JP2020501592A - ダウンストリーム中の哺乳類細胞培養における抗体生産性の向上及び凝集の最小化のための改良された方法、製剤化方法及びそれにより得られる安定抗体製剤 - Google Patents
ダウンストリーム中の哺乳類細胞培養における抗体生産性の向上及び凝集の最小化のための改良された方法、製剤化方法及びそれにより得られる安定抗体製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020501592A JP2020501592A JP2019534259A JP2019534259A JP2020501592A JP 2020501592 A JP2020501592 A JP 2020501592A JP 2019534259 A JP2019534259 A JP 2019534259A JP 2019534259 A JP2019534259 A JP 2019534259A JP 2020501592 A JP2020501592 A JP 2020501592A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- buffer
- cells
- virus
- antibody
- polysorbate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 112
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 94
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 88
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 title claims description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 16
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 claims abstract description 13
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims abstract description 9
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 claims abstract description 6
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims abstract description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 129
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 109
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 92
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 91
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 84
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 75
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 71
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 65
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 55
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 53
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 53
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 53
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 46
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 claims description 43
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 claims description 43
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 claims description 43
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 42
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 40
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 40
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 39
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 39
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 claims description 36
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 claims description 36
- -1 sulfoethyl groups Chemical group 0.000 claims description 35
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 32
- 239000012527 feed solution Substances 0.000 claims description 30
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 28
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 25
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 24
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 23
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 22
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 21
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 21
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 claims description 20
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 claims description 19
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 claims description 18
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 18
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 claims description 17
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 claims description 17
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 claims description 15
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 claims description 15
- 239000006167 equilibration buffer Substances 0.000 claims description 15
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 15
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 claims description 14
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 claims description 14
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 claims description 14
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 14
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 14
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 claims description 14
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 claims description 13
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 13
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 13
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000012539 chromatography resin Substances 0.000 claims description 12
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 12
- 239000012541 Fractogel® Substances 0.000 claims description 11
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000013017 sartobind Substances 0.000 claims description 11
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 10
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000012536 storage buffer Substances 0.000 claims description 10
- 239000012515 MabSelect SuRe Substances 0.000 claims description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 9
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 claims description 9
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 7
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 claims description 7
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 claims description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 7
- DIHXSRXTECMMJY-MURFETPASA-N 2-[dimethyl-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienyl]azaniumyl]acetate Chemical group CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O DIHXSRXTECMMJY-MURFETPASA-N 0.000 claims description 6
- 102100039358 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase type-2 Human genes 0.000 claims description 6
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 101001035740 Homo sapiens 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase type-2 Proteins 0.000 claims description 6
- 241001596784 Pegasus Species 0.000 claims description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 6
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 claims description 6
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 claims description 6
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 claims description 6
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 claims description 6
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 claims description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000013621 viresolve pro solution Substances 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 claims description 5
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 5
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 5
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 claims description 4
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 claims description 4
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 claims description 4
- 229920000089 Cyclic olefin copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004713 Cyclic olefin copolymer Substances 0.000 claims description 4
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 4
- 244000000188 Vaccinium ovalifolium Species 0.000 claims description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 4
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 claims description 4
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 claims description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 4
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 4
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 claims description 4
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 claims description 4
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 4
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 4
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 claims description 4
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TYIOVYZMKITKRO-UHFFFAOYSA-N 2-[hexadecyl(dimethyl)azaniumyl]acetate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O TYIOVYZMKITKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SNQVCAOGQHOSEN-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(octadecyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(C)CC(O)=O SNQVCAOGQHOSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DIROHOMJLWMERM-UHFFFAOYSA-N 3-[dimethyl(octadecyl)azaniumyl]propane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O DIROHOMJLWMERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 3
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 claims description 3
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 claims description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 claims description 3
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 claims description 3
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 claims description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 3
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 claims description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 3
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 claims description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 3
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 claims description 3
- 238000011140 membrane chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 3
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 claims description 3
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 claims description 3
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims description 3
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- IZWPGJFSBABFGL-GMFCBQQYSA-M sodium;2-[methyl-[(z)-octadec-9-enoyl]amino]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)N(C)CCS([O-])(=O)=O IZWPGJFSBABFGL-GMFCBQQYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 claims description 3
- PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropiophenone Chemical compound CC(N)C(=O)C1=CC=CC=C1 PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 241001502567 Chikungunya virus Species 0.000 claims description 2
- 101100007328 Cocos nucifera COS-1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 claims description 2
- 241001212789 Dynamis Species 0.000 claims description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims description 2
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 claims description 2
- 239000012605 Fractogel® EMD TMAE Substances 0.000 claims description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 2
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 claims description 2
- 101100274557 Heterodera glycines CLE1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 claims description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 claims description 2
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 claims description 2
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003781 Inhibitor of growth protein 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000191 Inhibitor of growth protein 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100025323 Integrin alpha-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010041341 Integrin alpha1 Proteins 0.000 claims description 2
- 108010055795 Integrin alpha1beta1 Proteins 0.000 claims description 2
- 241001115401 Marburgvirus Species 0.000 claims description 2
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 claims description 2
- 241000351643 Metapneumovirus Species 0.000 claims description 2
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 241001244708 Moroccan pepper virus Species 0.000 claims description 2
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 claims description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 claims description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 241000714209 Norwalk virus Species 0.000 claims description 2
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 claims description 2
- 241000724205 Rice stripe tenuivirus Species 0.000 claims description 2
- 101100269369 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) AGE1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 241000710959 Venezuelan equine encephalitis virus Species 0.000 claims description 2
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 claims description 2
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 claims description 2
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 claims description 2
- 241000907316 Zika virus Species 0.000 claims description 2
- LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N ac1ldcw0 Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3CCSC1=C32 LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 claims description 2
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 claims description 2
- 229950001537 amatuximab Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950007843 bavituximab Drugs 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000692 cap cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000013019 capto adhere Substances 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- QYJXLKYOBNZROU-UHFFFAOYSA-N carboxysulfonylformic acid Chemical compound OC(=O)S(=O)(=O)C(O)=O QYJXLKYOBNZROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 claims description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 2
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012538 diafiltration buffer Substances 0.000 claims description 2
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950009569 etaracizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 claims description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229940121292 leronlimab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950002950 lintuzumab Drugs 0.000 claims description 2
- 108010026228 mRNA guanylyltransferase Proteins 0.000 claims description 2
- 239000012516 mab select resin Substances 0.000 claims description 2
- 229960005108 mepolizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950007699 mogamulizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001521 motavizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 238000012433 multimodal chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 229960003816 muromonab-cd3 Drugs 0.000 claims description 2
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950008516 olaratumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950003203 pexelizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920005644 polyethylene terephthalate glycol copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 claims description 2
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 claims description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001886 rilonacept Drugs 0.000 claims description 2
- 108010046141 rilonacept Proteins 0.000 claims description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 2
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 claims description 2
- 210000000717 sertoli cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 claims description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 2
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 claims description 2
- 229950009002 zanolimumab Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 claims 5
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 4
- LMVGXBRDRZOPHA-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethyl-[3-(16-methylheptadecanoylamino)propyl]azaniumyl]acetate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O LMVGXBRDRZOPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims 2
- 239000013587 production medium Substances 0.000 claims 2
- HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N sodium;carbanide Chemical group [CH3-].[Na+] HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims 2
- 101001084702 Arabidopsis thaliana Histone H2B.10 Proteins 0.000 claims 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 claims 1
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 claims 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 claims 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 claims 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 claims 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 claims 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 claims 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 claims 1
- 239000012504 chromatography matrix Substances 0.000 claims 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims 1
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 claims 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 claims 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 claims 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 1
- 238000012784 weak cation exchange Methods 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 101710204837 Envelope small membrane protein Proteins 0.000 abstract description 3
- 101710145006 Lysis protein Proteins 0.000 abstract description 3
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 abstract description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 21
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 4
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000011143 downstream manufacturing Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012537 formulation buffer Substances 0.000 description 3
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 229920006010 Fractogel SO3 Polymers 0.000 description 2
- 101000619564 Homo sapiens Putative testis-specific prion protein Proteins 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022208 Putative testis-specific prion protein Human genes 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000012092 media component Substances 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011165 process development Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000702321 Microvirus Species 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 108091008003 TRAIL-RI Proteins 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 230000010530 Virus Neutralization Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000012443 analytical study Methods 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003011 anion exchange membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 239000012592 cell culture supplement Substances 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000012993 chemical processing Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229940023605 dengue virus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- OZRNSSUDZOLUSN-LBPRGKRZSA-N dihydrofolic acid Chemical compound N=1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OZRNSSUDZOLUSN-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000011162 downstream development Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- WHWDWIHXSPCOKZ-UHFFFAOYSA-N hexahydrofarnesyl acetone Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)=O WHWDWIHXSPCOKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940076783 lucentis Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- NZXVYLJKFYSEPO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)propyl]-16-methylheptadecanamide Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCN(C)C NZXVYLJKFYSEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMBWNDIEFEPTH-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-n-ethylnitrous amide Chemical compound CCN(N=O)C(C)(C)C AEMBWNDIEFEPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940127285 new chemical entity Drugs 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 1
- 235000006286 nutrient intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 1
- 229960005570 pemtumomab Drugs 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014786 phosphorus Nutrition 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010950 spiking study Methods 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000012783 upstream development Methods 0.000 description 1
- 229940125575 vaccine candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011100 viral filtration Methods 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39516—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum from serum, plasma
- A61K39/39525—Purification
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
- C07K16/10—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
- C07K16/10—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
- C07K16/1002—Coronaviridae
- C07K16/1003—Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 [SARS‐CoV‐2 or Covid-19]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
- C07K16/10—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
- C07K16/1081—Togaviridae, e.g. flavivirus, rubella virus, hog cholera virus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
- C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
a)栄養素消費、副産物の蓄積、及び成長促進と容量生産性との間のバランスを考慮した供給組成物及び供給戦略、ここで特に、特定の基本培地の使用、供給溶液としての濃縮基本培地の使用、明確な供給戦略と共に異なる供給液の使用、より低い濃度の乳酸塩及びアンモニアの維持のような哺乳類細胞培養工程パラメーターが、細胞増殖、細胞寿命及びタンパク質発現を増強することが見出され;それにより高められた抗体力価をもたらす。
b)凝集を最小にするプロテインA親和性及びカチオン交換工程中の緩衝液の一部としての特定の塩濃度;それにより、99%以上のモノマー含有率及び80%以上の回収率を達成する。
c)スクロースを、ヒスチジン、アルギニン、ポリソルベート80、より高い効力及び安定性を付与する塩化ナトリウムと組合して含む無粒子液体抗体製剤は、スクロースを含まない製剤と比較して、2〜8℃で少なくとも9ヵ月、25℃で少なくとも1ヵ月間、40℃で少なくとも42日間、55℃で少なくとも2日間、高濃度抗体溶液の粘度を下げる。
4日目から、0.05%〜0.5%の反応器容量、好ましくは0.1%〜0.2%の反応器容量での供給溶液Aによる初期供給;
6、8、10、11及び13日目に0.1%〜0.5%の反応器容量での供給溶液Aによる供給;
2〜14日まで、8%以下の反応器容量での、隔日又は継続的に溶液Bの供給;
2日又は3日目から開始して、連続した少なくとも2日間、12日目、又は14日目、又は15日目、又は16日目、又は18日目まで、連続した2日の断続的なギャップを有する、8%以下の反応器容量での供給溶液Cの供給;
4日目又は5日目から開始して、連続した少なくとも2日間、1日置に又は連続的に、又は12日目、又は14日目、又は15日目、又は16日目、又は18日目まで、連続した2日の断続的ギャップを有する、0.5%以下の反応器容量での供給溶液Dの供給、任意には、EfficientFeed(登録商標)A、 EfficientFeed(登録商標)B、EfficientFeed(登録商標)C及びDow corning Antifoam Cから選択された少なくとも1つの供給溶液の供給。
細胞培養培地のpHは6.5〜7.5の範囲であり;
細胞培養培地のオスモル濃度は、250〜500mOsm/kg;より好ましくは、400〜500mOsm/kgの範囲であり;
溶解酸素は、10〜60%、好ましくは20〜40%の範囲、より好ましくは30%であり;
細胞培養温度は、30℃〜38℃の範囲であり;第1の温度は好ましくは、36〜37℃であり、そして任意には、第2の温度は好ましくは、30〜35℃であり;
グルコース濃度は、7%以下、好ましくは4%〜5%に維持され;
生存率が80%まで低められる場合、細胞培養物が収穫され;ここで、細胞培養条件は、乳酸濃度などの二次代謝物が5g/l以下;及びアンモニア濃度が5mMol/l以下であるように維持される。
10〜30mMのリン酸緩衝液、好ましくは20mMのリン酸緩衝液;100〜150mMのNaCl、好ましくは150mMのNaCl;0.05%のポリソルベート80;pH7.0±0.2;
10〜30mMのリン酸緩衝液、好ましくは20mMのリン酸緩衝液;250mM〜1MのNaCl、好ましくは1MのNaCl;0.05%のポリソルベート80;pH7.0±0.2;
1〜30mMのリン酸緩衝液、好ましくは10mMのリン酸緩衝液;100〜150mMのNaCl、好ましくは125mMのNaCl;0.05%のポリソルベート80;pH7.0±0.2。
10L規模での細胞培養を、発酵/上流工程の間、下記のパラメーターを用いて供給バッチ様式で実施した。
デングモノクローナル抗体を、Visterra Inc. USAから入手された細胞系「CHO − K1 SV GS−KO」において発現した。
・細胞増殖及び治療用タンパク質、すなわちデングモノクローナル抗体の発現のために使用される細胞培養培地は、1X Cellvento(登録商標)CHO−220液体培地であった。
・グルコース、Cell Boost(登録商標)5サプリメント(Hyclone)、EX−CELL 293(Sigma Aldrich)、Cell Boost 7a及び7bサプリメント(Hyclone)、3X Actipro(Hyclone)、Cell Vento 220(3X培地)、EX−CELL(登録商標)Advanced(登録商標)CHO供給1から成る群から選択された、供給溶液A、供給溶液B、供給溶液C、供給溶液Dを、補充供給のために使用した。
・発酵培地のpHを、6.7〜7.5で維持した。
・発酵培地のオスモル濃度を、<490mOsm/kgで維持した。
・発酵培地の溶存酵素を、約20%〜約40%で維持した。
・発酵培地の温度を、36.5±0.5で維持した。
・培養物を、細胞数が60%に低下した時点で回収した。
発酵工程の間に得られる生存コロニー数及び収率は以下の通りであった:
実施例1で得られた細胞培養物を収穫し、そして後に、図1のようにデング(VIS513)モノクローナル抗体の精製のためのプロトコルにかけた。
プロテインA親和性クロマトグラフィー:
この工程においては、標的化モノクローナル抗体を、収穫された上清液における培地成分から分離した。清澄化された上清液をクロマトグラフィーカラムに通し、そして次に、適合性の溶出緩衝液を用いて溶出した。
樹脂(マトリックス):Mab Select Sure/Eshmuno A(プロテイン−A親和性)
滞留時間:4.0〜8.0分
使用されるカラム:XK26
平衡化緩衝液:20mMのリン酸緩衝液+150mMのNacl+0.05%(w/v)のポリソルベート80、pH7.0±0.2
洗浄I緩衝液:20mMのリン酸緩衝液+150mMのNaCl+0.05%(w/v)のポリソルベート80、pH7.0±0.2
洗浄II緩衝液:20mMのリン酸緩衝液+1MのNaCl+0.05%(w/v)のポリソルベート80、pH7.0±0.2
洗浄III緩衝液:10mMのリン酸緩衝液+125mMのNaCl+0.0025%(w/v)のポリソルベート80、pH7.0±0.2
溶出緩衝液:20mMのクエン酸緩衝液+0.025%(w/v)のポリソルベート80、pH3.0±0.2
CIP緩衝液:0.1MのNaOH
i.プロテインA親和性クロマトグラフィーからの溶出液を、低pH、すなわち3.5±0.1に、60±10分間、ゆだね、ウィルス粒子を不活性化した。
ii. 低pHを保持した後、溶出液を、中和緩衝液、すなわちpH7.0±0.2を有する、1Mのトリス/クエン酸緩衝液を用いて中和した。
iii. 中和された溶出液の導電率を、0.025%(w/v)のポリソルベート80を含むWFIを用いて調整した。
正に荷電された抗体分子はカラムと結合し、一方では、負に荷電された分子はフロースルーオする。カラム結合抗体分子を、塩勾配を用いて溶出する。
使用される樹脂:Fractogel SO3-/ Fractogel SE Hicap (Merck)
滞留時間:4.00〜7.00分
使用されるカラム:XK26
前平衡化:200mMのクエン酸緩衝液、pH6.0±0.2
平衡化:10mMのクエン酸緩衝液+ 0.025%(w / v)ポリソルベート80、pH6.0±0.2
充填:中和のための低pH保持
洗浄緩衝液A:10mMのクエン酸緩衝液、pH6.0±0.2
洗浄緩衝液B:20mMのクエン酸緩衝液+ 300mM NaCl、pH6.0±0.2
CIP緩衝液:0.5 MのNaOH
保存緩衝液:0.1 MのNaOH
すべての負に荷電された不純物は膜と結合し、一方では、抗体はフロースルーする。
使用される膜/樹脂: Sartobind Q single Sep mini (Sartorius)/Eshmuno Q
充填容積: 150mg/mL〜1000 mg/mL
使用されるカラム: XK 26
洗浄緩衝液: 0.5 Mの NaOH
前平衡化緩衝液: 200 mMのクエン酸緩衝液、pH 6.0 ±0.2
平衡化緩衝液: 20 mMの クエン酸緩衝液、pH 6.0±0.2 ; 及び任意には、0.025%の PS−80、pH 6.0±0.2
保存緩衝液: 0.1 M のNaOH
20nmのナノフィルター、すなわちViresolve PRO(Merck)を用いて、治療用タンパク質に利用可能な任意のウィルス粒子を除去した。
抗体を所望する濃度に濃縮し、そして緩衝液を3つの製剤緩衝液のうち1つにおいて交換した。
製剤緩衝液:
・緩衝液1:25mMのヒスチジン緩衝液+ 75mMのアルギニン緩衝液+ 75mM のNaCl、pH6.50±0.25;
・緩衝液2:25mのMヒスチジン、75mMのアルギニン、101mM のNaCl;
・緩衝液3:25mMのヒスチジン、75mMのアルギニン、75mM〜101mM のNaCl、ポリソルベート−80 0.002%w / v;
・洗浄緩衝液:0.5 M のNaOH;
・保存緩衝液:0.1 M のNaOH;
・使用される膜:PALL Centramate Tシリーズ、PES膜MWCO:30 kDa。
安定剤を抗体溶液に添加し、そして0.2μのフィルターを通して減菌濾過した。
精製工程に使用される種々の段階の段階的な回収。
精製されたデング(VIS513)モノクローナル抗体を以下のようにして処方した:
賦形剤、すなわちアルギニン、ヒスチジン、NaCl、スクロース及びポリソルベートに80を添加し、そして50〜60RPMで磁気攪拌機を用いて十分に混合し、賦形剤の混合物を形成した。次に、この混合物を、50〜60RPMの攪拌速度で徐々に、デングmAb TFF収穫物中に添加した。pHを調べ(pH6.5)、そして必要なら、ヒスチジン−アルギニン緩衝液により調節した。最終製剤を、0.2μMのフィルターを通して濾過し、そして最終容器中に満たした。
VIS513デング抗体製剤中のスクロースの存在の効果を、DV1のEDIIIタンパク質に対する効力のEKISAアッセイによる試験効について研究した。製剤研究を、2〜8℃、25℃及び40℃の温度に対して行った。
スクロースを含まないVIS513デング抗体製剤
VIS513抗体製剤を40℃で20日間、貯蔵し、そしてその後、VIS513の効力をELISA試験により評価した。増加するスクロース強度の効果を、40℃でVIS513抗体製剤について研究し、ここで0.1、0.2及び0.5%のスクロース濃度を評価した。
下記条件下で保存されたデング(VIS513)Mab製剤の純度、安定性、効能及び効力についての分析試験:
・2〜8℃で0ヵ月、3ヵ月、6ヶ月及び9ヵ月の期間;
・25℃で0日及び30日の期間;
・40℃で0日、7日、14日、28日、35日及び42日の期間。
間接的ELISAに基く方法を用いて、DV1抗原のEDIIIタンパク質へのデングMab(VIS513)の結合を定量化した。EDIIIタンパク質をプレートに固定化した。末結合を洗浄により除去した。次に、段階標準及び試験サンプルを添加し、抗原への結合を可能にした。結合したDv−Mabの量を決定するために、Dv−Mabに対して特異的なマウス抗−ヒトIgG Fc−HRP(ヒト免疫グロブリンFcフラグメント)を用いて、Dv−Mabの存在を認識した。アッセイを、450nmで形成される色の量により結合の程度を定量化するTMBマイクロウェル ペルオキシダーゼ基質により開発した。データ分析ソフトウェアは、4種のパラメーター曲線フィッティングモデルを用いて各サンプルについての結合曲線を生成し、そして相対効力を計算することにより、試験サンプルの結合曲線を標準曲線に比較した。試験サンプルの効力を、参照標準に対する%活性(相対効力×100)として報告する。
このアッセイは、抗体の結合を可能にするためにウィルスと、段階的に希釈された抗体とを予備混合し、中和し、次にその混合物を、Vero細胞単層に移し、粘性媒体により重層し、インキュベートし(ウィルス血清型に依存して、約3〜7日)、ウィルス複製及び広がりを制限し、続いてプラークを検出した。中和は、プラーク形成の減少により捕獲された。強い検出は、ペルオキシダーゼ基質と共に、4G2抗−デング抗体及びHRP標識ヤギ抗−マウス抗体を用いる免疫染色法により達成された。
HPLCに基くサイズ排除クロマトグラフィー(HPLC−SEC)を用いて、DV Mabのバルク製剤及び最終製剤中の凝集体を評価した。この方法によれば、フェノメネックスBio−Sec−S 3000カラムを用いて、約50μgの全抗体を注入し、そして1ml/分の流速で35分間流すことにより、デング(VIS513)Mabの凝集体及びモノマー%を実証した。リン酸緩衝生理食塩水(PBS)(pH6.5)を、移動相として使用した。
界面活性剤濃度の効果を、目に見えない粒子分析により評価した。ポリソルベート80強度を変えた製剤を調製し、そして目に見えない粒子分析のために分析した。
0.005%(w/v)のポリソルベート80を含む製剤において、最小の見えない粒子が観察された。用量に依存して、製剤が希釈を必要とする場合、ポリソルベート80強度は、4倍のマージンを伴って0.02%であることが確立された。
必要とされる最小緩衝液強度(10〜30mM)は、入手できる文献から参照された。最小アルギニン(可溶化剤及び粘度低減剤として使用される)を見出すために、Mabサンプルを、通常の生理食塩水中に緩衝液交換し、そしてアルギニンストック溶液(300mM)を徐々に添加した。その溶液の凝集を、OD@350nmを測定することによりモニターした。75mMのアルギニンを含む生理食塩水は最低のODを付与し、従って、75mMのアルギニンを確定した。
機器マニュアルに記載される手順に従って、マイクロチップに基く粘度計、モデル:microVISCTM (Make: RheoSense, CA USA)上で、DV mabサンプルの粘度を測定した。
粘度の時間依存性上昇は、2〜8℃で9日間、保存されたmab製剤、及び25℃で1ヵ月間、保存されたサンプルにおいては、観察されず、これは主に、賦形剤−アルギニン75mMによるものである。我々の製剤の粘度は、1.1〜1.2mPa・S/cPであることが見出され、これは、11〜50mPa・S/cPの粘度を有する他の市販の製剤よりも低い。
モノクローナル抗体の製造工程におけるウィルス濾過による除去の有効性を試験するために、実際の製造工程についてウィルス検証を実施した。
2L規模での細胞培養を、発酵/上流工程の間、下記パラメーターを用いて供給バッチ様式で実施した。
・狂犬病モノクローナル抗体を、細胞系「GS−CHO」において発現した。
・細胞増殖及び治療用タンパク質、すなわち狂犬病モノクローナル抗体の発現のために使用される細胞培養培地は、1X Cellvento(登録商標)CHO−220液体培地、又は「Actipro 1x (Hyclone)」であった。
・グルコース、Cell Boost(登録商標)5サプリメント(Hyclone)、EX−CELL 293(Sigma Aldrich)、Cell Boost 7a及び7bサプリメント(Hyclone)、3X Actipro(Hyclone)、Cell Vento 220(3X培地)、EX−CELL(登録商標)Advanced(登録商標)CHO供給1から成る群から選択された、供給溶液A、供給溶液B、供給溶液C、供給溶液Dを、補充供給のために使用した。
・発酵培地のpHを、6.5〜7.5で維持した。
・発酵培地のオスモル濃度を、270〜450mOsm/kgで維持した。
・発酵培地の溶存酵素を、約20%〜約60%で維持した。
・発酵培地の温度を、36.5±0.1で維持した。
細胞培養物を、ODが60%まで低下した場合に回収した。
発酵工程の収量は、3〜5gm/lであった。得られる収穫物をさらに、精製/下流処理にゆだねた。
実施例9で得られた細胞培養物を収穫し、そして後に、図1のように狂犬病モノクローナル抗体の精製のためのプロトコルにゆだねた。
プロテインA親和性クロマトグラフィー:
この工程においては、標的化モノクローナル抗体を、収穫された上清液における培地成分から分離した。清澄化された上清液をクロマトグラフィーカラムに通し、そして次に、適合性の溶出緩衝液を用いて溶出した。
樹脂(マトリックス):Mab Select Sure/Eshmuno A(プロテイン−A親和性)
滞留時間:4.0〜8.0分
使用されるカラム:XK26
平衡化緩衝液:20mMのリン酸緩衝液+150mMのNacl+0.05%(w/v)のポリソルベート80、pH7.0±0.2
洗浄I緩衝液:20mMのリン酸緩衝液+150mMのNaCl+0.05%(w/v)のポリソルベート80、pH7.0±0.2
洗浄II緩衝液:20mMのリン酸緩衝液+1MのNaCl+0.05%(w/v)のポリソルベート80、pH7.0±0.2
洗浄III緩衝液:10mMのリン酸緩衝液+125mMのNaCl+0.0025%(w/v)のポリソルベート80、pH6.0±0.2
溶出緩衝液:20mMのクエン酸緩衝液+0.025%(w/v)のポリソルベート80、pH3.0±0.2
CIP緩衝液:0.1MのNaOH
i.プロテインA親和性クロマトグラフィーからの溶出液を、低pH、すなわち3.5±0.1に、60±10分間、ゆだね、ウィルス粒子を不活性化した。
ii. 低pHを保持した後、溶出液を、中和緩衝液、すなわちpH7.0±0.2を有する、1Mのトリス/クエン酸緩衝液を用いて中和した。続いて、中和された溶液を、0.8 / 0.45μ又は0.8 / 0.2μを用いて濾過した。
iii. 中和された溶出液の導電率を、0.025%(w/v)のポリソルベート80を含むWFIを用いて調整した。
正に荷電された抗体分子はカラムと結合し、一方では、負に荷電された分子はフロースルーオする。カラム結合抗体分子を、塩勾配を用いて溶出する。
使用される樹脂:Fractogel SO3-/ Fractogel SE Hicap (Merck)
滞留時間:4.00〜7.00分
使用されるカラム:XK26
前平衡化:200mMのクエン酸緩衝液、pH6.0±0.2
平衡化:10mMのクエン酸緩衝液+ 0.025%(w / v)ポリソルベート80、pH6.0±0.2
充填:中和のための低pH保持
洗浄緩衝液A:10mMのクエン酸緩衝液、pH6.0±0.2
洗浄緩衝液B:20mMのクエン酸緩衝液+ 300mM NaCl、pH6.0±0.2
CIP緩衝液:0.5 MのNaOH
保存緩衝液:20%エタノール+150mMのNaCl
すべての負に荷電された不純物は膜と結合し、一方では、抗体はフロースルーする。
使用される膜/樹脂: Sartobind Q single Sep mini (Sartorius)/Eshmuno Q
充填容積: 150mg/mL〜1000 mg/mL
使用されるカラム: XK 26
洗浄緩衝液: 0.5 Mの NaOH
前平衡化緩衝液: 200 mMのクエン酸緩衝液、pH 6.0 ±0.2
平衡化緩衝液: 20 mMの クエン酸緩衝液、pH 6.0±0.2 ; 及び任意には、0.025%の PS−80、pH 6.0±0.2
保存緩衝液: 20%エタノール+150mMのNaCl又は0.1MのNaOH
20nmのナノフィルター、すなわちViresolve PRO(Merck)を用いて、治療用タンパク質に利用可能な任意のウィルス粒子を除去した。
抗体を所望する濃度に濃縮し、そして緩衝液を3つの製剤緩衝液のうち1つにおいて交換した。
製剤緩衝液:
・緩衝液1:25mMのヒスチジン緩衝液+ 75mMのアルギニン緩衝液+ 75mM のNaCl、pH6.50±0.25;
・緩衝液2:25mのMヒスチジン、75mMのアルギニン、101mM のNaCl;
・緩衝液3:25mMのヒスチジン、75mMのアルギニン、75mM〜101mM のNaCl、ポリソルベート−80 0.002%w / v;
・洗浄緩衝液:0.5 M のNaOH;
・保存緩衝液:20%エタノール+150mMのNaCl又は0.1MのNaOH;
・使用される膜:PALL Centramate Tシリーズ、PES膜MWCO:30 kDa。
安定剤を抗体溶液に添加し、そして0.2μのフィルターを通して減菌濾過した。
精製狂犬病モノクローナル抗体を図2に示すフローチャートに従って調製した。
賦形剤、すなわちアルギニン、ヒスチジン、NaCl、スクロース及びポリソルベートに80を添加し、そして50〜60RPMで磁気攪拌機を用いて十分に混合し、賦形剤の混合物を形成した。次に、この混合物を、50〜60RPMの攪拌速度で徐々に、狂犬病mAb TFF収穫物中に添加した。pHを調べ(pH6.5)、そして必要なら、ヒスチジン−アルギニン緩衝液により調節した。最終製剤を、0.2μMのフィルターを通して濾過し、そして最終容器中に満たした。
HPLCに基くサイズ排除クロマトグラフィー(HPLC−SEC)を用いて、DV Mabのバルク製剤及び最終製剤中の凝集体を評価した。この方法によれば、フェノメネックスBio−Sec−S 3000カラムを用いて、約50μgの全抗体を注入し、そして1ml/分の流速で35分間流すことにより、狂犬病Mabの凝集体及びモノマー%を実証した。リン酸緩衝生理食塩水(PBS)(pH6.5)を、移動相として使用した。
Claims (89)
- 高収率及び最小凝集で医薬抗原結合タンパク質を製造する方法であって、
a)細胞増殖産生培地中で抗原結合タンパク質を発現する哺乳類細胞を大規模に培養し、ここで前記工程は、細胞数を効果的に維持し、そして少なくとも2gm/lの収率をもたらし;
b)工程(a)で得られた回収上清液からの抗原結合タンパク質を精製し、ここで前記工程は少なくとも80%の回収率、少なくとも99%の純度をもたらし;
c)オスモル濃度が300〜400mOsm/kgであり、そして粘度が2.5mPa・S未満である安定製剤を得ることを含む、方法。 - 細胞培養産生培地中で抗体を発現する哺乳類細胞を大規模に培養し;ここで前記細胞培養工程が基本培地の使用、供給溶液として濃縮基本培地の使用、明確な供給戦略と共に供給溶液の使用を含み、増強された細胞増殖をもたらし、低濃度の乳酸及びアンモニアを維持し、細胞数を効果的に維持し、それにより、細胞寿命及び高収率を高める、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞培養培地がCell Vento 220(Merck)、ACTIPRO(HyClone / GE)、Gibco(登録商標)Dynamis(登録商標)培地(Thermo Fisher)から成る群から選択された少なくとも1つの培地から成る、請求項2に記載の方法。
- 前記細胞培養培地が、前記工程の間、少なくとも1度、1又は2以上の他の栄養物により補充される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞培養培地が、連続的、毎日、1日置き、2日置き及びそれらの組合せである補充を含むスケジュールで補充される、請求項1又は4に記載の方法。
- 前記細胞培養培地が、グルコース、Cell Boost(登録商標)5サプリメント(Hyclone)、EX-CELL 293(Sigma Aldrich)、Cell Boost 7a及び7bサプリメント(Hyclone)、3X Actipro培地、Cell Vento 220(3X培地)、EX-CELL(登録商標)Advanced(登録商標)CHOフィード1、EfficientFeed(登録商標)A、EfficientFeed(登録商標)B、及びEfficientFeed(登録商標)C、及びそれらの組合せから成る群から選択された少なくとも1つの培地から成る供給溶液により補充される、請求項4に記載の方法。
- 前記細胞数が、10×106〜20×106個の細胞/mlの範囲である、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞培養培地が250〜500mOsm/kgの範囲のオスモル濃度を有し;溶存濃度が10〜60%の範囲で維持され;細胞培養温度が30℃〜38℃の範囲であり;第1の温度が好ましくは、36〜37℃であり、そして任意には、第2の温度が好ましくは、30〜35℃であり;グルコース濃度が7%以下、好ましくは4%及び5%で維持され;生存率が80%に低められる場合、細胞培養物を収穫し;ここで細胞培養条件が、乳酸濃度などの二次代謝物が5g/l以下であり、そしてアンモニア濃度が5mモル/l以下であるような態度で維持される、請求項1に記載の方法。
- 前記発酵培地のオスモル濃度が400〜500mOsm/kgである、請求項8に記載の方法。
- 前記発酵培地の溶存酸素が、20〜40%の範囲で維持される、請求項1に記載の方法。
- 前記抗原結合タンパク質が、ヒト化抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、二重特異性抗体、多価抗体、多重特異性抗体、抗原結合タンパク質フラグメント、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ダイアボディ、ナノボディ、一価、二重特異性、ヘテロコンジュゲート、多重特異性、自己抗体、一本鎖抗体、Fabフラグメント、F(ab) '2フラグメント、Fab発現ライブラリーによって産生されたフラグメント、抗イディオタイプ(anti-Id)抗体、エピトープ結合フラグメント及びCDR含有フラグメント、及びそれらの組合せから成る群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞系が、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、GS − CHO、CHOK1SV GS − KO、CHO DUX − B11、CHO − K1、BSC − 1、NS0骨髄腫細胞、SV40(COS)細胞を担持する起源のCV−1、COS−1、COS−7、P3X3Ag8.653、SP2細胞、ヒト胎児腎臓(HEK 293)細胞、ベビーハムスター腎臓(BHK 21)細胞、アフリカミドリザル腎臓VERO−76細胞、HELA細胞、ヒト肺細胞(W138)、網膜細胞、ヒト肝癌細胞株(Hep G2)、VERO、BHK、MDCK、WI38細胞、NIH − 3T3、W138、BT483、Hs578T、HTB2、BT20、T47D、NS0(内因的に免疫グロブリン鎖を産生しないネズミ骨髄腫細胞株)、CRL703O、HsS78Bst細胞、PER.C6、SP2 / 0 − Ag14、ミエローマ細胞株、ハイブリドーマ細胞株、ヒト肺細胞(W138)、網膜細胞、ヒト肝細胞癌細胞株(Hep G2)、CHO−K1(ATCC CCL−61)、DG44 (Chasin et al., 1986, Som. Cell Molec. Genet., 12:555-556; 及び Kolkekar et al., 1997, Biochem., 36:10901-10909)、 SH87 細胞CHO−DXB11 (G. Urlaub and L. A. Chasin, 1980 Proc. Natl. Acad. Sci., 77: 4216-4220. L. H. Graf, and L. A. Chasin 1982, Molec. Cell. Biol., 2: 93-96)、 CHO − K1 Tet − On細胞株(Clontech)、ECOC85050302と称されるCHO(CAMR, Salisbury, Wiltshire, UK)、CHO クローン13 (GEIMG, Genova, IT), CHOクローンB (GEIMG, Genova, IT)、ECACC 93061607と称されるCHO−K1/SF (CAMR, Salisbury, Wiltshire, UK)、ECACC 92052129 と称されるRR−CHOK1 (CAMR, Salisbury, Wiltshire, UK)、CHOK1sv (Edmonds et al., Mol. Biotech. 34:179-190 (2006))、CHO−S (Pichler et al., Biotechnol. Bioeng. 108:386-94 (2011))、ジヒドロ葉酸レダクターゼ陰性CHO細胞(CHO/−DHFR, Urlaub and Chasin, 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:4216)、dp12.CHO 細胞 (米国特許第5,721,121号); SV40により形質転換されたサル腎臓CV1細胞(COS 細胞, COS−7, ATCC CRL−1651);ヒト胎児腎臓細胞(例えば、293細胞、又は懸濁培養における増殖のためにサブクローニングされた293細胞、Graham et al., 1977, J. Gen. Virol., 36:59);ベビーハムスター腎臓細胞(BHK, ATCC CCL−10);CAP細胞、AGE1.HN細胞、サル腎臓細胞(CV 1、ATCC CCL−70);アフリカミドリザル腎細胞(VERO−76、ATCC CRL−1587; VERO、ATCC CCL−81);マウスセルトリ細胞(TM4, Mather, 1980, Biol. Reprod., 23:243-251);ヒト子宮頸癌細胞(HELA、ATCC CCL−2);イヌ腎臓細胞(MDCK、ATCC CCL − 34); ヒト肺細胞(W138、ATCC CCL − 75);ヒト肝細胞癌細胞(HEP−G2、HB 8065);マウス乳房腫瘍細胞(MMT 060562、ATCC CCL − 51);バッファローラット肝細胞(BRL 3A、ATCC CRL−1442);TR1細胞(Mather, 1982, Ann. NY Acad. Sci., 383:44-68);MCR 5細胞;FS4細胞及びハイブリドーマ細胞から成る群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞系がCHO−K1 SV GS−KOである、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞系がGS−CHOである、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞が、バッチ式、流加式、連続式、濯流式、より特定には、流加式で培養される、請求項1に記載の方法。
- 精製に使用される緩衝液中の塩濃度は、30mM〜500mMの範囲である、請求項1に記載の方法。
- 精製に使用される緩衝液中の塩濃度は、50mM〜300mMの範囲である、請求項16に記載の方法。
- 前記精製工程が、プロテインA親和性クロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー及びアニオン交換クロマトグラフィーから成る、請求項1に記載の方法。
- 前記精製工程が、順に、親和性クロマトグラフィー、低pHウイルス不活性化、陽イオン交換クロマトグラフィー、アニオン交換クロマトグラフィー、ナノ濾過、接線流濾過/限外濾過から成る、請求項1に記載の方法。
- 前記精製工程が、順に、親和性クロマトグラフィー、低pHウイルス不活性化、アニオン交換クロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー、ナノ濾過、接線流濾過/限外濾過から成る、請求項1に記載の方法。
- 前記親和性クロマトグラフィーマトリックスが、プロテインA、プロテインG及びプロテインL、好ましくはプロテインAから選択される、請求項1に記載の方法。
- 疎水性相互作用クロマトグラフィー、疎水性電荷誘導クロマトグラフィー、セラミックヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、マルチモーダルクロマトグラフィー(Capto MMC and Capto Adhere)、メンブレンクロマトグラフィー((Intercept )(登録商標)(Millipore)、Mustang(登録商標)(Pall Corporation)及びSartobind(登録商標)(Sartorius)を含むQメンブレン)の1又は2以上を含む群から選択された追加のクロマトグラフィー工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記プロテインAクロマトグラフィーが、Eshmuno A、KanCapA(登録商標)、MabSelect SuRe(登録商標)、 MabSelect SuRe LX、MabSelect Xtra、 rProtein A Sepharose Fast Flow、 Poros(登録商標)MabCapture A、 Amsphere(登録商標) Protein A JWT203、 ProSep HC、 ProSep Ultra、及びProSep Ultra Plusから成る群から選択された1又は2以上の樹脂から成り;好ましくは、前記プロテインA親和性クロマトグラフィー樹脂が、MabSelect SuRe(登録商標)、 Eshmuno A、Kancap A 又は Poros MabCaptureである、請求項21に記載の方法。
- 前記プロテインAクロマトグラフィーが、
a)平衡化緩衝液:20mMのリン酸緩衝液;100〜150mMのNaCl;0.05%ポリソルベート80;pH7.0±2、
b)ローディング:明確化された収穫物、
c)洗浄I緩衝液:20mMのリン酸緩衝液;100〜150mMのNaCl、より特定には150mMのNaCl;0.05%ポリソルベート80;pH7.0±0.2、
d)洗浄II緩衝液:20mMのリン酸緩衝液;250mM〜1MのNaCl、より特定には1MのNaCl;0.05%ポリソルベート80;pH7.0±0.2、
e)洗浄III緩衝液:10mMのリン酸緩衝液;100〜150mMのNaCl、より特定には125mMのNaCl;0.05%ポリソルベート80;pH7.0±0.2、
f)溶出緩衝液:20mMのクエン酸緩衝液;pH3.0±0.2;及び任意には、0.025%(w/v)ポリソルベート80、
g)CIP緩衝液:0.1MのNaOH、
h)滞留時間:4.00〜8.00分、
i)使用カラム:XK26、
j)線形流速:10〜500cm/時、より特定には100〜150cm/時、から成る、請求項21に記載の方法。 - プロテインAクロマトグラフィーからの溶出液のウィルス不活性化が、pH3.3〜3.5に50〜100分間、溶出液を保持することにより達成される、請求項19又は20に記載の方法。
- 前記アニオン交換クロマトグラフィーが、1又は2以上のスルホネート系基(例えば、GE Healthcare からのMonoS、MiniS、Source 15S 及び 30S、 SP SEPHAROSE(登録商標) Fast Flow、 SP SEPHAROSE(登録商標) High Performance 、Tosoh からのTOYOPEARL(登録商標) SP−650S 及び SP−650M 、BioRad からのMACRO−PREP(登録商標) High S 、Pall Technologies からのCeramic HyperD S、TRISACRYL(登録商標) M及びLS SP 、及びPall Technologies からのSpherodex LS SP);スルホエチル系基(例えば、EMD からのFRACTOGEL(登録商標) SE、Applied Biosystems からのPOROS(登録商標) S−10 及び S−20);スルホプロピル系基(例えば、Tosoh からのTSK Gel SP 5PW及びSP−5PW− HR 、Life Technologies からのPOROS(登録商標)HS−20、 HS 50、及びPOROS(登録商標) XS )、スルホイソブチル系基(例えば、EMD からのFRACTOGEL(登録商標) EMD S03 " );スルホキシエチル系基(例えば、Whatman からのSE52、SE53 及び Express−Ion S );カルボキシメチル系基(例えば、GE Healthcare からのCM SEPHAROSE(登録商標) Fast Flow、 Biochrom Labs Inc.からのHydrocell CM 、BioRad からのMACRO−PREP(登録商標)CM、Pall Technologies からのCeramic HyperD CM、TRISACRYL(登録商標) M CM、TRISACRYL(登録商標)LS CM、 Millipore からのMatrex CELLUFINE(登録商標) C500及び C200 、Whatman からのCM52、 CM32、 CM23及び Express−Ion C 、Tosoh からのTOYOPEARL(登録商標) CM−650S、 CM−650M 及びCM−650C );スルホン酸及びカルボン酸系基(例えば、J.T. Baker からのBAKERBOND(登録商標)Carboxy−Sulfon );カルボン酸系基(例えば、J.T Baker からのWP CBX 、 Dow Liquid Separations からのDOWEX(登録商標) MAC−3 、Sigma- Aldrich からのAMBERLITE(登録商標) 弱カチオン交換体、 DOWEX(登録商標) 弱カチオン交換体及び DIAION(登録商標)弱カチオン交換体、及びEMD からのFRACTOGEL(登録商標)EMD COO−);スルホ酸系基(例えば、Biochrom Labs Inc.からのHydrocell SP 、Dow Liquid SeparationsからのDOWEX(登録商標)Fine Mesh 強酸カチオン樹脂 、J.T. Baker からのUNOsphere S、 WP Sulfonic 、Sartorius からのSARTOBIND(登録商標) S メンブラン 、Sigma-Aldrich からのAMBERLITE(登録商標) 強カチオン交換体、 DOWEX(登録商標) 強カチオン交換体及び DIAION(登録商標) 強カチオン交換体);及びオルトリン酸系基(例えば、WhatmanからのPI)を含む群から選択された樹脂から成り、好ましくは陽イオン交換クロマトグラフィー樹脂は、Fractogel(登録商標) EMD SO3 -、 Fractogel(登録商標) EMD SE Hicap (Merck)、CMM HyperCel(登録商標) (Pall Corporation)、 Capto S ImpAct(GE)である、請求項19又は20に記載の方法。
- 前記陽イオン交換クロマトグラフィーか、
a)前平衡化緩衝液;200mMのクエン酸緩衝液;pH6.0±0.2、
b)平衡化緩衝液;10mMのクエン酸緩衝液;0.025%(w/v)のポリソルベート80;pH6.0±0.2、
c)洗浄緩衝液A:10mMのクエン酸緩衝液;pH6.0±0.2、
d)洗浄緩衝液B:20mMのクエン酸緩衝液;300〜500mMのNaCl;pH6.0±0.2、
e)CIP緩衝液:0.5MのNaOH、
f)滞留時間:4.00〜7.00分、
g)使用されるカラム:XK26、
から成る、請求項19又は20に記載の方法。 - 前記アニオン交換クロマトグラフィーは、1又は2以上のApplied Biosystems からのDEAEセルロース、POROS(登録商標) PI 20、 PI 50、HQ 10、HQ 20、HQ 50、 D 50 、Sartorius からのSARTOBIND(登録商標)Q 、MonoQ、 MiniQ、 Source 15Q及び 30Q、 Q、 DEAE 及び ANX SEPHAROSE(登録商標)Fast Flow、Q SEPHAROSE(GE)、Q SEPHAROSE(登録商標)High Performance、QAE SEPHADEX(登録商標) 及び FAST Q SEPHAROSE(登録商標)(GE Healthcare)、J.T. Baker からのWP PEI、 WP DEAM、 WP QUAT 、Biochrom Labs Inc.からのHydrocell DEAE 及びHydrocell QA 、Biorad からのU Osphere Q、MACRO−PREP(登録商標) DEAE 及びMACRO−PREP(登録商標) High Q 、Pall Technologies からのCeramic HyperD Q、セラミックHyperD DEAE、TRISACRYL(登録商標) M 及び LS DEAE、Spherodex LS DEAE、 QMA SPHEROSIL(登録商標)LS、QMA SPHEROSIL(登録商標) M 及びMUSTANG(登録商標) Q 、Dow Liquid Separations からのDOWEX(登録商標)ファインメッシュ強塩基タイプI及びタイプIIアニオン樹脂及びDOWEX(登録商標)MONOSPHER E 77、弱塩基アニオン、Millipore からのINTERCEPT(登録商標) Qメンブレン、Matrex CELLUFINE(登録商標) A200、 A500、 Q500、及び Q800、EMD からのFRACTOGEL(登録商標) EMD TMAE、 FRACTOGEL(登録商標)EMD DEAE 及び FRACTOGEL(登録商標) EMD DMAE 、Sigma-Aldrich からのAMBERLITE(登録商標)弱及び強アニオン性交換剤タイプI 及びII、DOWEX(登録商標) 弱及び強アニオン性交換剤タイプI 及びII、 DIAION(登録商標) 弱及び強アニオン性交換剤タイプI及び II、 DUOLITE(登録商標) 、Tosoh からのTSK ゲルQ 及び DEAE 5PW 及び 5PW−HR、 TOYOPEARL(登録商標) SuperQ−650S、650M及び 650C、QAE−550C 及び650S、 DEAE−650M 及び650C、Whatman からのQA52、 DE23、 DE32、 DE51、 DE52、 DE53、 Express−Ion D 及び Express− Ion Q を含む群から選択された樹脂から成り;より好ましくは、アニオン交換クロマトグラフィー樹脂はSartobind Q (Sartorium)である、請求項19又は20に記載の方法。
- 前記アニオン交換クロマトグラフィーが、
a)洗浄緩衝液:0.5MのNaOH、
b)前平衡化緩衝液:200mMのクエン酸緩衝液;pH6.0±0.2、
c)平衡化緩衝液:20mMのクエン酸緩衝液;pH6.0±0.2;及び任意には、0.025%ポリソルベート80、
d)保存緩衝液:0.1MのNaOH、
e)線形流速:10〜500cm/時、より特定には100〜150cm/時、
f)使用されるカラム:XK26、
から成る、請求項19又は20に記載の方法。 - 前記アニオン交換クロマトグラフィーが、「フロースルー及び洗浄モード」であるか、又は「結合及び溶出モード」である、請求項19又は20に記載の方法。
- ウィルス粒子の除去が、1又は2以上のViresolve PRO (Merck)、 Planova 20N (Asahi Kasei)、 Bio EXL PALL PEGASUS PRIME、 PEGASUS SV4 (Pall Life Sciences)、及びVirosart (Sartorius)、Sartorius からのVirosart CPVフィルター、Millipore からのVirosolve 、Pall からのUltipor DV20 又は DV50 、Asahi からのPlanova 20N 及び 50N 又は BioEx を含む群から選択されたウィルス保持フィルターを用いるナノ濾過により達成される、請求項19又は20に記載の方法。
- 前記抗原結合タンパク質が、接線流濾過(TFF)を用いて濃縮される、請求項19又は20に記載の方法。
- 前記TFFが、1又は2以上のCentramate T シリーズPES メンブレン(Pall Corporation)、Hydrosart (Sartorius)、及びPelicon 3 (Merck)、好ましくは Centramate T シリーズPES メンブレン (Pall Corporation)を含む群から選択された30kDaメンブレンを用いて実施される、請求項32に記載の方法。
- 前記接線流濾過工程が、
a)ダイアフィルトレーション緩衝液を用いてのダイアフィルトレーション:25mMのヒスチジン緩衝液;75mMのアルギニン緩衝液;50〜150mMのNaCl:pH6.50±0.5、
b)洗浄緩衝液:0.5MのNaOH,
c)保存緩衝液:0.1MのNaOH、
d)5〜10倍の膜容量を用いての平衡化、
e)10〜20ダイアフィルトレーション容量を用いての濃縮及びダイアフィルトレーション、
f)3〜5膜容量を用いてのWFI洗浄、
g)0.5〜1.0MのNaOHを用いての洗浄、
d)0.1MのNaOHを用いての保存、
から成る、請求項32に記載の方法。 - 精製治療用タンパク質調製物が、2%以下の凝集物、好ましくは1%未満の凝集物を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記安定抗原結合タンパク質製剤が、少なくとも1つの抗原結合タンパク質、少なくとも1つの安定剤、少なくとも1つの緩衝液、少なくとも等張剤及び少なくとも1つの界面活性剤から成る、請求項1に記載の方法。
- 前記安定剤が、1又は2以上のスクロース、ソルビトール、トレハロース、マンニトール、デキストラン、イノシトール、グルコース、フルクトース、ラクトース、キシロース、マンノース、マルトース、又はラフィノースを含む群、より好ましくはスクロースから選択された炭水化物である、請求項36に記載の方法。
- 前記安定抗原結合タンパク質製剤が、<2.5%のスクロース、より好ましくは<1%スクロース、及び最も好ましくは0.5%のスクロースから成る、請求項37に記載の方法。
- 前記緩衝剤が、1又は2以上のヒスチジン、グリシン、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、アルギニン、クエン酸、HEPES、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリス塩基、トリス塩酸から成る群から選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記緩衝剤が、ヒスチジンもしくはアルギニン、又はそれらの組合せである、請求項39に記載の方法。
- 前記緩衝剤がヒスチジンである、請求項36又は39に記載の方法。
- 前記ヒスチジンの濃度が10〜50mMの範囲、好ましくは25mMである、請求項41に記載の方法。
- 前記緩衝剤がアルギニンである、請求項36又は39に記載の方法。
- 前記アルギニンの濃度が10〜50mMの範囲、好ましくは75mMである、請求項43に記載の方法。
- 前記等張化剤が、塩化ナトリウム、デキストロース、グリセリン、マンニトール及び塩化カリウムの1つ又は2以上を含む群から選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記等張化剤が塩化ナトリウムである、請求項45に記載の方法。
- 前記塩化ナトリウムの濃度が、50〜250mMの範囲、好ましくは100〜145mMの範囲である、請求項45に記載の方法。
- 前記界面活性剤が、1又は2以上のポリソルベート(例えば、ポリソルベート−20又はポリソルベート−80);ポロキサマー(例えばポロキサマー188);トリトン ドデシル硫酸ナトリウム(SDS);ラウリル硫酸ナトリウム;ナトリウムオクチルグリコシド;ラウリル - 、ミリスチル - 、リノレイル - 、又はステアリル - スルホベタイン;ラウリル - 、ミリスチル - 、リノレイル - 又はステアリル - サルコシン;リノレイル - 、ミリスチル - 、又はセチル - ベタイン;ラウロアミドプロピル - 、コカミドプロピル - 、リノールアミドプロピル - 、ミリスタミドプロピル - 、パルミドプロピル - 、又はイソステアルアミドプロピル - ベタイン(例えば:ラウラミドプロピル);ミリスタミドプロピル - 、パルミドプロピル - 、又はイソステアルアミドプロピル - ジメチルアミン;メチルココイルナトリウム又はメチルオレイルタウリン酸ナトリウム;及びMONAQUAT(登録商標)シリーズ(Mona Industries, Inc., Paterson, N.J.)、ポリエチルグリコール、ポリプロピレングリコール、及びエチレンとプロピレングリコールのコポリマー(例えば、プルロニクス、PF68など)から成る群から選択され;好ましくは、前記界面活性剤はポリソルベート80である、請求項36に記載の方法。
- 前記ポリソルベート80の濃度が、0.002〜0.2%(w/v)の範囲、好ましくは0.02%(w/v)である、請求項48に記載の方法。
- 前記安定抗原結合タンパク質製剤が、約1mg/ml〜約100mg/mlの抗原結合タンパク質から成る、請求項1及び請求項36〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記安定抗原結合タンパク質製剤が、約1mg/ml〜約30mg/mlの抗原結合タンパク質から成る、請求項50に記載の方法。
- 前記安定抗原結合タンパク質製剤が、3%以下の凝集、最小量の目に見えない粒子、及び改善された効力から成る、請求項1〜51のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗原結合タンパク質モノマーの濃度が99%以上であり;残留CHO DNAが抗原結合タンパク質1mg当たり2pg以下、より特定には、抗原結合タンパク質1mg当たり0.1pg以下であり;残留CHOタンパク質が、抗原結合タンパク質1mg当たり100ng以下、より特定には、抗原結合タンパク質1mg当たり10ng以下であり;残留プロテインAが、抗原結合タンパク質1mg当たり10ng以下、より特定には、抗原結合タンパク質1mg当たり1.5ng以下であり;エンドトキシンは、タンパク質1mg当たり0.1EU以下であり、MuLVについてのウィルス除去LRVは、少なくとも20倍であり、そしてMMVについてのLRVは少なくとも10倍である、請求項1に記載の方法。
- 請求項1〜53のいずれ1項に記載の方法に従って調製された医薬組成物。
- 抗原タンパク質、緩衝剤、等張化剤、界面活性剤及び安定化剤を含む医薬製剤。
- 前記安定剤が、1又は2以上のスクロース、ソルビトール、トレハロース、マンニトール、デキストラン、イノシトール、グルコース、フルクトース、ラクトース、キシロース、マンノース、マルトース、又はラフィノースを含む群から選択された炭水化物であり;より好ましくは、スクロースである、請求項55に記載の医薬製剤。
- 前記安定抗原結合タンパク質製剤が<2.5%のスクロース(w/v)、より好ましくは<1%のスクロース(w/v)から成る、請求項56に記載の医薬製剤。
- 前記緩衝剤が、1又は2以上のヒスチジン、グリシン、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、アルギニン、クエン酸、HEPES、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリス塩基、トリス塩酸から成る群から選択される、請求項55に記載の医薬製剤。
- 前記緩衝剤が、ヒスチジンもしくはアルギニン、又はそれらの組合せである、請求項58に記載の医薬製剤。
- 前記緩衝剤がヒスチジンである、請求項55に記載の医薬製剤。
- 前記ヒスチジンの濃度が10〜50mMの範囲、好ましくは25mMである、請求項60に記載の医薬製剤。
- 前記緩衝剤がアルギニンである、請求項55に記載の医薬製剤。
- 前記アルギニンの濃度が10〜50mMの範囲、好ましくは75mMである、請求項62に記載の医薬製剤。
- 前記等張化剤が、塩化ナトリウム、デキストロース、グリセリン、マンニトール及び塩化カリウムの1つ又は2以上を含む群から選択される、請求項55に記載の医薬製剤。
- 前記等張化剤が塩化ナトリウムである、請求項64に記載の医薬製剤。
- 前記塩化ナトリウムの濃度が、50〜250mMの範囲、好ましくは100〜145mMの範囲である、請求項65に記載の医薬製剤。
- 前記界面活性剤が、1又は2以上のポリソルベート(例えば、ポリソルベート−20又はポリソルベート−80);ポロキサマー(例えばポロキサマー188);トリトン ドデシル硫酸ナトリウム(SDS);ラウリル硫酸ナトリウム;ナトリウムオクチルグリコシド;ラウリル - 、ミリスチル - 、リノレイル - 、又はステアリル - スルホベタイン;ラウリル - 、ミリスチル - 、リノレイル - 又はステアリル - サルコシン;リノレイル - 、ミリスチル - 、又はセチル - ベタイン;ラウロアミドプロピル - 、コカミドプロピル - 、リノールアミドプロピル - 、ミリスタミドプロピル - 、パルミドプロピル - 、又はイソステアルアミドプロピル - ベタイン(例えば:ラウラミドプロピル);ミリスタミドプロピル - 、パルミドプロピル - 、又はイソステアルアミドプロピル - ジメチルアミン;メチルココイルナトリウム又はメチルオレイルタウリン酸ナトリウム;及びMONAQUAT(登録商標)シリーズ(Mona Industries, Inc., Paterson, N.J.)、ポリエチルグリコール、ポリプロピレングリコール、及びエチレンとプロピレングリコールのコポリマー(例えば、プルロニクス、PF68など)から成る群から選択され;好ましくは、前記界面活性剤がポリソルベート80である、請求項55に記載の医薬製剤。
- 前記ポリソルベート80の濃度が、0.002〜0.2%(w/v)の範囲、好ましくは0.02%(w/v)である、請求項48に記載の医薬製剤。
- a)1〜100mg/mlの少なくとも1つの抗原結合タンパク質;
b)20〜40mMのヒスチジン;
c)50〜100mMのアルギニン;
d)0.002〜0.02%のポリソルベート80(w/v);
e)50〜150mMのNaCl;
f)2.5%以下のスクロース(w/v)、
から成る医薬製剤であり、ここでpHは、6.5±0.5であり、オスモル濃度は300〜450mOsmol/kgであり、粘度は2.5mPa・S以下であり、そして2〜8℃で少なくとも9ヵ月間、25℃で少なくとも1ヵ月間、40℃で少なくとも40日間、50℃で少なくとも2日間安定である、医薬製剤。 - 2〜80mg/mlの少なくとも1つの抗原結合タンパク質;25mMのヒスチジン;75mMのアルギニン;101mMのNaCl;0.02%のポリソルベート80(w/v);及び0.5%のスクロース(w/v)から成り、pHが6.5±0.5である医薬製剤。
- 前記抗原結合タンパク質の等電点(PI)が7.5〜8.5、より好ましくは8.12である、請求項70に記載の医薬製剤。
- 前記製剤のオスモル濃度が約380mOsmol/kgである、請求項70又は71に記載の医薬製剤。
- 前記抗原結合タンパク質が、ヒト化抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、二重特異性抗体、多価抗体、多重特異性抗体、抗原結合タンパク質フラグメント、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ダイアボディ、ナノボディ、一価、二重特異性、ヘテロコンジュゲート、多重特異性、自己抗体、一本鎖抗体、Fabフラグメント、F(ab) '2フラグメント、Fab発現ライブラリーによって産生されたフラグメント、抗イディオタイプ(anti-Id)抗体、エピトープ結合フラグメント及びCDR含有フラグメント、及びそれらの組合せある、請求項69〜72のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記抗原結合タンパク質がモノクローナル抗体である、請求項73に記載の医薬製剤。
- 前記モノクローナル抗体がデング熱ウィルスに結合する、請求項73に記載の医薬製剤。
- 前記モノクローナル抗体が狂犬病ウィルスに結合する、請求項73に記載の医薬製剤。
- 2〜80mg/mlのデングモノクローナル抗体;25mMのヒスチジン;75mMのアルギニン;101mMのNaCl;0.02%のポリソルベート80(w/v);及び0.5%のスクロース(w/v)から成り、pHが6.5±0.5であり、オスモル濃度が380mOsm/kgであり、そして粘度が2.5mPa・S以下である、医薬製剤。
- 25mg/mlのデングモノクローナル抗体;25mMのヒスチジン;75mMのアルギニン;101mMのNaCl;0.02%のポリソルベート80(w/v);及び0.5%のスクロース(w/v)から成り、pHが6.5±0.5であり、オスモル濃度が380mOsm/kgであり、そして粘度が2.5mPa・S以下である、医薬製剤。
- 50mg/mlのデングモノクローナル抗体;25mMのヒスチジン;75mMのアルギニン;101mMのNaCl;0.02%のポリソルベート80(w/v);及び0.5%のスクロース(w/v)から成り、pHが6.5±0.5であり、オスモル濃度が380mOsm/kgであり、そして粘度が2.5mPa・S以下である、医薬製剤。
- 2〜80mg/mlの狂犬病モノクローナル抗体;25mMのヒスチジン;75mMのアルギニン;101mMのNaCl;0.02%のポリソルベート80(w/v);及び0.5%のスクロース(w/v)から成り、pHが6.5±0.5であり、オスモル濃度が380mOsm/kgであり、そして粘度が2.5mPa・S以下である、医薬製剤。
- 25mg/mlの狂犬病モノクローナル抗体;25mMのヒスチジン;75mMのアルギニン;101mMのNaCl;0.02%のポリソルベート80(w/v);及び0.5%のスクロース(w/v)から成り、pHが6.5±0.5であり、オスモル濃度が380mOsm/kgであり、そして粘度が2.5mPa・S以下である、医薬製剤。
- 50mg/mlの狂犬病モノクローナル抗体;25mMのヒスチジン;75mMのアルギニン;101mMのNaCl;0.02%のポリソルベート80(w/v);及び0.5%のスクロース(w/v)から成り、pHが6.5±0.5であり、オスモル濃度が380mOsm/kgであり、そして粘度が2.5mPa・S以下である、医薬製剤。
- 液体製剤である、請求項77〜82のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 凍結乾燥製剤である、請求項77〜83のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記抗原結合タンパク質が、デング熱ウイルス、狂犬病ウイルス、RSV、MPV、インフルエンザウイルス、ジカウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、チクングニアウイルス、HSV、CMV、MERS、エプスタインバーウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、おたふく風邪ウイルス、麻疹ウイルス、ポリオウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ノーウォークウイルス、トガウイルス、アルファウイルス、風疹ウイルス、HIVウイルス、マールブルクウイルス、エボラウイルス、ヒトパピローマウイルス、ポリオーマウイルス、メタニューモウイルス、コロナウイルス、エボラウイルス、VSV及びVEE上に存在するエピトープに対して結合親和性を有する抗体である、請求項70に記載の医薬製剤。
- 前記抗原結合タンパク質が、1又は2以上のCTP19、CR57、CR4098、RVFab8、MabJA、MabJB−1、Mab 57、17C7、2B10、Ab293 / VIS513、N297Q−B3B9、Mab2E8、2D22、DMScHuMab、3CH5L1、HMB DV5、HMB DV6、HMB、DV6、HM6、DV32、DB32 D88、F38、A48、C88、F108、B48、A68、A100、C58、C78、C68、D98、D188、C128、C98、A11、B11、R17D6、R14B3、R16C9、R14D6、R18G9、R16G7、R17G9、R16E5、4E11Aの修飾に由来する抗体、アダタセプト、アブシキシマブ、アダリムマブ、アフリベルセプト、アレフェプトマブ、トラスツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、ベラタセプト、ベクトモマブ、セルトリズマブ、セツキシマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エファリズマブ、エファリズマブ、エタネルセプト、ゲムツズマブ、イブリツモマブ、インフリキシマブ、ムロモナブ―CD3、オマリズマブ、パリビズマブ。 パニツムマブ、ペルツズマブ、ラニビズマブ、リロナセプト、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ザノリマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、hA20、 AME−I33、 IMC−3G3、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ch*)^、 KSB−102、MR1−1、 SC100、、 SC101、SC103、ムロモナブ−CD3、OKT4A、イブリツモマブ、ゲムツズマブ、モタビズマブ、インフリキシマブ、ペグフィルグラスチン、CDP−571、エタネルセプト、ABX−CBL、ABX−IL8、ABX−MA1ペムツモマブ、Therex、AS1405、ナタリズマブ、HuBC−1、IDEC−131、VLA−1、CAT−152、J695、CAT−192、CAT−213、BR3−Fc、LymphoStat−B、TRAIL−RImAb、ベバシズマブ、オマリズマブ、エファリズマブ、MLN−02、HuMax−IL 15、HuMax−Inflam、HuMax−癌、HuMax−離ンパ腫、HuMax−TAC、クレノリキシマブ、ルミリキシマブ、BEC2、IMC−IC11、DC101、ラベツズマブ、アルシツモマブ、エプラツズマブ、タカツズマブ、セツキシマブ、ミエローマサイド、LkoCide、ProstaCide、イピリムマブ、MDX−060、MDX−070、MDX−018、MDX−1106、MDX−1103、MDX−1333、MDX−214、MDX−1100、MDX−CD4、MDX−1388、MDX − 066、MDX − 1307、HGS − TR2J、FG − 3019、BMS − 66513、SGN − 30、SGN − 40、トシリズマブ、CS − 1008、IDM − 1、ゴリムマブ、CNTO 1275、CNTO 95、CNTO 328、メポリズマブ、MOR101、MORI 02、MOR201、ビジリズマブ、HuZAF、ボロシキシマブ(volocixmab)、ING−1、MLN2201、ダクリズマブ、HCD 122、CDP 860、PRO 542、C 14、オレゴボマブ、エドレコロマブ、エタラシズマブ、アテゾリズマブ、イプリムマブ、モガムリズマブ、リンツズマブ、HuID10、Lym−1、エファリズマブ、ICM3、ガリキシマブ、エクリズマブ、オビヌツズマブ、ペキセリズマブ、LDP−Ol、huA33、WX−G250、シブロツズマブ、オフツムマブ、キメラKW − 2871、hu3S193、huLK26、 ビバツズマブ、ラキシバクマブ、chl4.18、3F8、BC8、huHMFG1、MORAb − 003、MORAb − 004、MORAb − 009、デノスマブ、PRO−140、1D09C3、huMikbeta−1、NI−0401、NI−501、カンツズマブ、HuN901、8H9、chTNT−1 / B、バビツキシマブ、huJ591、HeFi−1、ペンタセア、アバゴボマブ、トシツモマブ、ウステキヌマブ、105AD7、GMA111I、GMA321を含む群から選択される、請求項70に記載の医薬製剤。
- 前記抗原結合タンパク質が、単独で、又は他の剤、他の予防又は治療様式と組合せて投与され得る抗デング抗体又は抗狂犬病抗体である、請求項70〜86のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 請求項54〜87のいずれか1項に記載の製剤を含む容器であって、前記容器が、ボトル、バイアル、アンプル、IVバッグ、ウェアラブルインジェクター、ボーラスインジェクター、シリンジ、ペン、ポンプ、マルチドーズニードルシリンジ、マルチドーズペン、インジェクター、シレット、オートインジェクター、プレ−充填注射器、又はそれらの組み合わせから選択される、容器。
- 少なくとも1つの一次包装成分が、ポリプロピレン(PP)、ポリエチレンテレフタレート(PETG)、高密度ポリエチレン(HDPE)、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリペンタフルオロスチレン(PFS)、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル(PVC)、ポリシクロペンタン(CZ)、環状オレフィンコポリマー(COC)、ポリオレフィン、及びそれらの組み合わせ又はコポリマーから選択された容器クロージャーを含む、請求項88に記載の容器。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN201621044139 | 2016-12-23 | ||
IN201621044139 | 2016-12-23 | ||
PCT/IB2017/058194 WO2018116198A1 (en) | 2016-12-23 | 2017-12-20 | Improved methods for enhancing antibody productivity in mammalian cell culture and minimizing aggregation during downstream, formulation processes and stable antibody formulations obtained thereof |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020501592A true JP2020501592A (ja) | 2020-01-23 |
JP2020501592A5 JP2020501592A5 (ja) | 2021-01-28 |
JP7265477B2 JP7265477B2 (ja) | 2023-04-26 |
JP7265477B6 JP7265477B6 (ja) | 2023-05-12 |
Family
ID=61054429
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019534259A Active JP7265477B6 (ja) | 2016-12-23 | 2017-12-20 | ダウンストリーム中の哺乳類細胞培養における抗体生産性の向上及び凝集の最小化のための改良された方法、製剤化方法及びそれにより得られる安定抗体製剤 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200131251A1 (ja) |
EP (1) | EP3559027B1 (ja) |
JP (1) | JP7265477B6 (ja) |
KR (1) | KR102595080B1 (ja) |
CN (1) | CN110337445B (ja) |
AR (1) | AR110584A1 (ja) |
AU (1) | AU2017380842A1 (ja) |
BR (1) | BR112019011900A2 (ja) |
CA (1) | CA3047530A1 (ja) |
CO (1) | CO2019006289A2 (ja) |
CR (1) | CR20190291A (ja) |
DK (1) | DK3559027T3 (ja) |
EA (1) | EA201900326A1 (ja) |
ES (1) | ES2926028T3 (ja) |
GE (1) | GEP20237513B (ja) |
HR (1) | HRP20221071T1 (ja) |
MX (1) | MX2019007564A (ja) |
MY (1) | MY197200A (ja) |
PE (1) | PE20191436A1 (ja) |
PH (1) | PH12019501472A1 (ja) |
PT (1) | PT3559027T (ja) |
RS (1) | RS63533B1 (ja) |
SA (1) | SA519402010B1 (ja) |
TW (2) | TWI830692B (ja) |
UA (1) | UA128200C2 (ja) |
UY (1) | UY37547A (ja) |
WO (1) | WO2018116198A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201904046B (ja) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11103552B2 (en) | 2018-05-10 | 2021-08-31 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High concentration VEGF receptor fusion protein containing formulations |
WO2020029860A1 (zh) | 2018-08-09 | 2020-02-13 | 北京智仁美博生物科技有限公司 | 针对狂犬病病毒的双特异性抗体及其用途 |
KR102270048B1 (ko) * | 2020-07-10 | 2021-06-28 | 주식회사 녹십자 | 바리셀라 조스터 바이러스 표면 단백질 항원의 생산 방법 |
WO2020071876A1 (ko) * | 2018-10-04 | 2020-04-09 | 삼성바이오에피스 주식회사 | 점도가 감소된 고농도 트라스투주맙 또는 이의 항원 결합 단편 안정화 제제 |
MX2021004356A (es) * | 2018-10-18 | 2021-05-31 | Merck Sharp & Dohme Llc | Formulaciones de anticuerpos anti-rsv y metodos de uso de las mismas. |
CA3118398A1 (en) * | 2018-11-02 | 2020-05-07 | WuXi Biologics Ireland Limited | Cell culture process by intensified perfusion with continuous harvest and without cell bleeding |
CN109576212B (zh) * | 2018-12-14 | 2021-06-22 | 杭州奕安济世生物药业有限公司 | 高密度接种培养中种子细胞的培养方法及其应用 |
CN111349142A (zh) * | 2018-12-20 | 2020-06-30 | 上海百迈博制药有限公司 | 一种蛋白质的纯化方法 |
CR20210435A (es) | 2019-02-18 | 2021-09-20 | Lilly Co Eli | Formulación de anticuerpos terapéuticos |
CN112011514A (zh) * | 2019-05-31 | 2020-12-01 | 百济神州(苏州)生物科技有限公司 | 提高抗体adcc活性的细胞培养工艺 |
KR102286892B1 (ko) * | 2019-07-08 | 2021-08-06 | 삼천당제약주식회사 | 안과용 단백질 제제의 정제방법 |
BR112022001575A2 (pt) * | 2019-07-29 | 2022-04-19 | Compugen Ltd | Formulações de anticorpos anti-pvrig e usos dos mesmos |
WO2021019576A1 (en) * | 2019-08-01 | 2021-02-04 | Gennova Biopharmaceuticals Limited | Opthalmic composition of bevacizumab |
US20220348608A1 (en) * | 2019-10-04 | 2022-11-03 | Merck Patent Gmbh | Purification of proteins and viral inactivation |
CA3160162A1 (en) * | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Compugen Ltd. | Combination therapy with anti-pvrig antibodies formulations and anti-pd-1 antibodies |
CN112876567A (zh) * | 2019-11-29 | 2021-06-01 | 广东菲鹏制药股份有限公司 | Fc融合蛋白及其纯化方法 |
BR112021025432A2 (pt) | 2019-12-06 | 2022-06-21 | Regeneron Pharma | Composições de proteína anti-vegf e métodos para a produção das mesmas |
CN111588850A (zh) * | 2020-02-19 | 2020-08-28 | 中国科学技术大学 | Il-6受体抗体的新用途 |
CN113563469A (zh) * | 2020-04-28 | 2021-10-29 | 江苏中新医药有限公司 | 高回收率纯化阿达木单抗的方法 |
EP4175669A1 (en) * | 2020-07-03 | 2023-05-10 | CSL Innovation Pty Ltd | High concentration formulation of factor xii antigen binding proteins |
CN113274494B (zh) * | 2021-06-07 | 2022-09-20 | 武汉生物制品研究所有限责任公司 | 一种抗SARS-CoV-2的重组全人源单克隆抗体的液体制剂 |
WO2023043658A2 (en) * | 2021-09-14 | 2023-03-23 | Caelum Biosciences | Method of treating multiple myeloma |
KR102682066B1 (ko) * | 2021-10-12 | 2024-07-05 | 프레스티지바이오로직스 주식회사 | 항체 집단의 제조 방법 |
WO2023194837A1 (en) * | 2022-04-04 | 2023-10-12 | Intas Pharmaceuticals Ltd. | Multi-component buffer system for purification of antibodies |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006084006A1 (en) * | 2005-02-02 | 2006-08-10 | University Of Massachusetts | Human antibodies against rabies and uses thereof |
WO2012125735A1 (en) * | 2011-03-15 | 2012-09-20 | Abott Laboratories | An integrated approach to the isolation and purification of antibodies |
JP2013520476A (ja) * | 2010-02-26 | 2013-06-06 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 安定な抗体含有組成物 |
JP2014515763A (ja) * | 2011-05-02 | 2014-07-03 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 抗α4β7抗体のための製剤 |
WO2015122995A1 (en) * | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Visterra, Inc. | Antibody moleules to dengue virus and uses thereof |
JP2015528464A (ja) * | 2012-08-31 | 2015-09-28 | バイエル・ヘルスケア・エルエルシーBayer HealthCareLLC | 抗体およびタンパク質製剤 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5721121A (en) | 1995-06-06 | 1998-02-24 | Genentech, Inc. | Mammalian cell culture process for producing a tumor necrosis factor receptor immunoglobulin chimeric protein |
JPWO2004087761A1 (ja) | 2003-03-31 | 2006-07-27 | 麒麟麦酒株式会社 | ヒトモノクローナル抗体およびヒトポリクローナル抗体の精製 |
SG10201510384UA (en) | 2006-09-13 | 2016-01-28 | Abbvie Inc | Cell culture improvements |
PE20091174A1 (es) | 2007-12-27 | 2009-08-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo |
WO2009120684A1 (en) | 2008-03-25 | 2009-10-01 | Medimmune, Llc | Antibody formulation |
JP5808249B2 (ja) | 2008-10-20 | 2015-11-10 | アッヴィ・インコーポレイテッド | プロテインaアフィニティークロマトグラフィーを用いる抗体の単離および精製 |
WO2011028962A1 (en) * | 2009-09-04 | 2011-03-10 | Xoma Technology Ltd. | Antibody coformulations |
JO3417B1 (ar) * | 2010-01-08 | 2019-10-20 | Regeneron Pharma | الصيغ المستقرة التي تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد مستقبل( interleukin-6 (il-6r |
EP2773439A4 (en) | 2011-10-31 | 2015-07-01 | Merck Sharp & Dohme | CHROMATOGRAPHY METHOD FOR DECOMPOSING HETEROGENEOUS ANTIBODY AGGREGATES |
KR20200102524A (ko) | 2012-08-07 | 2020-08-31 | 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 | 항-뎅기 바이러스 항체 및 이들의 용도 |
US8613919B1 (en) * | 2012-08-31 | 2013-12-24 | Bayer Healthcare, Llc | High concentration antibody and protein formulations |
WO2014102814A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Intas Biopharmaceuticals Limited | Process for the purification of fc fusion proteins |
TWI596107B (zh) | 2013-06-25 | 2017-08-21 | 卡地拉保健有限公司 | 單株抗體之新穎純化方法 |
EP3043820A4 (en) | 2013-09-13 | 2017-07-12 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods and compositions comprising purified recombinant polypeptides |
JP6722455B2 (ja) | 2013-12-27 | 2020-07-15 | 中外製薬株式会社 | 等電点の低い抗体の精製方法 |
KR20160119806A (ko) | 2014-02-11 | 2016-10-14 | 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 | 신규한 온전한 범위의 항-뎅기 항체 |
EP3842440A3 (en) * | 2014-02-18 | 2021-07-07 | Savid Therapeutics Inc. | Modified biotin, streptavidin mutant, and usage of them |
US20160137727A1 (en) | 2014-09-15 | 2016-05-19 | Genentech, Inc. | Antibody formulations |
CN108135999B (zh) | 2015-08-13 | 2022-05-31 | 马萨诸塞大学 | 针对狂犬病的人抗体及其用途 |
ZA201604024B (en) * | 2015-09-26 | 2017-08-30 | Serum Institute Of India Pvt Ltd | Improved feeding strategies and purification processes for monoclonal antibody production |
JP7155009B2 (ja) | 2016-03-25 | 2022-10-18 | ビステラ, インコーポレイテッド | デングウイルスに対する抗体分子の製剤 |
-
2017
- 2017-12-20 KR KR1020197021235A patent/KR102595080B1/ko active IP Right Grant
- 2017-12-20 MX MX2019007564A patent/MX2019007564A/es unknown
- 2017-12-20 MY MYPI2019003600A patent/MY197200A/en unknown
- 2017-12-20 CN CN201780079050.5A patent/CN110337445B/zh active Active
- 2017-12-20 ES ES17835870T patent/ES2926028T3/es active Active
- 2017-12-20 US US16/472,673 patent/US20200131251A1/en active Pending
- 2017-12-20 PE PE2019001305A patent/PE20191436A1/es unknown
- 2017-12-20 DK DK17835870.1T patent/DK3559027T3/da active
- 2017-12-20 EP EP17835870.1A patent/EP3559027B1/en active Active
- 2017-12-20 UA UAA201908477A patent/UA128200C2/uk unknown
- 2017-12-20 CA CA3047530A patent/CA3047530A1/en active Pending
- 2017-12-20 PT PT178358701T patent/PT3559027T/pt unknown
- 2017-12-20 EA EA201900326A patent/EA201900326A1/ru unknown
- 2017-12-20 JP JP2019534259A patent/JP7265477B6/ja active Active
- 2017-12-20 WO PCT/IB2017/058194 patent/WO2018116198A1/en active Application Filing
- 2017-12-20 GE GEAP201715128A patent/GEP20237513B/en unknown
- 2017-12-20 CR CR20190291A patent/CR20190291A/es unknown
- 2017-12-20 BR BR112019011900A patent/BR112019011900A2/pt unknown
- 2017-12-20 AU AU2017380842A patent/AU2017380842A1/en active Pending
- 2017-12-20 HR HRP20221071TT patent/HRP20221071T1/hr unknown
- 2017-12-20 RS RS20220822A patent/RS63533B1/sr unknown
- 2017-12-22 TW TW106145231A patent/TWI830692B/zh active
- 2017-12-22 UY UY0001037547A patent/UY37547A/es unknown
- 2017-12-22 AR ARP170103670A patent/AR110584A1/es unknown
- 2017-12-22 TW TW112146237A patent/TW202413401A/zh unknown
-
2019
- 2019-06-17 CO CONC2019/0006289A patent/CO2019006289A2/es unknown
- 2019-06-20 SA SA519402010A patent/SA519402010B1/ar unknown
- 2019-06-21 ZA ZA2019/04046A patent/ZA201904046B/en unknown
- 2019-06-24 PH PH12019501472A patent/PH12019501472A1/en unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006084006A1 (en) * | 2005-02-02 | 2006-08-10 | University Of Massachusetts | Human antibodies against rabies and uses thereof |
JP2013520476A (ja) * | 2010-02-26 | 2013-06-06 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 安定な抗体含有組成物 |
WO2012125735A1 (en) * | 2011-03-15 | 2012-09-20 | Abott Laboratories | An integrated approach to the isolation and purification of antibodies |
JP2014515763A (ja) * | 2011-05-02 | 2014-07-03 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 抗α4β7抗体のための製剤 |
JP2015528464A (ja) * | 2012-08-31 | 2015-09-28 | バイエル・ヘルスケア・エルエルシーBayer HealthCareLLC | 抗体およびタンパク質製剤 |
WO2015122995A1 (en) * | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Visterra, Inc. | Antibody moleules to dengue virus and uses thereof |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
APPL. MICROBIOL. BIOTECHNOL., 2015, 99(11), PP.4645-4657, JPN6021049444, ISSN: 0004876807 * |
APPL. MICROBIOL. BIOTECHNOL., 2016, 100(8), PP.3451-3461, EPUB 2016 MAR 3, JPN6021049445, ISSN: 0004876806 * |
BIOENGINEERING, 2014, 1(4), PP.188-212, JPN6021049442, ISSN: 0004876808 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7265477B2 (ja) | ダウンストリーム中の哺乳類細胞培養における抗体生産性の向上及び凝集の最小化のための改良された方法、製剤化方法及びそれにより得られる安定抗体製剤 | |
US9522953B2 (en) | Low acidic species compositions and methods for producing and using the same | |
AU2013384204B2 (en) | Low acidic species compositions and methods for producing and using the same | |
AU2013381759B2 (en) | Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same | |
US20170306009A1 (en) | Methods for modulating the glycosylation profile of recombinant proteins using dissolved oxygen | |
US20170355760A1 (en) | Methods for modulating the glycosylation profile of recombinant proteins using sugars | |
US20170121403A1 (en) | Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same | |
OA19248A (en) | Improved methods for enhancing antibody productivity in mammalian cell culture and minimizing aggregation during downstream, formulation processes and stable antibody formulations obtained thereof. | |
US20170226552A1 (en) | Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using cobalt |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200617 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201210 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20201210 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211214 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220314 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220614 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220920 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221220 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230328 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230414 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7265477 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |