT)、緩衝剤(例えば、リン酸またはクエン酸緩衝液)、ならびにクエン酸塩/重炭酸塩混合物等の発泡剤をさらに含むことができる。
[131]錠剤は、コーティング錠であることができる。コーティングは、保護フィルムコーティング(例えば、ワックスまたはワニス)、または活性剤の放出、例えば遅延放出(摂取してから所定の時間差の後の活性物の放出)もしくは胃腸管内の特定の場所での放出を制御するように設計されたコーティングであることができる。後者は、例えば、商標名Eudragit(登録商標)で販売されているもの等の腸溶性フィルムコーティングを使用して、達成され得る。
[132]錠剤製剤は、従来の圧縮、湿式造粒または乾式造粒法によって作製されてよく、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプンおよび粉砂糖を含むがこれらに限定されない、薬学的に許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面変性剤(界面活性剤を含む)、懸濁化または安定化剤を利用してよい。好ましい表面変性剤は、非イオン性およびアニオン性表面変性剤を含む。表面変性剤の代表例は、ポロキサマー188、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよびトリエタノールアミンを含むがこれらに限定されない。
[133]医薬組成物は、硬または軟ゼラチンカプセル剤の形態であることができる。この製剤に従って、本開示の化合物は、固体、半固体または液体形態であってよい。
[134]医薬組成物は、非経口投与に好適な滅菌水溶液または分散液の形態であることができる。非経口という用語は、本明細書において使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。
[134]医薬組成物は、非経口投与に好適な滅菌水溶液または分散液の形態であることができる。非経口という用語は、本明細書において使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。
[135]医薬組成物は、直接注射または静脈内注入のための滅菌注入液への添加のいずれかによる投与に好適な滅菌水溶液または分散液の形態であることができ、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、それらの好適な混合物、または1つもしくは複数の植物油を含有する、溶媒または分散媒を含む。本開示の化合物の溶液または懸濁液は、遊離塩基または薬理学的に許容される塩として、界面活性剤と好適に混合された水中で調製されることができる。好適な界面活性剤の例が以下で記載される。分散液は、例えば、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその油中混合物中で調製されることもできる。
[136]本開示の方法において使用するための医薬組成物は、製剤中に存在する任意の担体または希釈剤(ラクトースまたはマンニトール等)に加えて、1つまたは複数の添加物をさらに含むことができる。1つまたは複数の添加物は、1つまたは複数の界面活性剤を含むまたはそれらからなることができる。界面活性剤は、典型的には、細胞の脂質構造にそれらを直接挿入させて、薬物浸透および吸収を強化する、脂肪酸等の1つまたは複数の長鎖脂肪族鎖を有する。界面活性剤の相対疎水性および疎水性を特徴付けるために一般的に使用される経験的パラメーターは、親水性親油性バランス(「HLB」値)である。より低いHLB値を持つ界面活性剤ほど疎水性が高く、より大きい油への溶解度を有するのに対し、より高いHLB値を持つ界面活性剤ほど疎水性が高く、より大きい水溶液への溶解度を有する。故に、親水性界面活性剤は、概して、約10より大きいHLB値を有する化合物であるとみなされ、疎水性界面活性剤は、概して、約10未満のHLB値を有するものである。しかしながら、これらのHLB値は、多くの界面活性剤について、HLB値を決定するために選択される経験的方法に応じてHLB値が約8HLB単位ほども異なり得ることから、指針にすぎない。
[137]中でも、本開示の組成物において使用するための界面活性剤は、ポリエチレングリコール(PEG)−脂肪酸およびPEG−脂肪酸モノおよびジエステル、PEGグリセロールエステル、アルコール−油エステル交換生成物、ポリグリセリル脂肪酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ステロールおよびステロール誘導体、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、砂糖およびその誘導体、ポリエチレングリコールアルキルフェノール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン(POE−POP)ブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、イオン性界面活性剤、脂溶性ビタミンおよびそれらの塩、水溶性ビタミンおよびそれらの両親媒性誘導体、アミノ酸およびそれらの塩、ならびに有機酸およびそれらのエステルおよび無水物である。
[138]本開示は、本開示の方法において使用するための、医薬組成物を含む包装およびキットも提供する。キットは、ボトル、バイアル、アンプル、ブリスターパックおよびシリンジからなる群から選択される、1つまたは複数の容器を含むことができる。キットは、本開示の疾患、状態または障害を治療するおよび/または予防する際に使用するための指示書の1つまたは複数、1つまたは複数のシリンジ、1つまたは複数のアプリケーター、あるいは本開示の医薬組成物を再構成するために好適な滅菌溶液をさらに含むことができる。
[139]本明細書において使用されるすべてのパーセンテージおよび比率は、別段の指示がない限り、重量によるものである。本開示の他の特色および利点は、異なる例から明らかである。提供される例は、本開示を実践する際に有用な異なる成分および方法論を例証する。例は、特許請求されている開示を限定しない。本開示に基づき、当業者は、本開示を実践するために有用な他の成分および方法論を同定し用いることができる。
[140]実施形態において、本開示は、下記を提供する。
[141]1.それを必要とする対象におけるがんを治療する際に使用するための、HSP90阻害剤と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物であって、HSP90阻害剤の推奨される第2相用量の75%未満である量のHSP90阻害剤を含む、組成物。
[141]1.それを必要とする対象におけるがんを治療する際に使用するための、HSP90阻害剤と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物であって、HSP90阻害剤の推奨される第2相用量の75%未満である量のHSP90阻害剤を含む、組成物。
[142]2.それを必要とする対象におけるがんを治療するための方法であって、対象に、ある量のHSP90阻害剤と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を投与するステップを含み、HSP90阻害剤の量が、HSP90阻害剤の推奨される第2相用量の75%未満である、方法。
[143]3.HSP90阻害剤の量が、HSP90阻害剤の推奨される第2相用量の50%未満または25%未満である、請求項1または2に記載の方法。
[144]4.HSP90阻害剤が、HSP−990、CNF−2024、PF0498473、タネスピマイシン、STA−9090、MPC−3100、CUDC−305、XL−888、TAS−116および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
[144]4.HSP90阻害剤が、HSP−990、CNF−2024、PF0498473、タネスピマイシン、STA−9090、MPC−3100、CUDC−305、XL−888、TAS−116および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
[145]5.HSP90阻害剤が、タネスピマイシン、アルベスピマイシン、IPI−504、AUY922、AT13387、ガネテスピブ、KW−2478、CNF2024、MPC3100、BIIB028、SNX5422、PU−H71、MPC−0767および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
[146]6.医薬組成物が、第2の活性医薬品原料(API)を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
[147]7.第2のAPIが、HDAC阻害剤、ImiD、抗VEGFR抗体、DNAメチル化阻害剤、ステロイドホルモン(アンタゴニスト)アゴニスト、代謝酵素阻害剤、プロテアソーム阻害剤、抗CD20抗体、アデノシン受容体2Aアンタゴニスト、toll受容体(アンタゴニスト(アゴニスト)、免疫賦活性サイトカイン、およびそれらの組合せから選択される、請求項6に記載の方法。
[147]7.第2のAPIが、HDAC阻害剤、ImiD、抗VEGFR抗体、DNAメチル化阻害剤、ステロイドホルモン(アンタゴニスト)アゴニスト、代謝酵素阻害剤、プロテアソーム阻害剤、抗CD20抗体、アデノシン受容体2Aアンタゴニスト、toll受容体(アンタゴニスト(アゴニスト)、免疫賦活性サイトカイン、およびそれらの組合せから選択される、請求項6に記載の方法。
[148]8.第2のAPIが、シスプラチン、ドセタキセル(docotaxel)、ゲムシタビン、カルボプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、エトポシド、エピルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ddAC、エベロリムス、パノビノスタット、エキセメスタン、レトロゾール、デシタビン、エサーチニブ、アベマシクリブ、メレスチニブ、ゲフィチニブ、モセチノスタット、アザシチジン、エンチノスタット、モトリモッド、イブルチニブ、レナリドマイド、イデラリシブ、エンザルタミド、オラパリブ、プレドニゾン、デキサメタゾン、ビンフルニン、ボリノスタット、ガルニセルチブ、ベンダムスチン、オキサリプラチン、ロイコボリン、グアデシタビン、ダブラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、ダカルバジン、アパチニブ、ポマリドマイド、カーフィルゾミブ、ソラフェニブ、5−フルオロウラシル、CB−839、CB−1158、GDC−0919、LXH254、AZD4635、AZD9150、PLX3397、LCL161、PBF−509、ベバシズマブ、Sym004、ラムシルマブ、イピリムマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、オビヌツズマブ、B−701、ウトミルマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、インターロイキン2、NKTR−214、デネニコキン、PEGインターフェロン2A、RO7009789、MEDI9447、MK−1248、LY2510924、ARRY−382、MEDI0562、LAG525;NIS793、リリルマブ、バルリルマブ、GWN323;JTX−2011;ガルニセルチブ;TSR−022;BMS−986016、ラムシルマブ、ウレルマブ、BMS−986016およびREGN3767から選択される、請求項6に記載の方法。
[149]9.組成物中の第2のAPIが、プロテインキナーゼ阻害剤、PD−1/PD−L1阻害剤、チェックポイント阻害剤、白金ベースの抗新生物剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド代謝阻害剤、アルキル化剤、挿入剤、チューブリン結合剤、DNA修復の阻害剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項6に記載の方法。
[150]10.組成物中の第2のAPIが、PD−1/PD−L1阻害剤である、請求項9に記載の方法。
[151]11.PD−1/PD−L1阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、AMP−514/MEDI−0680、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、BMS936559、AMP−224、BGB−A317、SHR−1210およびJTX−4014からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
[151]11.PD−1/PD−L1阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、AMP−514/MEDI−0680、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、BMS936559、AMP−224、BGB−A317、SHR−1210およびJTX−4014からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
[152]12.PD−1/PD−L1阻害剤の量が、PD−1/PD−L1阻害剤の推奨される第2相用量の75%未満である、請求項10または11に記載の方法。
[153]13.組成物中の第2のAPIが、CTLA−4阻害剤である、請求項6に記載の方法。
[153]13.組成物中の第2のAPIが、CTLA−4阻害剤である、請求項6に記載の方法。
[154]14.CTLA−4阻害剤が、トレメリムマブおよびイピリムマブから選択される、請求項13に記載の方法。
[155]15.組成物中の第2のAPIが、チェックポイント阻害剤である、請求項9に記載の方法。
[155]15.組成物中の第2のAPIが、チェックポイント阻害剤である、請求項9に記載の方法。
[156]16.チェックポイント阻害剤が、抗CD27抗体、抗B7−H3抗体、抗KIR抗体、抗LAG−3抗体、抗TIM3抗体、抗OX40抗体、抗4−1BB/CD137抗体、抗CD40抗体、抗TRX518抗体、抗CD73抗体および抗GITR抗体からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
[157]17.チェックポイント阻害剤が、バルリルマブ、MGA217、リリルマブ、BMS−986016、ウレルマブ、MEDI−0562、SEA−CD40、TRX518およびMK−4166からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
[158]18.組成物中の第2のAPIが、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、CEP−9722およびCEP−8983からなる群から選択される、DNA修復阻害剤である、請求項9に記載の方法。
[159]19.がんが、脳腫瘍、神経膠腫、肉腫、乳がん、肺がん、非小細胞性肺がん、中皮腫、虫垂がん、尿生殖器がん、腎細胞癌、前立腺がん、膀胱がん、精巣がん、陰茎がん、子宮頸がん、卵巣がん、頭頸部がん、胃腸がん、肝細胞癌、胆嚢がん、食道がん、胃がん、結腸直腸がん、膵臓がん、神経内分泌腫瘍、甲状腺腫瘍、下垂体腫瘍、副腎腫瘍、T細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、B細胞リンパ腫、白血病およびホジキンリンパ腫からなる群から選択される、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
[160]20.がんが、黒色腫、ホジキンリンパ腫、非小細胞性肺がん、膀胱がん、非ホジキンリンパ腫、白血病、T細胞リンパ腫および腎細胞癌からなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
[161]21.がんが、黒色腫、ホジキンリンパ腫、非小細胞性肺がん、膀胱がん、非ホジキンリンパ腫、白血病、T細胞リンパ腫および腎細胞癌からなる群から選択される、請求項10、11または12に記載の方法。
[162]22.医薬組成物が、対象のがん細胞におけるインターフェロン−γシグナル伝達を阻害するために有効な、ある量のHSP90阻害剤を含む、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
[163]23.対象が、ヒトである、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
[164]24.医薬組成物が、経口または口腔内投与に適合される、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
[164]24.医薬組成物が、経口または口腔内投与に適合される、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
[165]25.医薬組成物が、非経口投与に適合される、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
実施例1−PD−L1細胞表面発現の小分子阻害剤を同定するためのスクリーニング
[166]SK−MEL−28細胞(黒色腫細胞株;ATCC(登録商標)HTB−72(商標))を使用して、インターフェロン−ガンマ(IFN−γ)(Shenandoah Biotechnology)誘発性PD−L1発現を低減させる小分子を同定するためのハイコンテントスクリーニングを行った。
[166]SK−MEL−28細胞(黒色腫細胞株;ATCC(登録商標)HTB−72(商標))を使用して、インターフェロン−ガンマ(IFN−γ)(Shenandoah Biotechnology)誘発性PD−L1発現を低減させる小分子を同定するためのハイコンテントスクリーニングを行った。
[167]細胞を、10%FBS(Sigma)および2mMのL−グルタミンを含有するMEM(Corning)中で増やした(expanded)。細胞の凍結ストックを、ハイスループットスクリーニング(HTS)アッセイにおける直接使用のために調製した。細胞を収穫し、ペレット化し、次いで、95%FBSおよび5%DMSOに濃度1×107細胞/mlで再懸濁した。1mlのアリコートを、−80℃に毎分1度の速度で凍結させた。次いで、これらのストックを、長期貯蔵のために気相液体窒素に移した。
[168]スクリーニングのために、凍結細胞バイアルを、37℃の水浴中、連続撹拌しながら迅速に解凍し、次いで、アッセイ培地に室温で再懸濁し、1,000rpmで5分間にわたって遠心分離した。得られたペレットを適切な体積で再懸濁し、自動細胞カウンターを使用してカウントし、適宜希釈した。
[169]およそ2500の個々の薬物(2000の承認薬、500の未承認薬)の手動でキュレーションされたライブラリーを使用して、ソースプレートから薬物を宛先プレート(384ウェルアッセイプレート−Corning 3712番)にECHO550液体ハンドラー(Labcyte)を使用して移した。IFN−g(50ng/ml最終)で処理したSK−MEL−28細胞(30μLの培地中ウェル当たり1750細胞)を、これらのフォーマット済みプレートに、Multidrop(商標)コンビ試薬ディスペンサー(Thermofisher)を使用して添加した。薬物の最終濃度は、40、480および5000nMであった。プレートの左側およびプレートの右側の外側2つのカラム(カラム1、2、23、24)は、陽性および陰性対照として役立ち、それぞれIFN−γありおよびなしで処理した。プレートを800rpmで1分間にわたって遠心分離した後、5%CO2加湿インキュベーター内、37℃でインキュベートした。
[170]44時間後、alamarBlue(商標)細胞生存率試薬(Thermofisher)を製造業者のプロトコールに従って使用して、細胞生存率を決定した。簡潔に述べると、3μLのalamarBlue(商標)試薬を各ウェルに添加し、プレートをさらに4時間にわたってインキュベートした。プレートをビクター3Vプレートリーダー(Perkin Elmer)で読み取った。各薬物についての生存率は、薬物処理細胞および未処理対照細胞を比較することにより、パーセンテージとして表現した(100%に設定)。
[171]生存率について評価後、次いで、プレートを免疫染色のために調製した。簡潔に述べると、16%パラホルムアルデヒド(Electron Microscopy Sciences)を各ウェルに、4%の最終濃度まで、室温で10分間にわたって添加した。この時間の後、凝固物を吸引し、細胞をPBSで3回洗浄した。細胞を、ブロッキング溶液(PBS中1%ウシ血清アルブミン)を使用して30分間にわたってブロックした。この時間の後、ブロッキング試薬を吸引し、免疫染色試薬を添加した。免疫染色試薬は、ブロッキング緩衝液中で希釈したビオチンコンジュゲートPD−L1抗体(eBioscience)からなるものであった。プレートを密閉し、4℃で終夜保った。翌日、プレートをPBSで3回洗浄し、続いて、ブロッキング緩衝液中で希釈したストレプトアビジン−ルシフェラーゼ融合タンパク質(Invivogen)を、室温で1時間にわたって添加した。このステップの後、プレートをPBSで3回洗浄した。最終洗浄の後、PBSを吸引し、ウェル当たり30uLのQUANTI−Luc(商標)(Invivogen)を添加した。プレートをプレートリーダー(ビクター3Vプレートリーダー、0.1s)で直ちに読み取り、ルシフェラーゼ活性を測定した。
[172]薬物スクリーニングプレートに対応する未加工のPD−L1強度(ルシフェラーゼ読み出し)を、IFN−γ処理ウェルのみを含有するブランクプレートに対して正規化し、得られた比率をZスコアの算出に使用した。
[173]Zスコアを、各薬物について、各薬物プレートにおけるブランク補正PD−L1強度および対照+IFN−γ処理ウェルを考慮し、下記の方程式:
[式中、IDrugは、各薬物についてのブランク補正PD−L1強度である]に従って算出した。したがって、Zスコア値は、IFN−γ処理ウェルに関するPD−L1レベルを減少させる薬物に対して陰性のものとなる。
[174]異なるプレートにわたって試験された異なる薬物用量のPD−L1効果を比較するために、本発明者らは、薬物ZスコアおよびIFN−γ未処理対照ウェルに対応するZスコアの分布を考慮に入れて、相対Zスコアを定義した。
[175]相対Zスコアは、ベースラインPD−L1シグナルに関する薬物PD−L1レベル効果の尺度である。
[176]スクリーニングにおいて試験したすべての薬物およびすべての濃度について相対Zスコアを計算したら、本発明者らは、3つのフィルタリング基準を適用して薬物リストを絞り込み、高信頼度のヒットを次の通りに選択した:
#1 試験した3つの濃度について、相対Zスコア<=−1+sd(Zスコア−IFN−γ)および75%超の生存パーセントを持つ薬物を選択する。これにより、10の薬物を40nMに、27の薬物を480nMに、および196の薬物を5000nMにした(合計4126の薬物のうち)。
#2 50%超のヒットパーセントを示した5000nMの薬物を選択する。これは、5000nMの110の薬物をもたらした(#1で取得された196のうち)。
#3 用量応答性相対Zスコアを示した薬物を選択する。これは、47の薬物をもたらした。
[176]スクリーニングにおいて試験したすべての薬物およびすべての濃度について相対Zスコアを計算したら、本発明者らは、3つのフィルタリング基準を適用して薬物リストを絞り込み、高信頼度のヒットを次の通りに選択した:
#1 試験した3つの濃度について、相対Zスコア<=−1+sd(Zスコア−IFN−γ)および75%超の生存パーセントを持つ薬物を選択する。これにより、10の薬物を40nMに、27の薬物を480nMに、および196の薬物を5000nMにした(合計4126の薬物のうち)。
#2 50%超のヒットパーセントを示した5000nMの薬物を選択する。これは、5000nMの110の薬物をもたらした(#1で取得された196のうち)。
#3 用量応答性相対Zスコアを示した薬物を選択する。これは、47の薬物をもたらした。
[177]初回スクリーニングの結果をまとめると、47の薬物がIFN−γ誘発性PD−L1発現を低減させた。特筆すると、これらは、PD−L1発現を無効にすることが以前に示されたJAK2の小分子阻害剤を含んだ(Greenら、2010)。
[178]初回スクリーニングにおいて同定された47の薬物のうち、本発明者らは、HSP90阻害剤クラスの薬物に全力を注ぎ、なぜなら、約2500の薬物の本発明者らのライブラリーには、HSP90を標的とする4つの個々の小分子阻害剤(HSP−990、CNF−2024、PF0498473およびタネスピマイシン)があり、4つすべてが初回スクリーニングにおいてヒットとして同定されたからである。
[179]これらの4つのHSP90阻害剤を、各薬物がここで被験薬物の濃度が9.8〜5000nM(2倍連続希釈)である10点用量応答アッセイにおいて試験される、元のアッセイ設計との唯一の例外を除いて、上記で用いたのと同じ実験プロトコール(384ウェルプレート中SK−MEL−28細胞+/−IFN−γを使用する)を使用して検証した。細胞を播種し、四連で処理した。4つのHSP90阻害剤の処理の48時間後に生存率を評価した後、上述した通りに、PD−L1シグナルを試験するために細胞を収穫した。
[180]この二次アッセイにおいて、IFN−γ誘発性PD−L1シグナルがブロックされたことを確認することにより、4つすべてのHSP90薬物(HSP−990、CNF−2024、PF0498473およびタネスピマイシン)を検証した(図1)。
[181]このように、これらの所見は、本発明者らがHSP90の阻害とIFN−γ誘発性PD−L1発現を無効にすることとの間の機構的関連性を見出したことを実証するために役立つ。
[181]このように、これらの所見は、本発明者らがHSP90の阻害とIFN−γ誘発性PD−L1発現を無効にすることとの間の機構的関連性を見出したことを実証するために役立つ。
[182]以前の研究は、HSP90の阻害がJAK2レベルを低減させたことに留意し、JAK2がHSP90のクライアントタンパク質であり得ると示唆した(Marubayashiら、2010)(Proiaら、2011)。しかしながら、現在までのところ、HSP90阻害とPD−L1発現との直接的関連性は作られていない。本明細書において報告される結果は、HSP90阻害剤が、免疫監視を回避するためにPD−1/PD−L1軸が侵害される場合に対する免疫応答を変調することにより、治療効果を有することができると示唆する。この機序は、本明細書において記述される通りに、低用量HSP90阻害剤を単独でまたは他の活性剤と組み合わせて使用するがん治療への新たなアプローチを提供するために活かされることができる。
[183]HSP90阻害剤がPD−L1におけるそれらの免疫調節効果対それらの抗増殖効果を発揮した濃度を比較すると、IFN−γ誘発性PD−L1発現の阻害に対するHSP90阻害剤の効果は、抗増殖活性に要求されるよりもはるかに低い濃度で出現することが明白であった(図1を参照)。
[184]したがって、本発明者らは、約2500の薬物の我々のライブラリーに存在しない追加のHSP90阻害剤を試験することによって、我々のヒットスクリーニングからの予備的な所見を拡張しようと試みた。STA−9090、MPC−3100、CUDC−305、XL−888およびTAS−116を、IFN−γ誘発性PD−L1発現を阻害するそれらの能力について試験した。図2に示される通り、5つの追加で試験されたHSP90阻害剤は、同じ傾向を示した−IFN−γ誘発性PD−L1発現を阻害するために要求される濃度(赤線)は、試験された最高濃度(1000nM)で生存率が80%よりも高いままであったことから、細胞増殖に影響を与えるために要求される濃度よりもはるかに低かった。
[185]本発明者らの所見が他の細胞型に適用可能であることを確認するために、追加のヒト乳がん細胞株HCC−38を使用した。HCC−38細胞を、48時間にわたって、IFN−γ(50ng/ml)で処理し、10、100、1000および5000nMのMPC−3100で共処理した。図3に示される通り、IFN−γ誘発性PD−L1発現は、100nMのMPC−3100で低減し、1000nMで完全に無効にされた。
[186]推奨される第2相用量で投薬された患者の血漿中におけるMPC−3100の最大濃度(Cmax、幾何平均)が約13μMであることを考慮して、MPC−3100がPD−L1に対して免疫調節活性を導出した濃度は、少なくとも10倍低い。
[187]細胞表面発現の減少をもたらした総細胞内タンパク質を測定するウエスタンブロッティングによって検出される通り、IFN−γ誘発性PD−L1発現を無効にする際のMPC−3100の活性を立証するために、フローサイトメトリーを実施した。2つのヒト細胞株を使用し(SK−MEL−28およびHCC−38細胞)、2つのネズミ細胞株を使用した(B16−F10、黒色腫細胞株およびEMT−6、乳がん細胞株)。すべての細胞株を、48時間にわたって、IFN−γ(50ng/nl)で処理し、指示された濃度のMPC−3100で共処理した。図4に示される通り、試験されたすべての細胞株は、MPC−3100が、PD−L1のIFN−γ誘発性細胞表面発現を有効に阻害したことを示した。
[188]IFN−γは、JAK/STAT−1シグナリングを介して媒介される、PD−L1等のその標的遺伝子の発現を刺激することから、ヒトHCC−38細胞株を使用して、IFN−γ誘発性PD−L1発現のための機序を探索した。図5に示される通り、MPC−3100はIFN誘発性p−STAT1をブロックし、これが、MPC−3100がどのようにIFN−γ誘発性PD−L1発現をブロックするかの機序であることを示唆する。ここでも、これが出現した濃度は、薬物の推奨される第2相用量におけるCmaxよりも少なくとも10倍低かった。
[189]上記の所見と一致して、薬物ルキソリチニブ(JAK2阻害剤)は、p−STATの阻害によって測定される通り、JAK2に対するその阻害活性により、IFN誘発性PD−L1発現もブロックした。
[190]多数の研究は、HSP90阻害剤に細胞を曝露することが、インビトロおよびインビボの両方で、HSP70発現における逆説的な増大をもたらすことを示した。図5に示される通り、MPC−3100で処理したHCC−38細胞は、HSP70発現の増大も示す。
[191]これらの所見に基づき、本発明者らは、免疫抑制に関与する別のIFN−γ誘発性タンパク質であるインドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)(Curtiら、2009)が、HSP90阻害剤によってブロックされ得るか否かを試験した。期待通り、IFN−γ単独で処理したHCC−38細胞は、IDOの発現を誘導した。しかしながら、HCC−38細胞をIFN−γおよびMPC−3100(1000nMまたは5000nM)で共処理した場合、IDO発現は阻害された(図6)。
[192]まとめると、これらの所見は、HSP90阻害剤が、STAT−1シグナリングをブロックすることにより、IFN−γ誘発性PD−L1およびIDO発現を有効にブロックすることができることを確立する。HSP90阻害剤は抗増殖活性を表すが、IFN−γ誘発性PD−L1発現を無効にする効果は、細胞毒性ではない濃度で出現する。この所見は、異なる細胞型に加えて異なる種でも実証されたことから、この現象は、広く解釈できるはずであることを示唆する。その上、これらの所見は、MPC−3100が、細胞生存率を低減させず、細胞毒性以下の濃度でもある濃度において、IFN−γ媒介性シグナリングをブロックする際に生物活性を有することを示す。
[193]IFN−γによって誘導的方式で調節されているPD−L1発現に加えて、いくつかの研究は、遺伝的摂動がPD−L1の構成的発現につながり得ることを示した(Parsaら、2007)。実際に、PTENに突然変異を持つ神経膠腫株は、Aktの過剰活性化を実証し、構成的PD−L1発現をもたらす。PD−L1のレベルは、野生型PTENを持つ神経膠腫細胞株と比較して、有意に高い(Parsaら、2007)。
[194]PD−L1の構成的発現を低減させる際にHSP90阻害剤が有効であるか否かを試験するために、U87細胞(ヒト神経膠腫)を、500または1000nMのMPC−3100で24時間にわたって処理した。次いで、溶解物を調製し、ウエスタンブロット分析を使用してタンパク質発現についてクエリーを行った。図7に示される通り、U87細胞は検出可能なp−STATの欠如によって証明されるようにJAK−STAT−1シグナリングの基礎活性化を有さない。しかしながら、これらの細胞は突然変異体PTENを抱えるため、pAktによって証明されるようにAKTシグナリングの過剰活性化がある。その上、Parsaらの研究から期待される通り、PD−L1の高い基礎発現がある。しかしながら、MPC−3100で処理したU87細胞においては、pAktにおける低減およびPD−L1の減衰がある。これらのデータは、発癌遺伝子がPD−L1の発現を誘導する条件下で、MPC−3100は、PD−L1発現をブロック阻害することができることを実証する。さらに、PD−L1発現の阻害は、治療用量よりも約10倍低い濃度で出現する。
[195]低用量のHSP90阻害剤がRP2Dよりも高いまたは小さい臨床的効能を呈したか否かを見るために、本発明者らは、20の異なる試験にわたって12の異なる阻害剤を含んだ第I相臨床試験に対してメタ分析を実施した(Saifら、2014;Bauerら、2013;Siegalら、2011;Paceyら、2011;Yongら、2016;Reddyら、2013;Isambertら、2015;Doiら、2014;Padmanabhanら、2010;Mahadevanら、2012;Maddocksら、2016;Lancetら、2010;Hongら、2013;Solitら、2007;Nowakowskiら、2006;Goldmanら、2013;Kummarら、2010;Choら、2011;Wagnerら、2013;LAM Therapeutics、部外秘)。少なくとも4つの治療サイクルにわたって安定な疾患または臨床応答を有する患者のみを分析した。異なる試験で試験された用量を、薬物当たりの推奨される第2相用量および適応症に関して正規化し、用量のパーセンテージ(%RP2D)を各用量コホートについて算出した。次いで、すべての試験にわたる用量コホート当たりの安定疾患のパーセント(%安定疾患)および応答のパーセント(%応答)を算出するために、すべての試験にわたって安定疾患または臨床応答を持つ患者を、彼らが治療された%RP2Dに従って群分けした。
[196]結果は、安定疾患(図8)および臨床応答(図9)のより多くの出現が、推奨される第2相用量よりも低い用量のHSP90阻害剤で達成されることを示す。これは、HSP90阻害剤がRP2Dの0〜25%である場合、HSP90阻害剤がRP2Dの25〜50%である場合、およびHSP90阻害剤がRP2Dの50〜75%である場合である。この観察は、RP2Dの75%より低いすべての用量を組み合わせた場合に統計的有意性(フィッシャー試験P−値=0.005)に到達する。固体腫瘍または造血器腫瘍およびリンパ系腫瘍のいずれについても同様の傾向が観察され(図10)、これは、安定疾患または臨床応答を持つ患者が、その腫瘍型にかかわらず、より低用量で観察されるからである。その上、本発明者らの分析は、分析されたすべてのHSP90阻害剤がRP2Dよりも低い用量で効能を示す(図10)ことから、観察された「低用量臨床的効能」がHSP90薬物クラスの一般的な特色であることを示唆する。これは、本出願の前提が、診療所において使用されるHSP90阻害剤のいずれにも当てはまるはずであることを示唆する。
[197]これらの結果は、HSP90阻害剤が、より低い用量で投与された場合により高い臨床的効能を有するという仮説を裏付け、故に、この薬物クラスについてがん治療における免疫腫瘍学の役割を裏付ける。
[198]故に、まとめると、RP2Dの0〜25%、25〜50%、50〜75%または75〜90%の用量で臨床活性を示すHSP90阻害剤について提示されるデータは、いずれかの単一剤として診療所に移動され得るか、またはPD−1/PD−L1軸を標的とするチェックポイント抗体との併用療法のために要求される用量を低減させ得るかである。これは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、AMP−224、BGB−317(中国)、SHR−1210、JTX−4014、AMP−514/MEDI−0680、GLS−010等のPD−1を標的とする抗体、またはアテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブおよびBMS936559(MDX−1105)等のPD−L1を標的とする抗体を含む。CTLA−4およびPD−1/PD−L1免疫療法の間の相乗効果を考慮すると、より低用量のHSP90阻害剤は、トレメリムマブおよびイピリムマブ等のCTLA−4免疫療法と組み合わせた場合、同様に効果的となり得る。
[199]黒色腫、ホジキンリンパ腫、NSCLC、膀胱がん、腎細胞癌等、PD−1/PD−L1阻害剤に対して感受性を示すことが臨床的に検証されたがんは、より低用量のHSP90阻害剤に対して等しい感受性を示し得る。
実施例2:異なる化学的クラス由来のHSP90阻害剤は、それらの抗がん活性において、選択的BCL−2阻害剤、ベネトクラックスとそれぞれ相乗作用する
[200]選択的BCL−2阻害剤、ベネトクラックスと相乗的に作用するHSP90阻害剤の能力を、6つの異なる化学的足場を表すHSP90阻害剤を使用して検査した。これらは、プリン様阻害剤、MPC−0767、レゾルシノール誘導体、AT−13387、ゲルダナマイシン誘導体、タネスピマイシン、ピラゾロピリジン誘導体、TAS−116、ジヒドロインダゾロン誘導体、SNX−5422およびトロパン誘導体、XL888を含んでいた。そのような多様な化学的足場を持つ阻害剤を選択することは、為された任意の観察がオンターゲット活性、すなわち、HSP90の阻害によるものである可能性を増大させ、なぜなら、任意のオフターゲット効果が、異なる阻害剤分子間、とりわけ異なる化学的足場に基づく異なる阻害剤分子間で変動することが期待され得るからである。
[200]選択的BCL−2阻害剤、ベネトクラックスと相乗的に作用するHSP90阻害剤の能力を、6つの異なる化学的足場を表すHSP90阻害剤を使用して検査した。これらは、プリン様阻害剤、MPC−0767、レゾルシノール誘導体、AT−13387、ゲルダナマイシン誘導体、タネスピマイシン、ピラゾロピリジン誘導体、TAS−116、ジヒドロインダゾロン誘導体、SNX−5422およびトロパン誘導体、XL888を含んでいた。そのような多様な化学的足場を持つ阻害剤を選択することは、為された任意の観察がオンターゲット活性、すなわち、HSP90の阻害によるものである可能性を増大させ、なぜなら、任意のオフターゲット効果が、異なる阻害剤分子間、とりわけ異なる化学的足場に基づく異なる阻害剤分子間で変動することが期待され得るからである。
[201]本発明者らは、HSP90阻害剤が、異なるがん型において、BCL−2阻害剤、ベネトクラックスと相乗的に作用するか否かを決定しようとも試みた。これをするために、本発明者らは、造血器がんおよびリンパがんの3つのクラス、白血病、リンパ腫および骨髄腫のそれぞれを表す4つの異なるがん細胞株を使用した。白血病については、本発明者らは、急性骨髄性白血病(AML)細胞株、MV−4−11を使用し、リンパ腫については、本発明者らは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)細胞株、OCI−LY−19およびマントル細胞リンパ腫細胞株、Z138を使用し、ならびに骨髄腫については本発明者らは、多発性骨髄腫細胞株、KMS−28を使用した。
[202]6つのHSP90阻害剤のそれぞれと表2に示されている濃度で組み合わせたベネトクラックスで、細胞を処理した。
[203]指示された薬物組合せで72時間処理後、CellTiter−Gloを使用して細胞生存率を評価した。アイソボログラム分析を実施して、相乗的相互作用を決定した。簡潔に述べると、正規化されたアイソボログラムを使用して、75%の用量効果における異なる細胞株にわたって観察された薬物相互作用(EC75)を描写した。各単一剤および薬物組合せについての絶対EC75は、RパッケージDRCを使用して算出した(Ritzら、Dose−Response Analysis Using R.PLoS One.2015.10(12):e0146021;R Core Team、A language and environment for statistical computing.R Foundation for Statistical Computing、Vienna、Austria.2017)。次に、本発明者らは、対応する単一剤EC75値に関して薬物組合せのEC75を正規化した。単一剤治療がEC75に到達しなかった事例においては、当てはめられた薬物応答曲線の予測値に基づき、相対EC75を使用した。相対EC75が試験された最大濃度よりも高い場合、本発明者らは、試験された最大濃度をデフォルト値として使用して、すべての薬物および条件にわたる分析を可能にした。
[204]図11に示される通り、HSP90阻害剤のそれぞれは、細胞株のすべてにおいてベネトクラックスとの相乗活性を実証した。これは、各プロットにおいて破線として示される、相加性の線を下回る各データポイントの場所によって図中で証明される。
[205]これらの所見は、HSP90阻害剤が、概して、ベネトクラックスと相乗的に作用して、造血器がんおよびリンパがんにおける細胞生存率を阻害することができることを指示する。これらのデータは、相乗的な抗がん活性が、オフターゲット効果とは対照的に、HSP90のオンターゲット阻害によるものであることも指示する。
実施例3:BCL−2存在度は、複数のがんにおけるMPC−0767とベネトクラックスとの間の相乗効果の前兆となる
[206]ベネトクラックス感受性は、その分子標的、BCL−2タンパク質の存在度と相関することが示された(Panら、Selective BCL−2 inhibition by ABT−199 causes on−target cell death in acute myeloid leukemia.Cancer Discov.2014;4(3):362〜75)。
[206]ベネトクラックス感受性は、その分子標的、BCL−2タンパク質の存在度と相関することが示された(Panら、Selective BCL−2 inhibition by ABT−199 causes on−target cell death in acute myeloid leukemia.Cancer Discov.2014;4(3):362〜75)。
[207]BCL−2存在度が、本明細書において観察されるHSP90阻害剤とベネトクラックスとの間の相乗効果の前兆となるか否かを試験するために、本発明者らは、急性骨髄性白血病(MV−4−11、MOLM−16、TURおよびU937)、多発性骨髄腫(KMS−28)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(OCI−LY−19)およびマントル細胞リンパ腫(Z138)を表している細胞株におけるBCL−2存在度を、基礎条件下、フローサイトメトリーを使用して分析した。
[208]並行して、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫を表している同じ細胞株を、ベネトクラックスで72時間にわたって処理し、CellTiter−Gloによって細胞生存率を決定した。EC50値は、上述した通りに決定した。
[209]これらのデータは、BCL−2およびベネトクラックス感受性の基礎レベル間の傾向を示した(図12)。本発明者らは、次に、観察されたHSP90阻害剤およびベネトクラックス相乗効果が基礎BCL−2レベルによって決まったか否かを決定した。各細胞株を、MPC−0767およびベネトクラックスの組合せで処理し、72時間後、CellTiter−Gloを使用して生存率をアッセイした。相乗効果は、上述した通りに決定された。図12に示される通り、MPC−0767およびベネトクラックスとの相乗効果は、高いBCL−2レベルを持つ4つの細胞株のうちの4つにおいて観察された。対照的に、低いBCL−2レベルを持つ3つの細胞株において、相乗効果は観察されなかった。これらの所見は、BCL−2に依存するがんが、HSP90阻害剤およびBCL−2経路阻害剤の組合せを用いる治療にとりわけ感受性であり得ることを示唆する。
実施例4:MPC−0767はインターフェロン誘発性PD−L1発現をブロックする
[210]T細胞からのインターフェロン−ガンマ(IFN−γ)の放出は、感染症に対する宿主免疫応答において主要な役割を果たす。しかし、この放出されたIFN−γは、腫瘍細胞が、プログラム死リガンド1(PD−L1)の誘導によって免疫系を回避することができる機序も提供する。
[210]T細胞からのインターフェロン−ガンマ(IFN−γ)の放出は、感染症に対する宿主免疫応答において主要な役割を果たす。しかし、この放出されたIFN−γは、腫瘍細胞が、プログラム死リガンド1(PD−L1)の誘導によって免疫系を回避することができる機序も提供する。
[211]MPC−0767がAML細胞においてIFN−γ誘発性PD−L1発現をブロックすることができるか否かを解明するために、WT FLT3(n=2)またはFLT3−ITD(n=2)を抱える4つのAML細胞株を、ヒトIFN−γ(50ng/ml)単独、MPC−0767(2μM)単独、または組合せで24時間にわたって処理した。細胞を収穫して、フローサイトメトリーによってPD−L1細胞表面発現を決定した。また、細胞を生細胞のゲートまで生存染色で染色し、いかなる死細胞も除外した。図13A〜Dに示される通り、すべての細胞株が、IFN−γ処理に応答してPD−L1細胞表面発現を誘導した(6〜25倍)。MPC−0767単独は基礎PD−L1細胞表面発現を有意に低減させなかったが、IFN−γと組み合わせると、MPC−0767は、すべての細胞株においてIFN−γ誘発性PD−L1細胞表面発現を低減させた(範囲:43〜83%低減)。
[212]これらのデータは、MPC−0767が、IFN−γ誘発性PD−L1発現をブロックすることにより、AML細胞において免疫調節活性を表すことを実証する。
Claims (39)
- それを必要とする対象におけるがんを治療するための方法であって、前記対象に、ある量のHSP90阻害剤およびBCL−2経路阻害剤を投与するステップを含み、場合により、前記HSP90阻害剤の量が、治療量以下の量である、方法。
- それを必要とする対象におけるがんを治療するための、ある量のHSP90阻害剤およびBCL−2経路阻害剤と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物であって、場合により、前記HSP90阻害剤の量が、治療量以下の量である、医薬組成物。
- それを必要とする対象におけるがんを治療するための、BCL−2経路阻害剤を含む第2の医薬組成物と組み合わせて使用するためのある量のHSP90阻害剤を含む医薬組成物であって、場合により、前記HSP90阻害剤の量が、治療量以下の量である、医薬組成物。
- それを必要とする対象におけるがんを治療するための方法であって、前記がんの生物学的試料におけるBCL−2発現を決定するステップと、ある量のHSP90阻害剤およびBCL−2経路阻害剤を、前記がんの生物学的試料におけるBCL−2の発現に基づきBCL−2発現について陽性として特徴付けられるがんを有する対象に投与するステップとを含み、場合により、前記HSP90阻害剤および前記BCL−2経路阻害剤が、同じ剤形でまたは異なる剤形で投与され、場合により、前記HSP90阻害剤の量が、治療量以下の量である、方法。
- 前記がんが、前記がんの生物学的試料におけるBCL−2の発現に基づきBCL−2発現について陽性として特徴付けられる、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法または組成物。
- BCL−2発現について陽性として特徴付けられる前記がんが、BCL−2を、前記がん由来の生物学的試料が非癌性組織の参照試料におけるBCL−2発現と比較して少なくとも2倍高いレベルで発現するがんである、請求項4または5に記載の方法または組成物。
- 前記BCL−2発現が、タンパク質発現または遺伝子発現である、請求項6に記載の方法または組成物。
- 前記HSP90阻害剤の治療量以下の量が、前記HSP90阻害剤の推奨される第2相用量の、90%未満、75%未満、50%未満、または25%未満である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法または組成物。
- 前記がんが、白血病、リンパ腫および骨髄腫から選択される造血器がんまたはリンパがんである、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)および急性単球性白血病から選択される白血病である、請求項9に記載の方法。
- 前記がんが、AMLである、請求項10に記載の方法。
- 前記がんが、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫から選択されるリンパ腫である、請求項9に記載の方法。
- 前記がんが、好ましくは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、バーキットリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫から選択される非ホジキンB細胞リンパ腫であり、最も好ましくは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)およびマントル細胞リンパ腫から選択される非ホジキンB細胞リンパ腫である、請求項12に記載の方法。
- 前記がんが、骨髄腫である、請求項9に記載の方法。
- 前記HSP90阻害剤が、プリン様阻害剤、レゾルシノール誘導体、ゲルダナマイシン誘導体、ピラゾロピリジン誘導体、ジヒドロインダゾロン誘導体およびトロパン誘導体から選択される、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HSP90阻害剤が、MPC−0767、AT−13387、タネスピマイシン、TAS−116、SNX−5422およびXL−888、ならびに薬学的に許容されるその塩から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記HSP90阻害剤が、MPC−0767またはタネスピマイシン、および薬学的に許容されるその塩である、請求項16に記載の方法。
- 前記HSP90阻害剤が、HSP−990、CNF−2024、PF0498473、タネスピマイシン、STA−9090、MPC−3100、CUDC−305、XL−888、TAS−116および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HSP90阻害剤が、タネスピマイシン、アルベスピマイシン、IPI−504、AUY922、AT13387、ガネテスピブ、KW−2478、CNF2024、MPC3100、BIIB028、SNX5422、PU−H71、MPC−0767および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記BCL−2経路阻害剤が、ABT−737、AT−101(ゴシポール)、APG−1252、A1155463、A1210477、ナビトクラックス、オバトクラックス、サブトクラックス、ベネトクラックス、S55746、WEHI−539、AMG−176、MIK665およびS641315から選択される、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記BCL−2経路阻害剤が、BCL2、BCLXLまたはMCL1の阻害剤である、請求項20に記載の方法。
- 前記BCL−2経路阻害剤が、AMG−176、MIK665およびS641315から選択される、請求項20に記載の方法。
- 前記BCL−2経路阻害剤が、ABT−737、ナビトクラックスおよびベネトクラックスから選択される、請求項20に記載の方法。
- 前記BCL−2経路阻害剤が、ベネトクラックスである、請求項20に記載の方法。
- それを必要とする対象におけるBCL−2発現造血器がんまたはリンパがんを治療するための方法であって、前記対象に、ある量のHSP90阻害剤およびBCL−2経路阻害剤を投与するステップを含む、方法。
- 前記BCL−2経路阻害剤が、ABT−737、AT−101(ゴシポール)、APG−1252、A1155463、A1210477、ナビトクラックス、オバトクラックス、サブトクラックス、ベネトクラックス、S55746、WEHI−539、AMG−176、MIK665およびS641315から選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記BCL−2経路阻害剤が、ベネトクラックスである、請求項26に記載の方法。
- 前記HSP90阻害剤が、プリン様阻害剤、レゾルシノール誘導体、ゲルダナマイシン誘導体、ピラゾロピリジン誘導体、ジヒドロインダゾロン誘導体およびトロパン誘導体から選択される、請求項25から27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HSP90阻害剤が、MPC−0767、AT−13387、タネスピマイシン、TAS−116、SNX−5422およびXL−888から選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記HSP90阻害剤が、MPC−0767またはタネスピマイシンである、請求項29に記載の方法。
- 前記HSP90阻害剤の量が、治療量以下の量である、請求項29または30に記載の方法。
- 前記がんが、白血病、リンパ腫および骨髄腫から選択される、造血器がんまたはリンパがんである、請求項25から31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)および急性単球性白血病から選択される白血病である、請求項32に記載の方法。
- 前記がんが、AMLである、請求項33に記載の方法。
- 前記がんが、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫から選択されるリンパ腫である、請求項32に記載の方法。
- 前記がんが、好ましくは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、バーキットリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫から選択される非ホジキンB細胞リンパ腫であり、最も好ましくは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)およびマントル細胞リンパ腫から選択される非ホジキンB細胞リンパ腫である、請求項35に記載の方法。
- 前記がんが、骨髄腫である、請求項32に記載の方法。
- 前記がんの生物学的試料において発現されたBCL−2の量を決定するステップをさらに含む、請求項25から37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項1または4から38のいずれか一項に記載の方法。
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