JP2020158462A - Skin permeation enhancer - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、親水性の生理活性物質の皮膚浸透促進剤に関する。 The present invention relates to a hydrophilic physiologically active substance skin penetration promoter.
生体内で種々の効果を発揮する生理活性物質（薬物）の投与方法としては、経口投与、注射による投与、経皮投与などさまざまな方法が存在する。
しかし、経口投与の場合には、小腸から吸収された薬物は、門脈を通り肝臓を経て全身循環血に移行するが、肝臓には多くの酵素が存在し、それら酵素による分解や代謝を受ける。かかる肝初回通過効果によって、薬物の全身循環血への移行量が減少し、場合によっては薬効が発現しない場合がある。
注射による投与の場合、経口投与のように消化管を経由することなく、全身循環血に直接薬物を入れられる反面、医師等の専門家による投与が必要であり、かつ痛みを伴う方法である。
一方、経皮投与は、経口投与のように消化管を経由することがなく、また、注射による投与のように専門家によらずに簡便に投与でき、さらに痛みを伴うことが少なく、必要に応じて投与を中止できるというメリットがある。
As a method of administering a physiologically active substance (drug) that exerts various effects in a living body, there are various methods such as oral administration, injection administration, and transdermal administration.
However, in the case of oral administration, the drug absorbed from the small intestine passes through the portal vein, passes through the liver, and is transferred to systemic circulating blood, but many enzymes are present in the liver and are decomposed and metabolized by these enzymes. .. Due to this first-pass effect on the liver, the amount of the drug transferred to systemic circulating blood is reduced, and in some cases, the drug effect may not be exhibited.
In the case of administration by injection, unlike oral administration, the drug can be directly put into the systemic circulating blood without going through the digestive tract, but administration by a specialist such as a doctor is required and it is a painful method.
On the other hand, transdermal administration does not go through the gastrointestinal tract unlike oral administration, and can be easily administered without specialists like administration by injection, and it is less painful and necessary. There is an advantage that administration can be discontinued accordingly.
本来、皮膚は身体の表面を覆って、体の内部や各器官を保護し、外部からの異物の侵入や刺激から体を守る重要な器官である。そのため、経皮投与では、薬物の浸透を促進させるため、様々な皮膚浸透促進法が検討されている。中でも皮膚に浸透しやすい薬物の条件としては、分子量が５００以下であること（非特許文献１）、オクタノール／水分配係数（ＬｏｇＫＯ／Ｗ、ＬｏｇＰＯ／Ｗ）が１〜３で、適度に脂溶性であること（非特許文献２）、融点が低いこと（非特許文献３）等が知られている。皮膚に浸透しやすい薬物としては、例えばニトログリセリン、エストラジオール、リドカイン、クロニジン、ツロブテロール等が挙げられる。
一方、アスコルビン酸またはその誘導体、トラネキサム酸またはその誘導体、コウジ酸、カテキン等は、美白効果、抗酸化効果等が期待されるものの、オクタノール／水分配係数（ＬｏｇＫＯ／Ｗ、ＬｏｇＰＯ／Ｗ）が−５〜０と親水性であるため、皮膚に浸透しにくいことが知られている。
現在、親水性薬物の皮膚浸透促進剤として、例えばリポペプチド化合物（特許文献１）、糖変性直鎖状シリコーン（特許文献２）等が知られている。しかし、従来の皮膚浸透促進剤では、親水性薬物の浸透促進効果は未だ十分に満足できるものではない。
Originally, the skin is an important organ that covers the surface of the body, protects the inside of the body and each organ, and protects the body from the invasion and irritation of foreign substances from the outside. Therefore, in transdermal administration, various skin penetration promoting methods have been studied in order to promote the penetration of the drug. Among them, the conditions for a drug that easily penetrates the skin are that the molecular weight is 500 or less (Non-Patent Document 1), and the octanol / water partition coefficient (LogKO / W , LogPO / W ) is 1 to 3, which are moderate. It is known that it is fat-soluble (Non-Patent Document 2) and has a low melting point (Non-Patent Document 3). Examples of the drug that easily penetrates the skin include nitroglycerin, estradiol, lidocaine, clonidine, tulobuterol and the like.
On the other hand, ascorbic acid or a derivative thereof, tranexamic acid or a derivative thereof, kodiic acid, catechin and the like are expected to have a whitening effect, an antioxidant effect, etc., but have an octanol / water partition coefficient (LogKO / W , LogPO / W ). Is hydrophilic to -5 to 0, so it is known that it does not easily penetrate the skin.
Currently, lipopeptide compounds (Patent Document 1), sugar-modified linear silicones (Patent Document 2), and the like are known as skin penetration promoters for hydrophilic drugs. However, with conventional skin penetration promoters, the penetration promoting effect of hydrophilic drugs is not yet fully satisfactory.
そこで、本発明は、親水性の生理活性物質の皮膚への浸透性を顕著に向上させ得る皮膚浸透促進剤を提供することを目的とする。 Therefore, an object of the present invention is to provide a skin penetration promoter capable of significantly improving the penetration of a hydrophilic physiologically active substance into the skin.
本発明者らは、生理活性物質の皮膚への浸透促進効果を調べた結果、一定量のプロピレンオキシドが付加されたポリオキシプロピレンメチルグルコシドが、オクタノール／水分配係数（ＬｏｇＰＯ／Ｗ、以下、本明細書にて「ＬｏｇＰ」と表記する）が−５〜０である親水性の生理活性物質に対して、皮膚への浸透性を顕著に向上させ得ることを見出し、本発明を完成した。 As a result of investigating the effect of promoting the penetration of a physiologically active substance into the skin, the present inventors have found that a polyoxypropylene methyl glucoside to which a certain amount of propylene oxide is added has an octanol / water partition coefficient (LogPO / W , hereinafter, hereinafter, The present invention has been completed by finding that the permeability to the skin can be remarkably improved with respect to a hydrophilic physiologically active substance having a (referred to as “LogP”) of −5 to 0 in the present specification.
すなわち、本発明は、以下に関する。
［１］式［Ｉ］で表されるポリオキシプロピレンメチルグルコシドを含有する、ＬｏｇＰが−５〜０である生理活性物質の皮膚浸透促進剤。
That is, the present invention relates to the following.
[1] A skin penetration promoter for a physiologically active substance having a LogP of −5 to 0, containing a polyoxypropylene methylglucoside represented by the formula [I].
（式中、ＭＧはメチルグルコシドから水酸基を除いた残基を示し、ＰＯはオキシプロピレン基を示す。ｘ は、オキシプロピレン基の平均付加モル数を示し、３≦ｘ≦７である。）
［２］ＬｏｇＰが−５〜０である生理活性物質１重量部に対し、ポリオキシプロピレンメチルグルコシドが０．０１重量部〜１００重量部となるように含有される、［１］に記載の皮膚浸透促進剤。
(In the formula, MG indicates a residue obtained by removing a hydroxyl group from a methylglucoside, PO indicates an oxypropylene group. X indicates the average number of moles of oxypropylene group added, and 3 ≦ x ≦ 7.)
[2] The skin according to [1], wherein polyoxypropylene methyl glucoside is contained in an amount of 0.01 parts by weight to 100 parts by weight with respect to 1 part by weight of a physiologically active substance having LogP of −5 to 0. Penetration promoter.
本発明により、ＬｏｇＰが−５〜０である親水性の生理活性物質の皮膚浸透促進効果に顕著に優れる皮膚浸透促進剤を提供することができる。
本発明の皮膚浸透促進剤は、ＬｏｇＰが−５〜０である親水性の生理活性物質とともに皮膚外用剤に含有されることにより、前記生理活性物質の皮膚浸透性を向上させて、前記生理活性物質の生理活性を良好に発揮させることができる。
INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, it is possible to provide a skin permeation promoter which is remarkably excellent in the skin permeation promoting effect of a hydrophilic physiologically active substance having LogP of −5 to 0.
The skin penetration promoter of the present invention improves the skin permeability of the physiologically active substance by being contained in the external preparation for skin together with the hydrophilic physiologically active substance having LogP of −5 to 0, and the physiological activity. The physiological activity of the substance can be exerted well.
以下、本発明の実施形態について説明する。
本発明は、皮膚浸透促進剤を提供する。
本発明の皮膚浸透促進剤は、下記式［Ｉ］で表されるポリオキシプロピレンメチルグルコシドを含有する。
Hereinafter, embodiments of the present invention will be described.
The present invention provides a skin penetration enhancer.
The skin penetration promoter of the present invention contains a polyoxypropylene methylglucoside represented by the following formula [I].
（式中、ＭＧはメチルグルコシドから水酸基を除いた残基を示し、ＰＯはオキシプロピレン基を示す。ｘは、オキシプロピレン基の平均付加モル数を示し、３≦ｘ≦７である。） (In the formula, MG indicates a residue obtained by removing a hydroxyl group from a methylglucoside, PO indicates an oxypropylene group. X indicates the average number of moles of oxypropylene group added, and 3 ≦ x ≦ 7.)
式［Ｉ］中、ＰＯで示されるオキシプロピレン基としては、直鎖または分岐鎖状のいずれでもよいが、１，２−プロピレンオキシドにより得られるオキシプロピレン基が好ましい。
また、式［Ｉ］中、ｘで示されるオキシプロピレン基（ＰＯ）の平均付加モル数は、３〜７であり、４〜６であることが好ましい。
式［Ｉ］で表されるポリオキシプロピレンメチルグルコシドにおいては、オキシプロピレン基は、メチルグルコシドの遊離の水酸基のすべてに付加される。
In the formula [I], the oxypropylene group represented by PO may be either a straight chain or a branched chain, but an oxypropylene group obtained from 1,2-propylene oxide is preferable.
Further, in the formula [I], the average number of moles of the oxypropylene group (PO) represented by x is 3 to 7, preferably 4 to 6.
In the polyoxypropylene methylglucoside represented by the formula [I], the oxypropylene group is added to all the free hydroxyl groups of the methylglucoside.
式［Ｉ］で表されるポリオキシプロピレンメチルグルコシドは、公知の方法により製造することができ、例えば、メチルグルコシドにプロピレンオキシドを付加することによって、得ることができる。
本発明においては、上記の方法により製造して得たものを用いてもよいが、「マクビオブライド（登録商標）ＭＧ−２０Ｐ」（日油株式会社製）等の市販の製品を用いることもできる。
The polyoxypropylene methylglucoside represented by the formula [I] can be produced by a known method, and can be obtained, for example, by adding propylene oxide to the methylglucoside.
In the present invention, a product produced by the above method may be used, but a commercially available product such as "McBiobride (registered trademark) MG-20P" (manufactured by NOF CORPORATION) may also be used. it can.
本発明においては、上記ポリオキシプロピレンメチルグルコシドをそのまま皮膚浸透促進剤とすることができ、水；プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、ソルビトール等の多価アルコール等の溶剤、またはポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等の基剤に溶解しまたは分散して、皮膚浸透促進剤とすることもできる。 In the present invention, the polyoxypropylene methyl glucoside can be used as it is as a skin penetration promoter, and water; a solvent such as polyhydric alcohol such as propylene glycol, dipropylene glycol, butylene glycol, glycerin, and sorbitol, or polyethylene glycol. , Polypropylene glycol and the like can be dissolved or dispersed in a base to obtain a skin penetration promoter.
後述する生理活性物質の皮膚浸透促進効果の観点からは、本発明の皮膚浸透促進剤は、ポリプロピレングリコールを含有することが好ましい。
ポリプロピレングリコールとしては、プロピレンオキシドの平均付加モル数が７〜１５であるものが好ましく、９〜１３であるものがより好ましい。かかるポリプロピレングリコールは、プロピレンオキシドのアニオン開環重合反応等、公知の製造方法により得ることができる。
本発明においては、上記の方法により製造して得たものを用いてもよいが、「ユニオール（登録商標）Ｄ−７００」（日油株式会社製）等の市販の製品を用いることもできる。
本発明の皮膚浸透促進剤におけるポリプロピレングリコールの含有量は、ポリオキシプロピレンメチルグルコシド１重量部に対し、０．０１重量部〜１０重量部であることが好ましく、０．１重量部〜１重量部であることがより好ましい。また、後述する生理活性物質１重量部に対する添加量が、０．０１重量部〜１０重量部となる量であることが好ましく、０．１重量部〜１重量部となる量であることがより好ましい。
From the viewpoint of the skin penetration promoting effect of the physiologically active substance described later, the skin penetration promoting agent of the present invention preferably contains polypropylene glycol.
As the polypropylene glycol, those having an average addition mole number of propylene oxide of 7 to 15 are preferable, and those having an average number of moles of 9 to 13 are more preferable. Such polypropylene glycol can be obtained by a known production method such as an anion ring-opening polymerization reaction of propylene oxide.
In the present invention, a product produced by the above method may be used, but a commercially available product such as "Uniol (registered trademark) D-700" (manufactured by NOF CORPORATION) can also be used.
The content of polypropylene glycol in the skin penetration promoter of the present invention is preferably 0.01 parts by weight to 10 parts by weight, preferably 0.1 parts by weight to 1 part by weight, based on 1 part by weight of polyoxypropylene methylglucoside. Is more preferable. Further, the amount added to 1 part by weight of the physiologically active substance described later is preferably 0.01 part by weight to 10 parts by weight, and more preferably 0.1 part by weight to 1 part by weight. preferable.
本発明の皮膚浸透促進剤は、上記のポリオキシプロピレンメチルグルコシドに、必要に応じて、上記した溶剤や基剤を加えて、通常の製剤化手段、たとえば第十七改正日本薬局方製剤総則［３］製剤各条、１１．皮膚などに適用する製剤、１１．２外用液剤に記載された方法等に従って、溶液状、懸濁液状、分散液状等の液状の形態とすることができる。
本発明の皮膚浸透促進剤の製造に際し、さらに、製剤化に際して汎用される一般的な添加剤を加えることもできる。
かかる添加剤としては、溶解補助剤、可溶化剤、懸濁化剤、分散剤、乳化剤、安定化剤、抗酸化剤、粘稠化剤、保存剤、ｐＨ調整剤、香料、着色剤等が挙げられ、これらは、本発明の特徴を損なわない範囲で、１種または２種以上を用いることができる。
The skin penetration promoter of the present invention is prepared by adding the above-mentioned solvent or base to the above-mentioned polyoxypropylene methylglucoside as necessary, and using ordinary formulation means, for example, the 17th revised Japanese Pharmacopoeia General Provisions [ 3] Formulation Articles, 11. It can be in a liquid form such as a solution, a suspension, or a dispersed liquid according to the method described in 11.2 External liquid preparations to be applied to the skin and the like.
In the production of the skin penetration enhancer of the present invention, general additives commonly used in formulation can also be added.
Examples of such additives include solubilizers, solubilizers, suspending agents, dispersants, emulsifiers, stabilizers, antioxidants, thickeners, preservatives, pH adjusters, fragrances, colorants and the like. These can be used alone or in combination of two or more as long as the characteristics of the present invention are not impaired.
本発明の皮膚浸透促進剤は、オクタノール／水分配係数（ＬｏｇＰ）が−５〜０である親水性の生理活性物質の皮膚への浸透を促進する。
ＬｏｇＰが−５〜０である親水性の生理活性物質としては、例えば、美白剤、抗炎症剤、抗酸化剤、保湿剤、育毛剤、ビタミン類、アミノ酸類、鎮痛解熱剤などが挙げられる。
具体的には、美白剤として、Ｌ−アスコルビン酸及びその誘導体（リン酸Ｌ−アスコルビルナトリウム、リン酸Ｌ−アスコルビルマグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシドなど）、アルブチン（４−ヒドロキシフェノールの配糖体）等のハイドロキノン誘導体、トラネキサム酸及びその誘導体、コウジ酸及びその誘導体、プラセンタエキス、グルタチオンなどが挙げられる。
抗炎症剤として、グリチルリチン酸及びその塩（グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウムなど）、グリチルレチン酸およびその誘導体（グリチルレチン酸グリセリル、グリチルレチン酸ピリドキシン、サクシニルグリチルレチン酸二ナトリウム等）、アラントインおよびその誘導体（アスコルビン酸アラントイン、アラントイングリチルレチン酸等）、アズレン類（アズレン、グアイアズレン、グアイアズレンスルホン酸エチル、グアイアズレンスルホン酸ナトリウム等）等が挙げられる。
抗酸化剤として、チオタウリン、カテキンおよびその誘導体、ルチン等のクェルセチンの配糖体などが挙げられる。
保湿剤として、尿素、グリセリン、キシリトール、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンなどが挙げられる。
育毛剤として、アデノシン、パントテニルエチルエーテルなどが挙げられる。
ビタミン類として、ニコチン酸及びその誘導体（例えば、ニコチン酸アミド等）、パントテン酸などが挙げられる。
アミノ酸として、ヒドロキシプロリン、セリン、グルタミン酸、アルギニン、アラニン、トリプトファン、ヒスチジン、Ｌ−カルニチンなどが挙げられる。
鎮痛解熱剤としては、カフェイン等が挙げられる。
The skin penetration enhancer of the present invention promotes the penetration of hydrophilic physiologically active substances having an octanol / water partition coefficient (LogP) of −5 to 0 into the skin.
Examples of the hydrophilic physiologically active substance having LogP of −5 to 0 include whitening agents, anti-inflammatory agents, antioxidants, moisturizers, hair growth agents, vitamins, amino acids, analgesic and antipyretic agents.
Specifically, as a whitening agent, L-ascorbic acid and its derivatives (sodium phosphate L-ascorvir, magnesium phosphate L-ascorvir magnesium, L-ascorbic acid-2-glucoside, etc.), and albutin (4-hydroxyphenol) are arranged. Hydroquinone derivatives such as glycosides), tranexamic acid and its derivatives, ascoric acid and its derivatives, placenta extract, glutathione and the like can be mentioned.
As anti-inflammatory agents, glycyrrhizinic acid and its salts (dipotassium glycyrrhizinate, ammonium glycyrrhizinate, etc.), glycyrrhetinic acid and its derivatives (glyceryl glycyrrhetinate, pyridoxin glycyrrhetinate, disodium succinylglycyrrhetinate, etc.), allantoin and its derivatives (ascorbic acid, etc.) Allantoin, allantoinglycyrrhetinic acid, etc.), azulene (azulene, guaiazulene, ethyl guaiazulene sulfonate, sodium guaiazulene sulfonate, etc.) and the like can be mentioned.
Examples of the antioxidant include thiotaurine, catechin and its derivatives, glycosides of quercetin such as rutin, and the like.
Examples of the moisturizer include urea, glycerin, xylitol, sodium pyrrolidone carboxylate, D-glucosamine, N-acetyl-D-glucosamine and the like.
Examples of the hair restorer include adenosine and pantothenyl ethyl ether.
Examples of vitamins include nicotinic acid and its derivatives (for example, nicotinamide and the like), pantothenic acid and the like.
Examples of amino acids include hydroxyproline, serine, glutamic acid, arginine, alanine, tryptophan, histidine, L-carnitine and the like.
Examples of analgesic and antipyretic agents include caffeine and the like.
本発明の目的には、ＬｏｇＰが−５〜０である生理活性物質は、さらに、分子量が２００以上であることが好ましい。
かかる生理活性物質としては、Ｌ−アスコルビン酸誘導体（Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド、リン酸Ｌ−アスコルビルマグネシウムなど）、アルブチン等のハイドロキノン誘導体、グルタチオン、グリチルリチン酸及びその塩（グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム等）、カテキンおよびその誘導体、ルチン等のクェルセチンの配糖体、アデノシン、パントテニルエチルエーテル、パントテン酸、トリプトファン等が挙げられ、Ｌ−アスコルビン酸誘導体（Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド、リン酸Ｌ−アスコルビルマグネシウム）、アルブチン、グリチルリチン酸ジカリウム等がより好ましい。
For the purposes of the present invention, the bioactive substance having a LogP of −5 to 0 is preferably having a molecular weight of 200 or more.
Examples of such physiologically active substances include L-ascorbic acid derivatives (L-ascorbic acid-2-glucoside, L-ascorvir magnesium phosphate, etc.), hydroquinone derivatives such as arbutin, glutathione, glycyrrhizinic acid and salts thereof (dipotassium glycyrrhizinate, glycyrrhizin). Ammonium acid, etc.), catechin and its derivatives, quercetin glycosides such as rutin, adenosine, pantothenyl ethyl ether, pantothenic acid, tryptophan, etc., and L-ascorbic acid derivatives (L-ascorbic acid-2-glucoside, etc.) L-ascorvir magnesium phosphate), arbutin, dipotassium glycyrrhizinate and the like are more preferable.
上記した生理活性物質の皮膚浸透促進効果の観点からは、本発明の皮膚浸透促進剤は、皮膚外用剤等の経皮投与される製剤において、生理活性物質１重量部に対し、上記したポリオキシプロピレンメチルグルコシドが好ましくは０．０１重量部〜１００重量部となるように添加され、より好ましくは０．１重量部〜１０重量部となるように添加され、さらに好ましくは１重量部〜５重量部となるように添加される。 From the viewpoint of the skin penetration promoting effect of the physiologically active substance described above, the skin penetration promoting agent of the present invention is used in a preparation to be administered transdermally, such as an external preparation for skin, with respect to 1 part by weight of the physiologically active substance. The propylene methyl glucoside is preferably added in an amount of 0.01 parts by weight to 100 parts by weight, more preferably 0.1 parts by weight to 10 parts by weight, and further preferably 1 part by weight to 5 parts by weight. It is added so as to form a part.
本発明の皮膚浸透促進剤は、ＬｏｇＰが−５〜０である生理活性物質の皮膚への浸透性を顕著に向上させることができ、前記生理活性物質の有する生理活性を良好に発揮させることができる。 The skin penetration promoter of the present invention can remarkably improve the permeability of a physiologically active substance having a LogP of −5 to 0 into the skin, and can satisfactorily exert the physiological activity of the physiologically active substance. it can.
本発明の皮膚浸透促進剤は、皮膚外用剤、たとえば、皮膚の炎症等の皮膚疾患の治療用の医薬品、皮膚の色素沈着、皮膚のしわ、肌荒れ等の改善用の医薬部外品、皮膚の保湿等、皮膚の手入れ用の化粧品等において、ＬｏｇＰが−５〜０である生理活性物質とともに用いられる。 The skin penetration enhancer of the present invention is an external preparation for skin, for example, a pharmaceutical for treating skin diseases such as skin inflammation, a pharmaceutical external product for improving skin pigmentation, skin wrinkles, rough skin, etc., and skin. It is used together with a physiologically active substance having a LogP of −5 to 0 in cosmetics for skin care such as moisturizing.
上記した皮膚疾患の治療用の医薬品等の皮膚外用剤において、本発明の皮膚浸透促進剤は、ＬｏｇＰが−５〜０である生理活性物質の皮膚への浸透性を顕著に向上させる結果、前記生理活性物質による皮膚の炎症等の皮膚疾患の治療効果や、皮膚の色素沈着、しわ、肌荒れ等の改善効果、皮膚の保湿等のスキンケア効果等を良好に発揮させることができる。 Among the above-mentioned external preparations for skin such as pharmaceuticals for treating skin diseases, the skin penetration promoter of the present invention remarkably improves the penetration of a physiologically active substance having a LogP of −5 to 0 into the skin. It is possible to satisfactorily exert a therapeutic effect on skin diseases such as skin inflammation caused by a physiologically active substance, an effect on improving skin pigmentation, wrinkles, rough skin, and a skin care effect such as moisturizing the skin.
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples.
［実施例１、２、比較例１］皮膚浸透促進剤
ポリオキシプロピレンメチルグルコシド(２０Ｐ.Ｏ.)を実施例１の皮膚浸透促進剤とし、ポリオキシプロピレンメチルグルコシド(２０Ｐ.Ｏ.)１重量部に対し、ポリプロピレングリコール（１２Ｐ．Ｏ．）を０．１５重量部加えて、実施例２の皮膚浸透促進剤とした。
また、ポリプロピレングリコール（１２Ｐ．Ｏ．）を比較例１の皮膚浸透促進剤とした。
[Examples 1 and 2, Comparative Example 1] Using the skin penetration promoter polyoxypropylene methylglucoside (20P.O.) As the skin penetration promoter of Example 1, 1 weight of polyoxypropylene methylglucoside (20P.O.) 0.15 parts by weight of polypropylene glycol (12 PO) was added to the portion to prepare a skin penetration promoter of Example 2.
Further, polypropylene glycol (12PO) was used as the skin penetration promoter of Comparative Example 1.
［試験例１］生理活性物質の皮膚浸透促進効果の評価
（１）皮膚外用剤の調製
表１に示す処方に従い、皮膚外用剤１〜８を調製した。
また、皮膚外用剤２および６において、実施例１の皮膚浸透促進剤の代わりに、表２に示す皮膚浸透促進剤代替成分をそれぞれ用い、表２に示す処方に従って、皮膚外用剤９〜１６を調製した。
さらに、皮膚外用剤２において、生理活性成分としてメチルパラベン０．１重量％を用い、表２に示す処方に従って、皮膚外用剤１７を調製した。
さらにまた、皮膚外用剤３において、実施例２の皮膚浸透促進剤の代わりに、比較例１の皮膚浸透促進剤０．４５重量％を用い、皮膚外用剤１８を調製した。
上記皮膚外用剤の調製に用いた原材料は、以下の通りである。
（ｉ）ポリオキシプロピレンメチルグルコシド(２０Ｐ.Ｏ.)（式［Ｉ］中、ｘ＝５）；商品名：「マクビオブライド（登録商標）ＭＧ−２０Ｐ」、日油株式会社製
（ｉｉ）ポリオキシプロピレンメチルグルコシド(１０Ｐ.Ｏ.)（式［Ｉ］中、ｘ＝２．５）；商品名：「マクビオブライド（登録商標）ＭＧ−１０Ｐ」、日油株式会社製
（ｉｉｉ）ポリオキシエチレンメチルグルコシド(２０Ｅ.Ｏ.)；商品名：「マクビオブライド（登録商標）ＭＧ−２０Ｅ」、日油株式会社製
（ｉｖ）ポリオキシプロピレングリセリルエーテル(１４Ｐ.Ｏ.)；商品名：「ＳＣ−Ｐ１０００」、阪本薬品工業株式会社製
（ｖ）サーファクチンナトリウム；商品名：「カネカ・サーファクチン」、株式会社カネカ製
（ｖｉ）Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド；商品名：「アスコルビン酸−２−グルコシド」、富士フィルム和光純薬株式会社製（ＬｏｇＰ＝−４．０）
（ｖｉｉ）アデノシン；商品名：「Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ」、東京化成工業株式会社製（ＬｏｇＰ＝−３．７）
（ｖｉｉｉ）コウジ酸；商品名：「Ｋｏｊｉｃ ａｃｉｄ」、シグマ アルドリッチ社製（ＬｏｇＰ＝−１．４）
（ｉｘ）アルブチン；商品名：「アルブチン」、ナカライテスク株式会社製（ＬｏｇＰ＝−０．５）
（ｘ）ニコチン酸アミド；商品名：「Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ」、東京化成工業株式会社製（ＬｏｇＰ＝−０．５）
（ｘｉ）カフェイン；商品名：「Ｃａｆｆｅｉｎｅ」、東京化成工業株式会社製（ＬｏｇＰ＝０）
（ｘｉｉ）メチルパラベン；商品名：「Ｍｅｔｈｙｌ ４−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ」、東京化成工業株式会社製（ＬｏｇＰ＝２．０）
（ｘｉｉｉ）ポリプロピレングリコール（１２Ｐ．Ｏ．）；商品名：「ユニオール（登録商標）Ｄ−７００」、日油株式会社製
[Test Example 1] Evaluation of Skin Penetration Promoting Effect of Physiologically Active Substance (1) Preparation of Skin External Preparations Skin external preparations 1 to 8 were prepared according to the prescription shown in Table 1.
Further, in the skin external preparations 2 and 6, instead of the skin penetration promoter of Example 1, the skin penetration promoter substitute components shown in Table 2 were used, respectively, and the skin external preparations 9 to 16 were prepared according to the formulations shown in Table 2. Prepared.
Further, in the external preparation for skin 2, 0.1% by weight of methylparaben was used as a physiologically active ingredient, and the external preparation for skin 17 was prepared according to the formulation shown in Table 2.
Furthermore, in the skin external preparation 3, 0.45% by weight of the skin penetration promoter of Comparative Example 1 was used instead of the skin penetration promoter of Example 2 to prepare the skin external preparation 18.
The raw materials used for the preparation of the above-mentioned external preparation for skin are as follows.
(I) Polyoxypropylene methylglucoside (20P.O.) (in formula [I], x = 5); trade name: "Macbiobride (registered trademark) MG-20P", manufactured by NOF CORPORATION (ii) Polyoxypropylene methylglucoside (10P.O.) (In formula [I], x = 2.5); Trade name: "McBiobride (registered trademark) MG-10P", manufactured by NOF CORPORATION (iii) Poly Oxyethylene methylglucoside (20EO.); Product name: "Macbiobride (registered trademark) MG-20E", manufactured by NOF CORPORATION (iv) Polyoxypropylene glyceryl ether (14PO); Product name: "SC-P1000", manufactured by Sakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. (v) sodium surfactin; trade name: "Kaneka Surfactin", manufactured by Kaneka Co., Ltd. (vi) L-ascorbic acid-2-glucoside; trade name: "ascorbin" Acid-2-glucoside ", manufactured by Fuji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd. (LogP = -4.0)
(Vii) Adenosine; Product name: "Adenosine", manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. (LogP = -3.7)
(Viii) Kojic acid; trade name: "Kojic acid", manufactured by Sigma-Aldrich (LogP = -1.4)
(Ix) Arbutin; Product name: "Arbutin", manufactured by Nacalai Tesque Co., Ltd. (LogP = -0.5)
(X) Nicotinamide; trade name: "Nicotinamide", manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. (LogP = -0.5)
(Xi) Caffeine; Product name: "Caffeine", manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. (LogP = 0)
(Xii) Methylparaben; Product name: "Methyl 4-Hydroxybenzoate", manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. (LogP = 2.0)
(Xiii) Polypropylene glycol (12PO); Product name: "Uniol (registered trademark) D-700", manufactured by NOF CORPORATION
（２）皮膚浸透促進効果の評価
上記の通り調製した皮膚外用剤に含有される各生理活性物質の皮膚浸透促進効果を、拡散セルアレイシステム（「ディフュージョンセルアレイシステム」、株式会社イントロテック製）を用いて、評価した。
拡散セルアレイシステム（有効拡散面積＝０．７８５ｃｍ２）のサーモプレートシェイカー（「ディフュージョンセルアレイシステム」付属品）に４８ウェルプレートを設置し、３７℃に加温した。次に、各ウェル内にレセプター液（１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．２）、容量＝１．３４ｍＬ）と、攪拌用のステンレスボール（「ディフュージョンセルアレイシステム」付属品）を入れ、人工皮膚膜（経皮拡散試験用、「Ｓｔｒａｔ−Ｍ（登録商標）メンブレン」、メルクミリポア社製）を、レセプター液を入れた各ウェル上に設置した。
続いて、人工皮膚膜をセットした４８ウェルプレート上に、１２穴ドナーセル（「ディフュージョンセルアレイシステム」付属品）を設置し、各ウェルに試料１．０ｍＬを添加した後、３７℃にて、１５０ｒｐｍ／ｍｉｎで攪拌した。
試料としては、皮膚外用剤１〜１８、ならびに、皮膚外用剤１〜１８において、実施例１、２および比較例１の各皮膚浸透促進剤およびその代替成分をすべて水に代替した水溶液（すなわち、皮膚外用剤１〜１８に含有される各生理活性物質の水溶液）を用いた。
８時間経過後に、１２穴ドナーセル中の試料を完全に吸引除去し、レセプター液をシリンジで吸引して回収した。回収したレセプター液中の生理活性物質の含有量を、下記に示す測定条件にて、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量した。
定量結果より、下記の式を用いて、生理活性物質のそれぞれについて皮膚浸透促進率を算出した。
(2) Evaluation of skin penetration promoting effect The skin penetration promoting effect of each physiologically active substance contained in the external preparation for skin prepared as described above was evaluated using a diffusion cell array system (“diffusion cell array system”, manufactured by Introtech Co., Ltd.). And evaluated.
A 48-well plate was placed in a thermoplate shaker (accessory of the "diffusion cell array system") of a diffusion cell array system (effective diffusion area = 0.785 cm 2 ) and heated to 37 ° C. Next, a receptor solution (100 mM phosphate buffer (pH = 7.2), volume = 1.34 mL) and a stainless steel ball for stirring (accessory of "diffusion cell array system") are placed in each well, and artificial skin is placed. A membrane (for percutaneous diffusion test, "Strat-M® membrane", manufactured by Merck Millipore) was placed on each well containing the receptor solution.
Subsequently, a 12-well donor cell (accessory of the "diffusion cell array system") was placed on a 48-well plate on which an artificial skin membrane was set, 1.0 mL of the sample was added to each well, and then 150 rpm / at 37 ° C. The mixture was stirred at min.
As a sample, in the skin external preparations 1 to 18 and the skin external preparations 1 to 18, an aqueous solution in which each of the skin penetration promoters of Examples 1, 2 and Comparative Example 1 and its substitute components were all replaced with water (that is, An aqueous solution of each physiologically active substance contained in the external preparations 1 to 18 for skin) was used.
After 8 hours, the sample in the 12-well donor cell was completely removed by suction, and the receptor solution was collected by suction with a syringe. The content of the physiologically active substance in the recovered receptor solution was quantified by high performance liquid chromatography (HPLC) under the measurement conditions shown below.
From the quantitative results, the skin penetration promotion rate was calculated for each of the physiologically active substances using the following formula.
皮膚浸透促進率＝（Ａ／Ｃ）／（Ｂ／Ｃ）
式中、Ａは、試料として各皮膚外用剤を用いた場合のレセプター液中の生理活性物質の含有量を示し、Ｂは、各生理活性物質の水溶液を試料として用いた場合のレセプター液中の生理活性物質の含有量を示す。Ｃは、ドナーセルに添加した試料における生理活性物質の当初の含有量を示す。
Skin penetration promotion rate = (A / C) / (B / C)
In the formula, A indicates the content of the physiologically active substance in the receptor solution when each external preparation for skin is used as a sample, and B indicates the content of the physiologically active substance in the receptor solution when an aqueous solution of each physiologically active substance is used as a sample. Indicates the content of physiologically active substances. C indicates the initial content of the bioactive substance in the sample added to the donor cell.
（３）ＨＰＬＣの測定条件
（ｉ）Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシドおよびアルブチン
分析機器：ＨＰＬＣ（「ＥＺＣｈｒｏｍ Ｅｌｉｔｅ」、株式会社日立ハイテクサイエンス製）
分析カラム：「Ｃａｐｃｅｐａｃｋ ＯＤＳ Ｃ１８」、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、粒子径＝５μｍ、株式会社資生堂製）
移動相組成：０．０２ｍｏｌ／ｍＬ リン酸二水素カリウム水溶液（リン酸でｐＨ＝２．０に調製）
移動相速度：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
オーブン温度：４０℃
測定波長：２２５ｎｍ（紫外吸光光度計）
(3) HPLC measurement conditions (i) L-ascorbic acid-2-glucoside and arbutin Analytical instrument: HPLC ("EZChrom Elite", manufactured by Hitachi High-Tech Science Corporation)
Analytical column: "Capcepack ODS C18", 4.6 mm x 150 mm, particle size = 5 μm, manufactured by Shiseido Co., Ltd.)
Mobile phase composition: 0.02 mol / mL aqueous potassium dihydrogen phosphate solution (prepared to pH = 2.0 with phosphoric acid)
Mobile phase velocity: 1.0 mL / min
Oven temperature: 40 ° C
Measurement wavelength: 225 nm (ultraviolet absorptiometer)
（ｉｉ）アデノシン
分析機器：ＨＰＬＣ（「ＥＺＣｈｒｏｍ Ｅｌｉｔｅ」、株式会社日立ハイテクサイエンス製）
分析カラム：「Ｃａｐｃｅｐａｃｋ ＯＤＳ Ｃ１８」、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、粒子径＝５μｍ、株式会社資生堂製）
移動相組成：水／メタノール（５０／５０（ｖ／ｖ）)
移動相速度：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
オーブン温度：４０℃
測定波長：２５４ｎｍ（紫外吸光光度計）
(Ii) Adenosine Analytical Instrument: HPLC ("EZChrom Elite", manufactured by Hitachi High-Tech Science Corporation)
Analytical column: "Capcepack ODS C18", 4.6 mm x 150 mm, particle size = 5 μm, manufactured by Shiseido Co., Ltd.)
Mobile phase composition: water / methanol (50/50 (v / v))
Mobile phase velocity: 1.0 mL / min
Oven temperature: 40 ° C
Measurement wavelength: 254 nm (ultraviolet absorptiometer)
（ｉｉｉ）コウジ酸
分析機器：ＨＰＬＣ（「ＥＺＣｈｒｏｍ Ｅｌｉｔｅ」、株式会社日立ハイテクサイエンス製）
分析カラム：「Ｃａｐｃｅｐａｃｋ ＯＤＳ Ｃ１８」４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、粒子径＝５μｍ、株式会社資生堂製）
移動相組成：０．０２ｍｏｌ／ｍＬ リン酸二水素カリウム水溶液／メタノール（９５／５（ｖ／ｖ））
移動相速度：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
オーブン温度：４０℃
測定波長：３３３ｎｍ（紫外吸光光度計）
(Iii) Kojic acid analyzer: HPLC ("EZChrom Elite", manufactured by Hitachi High-Tech Science Corporation)
Analytical column: "Capcepack ODS C18" 4.6 mm x 150 mm, particle size = 5 μm, manufactured by Shiseido Co., Ltd.)
Mobile phase composition: 0.02 mol / mL potassium dihydrogen phosphate aqueous solution / methanol (95/5 (v / v))
Mobile phase velocity: 1.0 mL / min
Oven temperature: 40 ° C
Measurement wavelength: 333 nm (ultraviolet absorptiometer)
（ｉｖ）ニコチン酸アミド
分析機器：ＨＰＬＣ（「ＥＺＣｈｒｏｍ Ｅｌｉｔｅ」、株式会社日立ハイテクサイエンス製）
分析カラム：「Ｃａｐｃｅｐａｃｋ ＯＤＳ Ｃ１８」４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、粒子径＝５μｍ、株式会社資生堂製）
移動相組成：（５ｍｍｏｌ／Ｌ ヘキサンスルホン酸ナトリウム＋２０ｍｍｏｌ／Ｌ リン酸、ｐＨ＝２．３）／アセトニトリル（９１／９（ｖ／ｖ））
移動相速度：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
オーブン温度：４０℃
測定波長：２１０ｎｍ（紫外吸光光度計）
(Iv) Nicotinamide Analytical Instruments: HPLC ("EZChrom Elite", manufactured by Hitachi High-Tech Science Corporation)
Analytical column: "Capcepack ODS C18" 4.6 mm x 150 mm, particle size = 5 μm, manufactured by Shiseido Co., Ltd.)
Mobile phase composition: (5 mmol / L sodium hexanesulfonate + 20 mmol / L phosphoric acid, pH = 2.3) / acetonitrile (91/9 (v / v))
Mobile phase velocity: 1.0 mL / min
Oven temperature: 40 ° C
Measurement wavelength: 210 nm (ultraviolet absorptiometer)
（ｖ）カフェイン
分析機器：ＨＰＬＣ（「ＥＺＣｈｒｏｍ Ｅｌｉｔｅ」、株式会社日立ハイテクサイエンス製）
分析カラム：「Ｃａｐｃｅｐａｃｋ ＯＤＳ Ｃ１８」４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、粒子径＝５μｍ、株式会社資生堂製）
移動相組成：水／メタノール（５０／５０（ｖ／ｖ）)
移動相速度：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
オーブン温度：４０℃
測定波長：２５４ｎｍ（紫外吸光光度計）
(V) Caffeine analytical instrument: HPLC ("EZChrom Elite", manufactured by Hitachi High-Tech Science Corporation)
Analytical column: "Capcepack ODS C18" 4.6 mm x 150 mm, particle size = 5 μm, manufactured by Shiseido Co., Ltd.)
Mobile phase composition: water / methanol (50/50 (v / v))
Mobile phase velocity: 1.0 mL / min
Oven temperature: 40 ° C
Measurement wavelength: 254 nm (ultraviolet absorptiometer)
（ｖｉ）メチルパラベン
分析機器：ＨＰＬＣ（「ＥＺＣｈｒｏｍ Ｅｌｉｔｅ」、株式会社日立ハイテクサイエンス製）
分析カラム：「Ｗａｋｏｓｉｌ Ｃ１８」、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、粒子径＝５μｍ、富士フィルム和光純薬株式会社製）
移動相組成：アセトニトリル／０．１（ｗ／ｖ）％リン酸水溶液（３５／６５（ｖ／ｖ））
移動相速度：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
オーブン温度：４０℃
測定波長：２５４ｎｍ（紫外吸光光度計）
(Vi) Methylparaben Analytical Instrument: HPLC ("EZChrom Elite", manufactured by Hitachi High-Tech Science Corporation)
Analytical column: "Wakosil C18", 4.6 mm x 150 mm, particle size = 5 μm, manufactured by Fuji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
Mobile phase composition: acetonitrile / 0.1 (w / v)% aqueous phosphoric acid solution (35/65 (v / v))
Mobile phase velocity: 1.0 mL / min
Oven temperature: 40 ° C
Measurement wavelength: 254 nm (ultraviolet absorptiometer)
（４）結果
皮膚浸透促進率の算出結果を表１、２に併せて示した。
(4) Results The calculation results of the skin penetration promotion rate are also shown in Tables 1 and 2.
（５）考察
表１に示されるように、実施例１の皮膚浸透促進剤（ポリオキシプロピレンメチルグルコシド(２０Ｐ.Ｏ.)）を含有する皮膚外用剤１および２では、生理活性物質として含有されるＬ−アスコルビン酸−２−グルコシド（ＬｏｇＰ＝−４．０）の皮膚浸透性が顕著に向上しており（１０倍および３２１倍）、実施例１の皮膚浸透促進剤であるポリオキシプロピレンメチルグルコシド(２０Ｐ.Ｏ.)は、濃度依存的にＬ−アスコルビン酸−２−グルコシドの皮膚浸透性を向上させることが認められた。
さらに、実施例２の皮膚浸透促進剤（ポリオキシプロピレンメチルグルコシド(２０Ｐ.Ｏ.)およびポリプロピレングリコール（１２Ｐ.Ｏ.））を含有する皮膚外用剤３では、生理活性物質として含有されるＬ−アスコルビン酸−２−グルコシド（ＬｏｇＰ＝−４．０）の皮膚浸透性がより顕著に向上した（５０６倍）。
また、実施例１の皮膚浸透促進剤（ポリオキシプロピレンメチルグルコシド(２０Ｐ.Ｏ.)）と、生理活性物質として、アデノシン（ＬｏｇＰ＝−３．７）、コウジ酸（ＬｏｇＰ＝−１．４）、アルブチン（ＬｏｇＰ＝−０．５）、ニコチン酸アミド（ＬｏｇＰ＝−０．５）およびカフェイン（ＬｏｇＰ＝０）をそれぞれ含有する皮膚外用剤４〜８においても、各生理活性物質の皮膚浸透性の顕著な向上が認められた（５．５倍〜４１４倍）。
(5) Discussion As shown in Table 1, in skin external preparations 1 and 2 containing the skin penetration promoter (polyoxypropylene methylglucoside (20P.O.)) Of Example 1, it is contained as a physiologically active substance. L-ascorbic acid-2-glucoside (LogP = -4.0) has significantly improved skin permeability (10-fold and 321-fold), and polyoxypropylene methyl, which is the skin penetration promoter of Example 1. Glucoside (20P.O.) was found to improve the skin permeability of L-ascorbic acid-2-glucoside in a concentration-dependent manner.
Further, in the skin external preparation 3 containing the skin penetration promoter of Example 2 (polyoxypropylene methylglucoside (20P.O.) And polypropylene glycol (12P.O.)), L- contained as a physiologically active substance. The skin permeability of ascorbic acid-2-glucoside (LogP = -4.0) was significantly improved (506 times).
In addition, the skin permeation promoter of Example 1 (polyoxypropylene methylglucoside (20P.O.)), Adenosine (LogP = -3.7), and codic acid (LogP = -1.4) as physiologically active substances. , Arbutin (LogP = -0.5), nicotinic acid amide (LogP = -0.5) and caffeine (LogP = 0), respectively, in skin external preparations 4 to 8, permeation of each physiologically active substance into the skin. Significant improvement in sex was observed (5.5 to 414 times).
一方、皮膚外用剤２において、実施例１の皮膚浸透促進剤の代わりに、オキシプロピレン基の平均付加モル数が１２モル未満（式［Ｉ］中、ｘ＜３）であるポリオキシプロピレンメチルグルコシド(１０Ｐ.Ｏ.)を含有する皮膚外用剤９、サーファクチンナトリウムを含有する皮膚外用剤１２では、生理活性物質として含有されるＬ−アスコルビン酸−２−グルコシドの皮膚浸透性の若干の向上は認められた（２．９倍および３．５倍）が、皮膚浸透性の向上の程度は、皮膚外用剤２における皮膚浸透促進率に比べて、非常に小さいものであった。
また、皮膚外用剤２において、実施例１の皮膚浸透促進剤の代わりに、オキシエチレン基が付加されたポリオキシエチレンメチルグルコシド(２０Ｅ.Ｏ.)を含有する皮膚外用剤１０、および、ポリオキシプロピレンメチルグルコシドのメチルグルコシド骨格がグリセリル骨格に変更されたポリオキシプロピレングリセリルエーテル(１４Ｐ.Ｏ.)を含有する皮膚外用剤１１では、生理活性物質として含有されるＬ−アスコルビン酸−２−グルコシドの皮膚浸透性の向上は認められなかった。
皮膚外用剤６において、実施例１の皮膚浸透促進剤の代わりに、オキシプロピレン基の平均付加モル数が１２モル未満（式［Ｉ］中、ｘ＜３）であるポリオキシプロピレンメチルグルコシド(１０Ｐ.Ｏ.)、オキシエチレン基が付加されたポリオキシエチレンメチルグルコシド(２０Ｅ.Ｏ.)のそれぞれを含有する皮膚外用剤１３および１４では、生理活性物質として含有されるアルブチンの皮膚浸透性の向上は認められなかった。
皮膚外用剤６において、実施例１の皮膚浸透促進剤の代わりに、ポリオキシプロピレンメチルグルコシドのメチルグルコシド骨格がグリセリル骨格に変更されたポリオキシプロピレングリセリルエーテル(１４Ｐ.Ｏ.)、サーファクチンナトリウムのそれぞれを含有する皮膚外用剤１５および１６では、生理活性物質として含有されるアルブチンの皮膚浸透性の若干の向上は認められたが、皮膚浸透性の向上の程度は、皮膚外用剤６における皮膚浸透率に比べて、非常に小さいものであった。
なお、ＬｏｇＰが２．０であるメチルパラベンを含有する皮膚外用剤１７では、実施例１の皮膚浸透促進剤を含有するものの、メチルパラベンの浸透促進率は１．９にとどまっており、本発明の皮膚浸透促進剤は、ＬｏｇＰが−５〜０でなく、親水性ではない生理活性物質に対しては、十分な皮膚浸透促進作用を示さないことが示唆された。
さらに、皮膚外用剤３において、実施例２の皮膚浸透促進剤の代わりに比較例１の皮膚浸透促進剤を含有する皮膚外用剤１８では、生理活性物質として含有されるＬ−アスコルビン酸−２−グルコシドの皮膚浸透性の向上は認められなかった。
On the other hand, in the external preparation for skin 2, instead of the skin penetration promoter of Example 1, a polyoxypropylene methyl glucoside in which the average number of moles of oxypropylene groups added is less than 12 mol (x <3 in the formula [I]). In the skin external preparation 9 containing (10P.O.) And the skin external preparation 12 containing surfactin sodium, the skin permeability of L-ascorbic acid-2-glucoside contained as a physiologically active substance was slightly improved. Although it was observed (2.9 times and 3.5 times), the degree of improvement in skin permeability was very small compared to the skin penetration promoting rate in the external preparation for skin 2.
Further, in the skin external preparation 2, instead of the skin penetration promoter of Example 1, a skin external preparation 10 containing a polyoxyethylene methylglucoside (20EO) to which an oxyethylene group is added, and a polyoxy. In the external preparation for skin 11 containing polyoxypropylene glyceryl ether (14PO) in which the methylglucoside skeleton of propylene methylglucoside was changed to the glyceryl skeleton, L-ascorbic acid-2-glucoside contained as a physiologically active substance No improvement in skin permeability was observed.
In the skin external preparation 6, instead of the skin penetration promoter of Example 1, a polyoxypropylene methyl glucoside (10P) in which the average number of moles of oxypropylene groups added is less than 12 mol (x <3 in the formula [I]). In the skin external preparations 13 and 14, which contain .O) and polyoxyethylene methyl glucoside (20E.O.) to which an oxyethylene group was added, the skin permeability of albutine contained as a physiologically active substance was improved. Was not recognized.
In the external preparation for skin 6, instead of the skin penetration promoter of Example 1, the methyl glucoside skeleton of polyoxypropylene methyl glucoside was changed to the glyceryl skeleton of polyoxypropylene glyceryl ether (14PO), surfactin sodium. In the external preparations 15 and 16 containing each, a slight improvement in the skin permeability of arbutin contained as a physiologically active substance was observed, but the degree of improvement in the skin permeability was the degree of skin penetration in the external preparation 6. It was very small compared to the rate.
In addition, in the skin external preparation 17 containing methylparaben having a LogP of 2.0, although the skin penetration promoting agent of Example 1 was contained, the penetration promoting rate of methylparaben was only 1.9, and the skin of the present invention. It was suggested that the permeation enhancer does not show a sufficient skin permeation promoting effect on physiologically active substances whose LogP is not -5 to 0 and is not hydrophilic.
Further, in the skin external preparation 3, the skin external preparation 18 containing the skin penetration promoter of Comparative Example 1 instead of the skin penetration promoter of Example 2 contains L-ascorbic acid-2- as a physiologically active substance. No improvement in skin permeability of glucoside was observed.
試験例１の上記結果から、ポリオキシプロピレンメチルグルコシド(２０Ｐ.Ｏ.)を含有する本発明の皮膚浸透促進剤を、ＬｏｇＰが−５〜０である親水性の生理活性物質とともに皮膚外用剤に含有させることにより、前記生理活性物質の皮膚浸透性を顕著に向上させ得ることが示唆された。 From the above results of Test Example 1, the skin penetration promoter of the present invention containing polyoxypropylene methylglucoside (20 P.O.) was used as a skin external preparation together with a hydrophilic physiologically active substance having a LogP of -5 to 0. It was suggested that the inclusion of the physiologically active substance could significantly improve the skin permeability of the physiologically active substance.
以上、詳述したように、本発明により、ＬｏｇＰが−５〜０である親水性の生理活性物質の皮膚浸透促進効果に顕著に優れる皮膚浸透促進剤を提供することができる。
本発明の皮膚浸透促進剤を、ＬｏｇＰが−５〜０である親水性の生理活性物質とともに皮膚外用剤に含有させることにより、前記生理活性物質の皮膚浸透性を向上させて、良好な生理活性を発揮させることができる。
As described in detail above, according to the present invention, it is possible to provide a skin permeation promoter which is remarkably excellent in the skin permeation promoting effect of a hydrophilic physiologically active substance having a LogP of −5 to 0.
By incorporating the skin penetration promoter of the present invention into a skin external preparation together with a hydrophilic physiologically active substance having a LogP of −5 to 0, the skin permeability of the physiologically active substance is improved and good physiological activity is achieved. Can be demonstrated.
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