JP2020200346A - 腫瘍療法のためのil−12とt細胞阻害分子遮断薬とを含む医薬組成物 - Google Patents
腫瘍療法のためのil−12とt細胞阻害分子遮断薬とを含む医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020200346A JP2020200346A JP2020156300A JP2020156300A JP2020200346A JP 2020200346 A JP2020200346 A JP 2020200346A JP 2020156300 A JP2020156300 A JP 2020156300A JP 2020156300 A JP2020156300 A JP 2020156300A JP 2020200346 A JP2020200346 A JP 2020200346A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- agonist
- pharmaceutical composition
- tumor
- polypeptide
- antibody
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 71
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 claims abstract description 97
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims abstract description 97
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 63
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 claims abstract description 57
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 claims abstract description 57
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 51
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 29
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims abstract description 14
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 claims abstract description 5
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims abstract 5
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 41
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 35
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 26
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 26
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 19
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 17
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 17
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 14
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 14
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 14
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 11
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 11
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 9
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 101000959738 Homo sapiens Annexin A1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000583935 Homo sapiens CDK-activating kinase assembly factor MAT1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000912009 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 5 activator 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001038346 Homo sapiens GTP cyclohydrolase 1 feedback regulatory protein Proteins 0.000 claims description 4
- 101000980900 Homo sapiens Sororin Proteins 0.000 claims description 4
- 101000808126 Homo sapiens Uroplakin-3b Proteins 0.000 claims description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 4
- 102000048091 human CDCA5 Human genes 0.000 claims description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 4
- 101000694288 Homo sapiens 40S ribosomal protein SA Proteins 0.000 claims description 3
- 101001090483 Homo sapiens Glutathione S-transferase LANCL1 Proteins 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 claims description 3
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 claims description 2
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 claims description 2
- 208000015021 Meningeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 2
- 208000013706 tumor of meninges Diseases 0.000 claims description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 55
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 54
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 46
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 45
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 43
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 41
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 24
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 24
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 20
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 19
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 14
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 14
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 14
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 13
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 10
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 10
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 10
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 10
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 9
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 8
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 8
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 8
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 8
- 238000010824 Kaplan-Meier survival analysis Methods 0.000 description 7
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 7
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 7
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 6
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 6
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 6
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 6
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 6
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 6
- 108090000663 Annexin A1 Proteins 0.000 description 5
- 102400000124 Cyclin-dependent kinase 5 activator 1, p35 Human genes 0.000 description 5
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 4
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 4
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 101150107865 prf1 gene Proteins 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 208000002109 Argyria Diseases 0.000 description 3
- 101100193633 Danio rerio rag2 gene Proteins 0.000 description 3
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 3
- 101150106931 IFNG gene Proteins 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- 101100193635 Mus musculus Rag2 gene Proteins 0.000 description 3
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 3
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 3
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 3
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001348 anti-glioma Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 3
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 3
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 3
- 101150093386 prfA gene Proteins 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 3,3'-diaminobenzidine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 102000004560 Interleukin-12 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010017515 Interleukin-12 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100020792 Interleukin-12 receptor subunit beta-2 Human genes 0.000 description 2
- 101710103840 Interleukin-12 receptor subunit beta-2 Proteins 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N flunixin Chemical compound C1=CC=C(C(F)(F)F)C(C)=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000588 flunixin Drugs 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 229940098197 human immunoglobulin g Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 2
- OLGCJTRSPFQVOV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5,6-dimethoxypyrimidin-4-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1.COC1=NC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1OC OLGCJTRSPFQVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 108700022150 Designed Ankyrin Repeat Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000014158 Interleukin-12 Subunit p40 Human genes 0.000 description 1
- 108010011429 Interleukin-12 Subunit p40 Proteins 0.000 description 1
- 102100020790 Interleukin-12 receptor subunit beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710103841 Interleukin-12 receptor subunit beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000254158 Lampyridae Species 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 108090000143 Mouse Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101100071927 Mus musculus Il15ra gene Proteins 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- -1 PD-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 description 1
- 241000254058 Photinus Species 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004830 Super Glue Substances 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 241000021375 Xenogenes Species 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000037842 advanced-stage tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N enbucrilate Chemical compound CCCCOC(=O)C(=C)C#N JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010048 enbucrilate Drugs 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- FGBJXOREULPLGL-UHFFFAOYSA-N ethyl cyanoacrylate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)C#N FGBJXOREULPLGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000007773 growth pattern Effects 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000000207 lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 210000003460 periosteum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003106 tissue adhesive Substances 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/5434—IL-12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/208—IL-12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/10011—Adenoviridae
- C12N2710/10041—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/16011—Herpesviridae
- C12N2710/16041—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
- C12N2750/00011—Details
- C12N2750/14011—Parvoviridae
- C12N2750/14041—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2800/00—Nucleic acids vectors
- C12N2800/22—Vectors comprising a coding region that has been codon optimised for expression in a respective host
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
ほとんどの欧州諸国および北米では、GBM罹患率は、年間10万人に3〜3.5人の新症例という範囲である。この疾患の臨床歴は通常短く(症例の50%超で3か月未満)、GBMと診断された患者は、侵襲的手術、放射線療法、および化学療法を行っても、生存期間中央値は14〜18か月である。神経膠腫の従来の治療計画に対する抵抗力は、現代の神経腫瘍学の最大の挑戦の1つである。
IL−12は、IL−12R−β1とIL−12R−β2により形成されるヘテロ二量体型受容体であるIL−12受容体(IL−12R)と結合する。この受容体複合体は主としてT細胞により発現されるが、他のリンパ球亜集団もIL−12に応答性があることが分かっている。
これら4つのサブクラスは、重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に95%を超える相同性を示すが、ヒンジ領域の構造および柔軟性に関して異なり、特に、このドメイン内の重鎖内ジスルフィド結合の数が異なる。IgGサブクラス間でのこれらの構造的な違いは、パパイン、プラスミン、トリプシンおよびペプシンなどのタンパク質分解酵素に対するそれらの感受性にも反映される。
IL−12ポリペプチドと、
非アゴニストCTLA−4リガンドおよび非アゴニストPD−1またはPD−L1またはPD−L2リガンドから選択されるT細胞阻害遮断薬と
を含む。
一実施形態では、IL−12ポリペプチドは、p35およびp40両方の配列またはそのホモログを含むアミノ酸配列を同じ連続するアミノ酸鎖の一部として有する。別の実施形態では、IL−12ポリペプチドは、2本の異なるアミノ酸鎖を含み、一方はp35配列を含み、他方はp40配列を含む。用語「IL−12ポリペプチド」は、本明細書に記載のIL−12配列に融合された非IL−12配列、例えば、免疫グロブリン配列およびそのフラグメントの存在を排除しない。
本発明の文脈において結晶性フラグメントは、IgG分子の第二および第三の定常ドメインを意味する。結晶性フラグメント領域(Fc領域)は、細胞表面受容体(Fc受容体)および補体系のタンパク質と相互作用する免疫グロブリン抗体のテール領域である。IgG抗体アイソタイプでは、Fc領域は、その抗体の2本の重鎖の第二および第三の定常ドメインに由来する、2つの同一のタンパク質フラグメントから構成される。
一実施形態では、本医薬組成物のIL−12ポリペプチド成分は、対流増加送達(convection enhanced delivery)(CED)またはその変形形態、例えば、US2011137289(A1)(参照により本明細書に組み入れる)に示されているデバイスによって投与される。
非アゴニストPD−L1(PD−L2)リガンドは、PD−L1(PD−L2)と、その生理学的リガンドのいずれか、特にPD−1との相互作用の生物学的作用を誘発することなく、末梢血に一般的な条件下でPD−L1(またはPD−L2)と選択的に結合する分子である。
阻害剤はまた、重鎖または軽鎖から単離された可変ドメインからなるシングルドメイン抗体であってもよい。さらに、抗体はまた、ラクダ科動物に見られる抗体などの、重鎖のみからなる重鎖抗体であってもよい。抗体様分子は、設計されたアンキリンリピートタンパク質(Molecular Partners, Zurich)などのリピートタンパク質であってもよい。
特定の実施形態では、用語「非アゴニストCTLA−4リガンド」または「非アゴニストPD−1リガンド」とは、CTLA−4またはPD−1のアンタゴニストとCTLA−4またはPD−1シグナル伝達に対してニュートラルであるリガンドの両方を包含する。
いくつかの実施形態では、本発明において使用される非アゴニストCTLA−4リガンドは、CTLA−4と結合した際に、CTLA−4とその結合相手CD80および/またはCD86との相互作用を立体的に遮断することができ、本発明において使用される非アゴニストPD−1リガンドは、PD−1と結合した際に、PD−1と、その結合相手PD−L1および/またはPD−L2との相互作用を立体的に遮断することができる。
一実施形態では、前記疾患は多形性膠芽腫である。一実施形態では、前記悪性腫瘍性疾患は髄膜腫である。一実施形態では、前記悪性腫瘍性疾患は黒色腫である。一実施形態では、前記悪性腫瘍性疾患は膵臓癌である。一実施形態では、前記悪性腫瘍性疾患は肺癌である。一実施形態では、前記悪性腫瘍性疾患は前立腺癌である。一実施形態では、前記悪性腫瘍性疾患は膀胱癌である。
T細胞は、IL−12を介した脳の腫瘍排除に重要なエフェクター細胞集団である。IL−12と抗CTLA−4、抗PD−1、抗PD−L1または抗PD−L2との併用処置は、特にT細胞に働きかけてそれらを活性化し、再分極させる。脳転移は原発性脳腫瘍と同じ免疫コンパートメントで増殖するので、二次脳腫瘍に罹患している患者もこの併用処置から利益を受ける。
この実施形態によれば、医薬組成物は、全身送達用の剤形として調剤された、非アゴニストCTLA−4リガンドおよび/または非アゴニストPD−1リガンドとしての、CTLA−4またはPD−1に対して作製された免疫グロブリンGをさらに含む。この実施形態によれば、医薬組成物は、悪性腫瘍性疾患、特に、神経膠腫、多形性膠芽腫、髄膜腫、黒色腫、膵臓癌、肺癌、前立腺癌または膀胱癌の処置のために提供される。
非アゴニストCTLA−4リガンドおよび
非アゴニストPD−1またはPD−L1またはPD−L2リガンド
から選択されるT細胞阻害遮断薬とを含む。
1つの限定されない例が、図1に示されるように短いアミノ酸配列により連結されたIL−12の構成ポリペプチドを有する融合構築物であり、そのアミノ酸配列は配列番号01として示され、コード核酸配列は配列番号07として示される。
a.ヒトp35の配列(配列番号05)と少なくとも95%同一のポリペプチド配列、および
b.ヒトp40の配列(配列番号06)と少なくとも95%同一のポリペプチド配列、および
c.ヒト免疫グロブリンGサブグループ4結晶性フラグメント
を含むポリペプチドペプチドが提供される。
同様に、悪性腫瘍性疾患、特に神経膠腫、または他の固形組織腫瘍に罹患している患者を処置するための方法が提供され、前記患者へのIL−12の生物活性を有するIL−12核酸発現ベクターと非アゴニストCTLA−4リガンドおよび/または非アゴニストPD−1リガンドの投与を含む。
方法
動物
C57BL/6マウスはJanvierから入手した;b2m−/−、Ia(b)−/−、Il12rb2−/−、Rag1−/−、Rag2−/−Il2rg−/−、Prf1−/−およびIfng−/−マウスはJackson Laboratoriesから入手した。Il15ra−/−マウスはS.Bulfone−Pausにより提供された。動物は全て、所内にて、特定病原体不在条件下、12時間明/暗周期で、食物と水を自由に与えて維持した。動物実験は全て、スイス連邦獣医局(Swiss Cantonary veterinary office)(16/2009)により承認されたものである。
C57/Bl6ネズミ神経膠腫(Gl261)細胞(チューリッヒ大学実験免疫学のA.Fontanaにより厚意により提供された)をpGl3−ctrl(Promega)およびpGK−Puro(ミュンヘン工科大学のT.Buchにより厚意により提供された)でトランスフェクトした。線状化した構築物を、エッペンドルフ・マルチポレーターを用いて10:1の比でエレクトポレーションにより導入した後、0.8μg/mlのピューロマイシン(Sigma−Aldrich)で選択し、ルシフェラーゼ安定Gl261細胞を作出した。単一のクローンを限界希釈により単離し、頭蓋内腫瘍接種によりin vivoで継代培養し、4週間後に腫瘍を分離し、0.8μg/mlのピューロマイシンで再選択した。
次に、細胞にpCEP4−mIgG3、pCEP4−mIl−12mIgG3(配列番号09)およびpCEP4−mIl−23mIgG3(配列番号08)(Eisenring et al,2010)をエレクトポレーションにより導入し、0.8μg/mlピューロマイシンおよび0.23mg/mlハイグロマイシン(Sigma−Aldrich)でバルク選択を行った。
サイトカイン生産はELISA(OptEIA Il−12/23p40、BD Pharmingen)およびrt−PCR(IgG3fw:ACACACAGCCTGGACGC(配列番号03) IgG3rev:CATTTGAACTCCTTGCCCCT(配列番号04))によって検出した。Gl261細胞および誘導細胞株は、37℃および10%CO2にて、上記で示した選択抗生物質の存在下、10%ウシ胎児血清(FCS)を添加したダルベッコの改変イーグル培地(Gibco、Invitrogen)で維持した。B16−F10ネズミ黒色腫細胞はATCCから購入した。
IL−12Fc(配列番号02)は、標準プロトコールに従った、45μgのベクターDNA(pCEP4−mIL−12IgG3、配列番号09)/15cm組織培養プレートを用いたリン酸カルシウム媒介トランスフェクション後の293T細胞において発現された。トランスフェクション3日後および6日後に上清を採取し、濾過除菌し、PBS中に1:1希釈した。タンパク質を、精製装置(AktaPrime)を用い、0.1MグリシンpH2で溶出するプロテインGカラム(1ml、HiTrap、GE Healthcare)にて精製し、PBS pH7.4中で一晩透析した。
IL−12Fc(配列番号02)の濃度および純度は、ELISA(OptEIA Il−12/23p40、BD Pharmingen)およびSDS−PAGEとその後の銀染色および免疫ブロット法により測定した。IL−12Fcは、ラット抗マウスIL−12p40抗体(C17.8、BioExpress)およびヤギ抗ラットHRP結合抗体(Jackson)で検出した。ヒトIL−12Fc(配列番号01、07)の発現にも同じ手順を用いた。
ヒトIL−12Fc(配列番号01)の濃度および純度は、ELISA(ヒトIL−12(p70)、Mabtech、#2455−1H−6)およびSDS−PAGEとその後の銀染色および免疫ブロット法により測定した。ヒトIgG4タグは、HRP結合ヤギ抗ヒトIgG抗体(#A0170、Sigma)で検出した。ヒトIL−12Fc(配列番号01)の機能的特性決定のために、チューリッヒ大学の倫理ガイドラインに従って取得したPBMCを、96ウェルプレートの、10%ウシ胎児血清(FCS)を添加したRPMI培地中に100,000細胞/ウェルで播種し、組換えヒトIL−12(Peprotech)またはヒトIL−12Fc(配列番号01)のいずれかで刺激した。
両サイトカインを、ヒトIL−12p70EL ISA(Mabtech、#2455−1H−6)から導き出された濃度に従って互いにノーマライズした。PBMCを、1μg/mlのマウスIgG2a抗ヒトCD3抗体(OKT3、Bio−X−cell)の存在下で刺激した。5%CO2および37℃で2日間培養した後、上清を採取し、抗ヒトIFN−γELISA(Mabtech、#3420−1H−6)を行った。
簡単に述べると、6〜10週齢のマウスにフルニキシン(Biokema、5mg/kg体重)をi.p.注射した後、誘導室にて3〜5%イソフルラン(Minrad)で麻酔した。電気ヘアトリマーで頭の毛を剃った。定位フレーム(David Kopf Instruments)に固定した後、動物の頭皮を10%ヨウ素溶液で消毒し、正中に沿って皮膚を切開した。
定位フレーム上での麻酔は、ノーズアダプター(David Kopf Instruments)から送達される3%イソフルランで維持した。次に、鈍端シリンジ(Hamilton、75N、26s/2”/2、5μl)をマイクロインジェクションポンプの操作アームに取り付け、プレグマの側位1.5mm、前位1mmに置いた。針を、手動で開けた穿頭孔の中を硬膜表面から4mmの深さに下ろし、1mm後退させて小さなリザーバーを作った。
マイクロインジェクションポンプ(UMP−3、World Precision Instruments Inc.)を用い、2×104細胞を、容量2μl、1μl/分で注入した。針をその場に2分間残した後、1mm/分で後退させた。穿頭孔をボーンワックス(Aesculap、Braun)で塞ぎ、頭皮の創傷を組織グルー(Indermil、Henkel)で封止した。
腫瘍担持マウスを注意深く秤量し、イソフルラン(2〜3%)で麻酔し、D−ルシフェリン(150mg/kg体重、CaliperLifesciences)を注射した。動物をXenogen IVIS 100(CaliperLifesciences)イメージングシステムの暗室に移し、麻酔を、ノーズコーンを介した2%イソフルランで維持した。注射10分後、発光を記録した。次に、データを、Living Image 2.5ソフトウエア(CaliperLifesciences)を用いて分析した。動物の頭の周りに円形の関心領域(ROI;1.46cmφ)を規定し、この領域の光子束を読み取り、プロットした。
神経膠腫細胞の移植後21日目に、腫瘍担持動物をそれらのROI光子束に基づいて実験群に均等に分配した。ROI光子束が1×105 p/s未満の動物を非担持個体とみなして除外した。移植40〜48時間前(処置開始の2日前)に、浸透圧ポンプ(モデル 2004、0.25μl/h;Alzet)にマウスIL−12Fc(配列番号02、PBS中8.33ng/μl)またはPBS単独を充填し、PBS中、37℃でプライミングした。
手術直前に、マウスにフルニキシンのi.p.注射を行った(Biokema、5mg/kg体重)。マウスを3〜5%イソフルランで麻酔し、頭皮を消毒し、正中切開を行った。従前の神経膠腫注射の穿頭孔を探し当て、ボーンワックスおよび骨膜を除去し、動物の背部に形成した皮膚嚢にポンプを入れた。注入カニューレを穿頭孔から腫瘍の推定中心へ3mm下ろした。このカニューレをシリコンチューブでポンプ(脳注入キットIII 1〜3mm、Alzet)に接続し、シアノアクリレート接着剤で適正な位置に保持した。皮膚を4−0ナイロン糸で縫合した。
手術後、マウスを飲用水中0.1%(v/v)Borgal(Intervet)で3日間処置した。49日目にポンプを取り出した。5種類の用量の抗マウス−CTLA−4マウス−IgG2b抗体(クローン9D9、bio−X−cell;Peggs et al.; J Exp Med 206, 1717−1725 (2009))または等量のPBSを22日目(200μg)、26日目(100μg)、29日目(100μg)、35日目(100μg)および42日目(100μg)にi.p.注射した。
確立されたB16−F10由来脳腫瘍の処置のために、注射5日後にポンプを移植し、抗マウス−CTLA−4マウス−IgG2b抗体(クローン9D9、bio−X−cell;Peggs et al.; J Exp Med 206, 1717−1725 (2009))または等量のPBSを6日目(200μg)、11日目(100μg)、13日目(100μg)および19日目(100μg)にi.p.注射した。
腫瘍担持動物を、神経膠腫の接種後21日目まで、BLIによりモニタリングし、神経学的症状を確認し、毎週秤量した。21日目に1×105 p/s未満のROI光子束を示すGl261 Fc動物は非腫瘍担持体または成長の遅い腫瘍担持体とみなし、生存分析から除外した(5〜10%)。21日以降は、動物を毎日確認した。無気力、重度の猫背および/またはピーク体重の20%を超える体重減として症状を示した動物は安楽死させた。B16−F10腫瘍担持マウスも、同じスキームに従い、5日から開始して実験の終了まで毎日スコアをとった。
組織学のために、動物をCO2で安楽死させ、氷冷PBSで経心的に潅流し、断頭した。全脳を注意深く単離し、4%ホルマリン中で固定し、パラフィンに包埋し、3μm切片をHE染色および/または免疫組織化学向けに処理し、F4/80(BM8;BMA biomedicals)を検出した。一次抗体をセイヨウワサビペルオキシダーゼ結合二次抗体で検出した。
染色はHRP基質としての3,3’−ジアミノベンジジン(DAB)で可視化した。画像はオリンパス(登録商標)ColorViewllluカメラを備えたオリンパスBX41光学顕微鏡およびオリンパスcell^B画像取得ソフトウエアを用いて作製した。全脳切片の全体像を、Adobe Photoshop(登録商標) CS3を用いてトリミングした。
カプラン・マイヤー生存曲線の統計分析では、ログランク(マンテル−コックス)検定を用いて各図に示されたp値を算出した。0.05未満のp値を統計学的に有意とみなした。分析はMac OSX用GraphPad Prismバージョン5.0a(GraphPad Software Inc)を用いて行った。
本発明者らは、フレキシブルペプチドリンカーを介してp35サブユニットに連結されたヒトIL−12のp40サブユニットからなる融合タンパク質を設計し、クローニングした。次に、この一本鎖構築物をヒトIgG4重鎖の定常領域と融合させた(図1A)。
本発明者らはこのヒト一本鎖融合タンパク質をIL−12Fc(配列番号01)と呼称した。本発明者らは、このタンパク質をHEK293ヒト胎児腎臓細胞で発現させ、天然条件下で二量体型ならびに単量体型を検出した。還元条件下では、単量体型のみが検出可能である(図1B)。IL−12Fc(配列番号01)は、市販のヘテロ二量体型IL−12(Peprotechから購入)と同様の機能的特性を有する。IL−12Fc(配列番号01)が神経膠腫により誘導された局所的免疫抑制環境に打ち勝つのに好適であり得るかどうかを判定するため、および関与するエフェクター機構を明らかにするために、本発明者らは、このサイトカインのマウス型(Belladonna et al., J Immunol 168, 5448−5454 (2002),IL−12Fc(配列番号02))をGl261マウス神経膠腫細胞で発現させた。
頭蓋内の腫瘍成長を生物発光イメージング(BLI)により非侵襲的に測定するために、本発明者らはまず、キタアメリカホタル・ルシフェラーゼを構成的に発現するGl261株を作出した。本発明者らは、この細胞株をGl261−lucと呼称した。
本発明者らは、次に、この細胞株を、IL−12とマウス免疫グロブリンG3の結晶性フラグメントとの融合タンパク質(IL−12Fc;配列番号02、09)または対照としてのFc(配列番号08)単独を絶えず放出するように改変した(それぞれ「Gl261 IL−12Fc」および「Gl261 Fc」と呼称)。この融合構築物の選択されたマウスタンパク質配列はヒト変異体(配列番号01)と相同であり、リンカー(G4S)3により連結されたIL−12のサブユニットp40とp35、ならびにIgG3の結晶性フラグメントのサブユニットCH2、CH3およびCH1の最後の6個のアミノ酸からなる(ただし、CH1とCH2はヒンジ領域により連結されている)。
対照フラグメントおよびIL−12融合構築物の発現のためのベクターはそれぞれ配列番号08および09に示される。組換えサイトカインよりもむしろ融合タンパク質を使用する意味は、それらが薬物動態の改善を示すかどうかを知るということであった。本発明者らは、サブユニットp40およびp70に関するELISAによりIL−12Fc(配列番号02)の分泌を確認した。本発明者らはさらに、RT−PCRによりFcテールの発現を確認した。頭蓋内の右線条体に移植したところ、発光測定値と立体解析学的方法により評価される腫瘍体積は強い相関を示した(データは示されていない)。
Fc発現腫瘍を担持する動物はBLIに急増を示し、すぐに、場合によっては注射後35日前であっても、中止基準に達した。これに対し、IL−12Fc発現Gl261腫瘍を注射した動物のBLI測定値は、21日目以降に検出限界付近のレベルまで低下した(データは示されていない)。この所見と一致して、本発明者らはこの群の一部の動物に残存腫瘍が検出できたに過ぎなかったが、Fc対照を注射した動物は、組織学的に分析した際に、著しい腫瘍形成を示した(図2)。
Gl261 IL−12FcまたはGl261 Fc細胞を移植した動物を90日まで追跡したところ、本発明者らは、初期確立の後、IL−12Fc分泌腫瘍を担持するマウスの高い割合で腫瘍の排除を認めた(図3)。
Gl261 IL−12FcによるIL−12Fcの分泌が腫瘍細胞自体よりもむしろ宿主に作用することを確認するために、本発明者らは、IL−12に対する受容体を欠くマウスにおいてGl261 IL−12FcとGl261 Fcの増加が同等であることを確認した。
IL−12rβ2−/−動物におけるGl261 IL−12の制御されない増加は、IL−12Fcがレシピエントマウスである細胞種に特異的に作用することを示す(データは示されていない)。T細胞およびNK細胞は、最も顕著なIL−12応答性白血球に属す。IL−12Fcを介したこれらの細胞の流入の機能的妥当性を体系的に調べるために、本発明者らは、一連のマウス突然変異体を頭蓋内Gl261 IL−12Fcで刺激した。本発明者らは、Gl261 IL−12Fc細胞を、T細胞およびB細胞を欠くマウス(Rag1−/−)または従来のNk細胞を欠くマウス(Il−15ra−/−)またはT細胞、B細胞、Nk細胞とリンパ系組織インデューサー様細胞の両方を欠くマウス(Rag2−/−Il2rg−/−)に移植した(図4A)。
初期誘導期から注射後14日目の後、全ての群が28日目まで、発光の強い増強を示し、これは強い腫瘍成長を反映している。28日目〜42日目の間に、ほとんどの動物は腫瘍により死に至った。wtマウスとIl−15ra−/−マウスだけが腫瘍を制御することができ、Rag2−/−Il2rg−/−およびRag1−/−動物に比べて有意な生存延長を示す。T細胞またはB細胞はIL−12Fcを介した神経膠腫排除に極めて重要であると思われるが、Il−15ra−/−マウスのGl261 IL−12排除能は、NK細胞は大抵の場合犠牲にできたことを示す。
両突然変異群とも野生型群に比べて生存期間は短かった。これらのデータは、IL−12Fcを介した腫瘍排除がヘルパーT細胞およびCTLを含むT細胞の活性に依存することを明らかに示している。
T細胞依存的腫瘍制御の特徴をさらに調べるために、本発明者らは、Gl261 IL−12Fc細胞で従前に刺激した生存wt動物をT細胞記憶形成に関して調べた(図5)。これらの動物は図3/実施例1に記載のとおりに処置した。一次刺激とは対照的に、本発明者らは、この場合には、生存個体またはナイーブwt動物の反対側の半球にGl261 Fc細胞を注射した。
本発明者らは、数日内に対照腫瘍の速やかな排除を確認した。1日目に測定された発光はこれらの2群間で同一の接種量を示唆したが、ナイーブマウスだけが7日目以降に測定可能なシグナルを示し、このことは、この場合には異所発現された炎症誘発性サイトカインとは独立に抗神経膠腫記憶応答を迅速かつ効果的に消去することを示唆する。
IL−12は、TH1表現型を採るようにナイーブT細胞を分極させるということは、十分に確認されている(Trinchieri, Nat Rev Immunol 3, 133−146 (2003))。IL−12により誘導される実験的神経膠腫の排除の基礎にある機構的理解をさらに明らかにするため、本発明者らは、TH1の特徴的サイトカインIFN−γに欠陥があるマウス(Ifng−/−)をIL−12Fc発現Gl261細胞で刺激した(図6A)。これらの動物は図3/実施例1に記載のとおりに処置した。
驚くべきことに、本発明者らは、wt動物の場合と同様の腫瘍排除を確認し、このことは、この排除機構がIFN−γに依存しないことを示唆する。逆に、IL−12はまたCTLの細胞傷害活性も刺激する。CD8+ CTLおよびNk細胞上で主として発現される細胞溶解性分子であるパーフォリンの役割を分析した際、本発明者らは、生存曲線に明らかな相違を見出した(図6B)。
パーフォリンは、CD8+ CTLおよびNK細胞により主として発現され、CD4+
T細胞によっても発現される細胞溶解性分子である。IL−12Fcにより誘導される神経膠腫排除の機構をさらに検討するために、パーフォリン欠損マウス(prf1−/−)をIL−12Fc発現Gl261細胞で刺激した。Ifng−/−とは対照的に、パーフォリン欠損動物(prf1−/−)は腫瘍を制御できなかった。このことはさらに、CTLがIL−12Fcを介した神経膠腫排除の主要なエフェクター細胞であることの裏付けとなる。wtとprf1−/−の生存曲線には明らかな相違が見られた。
T細胞の活性化表現型をさらに増強および延長するために、本発明者らは、次の一連の実験で、中和抗体により共阻害分子CTLA−4を遮断した。進行した段階の腫瘍を有するマウスにIL−12を局所投与した。21日前にGl261 Fcで刺激し、強い生物発光シグナルをすでに示している(進行した段階の神経膠腫成長を示す)動物に処置を行った。
局所処置:21日目に、腫瘍に50ng IL−12Fc/日(またはPBS)を送達する浸透圧ミニポンプを神経膠腫担持動物に移植した。28日後(腫瘍注射から49日後)に、生存動物から空のポンプを取り出した。全身処置:22日目に、腫瘍担持動物に200μgのαCTLA−4マウスIgG2b(9D9)またはPBS i.p.を施した。26日目、29日目、35日目および42日目に100μgのαCTLA−4で処置を持続した(図7)。IL−12Fcも抗CTLA−4も単独では有意な生存利益を付与しなかった。注目すべきことに、腫瘍部位への直接的な局所的IL−12Fc投与と全身的CTLA−4遮断の組合せは、腫瘍の完全緩解をもたらした(図8)。
接種90日後、生存動物の脳組織の組織学的評価は、脱髄または浸潤物のいずれの徴候も示さなかった。局所的IL−12Fc投与と全身的PD−1遮断の組合せはまた、生存動物の有意な増加ももたらしたが、その頻度は全身的CTLA−4遮断の場合よりも低かった(図9)。上記の併用療法(図7)は、B16−F10同系マウス黒色腫細胞の頭蓋内成長の場合であっても有意な生存利益を付与する(図10)。これは転移形成の様々な段階を飛ばしているので、二次脳腫瘍の完全なモデルではない。このように、より急速進行性の場合であっても、本併用処置は生存期間を延長する。
臨床状況を密接に模倣するために、本発明者らは、腫瘍をヒトにおいて有意な神経学的症状を引き起こす可能性の高い大きさまで進行させた。ここで、局所適用(腫瘍内)IL−12による単剤療法は、有意ではあるが最小の生存効果しか持たなかった。
本発明者らは、すでに、全身的IL−12処置と全身的CTLA−4遮断を組み合わせた際に弱い相乗作用を見出した。局所的IL−12注射を全身的CTLA−4遮断と組み合わせると、抗神経膠腫効果は顕著であった。
Claims (8)
- 悪性腫瘍性疾患の療法において使用するための、
IL−12ポリペプチドをコードする配列を含む核酸発現ベクターと、
非アゴニストCTLA−4抗体および非アゴニストPD−1抗体から選択されるT細胞阻害遮断薬と
を含み、
前記核酸発現ベクターが腫瘍への、腫瘍の近傍への、または腫瘍に関連するリンパ節への投与により提供されるとともに、前記T細胞阻害遮断薬が全身送達用の剤形として提供される、
医薬組成物。 - 前記IL−12ポリペプチドが、
a.ヒトp35の配列(配列番号05)と少なくとも95%同一のポリペプチド配列と、
b.ヒトp40の配列(配列番号06)と少なくとも95%同一のポリペプチド配列と
を含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記非アゴニストCTLA−4抗体が、CTLA−4と結合するγ免疫グロブリンであり、かつ/または
前記非アゴニストPD−1抗体が、PD−1と結合するγ免疫グロブリンである、
請求項1または2に記載の医薬組成物。 - 前記IL−12ポリペプチドをコードする配列を含む核酸発現ベクターが腫瘍内注射用の剤形として提供される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記T細胞阻害遮断薬が静脈内注射または局所適用用の剤形として提供される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 神経膠腫、多形性膠芽腫、髄膜腫、二次脳癌、脳転移、黒色腫、膵臓癌、肺癌、前立腺癌または膀胱癌の療法において使用するための、請求項1〜5の少なくとも一項に記載の医薬組成物。
- 前記核酸発現ベクターがアデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レンチウイルスまたはヘルペスウイルスである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 悪性腫瘍性疾患のうち、神経膠腫、多形性膠芽腫、髄膜腫、二次脳癌、脳転移、黒色腫、膵臓癌、肺癌、前立腺癌または膀胱癌の療法において使用するための医薬組成物の製造における、IL−12の生物活性を有するIL−12ポリペプチドをコードする配列を含む核酸発現ベクターと、非アゴニストCTLA−4抗体および非アゴニストPD−1抗体から選択されるT細胞阻害遮断薬の使用であって、前記核酸発現ベクターが腫瘍への、腫瘍の近傍への、または腫瘍に関連するリンパ節への投与のための剤形として提供される、使用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022194205A JP2023025195A (ja) | 2011-10-11 | 2022-12-05 | 腫瘍療法のためのil-12とt細胞阻害分子遮断薬とを含む医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11184644 | 2011-10-11 | ||
EP11184644.0 | 2011-10-11 | ||
EP11188625.5A EP2591796A1 (en) | 2011-11-10 | 2011-11-10 | Combination medicament comprising IL-12 and an anti-CTLA-4 ligand for tumor therapy |
EP11188625.5 | 2011-11-10 | ||
EP12185108.3 | 2012-09-19 | ||
EP12185108 | 2012-09-19 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018142367A Division JP7110023B2 (ja) | 2011-10-11 | 2018-07-30 | 腫瘍療法のためのil-12とt細胞阻害分子遮断薬とを含む医薬組成物 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022194205A Division JP2023025195A (ja) | 2011-10-11 | 2022-12-05 | 腫瘍療法のためのil-12とt細胞阻害分子遮断薬とを含む医薬組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020200346A true JP2020200346A (ja) | 2020-12-17 |
JP7214238B2 JP7214238B2 (ja) | 2023-01-30 |
Family
ID=50480267
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014535055A Active JP6489353B2 (ja) | 2011-10-11 | 2012-10-10 | 腫瘍療法のためのil−12とt細胞阻害分子遮断薬とを含む医薬組成物 |
JP2018142367A Active JP7110023B2 (ja) | 2011-10-11 | 2018-07-30 | 腫瘍療法のためのil-12とt細胞阻害分子遮断薬とを含む医薬組成物 |
JP2020156300A Active JP7214238B2 (ja) | 2011-10-11 | 2020-09-17 | 腫瘍療法のためのil-12とt細胞阻害分子遮断薬とを含む医薬組成物 |
JP2022194205A Pending JP2023025195A (ja) | 2011-10-11 | 2022-12-05 | 腫瘍療法のためのil-12とt細胞阻害分子遮断薬とを含む医薬組成物 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014535055A Active JP6489353B2 (ja) | 2011-10-11 | 2012-10-10 | 腫瘍療法のためのil−12とt細胞阻害分子遮断薬とを含む医薬組成物 |
JP2018142367A Active JP7110023B2 (ja) | 2011-10-11 | 2018-07-30 | 腫瘍療法のためのil-12とt細胞阻害分子遮断薬とを含む医薬組成物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022194205A Pending JP2023025195A (ja) | 2011-10-11 | 2022-12-05 | 腫瘍療法のためのil-12とt細胞阻害分子遮断薬とを含む医薬組成物 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20150017121A1 (ja) |
EP (3) | EP3351261B1 (ja) |
JP (4) | JP6489353B2 (ja) |
AU (2) | AU2012322999B2 (ja) |
CA (2) | CA2850575C (ja) |
DK (1) | DK3351261T3 (ja) |
ES (2) | ES2671728T3 (ja) |
PL (1) | PL3351261T3 (ja) |
WO (1) | WO2013053775A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11951157B2 (en) | 2011-10-11 | 2024-04-09 | Universitat Zurich | Methods of treating malignant tumour with IL-12 and anti-PD-1 antibody |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1962893A4 (en) | 2005-12-02 | 2010-04-21 | Sinai School Medicine | CHIMERIC VIRUSES AS NON-NATIVE SURFACE PROTEINS AND ITS USES |
US20150017121A1 (en) | 2011-10-11 | 2015-01-15 | Universitat Zurich | Combination medicament comprising il-12 and an agent for blockade of t-cell inhibitory molecules for tumour therapy |
MX2015011886A (es) | 2013-03-14 | 2016-05-31 | Icahn School Med Mount Sinai | Virus de la enfermedad de newcastle y usos de los mismos. |
CN111167008A (zh) | 2013-12-05 | 2020-05-19 | 免疫系统公司 | 利用射频电学膜击穿(rf-emb)的癌症免疫疗法 |
WO2015127501A1 (en) | 2014-02-27 | 2015-09-03 | Viralytics Limited | Combination method for treatment of cancer |
CA2975123A1 (en) | 2015-01-30 | 2016-08-04 | Rfemb Holdings, Llc | Radio frequency electrical membrane breakdown for the treatment of high risk and recurrent prostate cancer, unresectable pancreatic cancer, tumors of the breast, melanoma or other skin malignancies, sarcoma, soft tissue tumors, ductal carcinoma, neoplasia, and intra and extra luminal abnormal tissue |
JP6879996B2 (ja) | 2015-03-26 | 2021-06-02 | オンコセック メディカル インコーポレイテッド | 悪性腫瘍の治療方法 |
EP3326641B1 (en) | 2015-04-22 | 2019-06-26 | CureVac AG | Rna containing composition for treatment of tumor diseases |
US11365230B2 (en) | 2015-11-09 | 2022-06-21 | Immune Design Corp. | Compositions comprising lentiviral vectors expressing IL-12 and methods of use thereof |
EP3184548A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-28 | Miltenyi Biotec GmbH | Chimeric antigen receptor with cytokine receptor activating or blocking domain |
EP3402508A4 (en) * | 2016-01-11 | 2019-09-25 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | METHOD AND COMPOSITIONS FOR MODULATING THE THYMUS FUNCTION |
EP3402517A4 (en) * | 2016-01-15 | 2020-01-15 | RFEMB Holdings, LLC | IMMUNOTHERAPY OF CANCER |
KR20180136435A (ko) | 2016-01-27 | 2018-12-24 | 온코루스, 인크. | 종양 살상형 바이러스 벡터 및 그의 용도 |
EP3458083B1 (en) | 2016-05-18 | 2022-11-02 | ModernaTX, Inc. | Polynucleotides encoding interleukin-12 (il12) and uses thereof |
CN109476718B (zh) | 2016-05-18 | 2023-07-04 | 莫得纳特斯公司 | 编码免疫调节多肽的mrna的组合及其用途 |
AU2017268399B2 (en) * | 2016-05-18 | 2023-01-12 | Modernatx, Inc. | mRNA combination therapy for the treatment of cancer |
RU2021127872A (ru) | 2016-06-30 | 2021-11-09 | Онкорус, Инк. | Доставка терапевтических полипептидов посредством псевдотипированных онколитических вирусов |
WO2018057943A1 (en) * | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Oncosec Medical Incorporated | Modulating responses to checkpoint inhibitor therapy |
US10232053B2 (en) * | 2016-12-30 | 2019-03-19 | Trieza Therapeutics, Inc. | Immunomodulatory oncolytic adenoviral vectors, and methods of production and use thereof for treatment of cancer |
CN110337305A (zh) | 2017-02-28 | 2019-10-15 | 赛诺菲 | 治疗性rna |
CN110785435B (zh) | 2017-03-06 | 2024-01-23 | 艾尔特生物科技公司 | 与il-12和il-18的基于il-15的融合物 |
JOP20190256A1 (ar) | 2017-05-12 | 2019-10-28 | Icahn School Med Mount Sinai | فيروسات داء نيوكاسل واستخداماتها |
JP7285220B2 (ja) | 2017-05-18 | 2023-06-01 | モデルナティエックス インコーポレイテッド | 連結したインターロイキン-12(il12)ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む脂質ナノ粒子 |
SG11202000691XA (en) | 2017-07-26 | 2020-02-27 | Oncorus Inc | Oncolytic viral vectors and uses thereof |
US11865081B2 (en) | 2017-12-29 | 2024-01-09 | Virogin Biotech Canada Ltd. | Oncolytic viral delivery of therapeutic polypeptides |
JP2022503959A (ja) | 2018-10-03 | 2022-01-12 | ゼンコア インコーポレイテッド | Il-12ヘテロ二量体fc-融合タンパク質 |
SG11202104136YA (en) * | 2018-10-23 | 2021-05-28 | Dragonfly Therapeutics Inc | Heterodimeric fc-fused proteins |
EP3677911A3 (en) * | 2019-01-03 | 2020-07-29 | Universität Basel | Use of non-agonist ligands for suppression of metastasis |
US12042527B2 (en) | 2019-01-08 | 2024-07-23 | Modernatx, Inc. | Use of mRNAs encoding OX40L, IL-23 and IL-36gamma in combination with immune checkpoint blockade for treating particular cancers |
EP3766512A1 (en) * | 2019-07-16 | 2021-01-20 | Universität Zürich | Fc-modified il-12 for local cns delivery |
CN113891898A (zh) * | 2019-03-29 | 2022-01-04 | 苏黎士大学 | 局部递送到区室,特别是CNS的Fc修饰的生物制品 |
AU2020291946A1 (en) * | 2019-06-14 | 2022-01-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against PD-1 and methods of use thereof |
US20220357329A1 (en) * | 2019-07-01 | 2022-11-10 | Accure Health Inc. | Predictive liquid markers for cancer immunotherapy |
AU2020358979A1 (en) | 2019-10-03 | 2022-04-21 | Xencor, Inc. | Targeted IL-12 heterodimeric Fc-fusion proteins |
US12071633B2 (en) | 2020-10-13 | 2024-08-27 | Kriya Therapeutics, Inc. | Viral vector constructs for delivery of nucleic acids encoding cytokines and uses thereof for treating cancer |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018197247A (ja) * | 2011-10-11 | 2018-12-13 | ウニヴェルズィテート チューリッヒ | 腫瘍療法のためのil−12とt細胞阻害分子遮断薬とを含む医薬組成物 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5116964A (en) | 1989-02-23 | 1992-05-26 | Genentech, Inc. | Hybrid immunoglobulins |
US5573764A (en) * | 1994-01-21 | 1996-11-12 | Genetics Institute, Inc. | Use of interleukin-12 to prevent graft versus host disease |
US5811097A (en) * | 1995-07-25 | 1998-09-22 | The Regents Of The University Of California | Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
US5994104A (en) * | 1996-11-08 | 1999-11-30 | Royal Free Hospital School Of Medicine | Interleukin-12 fusion protein |
CA2312188C (en) * | 1997-12-08 | 2010-06-29 | Lexigen Pharmaceuticals Corp. | Heterodimeric fusion proteins useful for targeted immune therapy and general immune stimulation |
AU6120600A (en) * | 1999-06-08 | 2000-12-28 | Uab Research Foundation | Herpes simplex virus expressing foreign genes and method for treating cancers therewith |
DE60113805T2 (de) | 2000-01-20 | 2006-07-13 | Universität Zürich Institut für Medizinische Virologie | Intratumorale Verabreichung nackter IL-12 codierender Nucleinsäuremoleküle |
WO2004004771A1 (ja) | 2002-07-03 | 2004-01-15 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 免疫賦活組成物 |
DE10248141B4 (de) | 2002-10-11 | 2007-04-19 | Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf | Nukleinsäuren und deren Verwendung für die Gentherapie |
US7963956B2 (en) | 2003-04-22 | 2011-06-21 | Antisense Pharma Gmbh | Portable equipment for administration of fluids into tissues and tumors by convection enhanced delivery technique |
BRPI0610235B8 (pt) | 2005-05-09 | 2021-05-25 | Squibb & Sons Llc | anticorpos monoclonais geneticamente modificados e diferentes daqueles encontrados na natureza, ou porção de ligação ao antígeno dos mesmos, usos terapêuticos dos mesmos, composições, imunoconjugado, molécula biespecífica compreendendo os mesmos, molécula de ácido nucléico e vetor de expressão |
WO2009014708A2 (en) | 2007-07-23 | 2009-01-29 | Cell Genesys, Inc. | Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof |
ES2636460T3 (es) * | 2007-10-08 | 2017-10-05 | Intrexon Corporation | Células dendríticas modificadas por ingeniería y usos para el tratamiento del cáncer |
EP2356219A4 (en) * | 2008-10-08 | 2017-07-05 | Intrexon Corporation | Engineered cells expressing multiple immunomodulators and uses thereof |
MX362513B (es) | 2010-03-23 | 2019-01-22 | Intrexon Corp | Vectores que expresan de manera condicional proteinas terapeuticas, celulas hospedadoras que comprenden vectores, y usos de los mismos. |
US8907053B2 (en) | 2010-06-25 | 2014-12-09 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Immunosuppression modulating compounds |
-
2012
- 2012-10-10 US US14/350,362 patent/US20150017121A1/en not_active Abandoned
- 2012-10-10 AU AU2012322999A patent/AU2012322999B2/en active Active
- 2012-10-10 WO PCT/EP2012/070088 patent/WO2013053775A1/en active Application Filing
- 2012-10-10 EP EP18160057.8A patent/EP3351261B1/en active Active
- 2012-10-10 PL PL18160057T patent/PL3351261T3/pl unknown
- 2012-10-10 EP EP21175876.8A patent/EP3925615A1/en active Pending
- 2012-10-10 EP EP12780684.2A patent/EP2766035B1/en active Active
- 2012-10-10 CA CA2850575A patent/CA2850575C/en active Active
- 2012-10-10 JP JP2014535055A patent/JP6489353B2/ja active Active
- 2012-10-10 ES ES12780684.2T patent/ES2671728T3/es active Active
- 2012-10-10 DK DK18160057.8T patent/DK3351261T3/da active
- 2012-10-10 CA CA3101783A patent/CA3101783C/en active Active
- 2012-10-10 ES ES18160057T patent/ES2888249T3/es active Active
-
2017
- 2017-07-20 AU AU2017206231A patent/AU2017206231B2/en active Active
-
2018
- 2018-07-30 JP JP2018142367A patent/JP7110023B2/ja active Active
-
2020
- 2020-09-17 JP JP2020156300A patent/JP7214238B2/ja active Active
-
2022
- 2022-12-05 JP JP2022194205A patent/JP2023025195A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018197247A (ja) * | 2011-10-11 | 2018-12-13 | ウニヴェルズィテート チューリッヒ | 腫瘍療法のためのil−12とt細胞阻害分子遮断薬とを含む医薬組成物 |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
DRUG DELIVERY SYSTEM, vol. 25, no. 2, JPN6016023458, 2010, pages 94 - 102, ISSN: 0004779244 * |
MOLECULAR ONCOLOGY, vol. 5, no. 3, JPN6016023455, June 2011 (2011-06-01), pages 242 - 255, ISSN: 0004779243 * |
NATURE IMMUNOLOGY, vol. 11, no. 11, JPN6016023451, 2010, pages 1030 - 1038, ISSN: 0004779242 * |
PROC.NATL.ACAD.SCI.USA, vol. 107, no. 9, JPN6016023464, 2010, pages 4275 - 4280, ISSN: 0004779246 * |
最新医学大辞典第2版第7刷、2001年、医歯薬出版株式会社、第520頁, JPN6022020284, ISSN: 0004779247 * |
福岡医学雑誌, vol. 101, no. 10, JPN6016023461, 2010, pages 207 - 214, ISSN: 0004779245 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11951157B2 (en) | 2011-10-11 | 2024-04-09 | Universitat Zurich | Methods of treating malignant tumour with IL-12 and anti-PD-1 antibody |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2766035A1 (en) | 2014-08-20 |
EP3351261B1 (en) | 2021-06-02 |
JP2023025195A (ja) | 2023-02-21 |
ES2888249T3 (es) | 2022-01-03 |
JP7214238B2 (ja) | 2023-01-30 |
AU2012322999B2 (en) | 2017-08-10 |
JP2018197247A (ja) | 2018-12-13 |
AU2017206231A1 (en) | 2017-08-03 |
CA3101783C (en) | 2023-01-31 |
EP3351261A1 (en) | 2018-07-25 |
CA3101783A1 (en) | 2013-04-18 |
JP6489353B2 (ja) | 2019-03-27 |
CA2850575C (en) | 2020-12-15 |
EP3925615A1 (en) | 2021-12-22 |
WO2013053775A1 (en) | 2013-04-18 |
PL3351261T3 (pl) | 2021-12-06 |
US20150017121A1 (en) | 2015-01-15 |
JP2015505813A (ja) | 2015-02-26 |
AU2017206231B2 (en) | 2019-02-28 |
AU2012322999A1 (en) | 2014-04-17 |
JP7110023B2 (ja) | 2022-08-01 |
CA2850575A1 (en) | 2013-04-18 |
DK3351261T3 (da) | 2021-09-13 |
EP2766035B1 (en) | 2018-03-28 |
ES2671728T3 (es) | 2018-06-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7214238B2 (ja) | 腫瘍療法のためのil-12とt細胞阻害分子遮断薬とを含む医薬組成物 | |
US20240132609A1 (en) | Combination therapies with anti cd40 antibodies | |
JP6842926B2 (ja) | Il−15ベース分子及びその使用方法 | |
JP7352473B2 (ja) | がん細胞を標的化するキメラ抗原受容体のための方法および組成物 | |
JP2019213530A (ja) | 腫瘍成長および転移を阻害するための免疫調節療法との組み合わせでのセマフォリン−4d阻害分子の使用 | |
ES2961666T3 (es) | Métodos para determinar la dosificación de células CAR-T | |
US20180147257A1 (en) | Btn3a ectodomain proteins and methods of use | |
US11951157B2 (en) | Methods of treating malignant tumour with IL-12 and anti-PD-1 antibody | |
JP2015508816A (ja) | Ox40アゴニスト/il−2二重癌治療法 | |
EP2591796A1 (en) | Combination medicament comprising IL-12 and an anti-CTLA-4 ligand for tumor therapy | |
KR102614472B1 (ko) | 암 요법에 사용하기 위한 세마포린-4d 길항제 | |
US20240148867A1 (en) | Methods of treating cancer with a combination of adoptive cell therapy and a targeted immunocytokine | |
Wang et al. | Immunotherapy of cancer | |
WO2023172990A2 (en) | Epo receptor agonists and antagonists | |
Choi | Antibody-Redirected T-Cell Immunotherapy for Brain Tumors | |
Turnquist | Altering immune recognition and defining the antigen presentation of pancreatic cancer cells |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201013 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20201013 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20201013 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211005 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20211220 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220225 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20220524 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220921 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20220921 |
|
C11 | Written invitation by the commissioner to file amendments |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11 Effective date: 20221004 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20221104 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20221108 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221129 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221212 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20221220 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230111 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7214238 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |