JP2020504179A - 汎用インフルエンザワクチン組成物 - Google Patents
汎用インフルエンザワクチン組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020504179A JP2020504179A JP2019556748A JP2019556748A JP2020504179A JP 2020504179 A JP2020504179 A JP 2020504179A JP 2019556748 A JP2019556748 A JP 2019556748A JP 2019556748 A JP2019556748 A JP 2019556748A JP 2020504179 A JP2020504179 A JP 2020504179A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- influenza
- peptide
- influenza virus
- vaccine composition
- nanoparticles
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 141
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 title description 31
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 359
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 219
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims abstract description 214
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 199
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 191
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 52
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 144
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 114
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 58
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims description 46
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 41
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 108010074032 HLA-A2 Antigen Proteins 0.000 claims description 28
- 102000025850 HLA-A2 Antigen Human genes 0.000 claims description 28
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 28
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 27
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 26
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 26
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 26
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 24
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 9
- 108010013476 HLA-A24 Antigen Proteins 0.000 claims description 7
- 239000005543 nano-size silicon particle Substances 0.000 claims description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 5
- 108010091938 HLA-B7 Antigen Proteins 0.000 claims description 4
- 108010035452 HLA-A1 Antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 108010086377 HLA-A3 Antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 108010061486 HLA-B27 Antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 102000012153 HLA-B27 Antigen Human genes 0.000 claims description 3
- 108010014597 HLA-B44 Antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 108010043021 HLA-B58 Proteins 0.000 claims description 3
- 108010039075 HLA-B8 Antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 136
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 107
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 69
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 62
- 230000004044 response Effects 0.000 description 44
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 37
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 32
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 30
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 30
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 29
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 29
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 29
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 28
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 26
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 26
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 26
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 25
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 24
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 24
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 24
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 24
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 23
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 23
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 23
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 23
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 22
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 18
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 18
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 18
- 238000011161 development Methods 0.000 description 17
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 17
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 17
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 17
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 16
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 16
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 16
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 16
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 16
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 16
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 16
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 14
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 14
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 13
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 13
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 13
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 12
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 12
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000306 component Substances 0.000 description 11
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 11
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 9
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 9
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 9
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 9
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 9
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 8
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 8
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 8
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 8
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 8
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 8
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 8
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 8
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 8
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 8
- 241001354243 Corona Species 0.000 description 7
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 7
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 6
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 6
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 6
- 102100034540 Adenomatous polyposis coli protein Human genes 0.000 description 5
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 5
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 5
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 5
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 5
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 5
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 5
- 229940030156 cell vaccine Drugs 0.000 description 5
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 5
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 5
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 229940031351 tetravalent vaccine Drugs 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 4
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 4
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 4
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 4
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 4
- 241000713297 Influenza C virus Species 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 4
- -1 for example Substances 0.000 description 4
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 4
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Chemical group OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 4
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- JVJGCCBAOOWGEO-RUTPOYCXSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-4-amino-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-azaniumyl-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-carboxylatobutanoyl]amino]-6-azaniumy Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JVJGCCBAOOWGEO-RUTPOYCXSA-N 0.000 description 3
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 3
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 3
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 3
- 102100038884 Major vault protein Human genes 0.000 description 3
- 101710094960 Major vault protein Proteins 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 3
- 241000508269 Psidium Species 0.000 description 3
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 3
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 3
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 208000037799 influenza C Diseases 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 229940124895 FluMist Drugs 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 101000937544 Homo sapiens Beta-2-microglobulin Proteins 0.000 description 2
- 101001023379 Homo sapiens Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101900222562 Influenza A virus Nucleoprotein Proteins 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 2
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 2
- 102100035133 Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Human genes 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725681 Swine influenza virus Species 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 2
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011852 carbon nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000047279 human B2M Human genes 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000020978 protein processing Effects 0.000 description 2
- 229940023143 protein vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 2
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 2
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 2
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 229940126577 synthetic vaccine Drugs 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 2
- 229940031418 trivalent vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 229910001020 Au alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005236 CD8+ effector T cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001239 CD8-positive, alpha-beta cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006339 Caliciviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 1
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 1
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000008789 Direct Bilirubin Methods 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 1
- 238000011510 Elispot assay Methods 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 229940124896 Fluarix Drugs 0.000 description 1
- 229940124894 Fluzone Drugs 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 229940029041 HER-2/neu vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940033330 HIV vaccine Drugs 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 101800000324 Immunoglobulin A1 protease translocator Proteins 0.000 description 1
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 description 1
- 229940124873 Influenza virus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 101710128560 Initiator protein NS1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241001105894 Murine norovirus Species 0.000 description 1
- 101001044384 Mus musculus Interferon gamma Proteins 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 101710144127 Non-structural protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 1
- 108010043958 Peptoids Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 108010026552 Proteome Proteins 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000219287 Saponaria Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 1
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 230000010530 Virus Neutralization Effects 0.000 description 1
- UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hy Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@]([C@@]3(CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)C)(C)CC(O)[C@]1(CCC(CC14)(C)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 210000002203 alpha-beta t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002588 alveolar type II cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- UHYPYGJEEGLRJD-UHFFFAOYSA-N cadmium(2+);selenium(2-) Chemical compound [Se-2].[Cd+2] UHYPYGJEEGLRJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005859 cell recognition Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000313 clinical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000010959 commercial synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940028617 conventional vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000037029 cross reaction Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007822 cytometric assay Methods 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- BPSMYQFMCXXNPC-MFCPCZTFSA-N eritoran Chemical compound O[C@H]1[C@H](OCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)CC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O[C@@H]1CO[C@H]1[C@H](NC(=O)CCCCCCCCC\C=C/CCCCCC)[C@@H](OCC[C@@H](CCCCCCC)OC)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COC)O1 BPSMYQFMCXXNPC-MFCPCZTFSA-N 0.000 description 1
- 229950007107 eritoran Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005338 frosted glass Substances 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004475 gamma-delta t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003353 gold alloy Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 230000003646 hair health Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 229940099472 immunoglobulin a Drugs 0.000 description 1
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000037801 influenza A (H1N1) Diseases 0.000 description 1
- 108700010900 influenza virus proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000031261 interleukin-10 production Effects 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 230000003870 intestinal permeability Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010212 intracellular staining Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 125000003473 lipid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229960001226 live attenuated influenza Drugs 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 1
- 239000002071 nanotube Substances 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000012809 post-inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000012910 preclinical development Methods 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 229940021993 prophylactic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011856 silicon-based particle Substances 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000036559 skin health Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000004035 thiopropyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000155 toxicity by organ Toxicity 0.000 description 1
- 230000007675 toxicity by organ Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000012301 transgenic model Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 210000000605 viral structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000000277 virosome Substances 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000059546 zoonotic virus Species 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55566—Emulsions, e.g. Freund's adjuvant, MF59
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/572—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 cytotoxic response
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/575—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 humoral response
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16211—Influenzavirus B, i.e. influenza B virus
- C12N2760/16234—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Mycology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
−CD8+T細胞エピトープを含むインフルエンザウイルスペプチド、およびB細胞エピトープを含むインフルエンザウイルスペプチドを含むワクチン組成物であって、各ペプチドがナノ粒子と結合するワクチン組成物;
配列番号1から18に提示されるCD8+T細胞エピトープのうち1つ以上を含むインフルエンザウイルスペプチドを含むワクチン組成物であって、ペプチドがナノ粒子と結合するワクチン組成物;
−インフルエンザウイルス感染を予防または治療する方法であって、インフルエンザウイルスに感染したか、またはこれに感染するリスクのある個人に本発明のワクチン組成物を投与することを含む方法;および
−個人のインフルエンザウイルス感染を予防または治療する方法における使用を目的とした本発明のワクチン組成物。
本発明は、ナノ粒子と結合した1つ以上の免疫原性インフルエンザウイルスペプチドを含むワクチン組成物を提供する。具体的には、CD8+T細胞エピトープを含むインフルエンザウイルスペプチド、およびB細胞エピトープを含むインフルエンザウイルスペプチドを含むワクチン組成物であって、各ペプチドがナノ粒子と結合しているワクチン組成物。
本発明のワクチン組成物は、1つ以上の免疫原性インフルエンザウイルスペプチドを含む。ワクチン組成物は約1から約50種類のインフルエンザウイルスペプチド、たとえば約2から40、30から30、4から25、5から20、6から15、7、8、9または10種類のインフルエンザペプチドを含みうる。ペプチドはそれぞれ1つ以上のエピトープを含み、それらはCD8+T細胞エピトープ、CD4+T細胞エピトープおよび/またはB細胞エピトープでありうる。
本発明のワクチン組成物は、好ましくはCD8+T細胞エピトープを含むインフルエンザウイルスペプチドを含む。CD8+T細胞エピトープは、(i)クラスI MHC分子による提示および(ii)CD8+T細胞上に存在するT細胞受容体(TCR)による認識が可能なペプチドである。好ましくは、TCRによる認識によってCD8+T細胞の活性化がもたらされる。CD8+T細胞活性化は、増殖、サイトカイン産生および/または細胞障害効果の亢進をもたらしうる。
本発明のワクチン組成物は、B細胞エピトープを含むインフルエンザウイルスペプチドを含みうる。B細胞エピトープは、B細胞上に存在する提示されるB細胞受容体(BCR)による認識が可能なペプチドである。好ましくは、BCRによる認識によってB細胞の活性化および/または成熟がもたらされる。B細胞活性化は増殖、および/または抗体産生の亢進をもたらしうる。
また本発明は、配列番号1から21に提示されるCD8+T細胞エピトープのうち1つ以上を含むインフルエンザウイルスペプチドを含むワクチン組成物であって、ペプチドがナノ粒子に結合されるワクチン組成物も提供する。
ワクチン組成物は、配列番号1から21に提示されるCD8+T細胞エピトープのうち1つ以上を含むインフルエンザウイルスペプチドを含む。配列番号1から21を含むインフルエンザペプチドは、体液性応答および細胞性応答を刺激するワクチン組成物と関連付けて上に詳述する。インフルエンザウイルスペプチドは、配列番号1から21に提示するCD8+T細胞エピトープのうち2つ以上、たとえば3つ以上、4つ以上、5つ以上、10以上、15以上、または20以上を含みうる。この場合、インフルエンザウイルスペプチドは、配列番号1から21に提示されるCD8+T細胞エピトープの任意の組み合わせを含みうる。インフルエンザウイルスペプチドは、配列番号1から21に提示されるCD8+T細胞エピトープの全てを含みうる。
CD8+T細胞エピトープを含むインフルエンザウイルスペプチド、およびB細胞エピトープを含むインフルエンザウイルスペプチドを含むワクチン組成物と、配列番号1から21に提示されるCD8+T細胞エピトープのうち1つ以上を含むインフルエンザウイルスペプチドを含むワクチン組成物の双方において、各インフルエンザウイルスペプチドはナノ粒子と結合する。
インフルエンザウイルスペプチドは、ナノ粒子とそのN末端で結合しうる。典型的には、インフルエンザウイルスペプチドはナノ粒子のコアと結合するが、コロナまたはリガンドとの結合もまた可能である。
本発明のワクチン組成物は、CD4+T細胞エピトープを含むインフルエンザウイルスペプチドをさらに含みうる。CD4+T細胞エピトープは上に定義される。
ワクチン組成物は、それぞれが相異なるHLAスーパータイプと相互作用するCD8+T細胞エピトープを含む、少なくとも2つのインフルエンザウイルスペプチドを含みうる。ワクチン組成物にそのような複数のペプチドを含めることで、ワクチン組成物を投与した個人に対し、ワクチン組成物がCD8+T細胞応答をより高い割合で誘発することを可能とする。これは、複数のインフルエンザウイルスペプチドに含まれるCD8+T細胞エピトープのうち1つと相互作用するHLAスーパータイプの者全員に対して、ワクチン組成物がCD8+T細胞応答を誘発できるはずであるからである。各CD8+T細胞エピトープはHLA−A1、HLA−A2、HLA−A3、HLA−A24、HLA−B7、HLA−B8、HLA−B27、HLA−B44、HLA−B58またはHLA−B62、または技術上既知である任意の他のHLAスーパータイプと相互作用しうる。そのようなCD8+T細胞エピトープを含むインフルエンザウイルスの、あらゆる組み合わせが可能である。
本発明は、インフルエンザウイルス感染を予防または治療するための方法であって、インフルエンザウイルスに感染したか、またはこれに感染するリスクのある者に本発明のワクチン組成物を投与することを含む方法を提供する。また本発明は、個人におけるインフルエンザ感染を予防または治療する方法における使用を目的とした本発明のワクチン組成物も提供する。
1.配列番号1から18からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも1つのペプチドを含む医薬組成物中の分離オリゴペプチドまたはペプチドであって、前記オリゴペプチドまたはペプチドが8から約30個のアミノ酸残基からなり、前記オリゴペプチドまたはペプチドがクラスI MHC分子と結合するかまたはクラスI MHC分子と結合してTリンパ球応答を活性化するようプロセシングされることが可能であり、且つオリゴペプチドまたはペプチドが医薬として許容できる塩の形態にあるオリゴペプチドまたはペプチド。
2.第1項のオリゴペプチドであって、前記オリゴペプチドが少なくとも2つのエピトープペプチドを含むオリゴペプチド。
3.第1項のオリゴペプチドであって、前記オリゴペプチドが少なくとも3つのエピトープペプチドを含むオリゴペプチド。
4.第1項のオリゴペプチドであって、前記オリゴペプチドが少なくとも4つのエピトープペプチドを含むオリゴペプチド。
5.第1項のオリゴペプチドまたはペプチドであって、前記オリゴペプチドまたはペプチドが配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または18と異なり前記の差異が1アミノ酸単位を越えないオリゴペプチドまたはペプチド。
6.第5項のオリゴペプチドまたはペプチドであって、前記1つのアミノ酸の差異が保存的アミノ酸の置換の結果であるオリゴペプチドまたはペプチド。
7.第5項のオリゴペプチドまたはペプチドであって、前記1つのアミノ酸の差異が1つの疎水性アミノ酸の他の疎水性アミノ酸による置換であるオリゴペプチドまたはペプチド。
8.第5項のオリゴペプチドまたはペプチドであって、前記のアミノ酸の差異が前記エピトープペプチドへの1つのアミノ酸の付加または欠失であるオリゴペプチドまたはペプチド。
9.(a)第1項のオリゴペプチドまたはペプチドをコードするポリヌクレオチド、および(b)(a)の完全相補体からなる群から選択されるポリヌクレオチドを含む医薬組成物中にあるポリヌクレオチドであって、ポリヌクレオチドが医薬として許容できる塩の形態にあるポリヌクレオチド。
10.第9項のポリヌクレオチドであって、(a)のポリヌクレオチドがDNAであるポリヌクレオチド。
11.第9項のポリヌクレオチドであって、(a)のポリヌクレオチドがRNAであるポリヌクレオチド。
12.対象にインフルエンザ感染に対する予防接種および治療をするための方法であって、前記感染細胞が任意のクラスI MHC分子を発現し、クラスI MHCと結合するかまたはクラスI MHC分子と結合するようプロセシングすることのできる組成物であって:配列番号1から18からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むエピトープペプチドを、前記感染細胞にCTL応答を誘導するのに十分な量、且つ医薬として許容できる塩の形態で含む少なくとも1つのポリペプチド;または配列番号1から18からなる群から選択されるアミノ酸配列との1アミノ酸の差異を有するエピトープペプチドを、前記感染細胞にCTL応答を誘導するのに十分な量、且つ医薬として許容できる塩の形態で含む少なくとも1つのポリペプチドを含む組成物を前記対象に投与することを含む方法。
13.インフルエンザ感染した対象に予防接種および治療をするための方法であって、前記感染細胞が任意のクラスI MHC分子を発現し、前記方法が、クラスI MHCと結合するかまたはクラスI MHC分子と結合するようプロセシングすることのできる組成物であって:配列番号1から18からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つのポリペプチドをコードする核酸配列を、前記感染細胞にCTL応答を誘導するのに十分な量、且つ医薬として許容できる塩の形態で含むポリヌクレオチド;または配列番号1から18からなる群から選択されるアミノ酸配列との少なくとも1アミノ酸の差異を含むエピトープペプチドを、前記感染細胞にCTL応答を誘導するのに十分な量、且つ医薬品として許容できる塩の形態で含む少なくとも1つのポリペプチドを含む組成物を前記対象に投与することを含む方法。
14.インフルエンザに感染した対象に由来するT細胞を用いて生体外で免疫応答を生成するための方法であって、前記方法が:配列番号1から18からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み且つ医薬品として許容できる塩の形態にある少なくとも1つのポリペプチド;または配列番号1から18からなる群から選択されるアミノ酸配列からの1アミノ酸の差異を含み且つ医薬品として許容できる塩の形態にある少なくとも1つのポリペプチドと前記T細胞が反応する、受動免疫療法における使用を目的としたCTL応答の生成を刺激することを含む方法。
15.第14項の方法であって、前記T細胞養子療法が自己由来またはHLA適合対象に由来する方法。
16.インフルエンザに感染したかまたはインフルエンザおよび関連ウイルスに対する予防接種を受けた対象における免疫応答を評価または診断する方法であって、前記方法が:配列番号1から18からなる群から選択されるアミノ酸配列を含みかつ医薬として許容できる塩の形態にある少なくとも1つのポリペプチド;または配列番号1から18からなる群から選択されるアミノ酸配列からの1アミノ酸の差異を含み且つ医薬として許容できる塩の形態にある少なくとも1つのポリペプチドと前記T細胞が反応する、CTL応答の生成を刺激することを含む方法。
17.医薬品として許容できる塩の形態にある配列番号1から18を用いてインフルエンザ感染に対してヒトを予防接種するための方法。
インフルエンザは重大な世界的衛生問題であり、毎年世界人口の最大20%に感染し、全世界で最大500万例の重症疾患および300,000例超の死亡を引き起こす。米国単独では、毎年推定30,000例超の死亡とほぼ300,000例の入院が、インフルエンザ感染によるものとされる(1)。新規の重症および再発の可能性のある季節疾患が最近出現したことに伴い、インフルエンザ誘発性肺炎の発生率を低下させる幅広い予防接種キャンペーンが、世界保健機構によって推進されている。インフルエンザの発生率を効果的に減少するには、継続的集中サーベイランス、現在利用できるインフルエンザワクチンの使用の増加、およびインフルエンザのシフトおよびドリフト株に対するより幅広い防御を提供することのできる代替的なワクチンおよび抗ウイルス薬が利用できることが必要となる(1)。インフルエンザ予防接種キャンペーンが成功すれば、莫大な社会的および経済的影響を示すことができる(2)。
インフルエンザに対する免疫応答は、先天性免疫および適応免疫の双方によって支配される。インフルエンザに対する先天性免疫応答は、初期のウイルス複製を制限するものの比較的非特異的である(3)。インフルエンザウイルスの効率的なクリアランスには、体液性免疫および細胞媒介性免疫の双方を活性化する堅牢な適応免疫応答が必要である。分泌性IgAおよびIgM抗体によって媒介される体液性免疫は初期感染の確立に対する防御を提供する一方で、IgG抗体は確立された感染において新たに複製するウイルスを中和する(4,5)。インフルエンザに対する体液性免疫を誘導することは現在の従来型インフルエンザワクチンの目標であるものの、抗原変異が発生するので、これらは完全な防御とならない(6)(7)。さらに、インフルエンザに対する防御にはT細胞応答が極めて重要であることが、データによって指摘されている。CD4+T細胞はIgGへのアイソタイプスイッチング、および親和性がより高い抗体(8)およびCTL記憶(9−11)の生成において決定的な役割を果たす。ヒトにおいては、インフルエンザ予防接種(12)後にHA特異性CD4+T細胞が増殖し、ヘテロサブタイプインフルエンザ抗体応答の発生を促進する(13,14)。CD8+細胞障害性Tリンパ球(CTL)はウイルスクリアランスを媒介し、また重要なことに、インフルエンザA型ウイルスの相異なるサブタイプ間で交叉反応性応答を有することが示されている(15−17)。このこと、高齢で、予防接種またはH1N1感染曝露を受けた可能性のある者の間で比較的疾患が少ないことを説明しうる。
現在市販されているインフルエンザワクチンは毎年更新され、WHOの年間菌株勧告に基づいて設計され(16,18)、インフルエンザシーズンまたは汎流行の開始前に製造される。現行のインフルエンザ用ワクチンは、ビリオン表面のHAおよびNA糖タンパク質に対する防御的体液性免疫応答を誘導する(7,19,20)。しかし、ウイルスHAおよびNA糖タンパク質は頻繁かつ予測不可能な抗原シフト、および頻度はより低いが重症度がより高いドリフト変異に対する感受性が高く、これが抗体認識の消失をもたらし、ヒト集団に感染する現行のウイルス血清型と適合する新規ワクチンの頻繁な開発が必要となる(21−25)。さらに、これらのインフルエンザワクチンは製造コストが高く、シーズン途中に出現する可能性のある新規株(2009年H1N1ブタインフルエンザ、N5N1、H7N9など)に対して防御しなくなる。最も重要な点は、これらのワクチンは抗体ベースの防御が中心であり、体内から感染細胞を消失させるために不可欠であるT細胞応答の誘発は限定的であることである。
理想的なワクチンは、それによって適応体液性および細胞性免疫記憶が生成される様態で、感染によって生成される自然免疫(図1)の模倣を試みなければならない(31)。全種類のインフルエンザに作用する汎用ワクチンを開発するために、膨大な努力が払われている。
この提案は2つの主要な新規の特徴を有する:(1)インフルエンザ感染の多数の株に対するTヘルパー、細胞障害性T細胞および抗原応答を誘導する能力のある完全合成汎用ワクチンの開発、および(2)任意のサブユニットワクチンの強力なアジュバントとして作用する自然免疫および適応免疫刺激分子を備えた新規完全合成新規金糖ナノ粒子ワクチン送達プラットフォームの特性解析。提案されたワクチン手法は、既存のワクチンよりも優れた点がいくつか有するであろう。第1に、それは自然状態でプロセシングされて感染細胞上に提示される多数の維持MHCクラスI制限CD8+T細胞エピトープ(34)、CD4エピトープ内に入れ子上に配置されたCD8エピトープ、および多様なウイルスタンパク質に由来する抗体エピトープを有する。第2に、これらのエピトープは免疫「危険信号」を含む合成糖ナノ粒子の状態で送達される(35,36)。最後に、この20〜40nmサイズの新規糖ナノ粒子は、他のナノ粒子と異なり、インフルエンザ特異的T細胞およびB細胞活性化エピトープの他に非自己コンポーネント(細菌炭水化物、GlcNAcなど)を含み、抗原特異的T細胞および抗体応答を効率に活性化するよう病原体に似せているので、抗原提示細胞を標的とし、且つこれによって取り込まれる可能性がより高い。これらの糖ナノ粒子はDC成熟/活性化を誘導し、またこれにより、特異的サブユニットワクチン応答が成功するのに不可欠な堅牢な免疫応答を誘導することも予測される。これらのナノ粒子は、皮内および皮下注射送達形態に加え、経皮および経口/バッカルを含む多様な送達経路に適用できる。
われわれは、感染細胞由来のHLA−A2特異的維持エピトープのパネルを同定した。HLA−A2陽性健康ドナーから採取した末梢血単核球(PBMC)を用いて、我々は選択したエピトープのCTL活性を特性解析し、インビトロ交叉反応性を立証した。
HLA−A2およびB7陽性EBV形質転換B細胞株JYと、HLA−A2およびA24陽性肝癌細胞株HepG2、健常者由来のHLA−A2陽性末梢血リンパ球から生成された樹状細胞(DC)をインフルエンザA型およびB型ウイルス株に感染させた(A/New Caledonia/20/99(H1N1)、A/Wisconsin/67/2005(H3N2)、B/Malaysia/2506/2004)。JYおよびDCの両者については、約10HAUを16〜24時間用いるとき細胞感染が約50%となり(40)、インフルエンザ感染が最も成功することが(41)、公表された研究で示されている。感染細胞は、感染性が50%超を示した場合にMHCペプチドの分離に用いた。細胞溶解産物を調製し、プロテインA/Gビーズ1mLとコンジュゲート化したW6/32(汎MHCクラスI特異性抗体)1mgを用いて免疫沈殿法に2回付した。結合MHC複合体をビーズより溶離し、C18逆相(RP)カラムを用いてペプチド混合物を精製および分画化した。ペプチド分画をLC−MS/MS系(nanoAcquitiUPLC−LTQorbitap)に個別にインジェクトし、MHCペプチドを同定した。Bioworks/proteosome discovererソフトウェア(Thermo)を用いてNCBIインフルエンザデータベース内の生データを検索し、MHCペプチドおよびその対応するタンパク質を特定した。合成ペプチドを生成して検証および配列確認した。合成ペプチドを同一の衝突条件下で実験としてLC−MS/MS分析に付し、そのMS/MSスペクトルをその合成アナログのスペクトルと比較してその配列を確認した。
*過去に報告されたエピトープ
これらは、インフルエンザ感染細胞のMHCクラスI関連ペプチド分析について報告された、これまでで初めての総括的研究である。重要なことに、全てのエピトープは異なるインフルエンザ株間で共有される。また興味深いことに、我々はすでに報告されたモチーフ予測されたエピトープも感染細胞上で少数同定した。また我々は、MHCIエピトープ特性解析に関して、M2e抗体エピトープに対する抗体の幅広い抗ウイルス活性も証明している。我々は、Tおよび抗体エピトープと共に製剤化した金ナノ粒子(GNP)も生成し、インビトロおよびインビボ研究で抗ウイルスTおよび抗体応答を特性解析した。我々が生成したデータは、汎用インフルエンザワクチンの開発、製剤化および特性解析に対して著しい影響を有することとなる。われわれの研究は、インフルエンザウイルス感染に対するT細胞媒介免疫応答の全般的な理解を進展させる上でも有用となる。この情報は、重篤で、場合によっては致死的なインフルエンザウイルス感染と戦い且つこれを予防するための、抗ウイルス剤および予防的および治療的汎用ワクチンの開発にとって決定的に重要である。
我々は、季節予防接種を受けた個人において、これらのエピトープに特異的なT細胞およびM2e抗体応答の頻度を評価し、インフルエンザ感染における内因性細胞媒介応答および体液性応答を評価することを提案する。我々は、この目標に沿って、インフルエンザ感染に曝露し、且つ季節予防接種を受けた一般集団におけるM2e特異的抗体の存在を予備的に検討している。我々は、健常者10名(男性5名および女性5名)から血清サンプルを入手した(Research Blood Components LLC、マサチューセッツ州ブライトンより購入)。維持M2eエピトープに対する抗体の存在は、標準的なELISA分析を用いて評価した。
GNPワクチン組成物はヒトに対して試験されたことがないものの、健康ボランティアを対象としたインスリンペプチドの安全性および送達に関する第I相臨床試験において評価され、これまでのところ良好な安全性を示している。さらに、これまでのインビボおよびインビトロ安全性試験より、大型動物毒性試験において、粒子は非常に高い濃度でも安全であることが示される。ナノ粒子の個々のコンポーネントは全て合成されたものであり、個別に投与した場合に毒性を示していない。多様な癌細胞株、全血およびヒト頬粘膜を用いたインビトロ試験において、細胞増殖、サイトカイン放出および細胞毒性についてのGNP製剤の安全性が試験されており、有害作用は認められていない。多様なワクチンおよび転移腫瘍モデルを用いて、ナノ粒子ワクチン製剤を用いた毒性試験が実施されており、毒性は検出されていない。さらに、マウス脳GL261神経膠腫モデルを用いたCSISインビボ撮像試験および網膜血管試験においても、毒性は認められなかった。マウスに対してナノ粒子を理論用量5.4mg/kgで5日連続1日1回静脈投与するGLP毒性試験が実施され、尿、糞便排泄または脳、肝臓、腎臓、心臓、脾臓および肺を含む臓器に毒性の臨床徴候はみられなかった。
本節に提示した研究は、多エピトープワクチン送達プラットフォームとしてのGNPの多能性、およびウイルス感染の免疫分析における我々の強みを強調した。特に本試験と関係することは、MHC関連ペプチド分析、T細胞エピトープ同定およびワクチン送達系におけるT細胞機能のためのエピトープの特性解析での我々の幅広い経験である(49〜52)。癌(53,54)およびインフルエンザ(34)およびデング熱(55)を含む感染症における我々の予備的な研究より、我々は提案したプロジェクトの達成に成功すると考えている。ワクチン送達プラットフォームおよびT細胞エピトープ同定の方法論が、他の感染症にも広範に適用されることは興味深い。
(CTL頻度分析)
季節性インフルエンザワクチンを接種されたHLA−A2またはA24陽性健常者から採取したバフィーコートサンプルは、Research Blood Components LLC(マサチューセッツ州ブライトン)から購入する。我々は6〜10例の患者を評価することを提案する。AHL−A2およびA24特異的ペプチドを有するペプチドMHC4量体(Proimmune)およびデキストラマー(Immudex)構造体を入手する。標準的方法に従ってバフィーコートよりPBMCを精製する。PBMCは、メーカーのプロトコルに従って4量体(56)またはデキストラマー(57)構造体により染色される。細胞は抗CD8抗体FITCコンジュゲートにより共染色する。染色した細胞をGuavaフローサイトメーター(ミリポア)で分析し、Guavasoft InCyteソフトウェアを用いて陽性百分率データを生成した(図10)。二重染色した細胞は総PBMC百分率として計数する。無関係の市販のMHC4量体またはデキストラマーを陰性対照として使用する。
未処理T細胞の活性化を目的として、HLA−A2またはA24陽性健常ドナー由来の末梢血(Research Blood Components、LLC、マサチューセッツ州ブライトン)より購入)を入手する。末梢血単核球(PBMC)は、リンパ球分離媒体(Mediatech)を用い、標準的方法に従った分画遠心法を用いて精製する。PBMCは、完全RPMI1640培地内で一晩平板培養する。非接着性細胞を除去し、保存する。完全培地内で、可塑性接着性細胞に、50μg/mL合成ペプチドおよび1.5μg/mLヒトβ2−ミクログロブリン(EMB Biosciences、ニュージャージー州ギブスタウン)を2時間パルス添加する。その後、IL−7を5ng/mL、顆粒球単球コロニー刺激因子(GM−CSF)を25ng/mLおよびIL−4を50ng/mL添加した完全培地5mLに、非接着性細胞を戻す(全てのサイトカインおよび成長因子はPeprotech、ニュージャージー州ロッキーヒルより購入した)。平板を、加湿インキュベーターにおいて5%CO2、37℃で12日間インキュベートする。IL−7を5ng/mLおよびIL−2を10U/mL含有する完全培地内で、合成ペプチド10μg/mLおよびヒトβ2ミクログロブリン1.5μg/mLをパルス添加した自己由来CD4+/CD8+T細胞除去PBMCにより、T細胞を1回5日間再刺激する。CTL分析に用いる前に、再刺激を3回繰り返す。ペプチド装填T2細胞と、公表文献(34)の記載にしたがって相異なるインフルエンザ株に感染させた標的細胞を用いて、CTL分析を実施する。記憶T細胞を活性化するために、上記の方法でペプチドをパルス添加したAPCで、CTL分析前にPBMCを1回活性化する。
季節性インフルエンザ予防接種を受けた健常者に由来する血清サンプルを用い、標準的ELISA技術を用いて、維持M2eエピトープ特異抗体の存在を分析する(図9)。さらに、血清サンプルを用いて、感染細胞上にあるM2e抗体エピトープの認識を測定する。過去の報告に従い、HepG2細胞をPR8、X31およびJAPウイルスに感染させる(34)。一晩インキュベートした後、1:50希釈した血清サンプル、その後FITC標識抗マウスIgG(インビトロジェン)二次抗体で細胞を染色する。サンプルは、GuavaフローサイトメーターおよびGuavaSoft Incyteソフトウェアを用いて分析する。
主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスI制限CD8+細胞障害性Tリンパ球(CLT)が誘発するような細胞媒介免疫(CMI)は、インフルエンザウイルス感染の制御において中心的役割を果たす(60〜63)(6)。一次インフルエンザ感染によって生成されるCMIは、ウイルスサブタイプ間で維持される内部ウイルスタンパク質に由来することの多い交叉反応性エピトープの認識により、血清学的に異なるウイルスに対して相当な防御を提供する(64〜66)。ウイルスクリアランスの媒介におけるCTLの役割(67,68)に加えて重要なことは、ヒトのCD8+T細胞が、インフルエンザA型ウイルスの異なるサブタイプに対して交叉反応性急性応答(15〜17)および記憶応答(25)を有すると示されたことである。マウスにおけるインフルエンザ感染試験より、ウイルスクリアランスは抗原特異的CD8+エフェクターT細胞によって媒介される一方で、メモリーCD4+T細胞はCD8+T細胞およびB細胞記憶応答を維持する上で重要であることが明らかとなっている(69)。最近、エフェクターCD4+およびCD8+T細胞の双方が、肺の炎症の抑制およびインターロイキン−10の産生による過剰な組織障害の制限に関係づけられている(70)。これまで遭遇していない株に対する、たとえば季節株でプライミングされたCD4+T細胞によるトリH5N1などに対する反応性を証明したインビトロ試験によって、CD4+T細胞のための防御的役割の可能性が示唆されている(71〜74)。既存の防御抗体のない汎流行の状況においては、T細胞はヒトにおいて防御を媒介するかあるいはインフルエンザ関連疾患の重症度を制限しうる(75)。既存のT細胞応答は、抗体が存在する状況に置いてインフルエンザの重症度を調節することが示されている(15)。Wilkinsonらは、最近、攻撃株に対する体液性免疫が検出されていないヒトボランティアにおけるヒト攻撃モデルにおいて、インフルエンザゲノムの維持領域に由来する延長CD4活性化ペプチドを用い、インフルエンザの制限におけるCMIの役割を検討し、幅広い防御スペクトルを証明した(28)。興味深いことに、一部の例において、これらの延長ペプチドにCD8+T細胞応答を活性化する既報のMHCクラスIエピトープが入れ子状に配置されていた(28,34)。インフルエンザ感染に対する防御における、CD4およびCD8陽性T細胞応答の両者の重要な役割に鑑みて、我々は、CD4+T細胞を活性化する可能性のある延長ペプチド内に同定済のCD8T細胞エピトープが入れ子状に配置されたワクチンを製剤化することを提案する。我々は、この目標において、A2およびA24エピトープのN末端およびC末端の双方に、隣接する3つの内因性aa残基を含めることにより、延長ペプチドを合成する。これらの延長ペプチドは金ナノ粒子に製剤化され、ヒトPBMCを用いたインビトロ試験においてCD4およびCD8陽性T細胞応答の双方を、およびA2トランスジェニックマウスを用いたインビボ試験においてCTL応答を試験される。
CD8および延長CD4ペプチド(表4)の双方は、合成段階で、選択されたペプチドエピトープに近接するカテプシンB切断可能ペプチドに結合された混合脂肪族/ポリエチレンリンカーを含有するよう誘導される。ペプチドコンジュゲートは、一段階の自己会合化学反応によってナノ粒子に取り込まれ、これにより、既報にあるように、金金属コア約1.6nm、およびグルコースおよび2〜5炭素のスペーサーで修飾された混合リガンドコロナを有するナノ粒子が得られる(35)。ペプチド混合物(それぞれ0.94mg、0.35μmol)をTFA(20μL)に溶解し、油が形成されるまでアルゴン気流下で溶液を濃縮する。MeOHを添加し(1250μL)、反応物をボルテックスミキサーで20秒間混合する。次に、Glc−リガンド(1.34mg、5.60μmol)およびGlcNHAc−リガンド(1.23mg、4.37μmol)をメタノール溶液に添加し、TFA(2μL)でpHを2に調節する。HAuCl4(300μL、7.5μmol)の水溶液を添加し、溶液をボルテックスミキサーで20秒間混合する。50μLを分取してさらに金の含有量を試験する。NaBH4の1N水溶液(165μL、165μmol)を、残りの溶液に素早く振盪しながら数回に分けて添加する。生成する黒い懸濁液を振盪し、遠心分離してペレット化する。次に、ペレットを水に溶解して透析する。既報に従い(35)、ナノクラスターの表面上にある各リガンドの比率を、初回混合液、形成されたNPおよび自己組織化プロセス後に回収した母液の1HNMRスペクトルと比較することによって評価する。
我々は、ナノ粒子ワクチン製剤が特異的CD4+およびCD8+T細胞応答を活性化する能力を評価するよう提案する。PBMCは、上述の方法でドナーから分離し、NPワクチン製剤、または対照としての合成ペプチドのみのいずれかをパルス添加する。エピトープ特異的T細胞は、CD4またはCD8抗体のいずれかでコンジュゲート化したビーズ(Dynabeads、インビトロジェン)を用いたポジティブ選別によって精製し、ビーズより分離させ(DetahABead、インビトロジェン)、下流の用途に用いる。用時精製したエピトープ特異的CD4+またはCD8+T細胞を、該当するペプチドをパルス添加したか、または相異なるインフルエンザウイルス株(PR8、X31、JAP)に感染させた抗原提示細胞と共に一晩培養する。T細胞の活性化は3つの方法で評価する:1)IFN−γELISpot分析、2)MagPix Luminex技術(IFN−γ、TNF−α、グランザイムB、IL−2)で検出するサイトカイン分泌および、3)CD8+T細胞上の脱顆粒マーカーCD107aの発現を検出するフローサイトメトリー。いずれの実験においても、非感染および非パルス添加APCをネガティブコントロールとして用いる。
我々は、NP製剤がペプチド単独よりも堅牢なCD4+およびCD8+T細胞応答を誘導し、またこれらのT細胞が、相異なるインフルエンザウイルス株にそれぞれ感染した標的細胞を認識すると予測する。しかし我々は、延長ペプチドがCD4T細胞を効率的に活性化しないことを観察する可能性もある。この場合、我々はペプチドの長さを延長してより多くの残基を組み入れるか、検証済のCD4T細胞エピトープを製剤に直接添加することができる。我々は、インフルエンザウイルス関連を含めて、提案する技術について幅広い経験を有しているので、実験自体についての問題は予測していない。上述の技術のいずれかが、たとえば細胞数の問題などによって困難となった場合は、単一の培養内で活性化されたCD4およびCD8+T細胞を同定するために、重用なサイトカイン(IFN−g、TNF−α、グランザイムB)の内部レベルを評価するマルチパラメーターフローサイトメトリーを用いることができる。
HLA−A2およびA24トランスジェニックマウス(Taconic、ニューヨーク州ハドソン)試験は、Lampire Biologics Laboratories(ペンシルバニア州パイパーズビル)に委託する。簡単に述べると、4〜8週齢の雌性マウスに対し、延長ペプチドを含有するワクチン製剤各10μgを、尾の付け根の皮内投与および側腹部皮下投与で2ヶ所に接種する。対照として、PBSまたはペプチド+モンタニドアジュバントをマウスに接種する。全てのマウスにそれぞれ3回、0日目、10日目、および30日目に接種する。最終接種より7日後に脾臓を回収し、無菌つや消しガラススライドで挟んですりつぶし、0.45μmメッシュフィルターで濾過して単一細胞懸濁液を得る。単一細胞懸濁液を用いて、ネガティブセレクションによりCD8+T細胞を精製する。細胞は、上記のインビトロ分析の節に記載した終夜分析:ELISpot、サイトカイン分泌、およびフローサイトメトリーに速やかに用いて脱顆粒を検出する。機能分析に加えて、目標1に記載したMHC−I 4量体技術を用いてCD8+T細胞特異性を評価する。
我々は、接種マウスにおいてペプチド抗原特異的T細胞活性化をインビボで観察する予定である。さらに我々は、NP製剤を接種したマウスが、ペプチドパルス添加または感染APCに応答して、PBSまたはペプチド+モンタニド群と比較してより堅牢なT細胞応答を示すと予測する。ペプチドの一部がこれらのマウスの応答を誘導しないことを我々が観察した場合、追加の保存エピトープを直接的に追加することによってワクチン製剤を変更することができる。我々はHLA−A2およびHLA−A24トランスジェニックモデルについて幅広い経験を有しているので、これらのトランスジェニックマウスモデル系を使用する際のいかなる問題も予想していない。
(根拠)
ワクチンが有効であると見なされるためには、病原体が感染を確立することを完全に予防しない場合、疾患の期間および重症度の双方を必ず有意に低減しなければならない。インフルエンザウイルスのような多ウイルス株病原体に対するワクチンは、大半の株に対する幅広い防御を誘導することができれば、著しく改善される。我々は、この目標において、T細胞およびB細胞エピトープを含有するNPワクチン製剤をウイルス攻撃モデルにおいて直接試験し、このワクチンが異なる2つのインフルエンザ株に対して罹患率および死亡率を低減できるか判定する。我々はHLA−A2トランスジェニックマウスモデルを用いて完全な試験を実施し、これが成功した場合、HLA−A24トランスジェニックマウスモデルにおいて体重減少および致死攻撃試験を繰り返す。
我々は、NPワクチン接種後のインビボ防御を評価するために、我々の共同研究者であるドレクセル大学のPeterKatsikis博士が確立したインフルエンザ攻撃モデルを用いる。HLA−A2トランスジェニックマウス(Taconic、ニューヨーク州ハドソン)系統を用いて、インフルエンザ特異的T細胞およびB細胞エピトープを含有するNP配合ワクチンによって誘導される防御を評価する。簡単に述べると、我々は、雌性マウスを用いて、提案する3回接種スケジュール(0日目、10日目および30日目)を試験することを計画している。マウスに対し、NPワクチン製剤10μgを、尾の付け根の皮内投与および側腹部の皮下投与で2ヶ所に接種する。対照として、アジュバント(モンタニドISA51)を含有するペプチドと含有しないペプチドも投与する。
(根拠)
空のナノ粒子およびインスリンペプチドを有するナノ粒子がヒト臨床試験において評価されているものの(予備試験)、何らかの抗原エピトープを有するNPのヒトにおける安全性は試験されていない。これらのエピトープはヒトHLA−A2およびA24分子に対して特異的であり且つヒト免疫応答に随伴する特異的生物学的機能を有するので、関連する動物モデルにおけるワクチン製剤の安全性を評価することも非常に重要である。上述のように、HLAトランスジェニックマウスモデルは、エピトープベースワクチン製剤の有効性のインビボ評価に幅広く用いられている。この目標において、我々はこれらのトランスジェニックマウスモデルを用いたナノ粒子の安全性を評価する。
ナノ粒子ワクチン製剤を、様々な用量(目標3のワクチン用量の10倍まで)で5日連続皮内、皮下または静脈内投与する。投与体積は100μL/匹とする。体重および飼料消費量を48時間にわたってモニタリングする。尿および糞便サンプルを、試験期間中24時間に渡り相異なる時点で採取し、各動物の尿および糞便の総量を採取して室温で秤量し、−80±10℃で保存する。事前に確立した時間に血液サンプルを採血し、EDTA K3管に採取し、遠心分離(3500rpm、10分間、4℃)するまで冷浴中に保存する。その後、採取した血清を−80±10℃で凍結する。採血後、動物を屠殺して以下の組織サンプルを採取する:脳、肝臓、腎臓、心臓、脾臓および肺。組織サンプルを秤量し、液体窒素でスナップ冷凍した後、−80±10℃で保存する。血液および組織サンプルの毒性分析を実施し、全てのデータの統計的有意性を分析する。採取した血液を用いて血液生化学分析を実施する。肝機能(アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アルブミン、アルカリホスファターゼ、総ビリルビンおよび直接ビリルビン、および乳酸脱水素酵素)、腎機能(血中尿素窒素、クレアチニン、尿酸および総タンパク質)、および心機能(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼおよび乳酸脱水素酵素)のマーカーを評価する。さらに、アレルギー(好酸球、グロブリン、リンパ球および単球数)および血液疾患(ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球数および白血球数)のマーカーパネルも試験に含める。また組織サンプルも、透過電子顕微鏡(TEM)により金粒子の蓄積について検討する(82,83)。
1. Neuzil KM. Influenza: New Insights Into an Old Disease. Curr Infect Dis Rep. 2000;2(3):224-30. PubMed PMID: 11095860.
2. Mullooly JP, Bennett MD, Hornbrook MC, Barker WH, Williams WW, Patriarca PA, et al. Influenza vaccination programs for elderly persons: cost-effectiveness in a health maintenance organization. Ann Intern Med. 1994;121(12):947-52. PubMed PMID: 7978721.
3. Hensley SE, Pinto AK, Hickman HD, Kastenmayer RJ, Bennink JR, Virgin HW, et al. Murine norovirus infection has no significant effect on adaptive immunity to vaccinia virus or influenza A virus. J Virol. 2009;83(14):7357-60. PubMed PMID: 19403665.
4. Murphy BR, Nelson DL, Wright PF, Tierney EL, Phelan MA, Chanock RM. Secretory and systemic immunological response in children infected with live attenuated influenza A virus vaccines. Infect Immun. 1982;36(3):1102-8. PubMed PMID: 7095844.
5. Burlington DB, Clements ML, Meiklejohn G, Phelan M, Murphy BR. Hemagglutinin-specific antibody responses in immunoglobulin G, A, and M isotypes as measured by enzyme-linked immunosorbent assay after primary or secondary infection of humans with influenza A virus. Infect Immun. 1983;41(2):540-5. PubMed PMID: 6874068.
6. Subbarao K, Murphy BR, Fauci AS. Development of effective vaccines against pandemic influenza. Immunity. 2006;24(1):5-9. PubMed PMID: 16413916.
7. Johansson BE, Bucher DJ, Kilbourne ED. Purified influenza virus hemagglutinin and neuraminidase are equivalent in stimulation of antibody response but induce contrasting types of immunity to infection. J Virol. 1989;63(3):1239-46. PubMed PMID: 2915381.
8. Paul WE, Benacerraf B. Functional specificity of thymus- dependent lymphocytes. Science. 1977;195(4284):1293-300. PubMed PMID: 320663.
9. Shedlock DJ, Shen H. Requirement for CD4 T cell help in generating functional CD8 T cell memory. Science. 2003;300(5617):337-9. PubMed PMID: 12690201.
10. Ngo-Giang-Huong N, Candotti D, Goubar A, Autran B, Maynart M, Sicard D, et al. HIV type 1-specific IgG2 antibodies: markers of helper T cell type 1 response and prognostic marker of long-term nonprogression. AIDS Res Hum Retroviruses. 2001;17(15):1435-46. PubMed PMID: 11679156.
11. Heeney JL. Requirement of diverse T-helper responses elicited by HIV vaccines: induction of highly targeted humoral and CTL responses. Expert Rev Vaccines. 2004;3(4 Suppl):S53-64. PubMed PMID: 15285705.
12. Novak EJ, Liu AW, Nepom GT, Kwok WW. MHC class II tetramers identify peptide-specific human CD4(+) T cells proliferating in response to influenza A antigen. J Clin Invest. 1999;104(12):R63-7. PubMed PMID: 10606632.
13. Kamperschroer C, Dibble JP, Meents DL, Schwartzberg PL, Swain SL. SAP is required for Th cell function and for immunity to influenza. J Immunol. 2006;177(8):5317-27. PubMed PMID: 17015717.
14. Marshall D, Sealy R, Sangster M, Coleclough C. TH cells primed during influenza virus infection provide help for qualitatively distinct antibody responses to subsequent immunization. J Immunol. 1999;163(9):4673-82. PubMed PMID: 10528164.
15. McMichael AJ, Gotch FM, Noble GR, Beare PA. Cytotoxic T-cell immunity to influenza. N Engl J Med. 1983;309(1):13-7. PubMed PMID: 6602294.
16. De Groot AS, Ardito M, McClaine EM, Moise L, Martin WD. Immunoinformatic comparison of T-cell epitopes contained in novel swine-origin influenza A (H1N1) virus with epitopes in 2008-2009 conventional influenza vaccine. Vaccine. 2009;27(42):5740-7. PubMed PMID: 19660593.
17. Greenbaum J. http://iedb.zendesk.com/forums/45499/entries/35037 Knowledgebase and Forums / Epitope analysis in emerging H1N1 swine flu viruses / Analysis version 1.0) 2009.
18. Kilbourne ED. What are the prospects for a universal influenza vaccine? Nat Med. 1999;5(10):1119-20. PubMed PMID: 10502805.
19. Choppin PW, Tamm I. Studies of two kinds of virus particles which comprise influenza A2 virus strains. II. Reactivity with virus inhibitors in normal sera. J Exp Med. 1960;112:921-44. PubMed PMID: 13693272.
20. Epstein SL, Misplon JA, Lawson CM, Subbarao EK, Connors M, Murphy BR. Beta 2-microglobulin-deficient mice can be protected against influenza A infection by vaccination with vaccinia-influenza recombinants expressing hemagglutinin and neuraminidase. J Immunol. 1993;150(12):5484-93. PubMed PMID: 8390536.
21. Price GE, Ou R, Jiang H, Huang L, Moskophidis D. Viral escape by selection of cytotoxic T cell-resistant variants in influenza A virus pneumonia. J Exp Med. 2000;191(11):1853-67. PubMed PMID: 10839802.
22. Woodland DL, Hogan RJ, Zhong W. Cellular immunity and memory to respiratory virus infections. Immunol Res. 2001;24(1):53-67. PubMed PMID: 11485209.
23. Boon AC, de Mutsert G, Graus YM, Fouchier RA, Sintnicolaas K, Osterhaus AD, et al. Sequence variation in a newly identified HLA-B35-restricted epitope in the influenza A virus nucleoprotein associated with escape from cytotoxic T lymphocytes. J Virol. 2002;76(5):2567-72. PubMed PMID: 11836437.
24. Ben-Yedidia T, Marcus H, Reisner Y, Arnon R. Intranasal administration of peptide vaccine protects human/mouse radiation chimera from influenza infection. Int Immunol. 1999;11(7):1043-51. PubMed PMID: 10383936.
25. Jameson J, Cruz J, Ennis FA. Human cytotoxic T-lymphocyte repertoire to influenza A viruses. J Virol. 1998;72(11):8682-9. PubMed PMID: 9765409.
26. Kanekiyo M, Wei CJ, Yassine HM, McTamney PM, Boyington JC, Whittle JR, et al. Self-assembling influenza nanoparticle vaccines elicit broadly neutralizing H1N1 antibodies. Nature. 2013;499(7456):102-6. Epub 2013/05/24. doi: 10.1038/nature12202. PubMed PMID: 23698367.
27. Pleguezuelos O, Robinson S, Stoloff GA, Caparros-Wanderley W. Synthetic Influenza vaccine (FLU-v) stimulates cell mediated immunity in a double-blind, randomised, placebo-controlled Phase I trial. Vaccine. 2012;30(31):4655-60. Epub 2012/05/12. doi: 10.1016/j.vaccine.2012.04.089. PubMed PMID: 22575166.
28. Wilkinson TM, Li CK, Chui CS, Huang AK, Perkins M, Liebner JC, et al. Preexisting influenza-specific CD4+ T cells correlate with disease protection against influenza challenge in humans. Nat Med. 2012;18(2):274-80. Epub 2012/01/31. doi: 10.1038/nm.2612. PubMed PMID: 22286307.
29. Atsmon J, Kate-Ilovitz E, Shaikevich D, Singer Y, Volokhov I, Haim KY, et al. Safety and immunogenicity of multimeric-001--a novel universal influenza vaccine. Journal of clinical immunology. 2012;32(3):595-603. Epub 2012/02/10. doi: 10.1007/s10875-011-9632-5. PubMed PMID: 22318394.
30. Tao W, Ziemer KS, Gill HS. Gold nanoparticle-M2e conjugate coformulated with CpG induces protective immunity against influenza A virus. Nanomedicine (Lond). 2013. Epub 2013/07/09. doi: 10.2217/nnm.13.58. PubMed PMID: 23829488.
31. Testa JS, Philip R. Role of T-cell epitope-based vaccine in prophylactic and therapeutic applications. Future virology. 2012;7(11):1077-88. Epub 2013/05/01. doi: 10.2217/fvl.12.108. PubMed PMID: 23630544; PubMed Central PMCID: PMC3636528.
32. Fifis T, Gamvrellis A, Crimeen-Irwin B, Pietersz GA, Li J, Mottram PL, et al. Size-dependent immunogenicity: therapeutic and protective properties of nano-vaccines against tumors. J Immunol. 2004;173(5):3148-54. PubMed PMID: 15322175.
33. Reddy ST, van der Vlies AJ, Simeoni E, Angeli V, Randolph GJ, O'Neil CP, et al. Exploiting lymphatic transport and complement activation in nanoparticle vaccines. Nat Biotechnol. 2007;25(10):1159-64. PubMed PMID: 17873867.
34. Testa JS, Shetty V, Hafner J, Nickens Z, Kamal S, Sinnathamby G, et al. MHC class I-presented T cell epitopes identified by immunoproteomics analysis are targets for a cross reactive influenza-specific T cell response. PLoS One. 2012;7(11):e48484. Epub 2012/11/13. doi: 10.1371/journal.pone.0048484. PubMed PMID: 23144892; PubMed Central PMCID: PMC3492461.
35. Ojeda R, de Paz JL, Barrientos AG, Martin-Lomas M, Penades S. Preparation of multifunctional glyconanoparticles as a platform for potential carbohydrate-based anticancer vaccines. Carbohydr Res. 2007;342(3-4):448-59. PubMed PMID: 17173881.
36. Kircheis R, Vondru P, Zinocker I, Haring D, Nechansky A, Loibner H, et al. Immunization of Rhesus monkeys with the conjugate vaccine IGN402 induces an IgG immune response against carbohydrate and protein antigens, and cancer cells. Vaccine. 2006;24(13):2349-57. PubMed PMID: 16406172.
37. Beyer M, Schultze JL. Immunoregulatory T cells: role and potential as a target in malignancy. Curr Oncol Rep. 2008;10(2):130-6. PubMed PMID: 18377826.
38. Dredge K, Marriott JB, Todryk SM, Dalgleish AG. Adjuvants and the promotion of Th1-type cytokines in tumour immunotherapy. Cancer Immunol Immunother. 2002;51(10):521-31. PubMed PMID: 12384803.
39. Thomas PG, Brown SA, Keating R, Yue W, Morris MY, So J, et al. Hidden epitopes emerge in secondary influenza virus-specific CD8+ T cell responses. J Immunol. 2007;178(5):3091-8. PubMed PMID: 17312156.
40. Huang Q, Liu D, Majewski P, Schulte LC, Korn JM, Young RA, et al. The plasticity of dendritic cell responses to pathogens and their components. Science. 2001;294(5543):870-5. PubMed PMID: 11679675.
41. Fonteneau JF, Gilliet M, Larsson M, Dasilva I, Munz C, Liu YJ, et al. Activation of influenza virus-specific CD4+ and CD8+ T cells: a new role for plasmacytoid dendritic cells in adaptive immunity. Blood. 2003;101(9):3520-6. PubMed PMID: 12511409.
42. Man S, Newberg MH, Crotzer VL, Luckey CJ, Williams NS, Chen Y, et al. Definition of a human T cell epitope from influenza A non-structural protein 1 using HLA-A2.1 transgenic mice. Int Immunol. 1995;7(4):597-605. Epub 1995/04/01. PubMed PMID: 7547687.
43. Gras S, Kedzierski L, Valkenburg SA, Laurie K, Liu YC, Denholm JT, et al. Cross-reactive CD8+ T-cell immunity between the pandemic H1N1-2009 and H1N1-1918 influenza A viruses. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(28):12599-604. Epub 2010/07/10. doi: 10.1073/pnas.1007270107. PubMed PMID: 20616031; PubMed Central PMCID: PMC2906563.
44. Mittendorf EA, Storrer CE, Shriver CD, Ponniah S, Peoples GE. Evaluation of the CD107 cytotoxicity assay for the detection of cytolytic CD8+ cells recognizing HER2/neu vaccine peptides. Breast cancer research and treatment. 2005;92(1):85-93. Epub 2005/06/28. doi: 10.1007/s10549-005-0988-1. PubMed PMID: 15980996.
45. Betts MR, Brenchley JM, Price DA, De Rosa SC, Douek DC, Roederer M, et al. Sensitive and viable identification of antigen-specific CD8+ T cells by a flow cytometric assay for degranulation. J Immunol Methods. 2003;281(1-2):65-78. Epub 2003/10/29. PubMed PMID: 14580882.
46. Fiers W, De Filette M, Birkett A, Neirynck S, Min Jou W. A "universal" human influenza A vaccine. Virus research. 2004;103(1-2):173-6. Epub 2004/05/28. doi: 10.1016/j.virusres.2004.02.030. PubMed PMID: 15163506.
47. Grandea AG, 3rd, Olsen OA, Cox TC, Renshaw M, Hammond PW, Chan-Hui PY, et al. Human antibodies reveal a protective epitope that is highly conserved among human and nonhuman influenza A viruses. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(28):12658-63. Epub 2010/07/10. doi: 10.1073/pnas.0911806107. PubMed PMID: 20615945; PubMed Central PMCID: PMC2906546.
48. Wherry EJ, Puorro KA, Porgador A, Eisenlohr LC. The induction of virus-specific CTL as a function of increasing epitope expression: responses rise steadily until excessively high levels of epitope are attained. J Immunol. 1999;163(7):3735-45. PubMed PMID: 10490969.
49. Ramakrishna V, Ross M, Petersson M, Gatlin C, Lyons C, Miller C, et al. Naturally occurring peptides associated with HLA-A2 in ovarian cancer cell lines identified by mass spectrometry are targets of HLA-A2-restricted cytotoxic T cells. Int Immunol. 2003;15(6).
50. Philip R, Murthy S, Krakover J, Sinnathamby G, Zerfass J, Keller L, et al. Shared immunoproteome for ovarian cancer diagnostics and immunotherapy: potential theranostic approach to cancer. J Proteome Res. 2007;6(7):2509-17. PubMed PMID: 17547437.
51. Sinnathamby G, Lauer, P., Zerfass, J., Hanson, B., Karabudak, A., Krakover, J., Secord, A.A., Clay, T.M., Morse, M.A., Dubensky, T.W., Brockstedt D.G., Philip, R., and Giedlin, M. Priming and Activation of human ovarian and breast cancer-specific CD8+ T cells by polyvalent Listeria monocytogenes-based vaccines. J Immunotherapy. 2009;32(8):856-69.
52. Karkada M, Weir, G.M., Quinton,T., Sammatur, L., MacDonald, L.D., Grant, A., Liwski, R., Juskevicius, R., Sinnathamby, G., Phillip, R., Mansour, M. A Novel Breast/Ovarian Cancer Peptide Vaccine Platform that Promotes Specific Type-1 but not Treg/Tr1-Type Responses J Immunotherapy. 2009:in press.
53. Morse MA, Alvarez Secord A, Blackwell KL, Hobeika A, Sinnathamby G, Osada T, et al. MHC class I-presented tumor antigens identified in ovarian cancer by immunoproteomic analysis are targets for T cell responses against breast and ovarian cancer. Clin Cancer Res. PubMed PMID: 21300761.
54. Shetty V, Sinnathamby G, Nickens Z, Shah P, Hafner J, Mariello L, et al. MHC class I-presented lung cancer-associated tumor antigens identified by immunoproteomics analysis are targets for cancer-specific T cell response. J Proteomics.74(5):728-43. PubMed PMID: 21362506.
55. Testa JS, Shetty V, Sinnathamby G, Nickens Z, Hafner J, Kamal S, et al. Conserved MHC class I-presented dengue virus epitopes identified by immunoproteomics analysis are targets for cross-serotype reactive T-cell response. J Infect Dis. 2012;205(4):647-55. Epub 2012/01/17. doi: 10.1093/infdis/jir814. PubMed PMID: 22246683.
56. Meidenbauer N, Marienhagen J, Laumer M, Vogl S, Heymann J, Andreesen R, et al. Survival and tumor localization of adoptively transferred Melan-A-specific T cells in melanoma patients. J Immunol. 2003;170(4):2161-9. PubMed PMID: 12574389.
57. Batard P, Peterson DA, Devevre E, Guillaume P, Cerottini JC, Rimoldi D, et al. Dextramers: new generation of fluorescent MHC class I/peptide multimers for visualization of antigen-specific CD8+ T cells. J Immunol Methods. 2006;310(1-2):136-48. PubMed PMID: 16516226.
58. Ramakrishna V, Ross MM, Petersson M, Gatlin CC, Lyons CE, Miller CL, et al. Naturally occurring peptides associated with HLA-A2 in ovarian cancer cell lines identified by mass spectrometry are targets of HLA-A2-restricted cytotoxic T cells. Int Immunol. 2003;15(6):751-63. PubMed PMID: 12750359.
59. Morse MA, Nair SK, Mosca PJ, Hobeika AC, Clay TM, Deng Y, et al. Immunotherapy with autologous, human dendritic cells transfected with carcinoembryonic antigen mRNA. Cancer Invest. 2003;21(3):341-9. PubMed PMID: 12901279.
60. Doherty PC, Allan W, Eichelberger M, Carding SR. Roles of alpha beta and gamma delta T cell subsets in viral immunity. Annu Rev Immunol. 1992;10:123-51. PubMed PMID: 1534240.
61. Eichelberger M, Allan W, Zijlstra M, Jaenisch R, Doherty PC. Clearance of influenza virus respiratory infection in mice lacking class I major histocompatibility complex-restricted CD8+ T cells. J Exp Med. 1991;174(4):875-80. PubMed PMID: 1919440.
62. Epstein SL, Lo CY, Misplon JA, Bennink JR. Mechanism of protective immunity against influenza virus infection in mice without antibodies. J Immunol. 1998;160(1):322-7. PubMed PMID: 9551987.
63. Graham MB, Braciale TJ. Resistance to and recovery from lethal influenza virus infection in B lymphocyte-deficient mice. J Exp Med. 1997;186(12):2063-8. PubMed PMID: 9396777.
64. Rimmelzwaan GF, Osterhaus AD. Cytotoxic T lymphocyte memory: role in cross-protective immunity against influenza? Vaccine. 1995;13(8):703-5. PubMed PMID: 7483784.
65. Yewdell JW, Bennink JR, Smith GL, Moss B. Influenza A virus nucleoprotein is a major target antigen for cross-reactive anti-influenza A virus cytotoxic T lymphocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 1985;82(6):1785-9. PubMed PMID: 3872457.
66. Tan PT, Khan AM, August JT. Highly conserved influenza A sequences as T cell epitopes-based vaccine targets to address the viral variability. Hum Vaccin. 2011;7(4):402-9. Epub 2011/04/08. PubMed PMID: 21471731.
67. Yap KL, Braciale TJ, Ada GL. Role of T-cell function in recovery from murine influenza infection. Cell Immunol. 1979;43(2):341-51. PubMed PMID: 113108.
68. Yap KL, Ada GL, McKenzie IF. Transfer of specific cytotoxic T lymphocytes protects mice inoculated with influenza virus. Nature. 1978;273(5659):238-9. PubMed PMID: 306072.
69. Stambas J, Guillonneau C, Kedzierska K, Mintern JD, Doherty PC, La Gruta NL. Killer T cells in influenza. Pharmacology & therapeutics. 2008;120(2):186-96. Epub 2008/09/20. doi: 10.1016/j.pharmthera.2008.08.007. PubMed PMID: 18801385.
70. Sun J, Madan R, Karp CL, Braciale TJ. Effector T cells control lung inflammation during acute influenza virus infection by producing IL-10. Nat Med. 2009;15(3):277-84. Epub 2009/02/24. doi: 10.1038/nm.1929. PubMed PMID: 19234462; PubMed Central PMCID: PMC2693210.
71. McKinstry KK, Strutt TM, Swain SL. Hallmarks of CD4 T cell immunity against influenza. Journal of internal medicine. 2011;269(5):507-18. Epub 2011/03/03. doi: 10.1111/j.1365-2796.2011.02367.x. PubMed PMID: 21362069; PubMed Central PMCID: PMC3395075.
72. Richards KA, Topham D, Chaves FA, Sant AJ. Cutting edge: CD4 T cells generated from encounter with seasonal influenza viruses and vaccines have broad protein specificity and can directly recognize naturally generated epitopes derived from the live pandemic H1N1 virus. J Immunol. 2010;185(9):4998-5002. Epub 2010/10/05. doi: 10.4049/jimmunol.1001395. PubMed PMID: 20889549.
73. Lee LY, Ha do LA, Simmons C, de Jong MD, Chau NV, Schumacher R, et al. Memory T cells established by seasonal human influenza A infection cross-react with avian influenza A (H5N1) in healthy individuals. J Clin Invest. 2008;118(10):3478-90. Epub 2008/09/20. doi: 10.1172/JCI32460. PubMed PMID: 18802496; PubMed Central PMCID: PMC2542885.
74. Roti M, Yang J, Berger D, Huston L, James EA, Kwok WW. Healthy human subjects have CD4+ T cells directed against H5N1 influenza virus. J Immunol. 2008;180(3):1758-68. Epub 2008/01/23. PubMed PMID: 18209073; PubMed Central PMCID: PMC3373268.
75. Kreijtz JH, Bodewes R, van Amerongen G, Kuiken T, Fouchier RA, Osterhaus AD, et al. Primary influenza A virus infection induces cross-protective immunity against a lethal infection with a heterosubtypic virus strain in mice. Vaccine. 2007;25(4):612-20. PubMed PMID: 17005299.
76. Boesteanu AC, Babu NS, Wheatley M, Papazoglou ES, Katsikis PD. Biopolymer encapsulated live influenza virus as a universal CD8+ T cell vaccine against influenza virus. Vaccine. 2010;29(2):314-22. Epub 2010/11/03. doi: 10.1016/j.vaccine.2010.10.036. PubMed PMID: 21034826; PubMed Central PMCID: PMC3004745.
77. Manicassamy B, Manicassamy S, Belicha-Villanueva A, Pisanelli G, Pulendran B, Garcia-Sastre A. Analysis of in vivo dynamics of influenza virus infection in mice using a GFP reporter virus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(25):11531-6. Epub 2010/06/11. doi: 10.1073/pnas.0914994107. PubMed PMID: 20534532; PubMed Central PMCID: PMC2895123.
78. Fukushi M, Ito T, Oka T, Kitazawa T, Miyoshi-Akiyama T, Kirikae T, et al. Serial histopathological examination of the lungs of mice infected with influenza A virus PR8 strain. PLoS One. 2011;6(6):e21207. Epub 2011/06/28. doi: 10.1371/journal.pone.0021207. PubMed PMID: 21701593; PubMed Central PMCID: PMC3118813.
79. Shirey KA, Lai W, Scott AJ, Lipsky M, Mistry P, Pletneva LM, et al. The TLR4 antagonist Eritoran protects mice from lethal influenza infection. Nature. 2013;497(7450):498-502. Epub 2013/05/03. doi: 10.1038/nature12118. PubMed PMID: 23636320.
80. Kawaoka Y. Equine H7N7 influenza A viruses are highly pathogenic in mice without adaptation: potential use as an animal model. J Virol. 1991;65(7):3891-4. PubMed PMID: 2041098.
81. Christensen JP, Doherty PC, Branum KC, Riberdy JM. Profound protection against respiratory challenge with a lethal H7N7 influenza A virus by increasing the magnitude of CD8(+) T-cell memory. J Virol. 2000;74(24):11690-6. PubMed PMID: 11090168.
82. Brandenberger C, Rothen-Rutishauser B, Muhlfeld C, Schmid O, Ferron GA, Maier KL, et al. Effects and uptake of gold nanoparticles deposited at the air-liquid interface of a human epithelial airway model. Toxicol Appl Pharmacol.242(1):56-65. PubMed PMID: 19796648.
83. Uboldi C, Bonacchi D, Lorenzi G, Hermanns MI, Pohl C, Baldi G, et al. Gold nanoparticles induce cytotoxicity in the alveolar type-II cell lines A549 and NCIH441. Part Fibre Toxicol. 2009;6:18. PubMed PMID: 19545423.
Claims (25)
- CD8+T細胞エピトープを含むインフルエンザウイルスペプチドおよびB細胞エピトープを含むインフルエンザウイルスペプチドを含むワクチン組成物であって、各ペプチドがナノ粒子と結合する前記ワクチン組成物。
- 請求項1に記載の前記ワクチン組成物であって、前記ナノ粒子が金ナノ粒子、リン酸カルシウムナノ粒子またはケイ素ナノ粒子である前記ワクチン組成物。
- 請求項1または2に記載の前記ワクチン組成物であって、前記のCD8+T細胞エピトープを含むインフルエンザウイルスペプチドおよび前記のB細胞エピトープを含むインフルエンザウイルスペプチドが同じナノ粒子と結合する前記ワクチン組成物。
- 前述の請求項のうちいずれか1つに記載の前記ワクチン組成物であって、前記のCD8+T細胞エピトープを含むインフルエンザウイルスペプチドがリンカーを介して前記ナノ粒子と結合しかつ/または前記のB細胞エピトープを含むインフルエンザウイルスペプチドがリンカーを介して前記ナノ粒子と結合する前記ワクチン組成物。
- 前述の請求項のうちいずれか1つに記載の前記ワクチン組成物であって、前記のCD8+T細胞エピトープを含むインフルエンザウイルスペプチドが配列番号1から21に提示されるペプチドのうち1つ以上を含む前記ワクチン組成物。
- 前述の請求項のうちいずれか1つに記載の前記ワクチン組成物であって、前記B細胞エピトープがインフルエンザマトリックス2タンパク質(M2e)エピトープである前記ワクチン組成物。
- 配列番号1から21に提示されるCD8+T細胞エピトープのうち1つ以上を含むインフルエンザウイルスペプチドを含むワクチン組成物であって、前記ペプチドがナノ粒子と結合する前記ワクチン組成物。
- 請求項7に記載の前記ワクチン組成物であって、前記ナノ粒子が金ナノ粒子、リン酸カルシウムナノ粒子またはケイ素ナノ粒子である前記ワクチン組成物。
- 請求項8に記載のワクチン組成物であって、前記のCD8+T細胞エピトープを含むインフルエンザウイルスペプチドがリンカーを介して前記ナノ粒子と結合する前記ワクチン組成物。
- 前述の請求項のうちいずれか1つに記載の前記ワクチン組成物であって、それぞれが異なるCD8+T細胞エピトープを含む2つ以上のインフルエンザウイルスペプチドを含む前記ワクチン組成物。
- 請求項10に記載の前記ワクチン組成物であって、前記の2つ以上のインフルエンザウイルスペプチドが前記の配列番号1から21に提示されるペプチドのうち2つ以上である前記ワクチン組成物。
- 前述の請求項のうちいずれか1つに記載の前記ワクチン組成物であって、CD4+T細胞エピトープを含むインフルエンザウイルスペプチドをさらに含む前記ワクチン組成物。
- 請求項12に記載のワクチン組成物であって、前記のCD4+T細胞エピトープを含むインフルエンザウイルスペプチドがナノ粒子と結合する前記ワクチン組成物。
- 請求項13に記載のワクチン組成物であって、前記のCD4+T細胞エピトープを含むインフルエンザウイルスペプチドが結合するナノ粒子が金ナノ粒子、リン酸カルシウムナノ粒子、またはケイ素ナノ粒子である前記ワクチン組成物。
- 請求項13または14に記載のワクチン組成物であって、前記のCD4+T細胞エピトープを含むインフルエンザウイルスペプチドがリンカーを介して前記ナノ粒子と結合する前記ワクチン組成物。
- 前述の請求項のうちいずれか1つに記載の前記ワクチン組成物であって、前記のCD8+T細胞エピトープを含むインフルエンザウイルスペプチドがCD4+T細胞エピトープをさらに含む前記ワクチン組成物。
- 請求項16に記載の前記ワクチン組成物であって、前記のCD8+T細胞エピトープおよびCD4+T細胞エピトープを含むインフルエンザウイルスペプチドが配列番号22から27に提示するペプチドのうち1つ以上を含む前記ワクチン組成物。
- 前述の請求項のうちいずれか1つに記載の前記ワクチン組成物であって、それぞれが相異なるHLAスーパータイプと相互作用するCD8+T細胞エピトープを含む少なくとも2つのインフルエンザウイルスペプチドを含む前記ワクチン組成物。
- 前述の請求項のうちいずれか1つに記載の前記ワクチン組成物であって、少なくとも2つの相異なるHLAスーパータイプと相互作用する少なくとも1つの免疫原性ペプチドを含む前記ワクチン組成物。
- 請求項18または19に記載の前記ワクチン組成物であって、前記の少なくとも2つの相異なるHLAスーパータイプがHLA−A1、HLA−A2、HLA−A3、HLA−A24、HLA−B7、HLA−B8、HLA−B27、HLA−B44、HLA−B58およびHLA−B62から選択される前記ワクチン組成物。
- 請求項20に記載の前記ワクチン組成物であって、前記の少なくとの2つの相異なるHLAスーパータイプがHAL−A2およびHLA−A24である前記ワクチン組成物。
- インフルエンザウイルス感染を予防または治療するための方法であって、インフルエンザウイルスに感染したか、またはこれに感染するリスクのある個人に前述の請求項のうちいずれか1つに記載の前記ワクチン組成物を投与することを含む方法。
- 請求項22に記載の前記方法であって、前記インフルエンザウイルスが汎流行インフルエンザウイルスである前記方法。
- 個人におけるインフルエンザウイルス感染を予防または治療する方法における使用を目的とした請求項1から21のうちいずれか1つに記載の前記ワクチン組成物。
- 請求項24の記載に従った使用を目的とした前記ワクチン組成物であって、前記インフルエンザウイルスが汎流行インフルエンザウイルスである前記方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762441659P | 2017-01-03 | 2017-01-03 | |
US62/441,659 | 2017-01-03 | ||
PCT/GB2018/050004 WO2018127689A1 (en) | 2017-01-03 | 2018-01-03 | Universal influenza vaccine compositions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020504179A true JP2020504179A (ja) | 2020-02-06 |
JP2020504179A5 JP2020504179A5 (ja) | 2021-01-28 |
Family
ID=60957339
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019556748A Pending JP2020504179A (ja) | 2017-01-03 | 2018-01-03 | 汎用インフルエンザワクチン組成物 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11273216B2 (ja) |
EP (1) | EP3565590A1 (ja) |
JP (1) | JP2020504179A (ja) |
CN (1) | CN110290805A (ja) |
AU (1) | AU2018206291A1 (ja) |
BR (1) | BR112019013724A2 (ja) |
CA (1) | CA3049190A1 (ja) |
EA (1) | EA201991377A1 (ja) |
MX (1) | MX2019007973A (ja) |
PH (1) | PH12019501569A1 (ja) |
SG (1) | SG11201906190YA (ja) |
WO (1) | WO2018127689A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201904505B (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2020012373A (es) * | 2018-05-18 | 2021-02-09 | Emergex Vaccines Holding Ltd | Vacuna de peptido inverso. |
WO2020257315A1 (en) * | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Citranvi Biosciences, Llc | Multiple antigen protein displayed adjuvant systems |
CN111440246B (zh) * | 2020-04-16 | 2022-03-18 | 成都仕康美生物科技有限公司 | 靶向HLA-B的嵌合抗原受体、编码基因、CAR-Tregs细胞及其制备方法、用途 |
GB202008250D0 (en) * | 2020-06-02 | 2020-07-15 | Emergex Vaccines Holding Ltd | Diagnosis, prevention and treatment of coronavirus infection |
CN117430665B (zh) * | 2023-10-24 | 2024-06-04 | 暨南大学附属第六医院(东莞市东部中心医院) | 甲型流感病毒t细胞抗原表位肽及其应用 |
CN117402213B (zh) * | 2023-10-24 | 2024-04-05 | 暨南大学附属第六医院(东莞市东部中心医院) | 一种甲型流感病毒cd8+t细胞抗原表位肽及其应用 |
CN118255849A (zh) * | 2024-02-06 | 2024-06-28 | 中山大学·深圳 | 一种流感病毒通用疫苗及其制备方法与应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008514686A (ja) * | 2004-10-01 | 2008-05-08 | ミダテック リミテッド | 抗原及びアジュバントを含むナノ粒子、並びに免疫原性構造 |
WO2013059403A1 (en) * | 2011-10-19 | 2013-04-25 | Immunotope, Inc. | Cytotoxic t-lymphocyte-inducing immunogens for prevention, treatment, and diagnosis of influenza virus infection |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2002223398A1 (en) * | 2000-08-10 | 2002-04-08 | Tsinghua University | A vaccine for influenza virus and its preparation |
GB0025414D0 (en) | 2000-10-16 | 2000-11-29 | Consejo Superior Investigacion | Nanoparticles |
BRPI0613625A2 (pt) * | 2005-07-19 | 2011-01-18 | Dow Global Technologies Inc | vacinas da gripe recombinantes |
US9034380B2 (en) | 2005-08-04 | 2015-05-19 | Midatech Ltd. | Nanoparticles comprising antibacterial ligands |
ES2369608T3 (es) | 2006-04-13 | 2011-12-02 | Midatech Ltd. | Nanopartículas que contienen tres ligandos diferentes para proporcionar respuestas inmunitarias frente a agentes infecciosos. |
US8546337B2 (en) * | 2008-02-01 | 2013-10-01 | Alpha-O-Peptides Ag | Self-assembling peptide nanoparticles useful as vaccines |
JP2013523096A (ja) * | 2010-03-26 | 2013-06-17 | エマージェント プロダクト デベロップメント ゲイザーズバーグ インコーポレイテッド | インフルエンザマトリックス2タンパク質の外部ドメイン、発現システムおよびそれらの使用 |
US9598479B2 (en) | 2011-09-07 | 2017-03-21 | Midatech Ltd. | Nanoparticle-peptide compositions |
JP6310909B2 (ja) * | 2012-06-06 | 2018-04-11 | ビオノール イミュノ エーエスBionor Immuno As | 免疫原及び投薬反応物として使用するためのウイルスタンパク質に由来するペプチド |
CN103705917A (zh) * | 2012-09-28 | 2014-04-09 | 中国农业科学院上海兽医研究所 | M2e合成肽猪流感病毒通用疫苗及其应用 |
-
2018
- 2018-01-03 BR BR112019013724A patent/BR112019013724A2/pt unknown
- 2018-01-03 WO PCT/GB2018/050004 patent/WO2018127689A1/en unknown
- 2018-01-03 SG SG11201906190YA patent/SG11201906190YA/en unknown
- 2018-01-03 US US16/475,602 patent/US11273216B2/en active Active
- 2018-01-03 EP EP18700383.5A patent/EP3565590A1/en active Pending
- 2018-01-03 JP JP2019556748A patent/JP2020504179A/ja active Pending
- 2018-01-03 EA EA201991377A patent/EA201991377A1/ru unknown
- 2018-01-03 AU AU2018206291A patent/AU2018206291A1/en active Pending
- 2018-01-03 CN CN201880012749.4A patent/CN110290805A/zh active Pending
- 2018-01-03 CA CA3049190A patent/CA3049190A1/en active Pending
- 2018-01-03 MX MX2019007973A patent/MX2019007973A/es unknown
-
2019
- 2019-07-03 PH PH12019501569A patent/PH12019501569A1/en unknown
- 2019-07-09 ZA ZA2019/04505A patent/ZA201904505B/en unknown
-
2021
- 2021-12-28 US US17/646,227 patent/US20220233679A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008514686A (ja) * | 2004-10-01 | 2008-05-08 | ミダテック リミテッド | 抗原及びアジュバントを含むナノ粒子、並びに免疫原性構造 |
WO2013059403A1 (en) * | 2011-10-19 | 2013-04-25 | Immunotope, Inc. | Cytotoxic t-lymphocyte-inducing immunogens for prevention, treatment, and diagnosis of influenza virus infection |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
FRANCIS, J. N. ET AL.: "A novel peptide-based pan-influenza A vaccine: a double blind, randomised clinical trial of immunoge", VACCINE, vol. 33, no. 2, JPN6022003782, 2015, pages 396 - 402, XP029117287, ISSN: 0004937155, DOI: 10.1016/j.vaccine.2014.06.006 * |
TAO, W. ET AL.: "Gold nanoparticle-M2e conjugate coformulated with CpG induces protective immunity against influenza", NANOMEDICINE, vol. 9, no. 2, JPN6022003785, 2014, pages 237 - 251, ISSN: 0004937157 * |
TAO, W., GILL, H. S.: "M2e-immobilized gold nanoparticles as influenza A vaccine: Role of soluble M2e and longevity of prot", VACCINE, vol. 33, no. 20, JPN6022003783, 2015, pages 2307 - 2315, ISSN: 0004937156 * |
TESTA, J. S. ET AL.: "MHC class I-presented T cell epitopes identified by immunoproteomics analysis are targets for a cros", PLOS ONE, vol. 7, no. 11, JPN6022003781, 2012, pages 48484, ISSN: 0005113231 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20220233679A1 (en) | 2022-07-28 |
PH12019501569A1 (en) | 2021-02-08 |
US11273216B2 (en) | 2022-03-15 |
CA3049190A1 (en) | 2018-07-12 |
ZA201904505B (en) | 2023-03-29 |
WO2018127689A1 (en) | 2018-07-12 |
AU2018206291A1 (en) | 2019-07-25 |
BR112019013724A2 (pt) | 2020-04-14 |
MX2019007973A (es) | 2019-11-18 |
CN110290805A (zh) | 2019-09-27 |
EP3565590A1 (en) | 2019-11-13 |
SG11201906190YA (en) | 2019-08-27 |
US20190321460A1 (en) | 2019-10-24 |
EA201991377A1 (ru) | 2020-01-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20220233679A1 (en) | Universal influenza vaccine compositions | |
Calzas et al. | Innovative mucosal vaccine formulations against influenza A virus infections | |
RU2441647C2 (ru) | Виросомы, включающие гемагглютинин, выделенный из вируса гриппа, полученного в линии клеток, композиции, содержащие указанные виросомы, способы изготовления и применение | |
Adar et al. | A universal epitope-based influenza vaccine and its efficacy against H5N1 | |
US8642531B2 (en) | Influenza antigen delivery vectors and constructs | |
Wang et al. | Double‐Layered M2e‐NA Protein Nanoparticle Immunization Induces Broad Cross‐Protection against Different Influenza Viruses in Mice | |
Hamley | Peptides for vaccine development | |
EP2914283B1 (en) | Universal influenza vaccine based on heterologous multiple m2e proteins | |
Song et al. | Mucosal and systemic immune responses to influenza H7N9 antigen HA1–2 co-delivered intranasally with flagellin or polyethyleneimine in mice and chickens | |
US10238747B2 (en) | Method for inducing an immune response against avian, swine, spanish, H1N1, H5N9 influenza viruses and formulations thereof | |
JPWO2008041703A1 (ja) | インフルエンザワクチン用アジュバントおよびインフルエンザワクチン | |
Nguyen et al. | Poly-γ-glutamic acid complexed with alum induces cross-protective immunity of pandemic H1N1 vaccine | |
Soema et al. | Influenza T-cell epitope-loaded virosomes adjuvanted with CpG as a potential influenza vaccine | |
Kotomina et al. | Recombinant live attenuated influenza vaccine viruses carrying CD8 T-cell epitopes of respiratory syncytial virus protect mice against both pathogens without inflammatory disease | |
Gallovic et al. | STING agonist-containing microparticles improve seasonal influenza vaccine efficacy and durability in ferrets over standard adjuvant | |
US20150023909A1 (en) | Lymph node-targeting nanoparticles | |
US8030029B2 (en) | Flu vaccines and methods of use thereof | |
JP2021519762A (ja) | ワクチン組成物 | |
Heng et al. | Validation of multi-epitope peptides encapsulated in PLGA nanoparticles against influenza A virus | |
AU2019270582A1 (en) | Reverse peptide vaccine | |
JP2013506682A (ja) | 異種亜型インフルエンザt細胞応答を誘発するためのペプチド | |
Xia et al. | Self‐Assembled Virus‐Like Particle Vaccines via Fluorophilic Interactions Enable Infection Mimicry and Immune Protection | |
Batty et al. | Humoral response to the acetalated dextran M2e vaccine is enhanced by antigen surface conjugation | |
EP3111953A1 (en) | Whole-inactivated influenza virus as an adjuvant for peptide antigens | |
EA045224B1 (ru) | Композиции универсальной вакцины против гриппа |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200622 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201211 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20201211 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220201 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220425 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220801 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221206 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230305 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230725 |