JP2020101554A - ニーマン・ピック病の診断のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ニーマン・ピック病A型:古典的幼児発症型;
ニーマン・ピック病B型:内臓型;
ニーマン・ピック病C型:亜急性/青少年型;および
ニーマン・ピック病D型:Nova Scotia型。
ニーマン・ピック病SMPD1関連。A型およびB型を含む;
ニーマン・ピック病C型。C1型およびC2型を含む;ならびに
ニーマン・ピック病D型。C1型と同じ遺伝子によって引き起こされる。
態様1.対象に由来する試料においてバイオマーカーを検出する工程を含む工程(a)
を含む、対象におけるニーマン・ピック病を診断するための方法。
態様2.前記試料中に存在する前記バイオマーカーのレベルを決定する工程を含む工程(b)
を含む、態様1に記載の方法。
態様3.前記バイオマーカーのレベルが、前記対象がニーマン・ピック病に罹患しているかどうか、または前記対象がニーマン・ピック病に罹患するリスクがあるかどうかを示す、態様1または2に記載の方法。
態様4.前記対象に由来する前記試料が、以前にニーマン・ピック病の治療を受けたことのある対象に由来する試料または以前にニーマン・ピック病との診断を受けたことのある対象に由来する試料である、態様1〜3のいずれか1つに記載の方法。
態様5.前記対象に由来する前記試料が、以前にニーマン・ピック病の治療を受けたことのない対象に由来する試料または以前にニーマン・ピック病との診断を受けたことのない対象に由来する試料である、態様1〜3のいずれか1つに記載の方法。
態様6.前記対象がニーマン・ピック病に罹患しているかどうか、または前記対象がニーマン・ピック病に罹患するリスクがあるかどうかに基づいて療法を適用する、維持する、低減させる、増大させる、または適用しない工程を含む工程(c)
を含む、態様1〜5のいずれか1つに記載の方法。
態様7.工程(c)において療法が適用された、維持された、低減された、増大された、または適用されなかった後の前記対象に由来する試料において、前記バイオマーカーを検出する工程を含む工程(d)
を含む、態様1〜6のいずれか1つに記載の方法。
態様8.工程(c)において療法が適用された、維持された、低減された、増大された、または適用されなかった後の前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベルを決定する工程を含む工程(e)
を含む、態様1〜7のいずれか1つに記載の方法。
態様9.工程(b)において決定された前記バイオマーカーのレベルが工程(e)において決定された前記バイオマーカーのレベルより低いかどうかを決定する工程を含む工程(f)
を含む、態様8に記載の方法。
態様10.工程(f)に基づいて療法を適用する、維持する、低減させる、増大させる、または適用しない工程を含む工程(g)
を含む、態様9に記載の方法。
態様11.前記バイオマーカーが、遊離リゾスフィンゴミエリンおよび化合物509を含む群より選択される、態様1〜10のいずれか1つに記載の方法。
態様12.前記バイオマーカーが遊離リゾスフィンゴミエリンである、態様1〜11のいずれか1つに記載の方法。
態様13.前記バイオマーカーが化合物509である、態様1〜11のいずれか1つに記載の方法。
態様14.前記対象に由来する前記試料においてまたは前記対象に由来する試料において少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーを検出する工程を含む、態様1〜13のいずれか1つに記載の方法。
態様15.前記対象に由来する前記試料中のまたは前記対象に由来する試料中の前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルを決定する工程を含む、態様14に記載の方法。
態様16.前記バイオマーカーと異なる前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーが、遊離リゾスフィンゴミエリンおよび化合物509を含む群より選択される、態様14〜15のいずれか1つに記載の方法。
態様17.前記バイオマーカーが化合物509であり、かつ前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーが遊離リゾスフィンゴミエリンである、態様14〜16のいずれか1つに記載の方法。
態様18.前記バイオマーカーが遊離リゾスフィンゴミエリンであり、かつ前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーが化合物509である、態様14〜16のいずれか1つに記載の方法。
態様19.前記試料中のまたは試料中の遊離リゾスフィンゴミエリンおよび化合物509のレベルを決定する工程を含む、態様1〜18のいずれか1つに記載の方法。
態様20.前記試料中のまたは試料中の前記バイオマーカーのレベル 対 前記試料中のまたは試料中の前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比を決定する工程を含む工程(h)
を含む、態様14〜19のいずれか1つに記載の方法、好ましくは、態様17〜19のいずれか1つに記載の方法。
態様21.前記バイオマーカーのレベル 対 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比、好ましくは、工程(h)において決定された前記バイオマーカーのレベル 対 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比が、前記対象がニーマン・ピック病に罹患しているかどうか、または前記対象がニーマン・ピック病に罹患するリスクがあるかどうかを示す、態様20に記載の方法。
態様22.前記試料においてまたは試料において遊離リゾスフィンゴミエリンおよび化合物509を検出する工程を含む、態様1〜21のいずれか1つに記載の方法。
態様23.前記バイオマーカーおよび/または前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーが、イムノアッセイ、質量分析、バイオチップアレイ、機能性核酸、ならびに/または前記バイオマーカーの蛍光誘導体および/もしくは前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーの蛍光誘導体によって検出される、態様1〜22のいずれか1つに記載の方法。
態様24.前記バイオマーカーが質量分析によって検出される、態様23に記載の方法。
態様25.質量分析が、SELDI、MALDI、MALDI-Q TOF、MS/MS、TOF-TOF、およびESI-O-TOFを含む群より選択される、態様24に記載の方法。
態様26.質量分析がMS/MSを含むか、またはMS/MSを使用する、態様25に記載の方法。
態様27.タンパク質沈殿および/またはHPLCを含む、態様1〜26のいずれか1つに記載の方法。
態様28.タンパク質沈殿、HPLC、およびMS/MSを含む、態様1〜27のいずれか1つに記載の方法。
態様29.前記対象がヒトである、態様1〜28のいずれか1つに記載の方法。
態様30.ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型およびB型、ニーマン・ピック病C型、ならびにニーマン・ピック病C型保因者を含む群より選択される、態様1〜29のいずれか1つに記載の方法。
態様31.試料において前記バイオマーカーを検出する工程を含む工程(d)が、該試料をタンパク質沈殿工程に供する工程と、該試料からタンパク質を沈殿させる工程と、該試料の上清を得る工程と、該試料の上清をHPLCおよびMS/MSに供する工程と、該試料の上清中に存在する前記バイオマーカーのレベルおよび/または前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルを決定する工程とを含む、態様1〜30のいずれか1つに記載の方法。
態様32.(i)対象に由来する試料に内部標準を添加する工程であって、該対象に由来する該試料が、血漿、血清、および血液を含む群より選択される、工程;
(ii)任意で、内部標準を含有する該試料を混合する工程;
(iii)該試料をタンパク質沈殿工程に供する工程であって、それによって該試料からタンパク質が沈殿して、該試料の第1の上清が得られる、工程;
(iv)任意で、該試料の第1の上清または少なくともその一部を第1の分離工程に供する工程であって、それによって第2の上清が得られ、好ましくは、第1の分離工程が遠心分離工程である、工程;
(v)第1の上清および/もしくは第2の上清または少なくともその一部を第2の分離工程に供する工程であって、第2の分離工程が、第1の上清の少なくとも一部および/または第2の上清の少なくとも一部をHPLC-MS/MSシステムに注入することと、酸性水からアセトニトリル/アセトンへの勾配を有するHPLCカラムを使用することとを含み、HPLCカラムが、好ましくは、C8 HPLCカラムおよびC18 HPLCカラムを含む群より選択されるHPLCカラムであり、かつ第2の分離工程によって、分離された試料が得られる、工程;
(vi)該分離された試料をMS/MSに供する工程であって、MS/MSがエレクトロスプレーイオン化および多重反応モニタリングを含む、工程
を含み、かつ
該対象に由来する試料においてバイオマーカーを検出する工程を含む工程(a)
を含み、かつ任意で、
該試料中に存在する該バイオマーカーのレベルを決定する工程を含む工程(b)
を含む、対象におけるニーマン・ピック病を診断するための方法であって、
該バイオマーカーが遊離リゾスフィンゴミエリンである、方法、好ましくは、態様1〜31のいずれか1つに記載の方法。
態様33.(i)対象に由来する試料に内部標準を添加する工程であって、該対象に由来する該試料が、血漿、血清、および血液を含む群より選択される、工程;
(ii)任意で、内部標準を含有する該試料を混合する工程;
(iii)該試料をタンパク質沈殿工程に供する工程であって、それによって該試料からタンパク質が沈殿して、該試料の第1の上清が得られる、工程;
(iv)任意で、該試料の第1の上清または少なくともその一部を第1の分離工程に供する工程であって、それによって第2の上清が得られ、好ましくは、第1の分離工程が遠心分離工程である、工程;
(v)第1の上清および/もしくは第2の上清または少なくともその一部を第2の分離工程に供する工程であって、第2の分離工程が、第1の上清の少なくとも一部および/または第2の上清の少なくとも一部をHPLC-MS/MSシステムに注入することと、酸性水からアセトニトリル/アセトンへの勾配を有するHPLCカラムを使用することとを含み、HPLCカラムが、好ましくは、C8 HPLCカラムおよびC18 HPLCカラムを含む群より選択されるHPLCカラムであり、かつ第2の分離工程によって、分離された試料が得られる、工程;
(vi)該分離された試料をMS/MSに供する工程であって、MS/MSがエレクトロスプレーイオン化および多重反応モニタリングを含む、工程
を含み、かつ
該対象に由来する試料においてバイオマーカーを検出する工程を含む工程(a)
を含み、かつ任意で、
該試料中に存在する該バイオマーカーのレベルを決定する工程を含む工程(b)
を含む、対象におけるニーマン・ピック病を診断するための方法であって、
該バイオマーカーが化合物509である、方法、好ましくは、態様1〜31のいずれか1つに記載の方法。
態様34.(i)対象に由来する試料に内部標準を添加する工程であって、該対象に由来する該試料が、血漿、血清、および血液を含む群より選択される、工程;
(ii)任意で、内部標準を含有する該試料を混合する工程;
(iii)該試料をタンパク質沈殿工程に供する工程であって、それによって該試料からタンパク質が沈殿して、該試料の第1の上清が得られる、工程;
(iv)任意で、該試料の第1の上清または少なくともその一部を第1の分離工程に供する工程であって、それによって第2の上清が得られ、好ましくは、第1の分離工程が遠心分離工程である、工程;
(v)第1の上清および/もしくは第2の上清または少なくともその一部を第2の分離工程に供する工程であって、第2の分離工程が、第1の上清の少なくとも一部および/または第2の上清の少なくとも一部をHPLC-MS/MSシステムに注入することと、酸性水からアセトニトリル/アセトンへの勾配を有するHPLCカラムを使用することとを含み、HPLCカラムが、好ましくは、C8 HPLCカラムおよびC18 HPLCカラムを含む群より選択されるHPLCカラムであり、かつ第2の分離工程によって、分離された試料が得られる、工程;
(vi)該分離された試料をMS/MSに供する工程であって、MS/MSがエレクトロスプレーイオン化および多重反応モニタリングを含む、工程
を含み、かつ
該対象に由来する試料においてバイオマーカーを検出する工程と、該対象に由来する試料において少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーを検出する工程とを含む、工程(a)
を含み、かつ任意で、
該試料中に存在する該バイオマーカーのレベルおよび該試料中に存在する該少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルを決定する工程を含む工程(b)
を含む、対象におけるニーマン・ピック病を診断するための方法であって、
該バイオマーカーが遊離リゾスフィンゴミエリンであり、
該少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーが化合物509である、方法、好ましくは、態様1〜31のいずれか1つに記載の方法。
態様35.工程(b)において決定された化合物509のレベル 対 遊離リゾスフィンゴミエリンのレベルの比を決定する工程を含む工程(c)
を含む、態様34に記載の方法。
態様36.化合物509のレベル 対 遊離リゾスフィンゴミエリンのレベルの比が、前記対象がニーマン・ピック病に罹患しているかどうか、または前記対象がニーマン・ピック病に罹患するリスクがあるかどうかを示す、態様35に記載の方法。
態様37.(i)対象に由来する試料に内部標準を添加する工程であって、該対象に由来する該試料が、血漿、血清、および血液を含む群より選択される、工程;
(ii)任意で、内部標準を含有する該試料を混合する工程;
(iii)該試料をタンパク質沈殿工程に供する工程であって、それによって該試料からタンパク質が沈殿して、該試料の第1の上清が得られる、工程;
(iv)任意で、該試料の第1の上清または少なくともその一部を第1の分離工程に供する工程であって、それによって第2の上清が得られ、好ましくは、第1の分離工程が遠心分離工程である、工程;
(v)第1の上清および/もしくは第2の上清または少なくともその一部を第2の分離工程に供する工程であって、第2の分離工程が、第1の上清の少なくとも一部および/または第2の上清の少なくとも一部をHPLC-MS/MSシステムに注入することと、酸性水からアセトニトリル/アセトンへの勾配を有するHPLCカラムを使用することとを含み、HPLCカラムが、好ましくは、C8 HPLCカラムおよびC18 HPLCカラムを含む群より選択されるHPLCカラムであり、かつ第2の分離工程によって、分離された試料が得られる、工程;
(vi)該分離された試料をMS/MSに供する工程であって、MS/MSがエレクトロスプレーイオン化および多重反応モニタリングを含む、工程
を含み、かつ
該対象に由来する試料においてバイオマーカーを検出する工程と、該対象に由来する試料において少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーを検出する工程とを含む、工程(a); ならびに
該試料中に存在する該バイオマーカーのレベルおよび該試料中に存在する該少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルを決定する工程を含む工程(b); ならびに
工程(b)において決定された該少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベル 対 該バイオマーカーのレベルの比を決定する工程を含む工程(c)
を含む、対象におけるニーマン・ピック病、ニーマン・ピック病A型およびB型、またはニーマン・ピック病C型を診断するための方法であって、
該少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルが0.031ng/mlより低いか、または0.031ng/mlと同じである場合、これは、該対象がニーマン・ピック病に罹患していないことを示し、
該少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルが0.031ng/mlより高い場合、これは、該対象がニーマン・ピック病に罹患していることを示し、
該少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルが0.031ng/mlより高く、かつ1.7ng/mlより低いか、または1.7ng/mlと同じである場合、これは、該対象がニーマン・ピック病C型保因者であることを示し、
該少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルが1.7ng/mlより高い場合、これは、該対象が、ニーマン・ピック病A型またはB型およびニーマン・ピック病C型からなる群より選択されるニーマン・ピック病に罹患していることを示し、かつ
該少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルが1.7ng/mlより高く、かつ該少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベル 対 前記バイオマーカーのレベルの比が0.045より大きい場合、これは、該対象がニーマン・ピック病A型およびB型に罹患していることを示し、かつ
該少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルが1.7ng/mlより高く、かつ該少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベル 対 前記バイオマーカーのレベルの比が0.045より小さいか、または0.045と同じである場合、これは、該対象がニーマン・ピック病C型に罹患していることを示し、かつ
前記バイオマーカーが遊離リゾスフィンゴミエリンであり、
該少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーが化合物509である、方法、好ましくは、態様1〜31のいずれか1つに記載の方法。
態様38.内部標準がD5-プロピオン酸フルチカゾンおよび/またはリゾGb2を含む、態様31〜37のいずれか1つに記載の方法。
態様39.工程(b)、工程(c)、および/または工程(e)が、前記試料中の前記バイオマーカーのレベルを、および/または前記試料中の前記少なくとも1種類のバイオマーカーのレベルを、および/または前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベル 対 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比を、カットオフ値と比較する工程を含む、態様1〜38のいずれか1つに記載の方法。
態様40.前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベルがカットオフ値より高い場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患している、または対象がニーマン・ピック病に罹患するリスクがあることを示す、態様1〜39のいずれか1つに記載の方法、好ましくは、態様39に記載の方法。
態様41.前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベル 対 前記対象に由来する前記試料中の前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比がカットオフ値より大きい場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患している、またはニーマン・ピック病に罹患するリスクがあることを示す、態様1〜39のいずれか1つに記載の方法、好ましくは、態様39に記載の方法。
態様42.前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベルがカットオフ値より低い場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患していない、またはニーマン・ピック病に罹患するリスクがないことを示す、態様1〜39のいずれか1つに記載の方法、好ましくは、態様39に記載の方法。
態様43.前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベル 対 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比がカットオフ値より小さい場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患していない、またはニーマン・ピック病に罹患するリスクがないことを示す、態様1〜39のいずれか1つに記載の方法、好ましくは、態様39に記載の方法。
態様44.対象におけるニーマン・ピック病を診断するための感度が、好ましくは約98.5%〜100%、より好ましくは99.5%〜100%になるように、および/または対象におけるニーマン・ピック病C型を診断するための特異度が99.4%〜100%、好ましくは100%になるように、カットオフ値が選択される、態様1〜43のいずれか1つに記載の方法。
態様45.工程(b)および/または工程(c)および/または工程(e)が以下を含む、態様1〜44のいずれか1つに記載の方法:
前記対象における前記バイオマーカーのレベルおよび/もしくは前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルが、対照試料に由来する試料において検出された前記バイオマーカーのレベルおよび/もしくは前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルと比較されること、ならびに/または
前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベル 対 前記バイオマーカーのレベルの比が、対照に由来する試料において検出された前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベル 対 前記バイオマーカーのレベルの比と比較されること。
態様46.前記対照試料が、ニーマン・ピック病を有しない対象に由来する試料である、態様45に記載の方法。
態様47.前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが前記対照試料中の前記バイオマーカーのレベルより高い場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患している、および/またはニーマン・ピック病に罹患するリスクがあることを示す、態様45〜46のいずれか1つに記載の方法。
態様48.前記対象に由来する前記試料中の前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベル 対 前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベルの比が、前記対照試料中の前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベル 対 前記対照試料中の前記バイオマーカーのレベルの比より大きい場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患している、および/またはニーマン・ピック病に罹患するリスクがあることを示す、態様1〜46のいずれか1つに記載の方法。
態様49.ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型またはB型、ニーマン・ピック病C型、およびニーマン・ピック病C型保因者を含む群より選択される、態様1〜48のいずれか1つに記載の方法。
態様50.ニーマン・ピック病C型が、ニーマン・ピック病C1型、ニーマン・ピック病C2型、およびニーマン・ピック病D型を含む群より選択される、態様49に記載の方法。
態様51.前記対象に由来する前記試料が、血液、血液製剤、尿、唾液、脳脊髄液、糞便、組織試料、およびリンパ液を含む群より選択される、態様1〜50のいずれか1つに記載の方法、好ましくは、態様50に記載の方法。
態様52.前記対象に由来する前記試料に由来する前記試料が、血液および血液製剤を含む群より選択される、態様51に記載の方法。
態様53.血液製剤が、血清および血漿を含む群より選択される、態様51〜52のいずれか1つに記載の方法。
態様54.遊離リゾスフィンゴミエリンの検出限界が0.04ng/mlである、態様1〜53のいずれか1つに記載の方法、好ましくは、態様53に記載の方法。
態様55.ニーマン・ピック病C型保因者の診断のための方法であって、前記バイオマーカーが遊離リゾスフィンゴミエリンであり、かつカットオフ値が6.5ng/mlであり、かつ前記対象に由来する前記試料が好ましくは血清または血漿である、態様1〜54のいずれか1つに記載の方法。
態様56.ニーマン・ピック病C型の診断のための方法であって、前記バイオマーカーが遊離リゾスフィンゴミエリンであり、かつカットオフ値が9.23ng/mlであり、かつ前記対象に由来する前記試料が好ましくは血清または血漿である、態様1〜54のいずれか1つに記載の方法。
態様57.ニーマン・ピック病A型またはB型の診断のための方法であって、前記バイオマーカーが遊離リゾスフィンゴミエリンであり、かつカットオフ値が59ng/mlであり、かつ前記対象に由来する前記試料が好ましくは血清または血漿である、態様1〜54のいずれか1つに記載の方法。
態様58.ニーマン・ピック病C型保因者の診断のための方法であって、前記バイオマーカーが化合物509であり、かつカットオフ値が0.031ng/mlであり、かつ前記対象に由来する前記試料が好ましくは血清もしくは血漿である、態様1〜54のいずれか1つに記載の方法。
態様59.ニーマン・ピック病C型の診断のための方法であって、前記バイオマーカーが化合物509であり、かつカットオフ値が1.7ng/mlであり、かつ前記対象に由来する前記試料が好ましくは血清もしくは血漿である、態様1〜54のいずれか1つに記載の方法。
態様60.ニーマン・ピック病A型またはB型の診断のための方法であって、前記バイオマーカーが化合物509であり、かつカットオフ値が5.0ng/mlであり、かつ前記対象に由来する前記試料が好ましくは血清または血漿である、態様1〜54のいずれか1つに記載の方法。
態様61.ニーマン・ピック病C型の診断のための方法であって、前記対象に由来する前記試料中の化合物509のレベル 対 前記対象に由来する前記試料中の遊離リゾスフィンゴミエリンバイオマーカーのレベルの比がカットオフ値と比較され、かつカットオフ値が0.087であり、かつ前記対象に由来する前記試料が好ましくは血清もしくは血漿である、態様1〜54のいずれか1つに記載の方法。
態様62.ニーマン・ピック病A型またはB型の診断のための方法であって、前記対象に由来する前記試料中の化合物509のレベル 対 前記対象に由来する前記試料中の遊離リゾスフィンゴミエリンバイオマーカーのレベルの比がカットオフ値と比較され、かつカットオフ値が0.045であり、かつ前記対象に由来する前記試料が好ましくは血清または血漿である、態様1〜54のいずれか1つに記載の方法。
態様63.血液が全血である、態様51〜52のいずれか1つに記載の方法。
態様64.全血が乾燥血液フィルターカード上に収集される、態様63に記載の方法。
態様65.対象におけるニーマン・ピック病の経過を決定するための方法であって、
いくつかの時点において、対象に由来する試料中に存在するバイオマーカーのレベルを決定する工程を含む工程(a)
を含む方法。
態様66.前記バイオマーカーが、遊離リゾスフィンゴミエリンおよび化合物509を含む群より選択される、態様65に記載の方法。
態様67.前記バイオマーカーが、遊離リゾスフィンゴミエリンおよび化合物509からなる群より選択される、態様65〜66のいずれか1つに記載の方法。
態様68.前記対象が以前にニーマン・ピック病の治療を受けたことがある、および/または前記対象が以前にニーマン・ピック病との診断を受けたことがある、態様65〜67のいずれか1つに記載の方法。
態様69.前記対象が以前にニーマン・ピック病の治療を受けたことがない、および/または前記対象が以前にニーマン・ピック病との診断を受けたことがない、態様68に記載の方法。
態様70.前記対象がニーマン・ピック病に罹患しているかどうか、または前記対象がニーマン・ピック病に罹患するリスクがあるかどうかに基づいて療法を適用する、維持する、低減させる、増大させる、または適用しない工程を含む工程(b)
を含む、態様65〜69のいずれか1つに記載の方法。
態様71.工程(b)において療法が適用された、維持された、低減された、増大された、または適用されなかった後の前記対象に由来する試料において、前記バイオマーカーを検出する工程を含む工程(c)
を含む、態様65〜70のいずれか1つに記載の方法。
態様72.工程(b)において療法が適用された、維持された、低減された、増大された、または適用されなかった後の前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベルを決定する工程を含む工程(d)
を含む、態様65〜71のいずれか1つに記載の方法。
態様73.工程(a)において決定された前記バイオマーカーのレベルが、工程(d)において決定された前記バイオマーカーのレベルより低いかどうかを決定する工程を含む工程(e)
を含む、態様65〜71のいずれか1つに記載の方法。
態様74.工程(e)に基づいて療法を適用する、維持する、低減させる、増大させる、または適用しない工程を含む工程(f)
を含む、態様73に記載の方法。
態様75.前記バイオマーカーが遊離リゾスフィンゴミエリンである、態様65〜74のいずれか1つに記載の方法。
態様76.前記バイオマーカーが化合物509である、態様65〜74のいずれか1つに記載の方法。
態様77.前記対象に由来する前記試料において少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーを検出する工程を含む、態様65〜76のいずれか1つに記載の方法。
態様78.前記対象に由来する前記試料中の前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルを決定する工程を含む、態様77に記載の方法。
態様79.前記バイオマーカーと異なる前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーが、遊離リゾスフィンゴミエリンおよび化合物509を含む群より選択される、態様77〜79のいずれか1つに記載の方法。
態様80.前記バイオマーカーが化合物509であり、かつ前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーが遊離リゾスフィンゴミエリンである、態様77〜79のいずれか1つに記載の方法。
態様81.遊離リゾスフィンゴミエリンのレベルおよび化合物509のレベルを決定する工程を含む、態様65〜80のいずれか1つに記載の方法。
態様82.前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベル 対 前記対象に由来する前記試料中の前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比を決定する工程を含む工程(h)
を含む、態様77〜81、好ましくは、態様80〜81のいずれか1つに記載の方法。
態様83.工程(h)において決定された前記バイオマーカーのレベル 対 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比が、前記対象がニーマン・ピック病に罹患しているかどうか、または前記対象がニーマン・ピック病に罹患するリスクがあるかどうかを示す、態様82に記載の方法。
態様84.前記対象に由来する前記試料において遊離リゾスフィンゴミエリンおよび化合物509を検出する工程を含む、態様65〜83のいずれか1つに記載の方法。
態様85.前記バイオマーカーおよび/または前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーがイムノアッセイ、質量分析、バイオチップアレイ、機能性核酸、および/または遊離リゾスフィンゴミエリンの蛍光誘導体によって検出される、態様65〜84のいずれか1つに記載の方法。
態様86.前記バイオマーカーが質量分析によって検出される、態様85に記載の方法。
態様87.質量分析が、SELDI、MALDI、MALDI-Q TOF、MS/MS、TOF-TOF、およびESI-O-TOFからなる群より選択される、態様86に記載の方法。
態様88.質量分析がMS/MS MS/MSを含むか、またはMS/MS MS/MSを使用する、態様87に記載の方法。
態様89.タンパク質沈殿および/またはHPLCを含む、態様65〜88のいずれか1つに記載の方法。
態様90.タンパク質沈殿、HPLC、およびMS/MSを含む、態様65〜89のいずれか1つに記載の方法。
態様91.前記対象がヒトである、態様65〜90のいずれか1つに記載の方法。
態様92.ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型およびB型、ニーマン・ピック病C型、ならびにニーマン・ピック病C型保因者を含む群より選択される、態様65〜91のいずれか1つに記載の方法。
態様93.試料において前記バイオマーカーを検出する工程を含む工程(d)が、該試料をタンパク質沈殿工程に供する工程と、該試料からタンパク質を沈殿させる工程と、該試料の上清を得る工程と、該試料の上清をHPLCおよびMS/MSに供する工程と、該試料の上清中に存在する前記バイオマーカーのレベルおよび/または前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルを決定する工程とを含む、態様65〜92のいずれか1つに記載の方法。
態様94.ニーマン・ピック病C型が、ニーマン・ピック病C1型、ニーマン・ピック病C2型、およびニーマン・ピック病D型を含む群より選択される、態様65〜93のいずれか1つに記載の方法。
態様95.ニーマン・ピック病の罹患についてまたはニーマン・ピック病の罹患リスクについての試験結果が陽性であった対象に適用された少なくとも1つの治療の有効性を決定するための方法であって、
いくつかの時点において、対象に由来する試料中に存在するバイオマーカーのレベルおよび/または少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルを検出する工程を含む工程(a)
を含む方法。
態様96.いくつかの時点において、前記対象に由来する試料中に存在するバイオマーカーのレベルおよび/または少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルを決定する工程を含む工程(b)
を含む、態様95に記載の方法。
態様97.工程(b)において決定された前記バイオマーカーのレベル 対 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比を決定する工程を含む工程(c)
を含む、態様96に記載の方法。
態様98.前記バイオマーカーが、遊離リゾスフィンゴミエリンおよび化合物509を含む群より選択される、態様95または態様97のいずれか1つに記載の方法。
態様99.前記バイオマーカーと異なる前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーが、遊離リゾスフィンゴミエリンおよび化合物509を含む群より選択される、態様95〜98のいずれか1つに記載の方法。
態様100.前記バイオマーカーが化合物509であり、かつ前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーが遊離リゾスフィンゴミエリンである、態様95〜99のいずれか1つに記載の方法。
態様101.前記対象が以前にニーマン・ピック病の治療を受けたことがあるか、または以前にニーマン・ピック病との診断を受けたことがある、態様95〜100のいずれか1つに記載の方法。
態様102.前記対象が以前にニーマン・ピック病の治療を受けたことがないか、または以前にニーマン・ピック病との診断を受けたことがない、態様95〜100のいずれか1つに記載の方法。
態様103.前記対象に適用された少なくとも1つの治療を、工程(b)において決定された前記バイオマーカーのレベルおよび/もしくは前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの減少ならびに/または工程(c)において決定された前記バイオマーカーのレベル 対 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比の減少に基づいて、適用する、維持する、低減させる、増大させる、または適用しない工程を含む工程(d)
を含む、態様95〜102のいずれか1つに記載の方法。
態様104.少なくとも1つの治療を工程(d)において適用した、維持した、低減させた、増大させた、または適用しなかった後の治療の開始前に採取された、前記対象に由来する前記試料において、前記バイオマーカーおよび/または前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーを検出する工程、ならびに任意で、
前記対象に由来する試料中に存在するバイオマーカーのレベルおよび/または少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルを決定する工程、ならびに任意で、
前記バイオマーカーのレベル 対 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比を決定する工程
を含む工程(e)
を含む、態様95〜102のいずれか1つに記載の方法。
態様105.治療が、酵素補充療法、基質抑制療法、シャペロン療法、遺伝子療法、DNA/RNAスキッピングの幹細胞移植を含む群より選択される、態様95〜104のいずれか1つに記載の方法。
態様106.工程(b)において決定された前記バイオマーカーのレベルが、工程(e)において決定された前記バイオマーカーのレベルより低いかどうかを決定する工程、および/または
工程(b)において決定された前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルが、工程(e)において決定された前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルより低いかどうかを決定する工程、および/または
工程(c)において決定された前記バイオマーカーのレベル 対 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比が、工程(e)において決定された前記バイオマーカーのレベル 対 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比より小さいかどうかを決定する工程
を含む工程(f)
を含む、態様95〜105のいずれか1つに記載の方法。
態様107.対象に適用された少なくとも1つの治療を、工程(f)に基づいて適用する、維持する、低減させる、増大させる、または適用しない工程を含む工程(g)
を含む、態様106に記載の方法。
態様108.前記バイオマーカーおよび/または前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーがイムノアッセイ、質量分析、バイオチップアレイ、機能性核酸、および/または前記バイオマーカーの蛍光誘導体によって検出される、態様95〜107のいずれか1つに記載の方法。
態様109.前記バイオマーカーおよび/または前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーが質量分析によって検出される、態様108に記載の方法。
態様110.質量分析が、SELDI、MALDI、MALDI-Q TOF、MS/MS、TOF-TOF、およびESI-O-TOFからなる群より選択される、態様109に記載の方法。
態様111.質量分析がMS/MSを含むか、またはMS/MSを使用する、態様110に記載の方法。
態様112.タンパク質沈殿および/またはHPLCを含む、態様95〜111のいずれか1つに記載の方法。
態様113.タンパク質沈殿、HPLC、およびMS/MSを含む、態様96〜112のいずれか1つに記載の方法。
態様114.前記対象がヒトである、態様95〜113のいずれか1つに記載の方法。
態様115.ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型およびB型、ニーマン・ピック病C型、ならびにニーマン・ピック病C型保因者を含む群より選択される、態様95〜114のいずれか1つに記載の方法。
態様116.前記対象に由来する前記試料において前記バイオマーカーを検出する工程が、
前記対象に由来する前記試料からタンパク質を沈殿させる工程であって、前記試料からタンパク質を沈殿させることによって前記試料の上清が得られる、工程と、
一定量の上清をHPLCおよびMS/MSに供する工程と、
前記対象に由来する前記試料中に存在する前記バイオマーカーのレベルおよび/または前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルを決定する工程と
を含む、態様95〜115のいずれか1つに記載の方法。
態様117.ニーマン・ピック病C型が、ニーマン・ピック病C1型、ニーマン・ピック病C2型、およびニーマン・ピック病D型を含む群より選択される、態様115〜116のいずれか1つに記載の方法。
態様118.(a)ニーマン・ピック病を有する対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを決定する工程;
(b)該対象に化合物を投与する工程;
(c)該化合物が該対象に投与された後の該対象に由来する試料中の該バイオマーカーのレベルを再び決定する工程; および
(d)工程(c)において決定された該バイオマーカーのレベルが、工程(a)において決定された該バイオマーカーのレベルより低いかどうかを決定する工程
を含む、ニーマン・ピック病を治療するための化合物の有効性を決定する方法であって、工程(c)において決定された該バイオマーカーのレベルが、工程(a)において決定された該バイオマーカーのレベルより低い場合、これは、該化合物の有効性を示す、方法。
態様119.工程(a)および(c)がそれぞれ、前記試料中に存在する少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルを決定する工程をさらに含み、かつ
工程(d)が、工程(c)において決定された前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルが工程(a)において決定された前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルより低いかどうかを決定する工程をさらに含み、かつ
工程(a)において決定された前記少なくとも1種類のバイオマーカーのレベルよりも低い、工程(c)において決定された前記少なくとも1種類のバイオマーカーのレベルが、前記化合物の有効性を示す、態様118に記載の方法。
態様120.工程(a)が、前記バイオマーカーのレベル 対 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比を決定する工程をさらに含み、
工程(c)が、前記バイオマーカーのレベル 対 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比を決定する工程をさらに含み、かつ
工程(d)が、工程(c)において決定された前記バイオマーカーのレベル 対 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比が、工程(a)において決定された前記バイオマーカーのレベル 対 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比より小さいかどうかを決定する工程を含み、かつ
工程(a)において決定された前記バイオマーカーのレベル 対 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比よりも小さい、工程(c)において決定された前記バイオマーカーのレベル 対 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比が、前記化合物の有効性を示す、態様119に記載の方法。
態様121.前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーと異なる任意の/前記のバイオマーカーが、遊離リゾスフィンゴミエリンおよび化合物509を含む群より選択される、態様118〜120のいずれか1つに記載の方法。
態様122.対照試料中の前記バイオマーカーのレベルを決定する工程を含む、態様121に記載の方法。
態様123.ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型および/またはB型、ニーマン・ピック病C型、ならびにニーマン・ピック病C型保因者を含む群より選択される、態様118〜121のいずれか1つに記載の方法。
態様124.ニーマン・ピック病C型が、ニーマン・ピック病C1型、ニーマン・ピック病C2型、およびニーマン・ピック病D型を含む群より選択される、態様123に記載の方法。
態様125.遊離リゾスフィンゴミエリンおよび化合物509を含む群より選択されるバイオマーカーを検出するための質量分析の使用。
態様126.検出がHPLCの使用を含む、態様125に記載の使用。
態様127.質量分析がMS/MSを含むか、またはMS/MSを使用する、態様125〜126のいずれか1つに記載の使用。
態様128.ニーマン・ピック病の診断のための、好ましくは、態様1〜127のいずれか1つに記載の方法におけるニーマン・ピック病の診断のための、遊離リゾスフィンゴミエリンおよび化合物509を含む群より選択されるバイオマーカーの使用。
態様129.ニーマン・ピック病の診断のための、好ましくは、態様1〜124のいずれか1つに記載の方法におけるニーマン・ピック病の診断のための、遊離リゾスフィンゴミエリンであるバイオマーカーの使用。
態様130.ニーマン・ピック病の診断のための、好ましくは、態様1〜124のいずれか1つに記載の方法におけるニーマン・ピック病の診断のための、化合物509であるバイオマーカーの使用。
態様131.ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型またはB型、ニーマン・ピック病C型、およびニーマン・ピック病C型保因者を含む群より選択される、態様125〜130のいずれか1つに記載の使用。
態様132.ニーマン・ピック病C型が、ニーマン・ピック病C1型、ニーマン・ピック病C2型、およびニーマン・ピック病D型を含む群より選択される、態様130に記載の使用。
態様133.ニーマン・ピック病を診断する方法における使用のための、好ましくは、態様1〜124のいずれか1つに記載の方法における使用のための、前記対象に由来する試料中に存在する遊離リゾスフィンゴミエリンおよび化合物509を含む群より選択されるバイオマーカーのレベル 対 前記対象に由来する試料中に存在する少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比の使用。
態様134.(a)バイオマーカーの相互作用パートナー;
(b)任意で、少なくとも1種類の捕捉用試薬を付着させた状態で含む固体支持体であって、該捕捉用試薬が該バイオマーカーと結合する、該固体支持体; および
(c)該バイオマーカーを検出するために該固体支持体を使用するための説明書
を含む、対象に由来する試料中のバイオマーカーの存在を決定するためのキットであって、該バイオマーカーが、遊離リゾスフィンゴミエリンおよび化合物509を含む群より選択される、前記キット。
態様135.(a)ニーマン・ピック病を診断するための方法における使用;
(b)対象におけるニーマン・ピック病の経過を決定するための方法における使用; および/または
(c)対象に適用された少なくとも1つの治療の有効性を決定するための方法における使用
のためのキットであって、好ましくは、(a)、(b)、および/または(c)の方法が態様1〜124のいずれか1つに記載の方法である、態様132に記載のキット。
態様136.ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型またはB型、ニーマン・ピック病C型、およびニーマン・ピック病C型保因者を含む群より選択される、態様134〜135のいずれか1つに記載のキット。
態様137.ニーマン・ピック病C型が、ニーマン・ピック病C1型、ニーマン・ピック病C2型、およびニーマン・ピック病D型を含む群より選択される、態様136に記載のキット。
態様138.前記バイオマーカーが化合物509であり、
前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが0.031ng/mlより高い場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患していることを示し、
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型および/またはB型、ニーマン・ピック病C型、ならびにニーマン・ピック病C型保因者からなる群より選択される、態様1〜124、好ましくは、態様1〜64のいずれか1つに記載の方法。
態様139.前記バイオマーカーが化合物509であり、
前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが0.031ng/mlより高く、かつ1.7ng/mlより低いか、または1.7ng/mlと同じである場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患していることを示し、
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病C型保因者からなる群より選択される、態様1〜124のいずれか1つに記載の方法、好ましくは、態様138に記載の方法。
態様140.前記バイオマーカーが化合物509であり、
前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが1.7ng/mlより高い場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患していることを示し、
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型および/またはB型ならびにニーマン・ピック病C型からなる群より選択される、態様1〜124のいずれか1つに記載の方法、好ましくは、態様138および態様139のいずれか1つに記載の方法。
態様141.前記バイオマーカーが化合物509であり、
前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが1.7ng/mlより高く、かつ5.0ng/mlより低いか、または5.0ng/mlと同じである場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患していることを示し、
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病C型からなる群より選択される、態様1〜124のいずれか1つに記載の方法、好ましくは、態様138〜140のいずれか1つに記載の方法。
態様142.前記バイオマーカーが化合物509であり、
前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが5.0ng/mlより高い場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患していることを示し、
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型および/またはB型からなる群より選択される、態様1〜124のいずれか1つに記載の方法、好ましくは、態様138〜141のいずれか1つに記載の方法。
態様143.前記バイオマーカーが遊離リゾスフィンゴミエリンであり、
前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが6.5ng/mlより高い場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患していることを示し、
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型および/またはB型、ニーマン・ピック病C型、ならびにニーマン・ピック病C型保因者からなる群より選択される、態様1〜124のいずれか1つに記載の方法、好ましくは、態様138〜142のいずれか1つに記載の方法。
態様144.前記バイオマーカーが遊離リゾスフィンゴミエリンであり、
前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが6.5ng/mlより高く、かつ9.23ng/mlより低いか、または9.23ng/mlと同じである場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患していることを示し、
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病C型保因者からなる群より選択される、態様1〜124のいずれか1つに記載の方法、好ましくは、態様138〜143のいずれか1つに記載の方法。
態様145.前記バイオマーカーが遊離リゾスフィンゴミエリンであり、
前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが9.23ng/mlより高い場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患していることを示し、
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型および/またはB型ならびにニーマン・ピック病C型からなる群より選択される、態様1〜124のいずれか1つに記載の方法、好ましくは、態様138〜144のいずれか1つに記載の方法。
態様146.前記バイオマーカーが遊離リゾスフィンゴミエリンであり、
前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが9.23ng/mlより高く、かつ59ng/mlより低いか、または59ng/mlと同じである場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患していることを示し、
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病C型からなる群より選択される、態様1〜124のいずれか1つに記載の方法、好ましくは、態様138〜145のいずれか1つに記載の方法。
態様147.前記バイオマーカーが遊離リゾスフィンゴミエリンであり、
前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが59ng/mlより高い場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患していることを示し、
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型および/またはB型からなる群より選択される、態様1〜124のいずれか1つに記載の方法、好ましくは、態様138〜146のいずれか1つに記載の方法。
態様148.前記対象に由来する前記試料中の化合物509のレベル 対 遊離リゾスフィンゴミエリンのレベルの比が0.087より大きい場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患していることを示し、
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病C型からなる群より選択される、態様1〜124のいずれか1つに記載の方法、好ましくは、態様138〜147のいずれか1つに記載の方法。
態様149.前記対象に由来する前記試料中の化合物509のレベル 対 遊離リゾスフィンゴミエリンのレベルの比が0.045より大きい場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患していることを示し、
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型および/またはB型ならびにニーマン・ピック病C型からなる群より選択される、態様1〜124のいずれか1つに記載の方法、好ましくは、態様138〜148のいずれか1つに記載の方法。
態様150.前記対象に由来する前記試料中の化合物509のレベル 対 遊離リゾスフィンゴミエリンのレベルの比が0.045より大きく、かつ0.087より小さいか、または0.087と同じである場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患していることを示し、
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型および/またはB型からなる群より選択される、態様1〜124のいずれか1つに記載の方法、好ましくは、態様138〜149のいずれか1つに記載の方法。
[本発明1001]
対象に由来する試料において、化合物509であるバイオマーカーを検出する工程を含む工程(a)
を含む、対象におけるニーマン・ピック病を診断するための方法。
[本発明1002]
前記試料中に存在する前記バイオマーカーのレベルを決定する工程を含む工程(b)
を含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記バイオマーカーのレベルが、前記対象がニーマン・ピック病に罹患しているかどうか、または前記対象がニーマン・ピック病に罹患するリスクがあるかどうかを示す、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
前記対象に由来する前記試料が、以前にニーマン・ピック病の治療を受けたことのある対象に由来する試料または以前にニーマン・ピック病との診断を受けたことのある対象に由来する試料である、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記対象に由来する前記試料が、以前にニーマン・ピック病の治療を受けたことのない対象に由来する試料または以前にニーマン・ピック病との診断を受けたことのない対象に由来する試料である、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1006]
前記対象がニーマン・ピック病に罹患しているかどうか、または前記対象がニーマン・ピック病に罹患するリスクがあるかどうかに基づいて療法を適用する、維持する、低減させる、増大させる、または適用しない工程を含む工程(c)
を含む、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
工程(c)において療法が適用された、維持された、低減された、増大された、または適用されなかった後の前記対象に由来する試料において、前記バイオマーカーを検出する工程を含む工程(d)
を含む、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
工程(c)において療法が適用された、維持された、低減された、増大された、または適用されなかった後の前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベルを決定する工程を含む工程(e)
を含む、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
工程(b)において決定された前記バイオマーカーのレベルが工程(e)において決定された前記バイオマーカーのレベルより低いかどうかを決定する工程を含む工程(f)
を含む、本発明1008の方法。
[本発明1010]
工程(f)に基づいて療法を適用する、維持する、低減させる、増大させる、または適用しない工程を含む工程(g)
を含む、本発明1009の方法。
[本発明1011]
化合物509の実験式が擬分子M+HイオンとしてC24 H50 O7 N2 Pであり、かつ化合物509が、509.3の擬分子M+Hイオン分子量、それぞれ509.265(m/z)の[M+H]+(モノアイソトピック擬分子M+Hイオンとして)を有し、好ましくはMALDI-RTOF-KSおよび/またはOrbitrap LTQ-XLによって決定されたものである、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
化合物509が、COOH基のOH基が解離していてもよい下記の構造を有する、本発明1001〜1011のいずれかの方法:
。
[本発明1013]
前記対象に由来する前記試料においてまたは前記対象に由来する試料において少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーを検出する工程を含む、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記対象に由来する前記試料中のまたは前記対象に由来する試料中の前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルを決定する工程を含む、本発明1013の方法。
[本発明1015]
前記バイオマーカーと異なる前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーが、遊離リゾスフィンゴミエリンを含む群より選択される、本発明1013〜1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記バイオマーカーが化合物509であり、かつ前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーが遊離リゾスフィンゴミエリンである、本発明1013〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記バイオマーカーが遊離リゾスフィンゴミエリンであり、かつ前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーが化合物509である、本発明1013〜1015のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記試料中のまたは試料中の遊離リゾスフィンゴミエリンおよび化合物509のレベルを決定する工程を含む、本発明1001〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記試料中のまたは試料中の前記バイオマーカーのレベル 対 前記試料中のまたは試料中の前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比を決定する工程を含む工程(h)
を含む、本発明1013〜1018のいずれかの方法、好ましくは、本発明1016〜1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記バイオマーカーのレベル 対 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比、好ましくは、工程(h)において決定された前記バイオマーカーのレベル 対 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比が、前記対象がニーマン・ピック病に罹患しているかどうか、または前記対象がニーマン・ピック病に罹患するリスクがあるかどうかを示す、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記試料においてまたは試料において遊離リゾスフィンゴミエリンおよび化合物509を検出する工程を含む、本発明1001〜1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
前記バイオマーカーおよび/または前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーが、イムノアッセイ、質量分析、バイオチップアレイ、機能性核酸、ならびに/または前記バイオマーカーの蛍光誘導体および/もしくは前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーの蛍光誘導体によって検出される、本発明1001〜1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記バイオマーカーが質量分析によって検出される、本発明1022の方法。
[本発明1024]
質量分析が、SELDI、MALDI、MALDI-Q TOF、MS/MS、TOF-TOF、およびESI-O-TOFを含む群より選択される、本発明1023の方法。
[本発明1025]
質量分析がMS/MSを含むか、またはMS/MSを使用する、本発明1024の方法。
[本発明1026]
タンパク質沈殿および/またはHPLCを含む、本発明1001〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
タンパク質沈殿、HPLC、およびMS/MSを含む、本発明1001〜1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記対象がヒトである、本発明1001〜1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型およびB型、ニーマン・ピック病C型、ならびにニーマン・ピック病C型保因者を含む群より選択される、本発明1001〜1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
試料において前記バイオマーカーを検出する工程を含む工程(d)が、該試料をタンパク質沈殿工程に供する工程と、該試料からタンパク質を沈殿させる工程と、該試料の上清を得る工程と、該試料の上清をHPLCおよびMS/MSに供する工程と、該試料の上清中に存在する前記バイオマーカーのレベルおよび/または前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルを決定する工程とを含む、本発明1001〜1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
(i)対象に由来する試料に内部標準を添加する工程であって、該対象に由来する該試料が、血漿、血清、および血液を含む群より選択される、工程;
(ii)任意で、内部標準を含有する該試料を混合する工程;
(iii)該試料をタンパク質沈殿工程に供する工程であって、それによって該試料からタンパク質が沈殿して、該試料の第1の上清が得られる、工程;
(iv)任意で、該試料の第1の上清または少なくともその一部を第1の分離工程に供する工程であって、それによって第2の上清が得られ、好ましくは、第1の分離工程が遠心分離工程である、工程;
(v)第1の上清および/もしくは第2の上清または少なくともその一部を第2の分離工程に供する工程であって、第2の分離工程が、第1の上清の少なくとも一部および/または第2の上清の少なくとも一部をHPLC-MS/MSシステムに注入することと、酸性水からアセトニトリル/アセトンへの勾配を有するHPLCカラムを使用することとを含み、HPLCカラムが、好ましくは、C8 HPLCカラムおよびC18 HPLCカラムを含む群より選択されるHPLCカラムであり、かつ第2の分離工程によって、分離された試料が得られる、工程;
(vi)該分離された試料をMS/MSに供する工程であって、MS/MSがエレクトロスプレーイオン化および多重反応モニタリングを含む、工程
を含み、かつ
該対象に由来する試料においてバイオマーカーを検出する工程を含む工程(a)
を含み、かつ任意で、
該試料中に存在する該バイオマーカーのレベルを決定する工程を含む工程(b)
を含む、対象におけるニーマン・ピック病を診断するための方法であって、
該バイオマーカーが化合物509である、方法、好ましくは、本発明1001〜1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
(i)対象に由来する試料に内部標準を添加する工程であって、該対象に由来する該試料が、血漿、血清、および血液を含む群より選択される、工程;
(ii)任意で、内部標準を含有する該試料を混合する工程;
(iii)該試料をタンパク質沈殿工程に供する工程であって、それによって該試料からタンパク質が沈殿して、該試料の第1の上清が得られる、工程;
(iv)任意で、該試料の第1の上清または少なくともその一部を第1の分離工程に供する工程であって、それによって第2の上清が得られ、好ましくは、第1の分離工程が遠心分離工程である、工程;
(v)第1の上清および/もしくは第2の上清または少なくともその一部を第2の分離工程に供する工程であって、第2の分離工程が、第1の上清の少なくとも一部および/または第2の上清の少なくとも一部をHPLC-MS/MSシステムに注入することと、酸性水からアセトニトリル/アセトンへの勾配を有するHPLCカラムを使用することとを含み、HPLCカラムが、好ましくは、C8 HPLCカラムおよびC18 HPLCカラムを含む群より選択されるHPLCカラムであり、かつ第2の分離工程によって、分離された試料が得られる、工程;
(vi)該分離された試料をMS/MSに供する工程であって、MS/MSがエレクトロスプレーイオン化および多重反応モニタリングを含む、工程
を含み、かつ
該対象に由来する試料においてバイオマーカーを検出する工程と、該対象に由来する試料において少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーを検出する工程とを含む、工程(a)
を含み、かつ任意で、
該試料中に存在する該バイオマーカーのレベルおよび該試料中に存在する該少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルを決定する工程を含む工程(b)
を含む、対象におけるニーマン・ピック病を診断するための方法であって、
該バイオマーカーが遊離リゾスフィンゴミエリンであり、
該少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーが化合物509である、方法、好ましくは、本発明1001〜1030のいずれかの方法。
[本発明1033]
工程(b)において決定された化合物509のレベル 対 遊離リゾスフィンゴミエリンのレベルの比を決定する工程を含む工程(c)
を含む、本発明1032の方法。
[本発明1034]
化合物509のレベル 対 遊離リゾスフィンゴミエリンのレベルの比が、前記対象がニーマン・ピック病に罹患しているかどうか、または前記対象がニーマン・ピック病に罹患するリスクがあるかどうかを示す、本発明1033の方法。
[本発明1035]
(i)対象に由来する試料に内部標準を添加する工程であって、該対象に由来する該試料が、血漿、血清、および血液を含む群より選択される、工程;
(ii)任意で、内部標準を含有する該試料を混合する工程;
(iii)該試料をタンパク質沈殿工程に供する工程であって、それによって該試料からタンパク質が沈殿して、該試料の第1の上清が得られる、工程;
(iv)任意で、該試料の第1の上清または少なくともその一部を第1の分離工程に供する工程であって、それによって第2の上清が得られ、好ましくは、第1の分離工程が遠心分離工程である、工程;
(v)第1の上清および/もしくは第2の上清または少なくともその一部を第2の分離工程に供する工程であって、第2の分離工程が、第1の上清の少なくとも一部および/または第2の上清の少なくとも一部をHPLC-MS/MSシステムに注入することと、酸性水からアセトニトリル/アセトンへの勾配を有するHPLCカラムを使用することとを含み、HPLCカラムが、好ましくは、C8 HPLCカラムおよびC18 HPLCカラムを含む群より選択されるHPLCカラムであり、かつ第2の分離工程によって、分離された試料が得られる、工程;
(vi)該分離された試料をMS/MSに供する工程であって、MS/MSがエレクトロスプレーイオン化および多重反応モニタリングを含む、工程
を含み、かつ
該対象に由来する試料においてバイオマーカーを検出する工程と、該対象に由来する試料において少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーを検出する工程とを含む、工程(a); ならびに
該試料中に存在する該バイオマーカーのレベルおよび該試料中に存在する該少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルを決定する工程を含む工程(b); ならびに
工程(b)において決定された該少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベル 対 前記バイオマーカーのレベルの比を決定する工程を含む工程(c)
を含む、対象におけるニーマン・ピック病、ニーマン・ピック病A型およびB型、またはニーマン・ピック病C型を診断するための方法であって、
該少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルが0.031ng/mlより低いか、または0.031ng/mlと同じである場合、これは、該対象がニーマン・ピック病に罹患していないことを示し、
該少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルが0.031ng/mlより高い場合、これは、該対象がニーマン・ピック病に罹患していることを示し、
該少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルが0.031ng/mlより高く、かつ1.7ng/mlより低いか、または1.7ng/mlと同じである場合、これは、該対象がニーマン・ピック病C型保因者であることを示し、かつ
該少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルが1.7ng/mlより高い場合、これは、該対象が、ニーマン・ピック病A型および/またはB型ならびにニーマン・ピック病C型からなる群より選択されるニーマン・ピック病に罹患していることを示し、かつ
該少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルが1.7ng/mlより高く、かつ該少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベル 対 前記バイオマーカーのレベルの比が0.045より大きい場合、これは、該対象がニーマン・ピック病A型およびB型に罹患していることを示し、かつ
該少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルが1.7ng/mlより高く、かつ該少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベル 対 前記バイオマーカーのレベルの比が0.045より小さいか、または0.045と同じである場合、これは、該対象がニーマン・ピック病C型に罹患していることを示し、かつ
前記バイオマーカーが遊離リゾスフィンゴミエリンであり、
該少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーが化合物509である、方法、好ましくは、本発明1001〜1030のいずれかの方法。
[本発明1036]
内部標準がD5-プロピオン酸フルチカゾンおよび/またはリゾGb2を含む、本発明1031〜1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
工程(b)、工程(c)、および/または工程(e)が、前記試料中の前記バイオマーカーのレベルを、および/または前記試料中の前記少なくとも1種類のバイオマーカーのレベルを、および/または前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベル 対 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比を、カットオフ値と比較する工程を含む、本発明1001〜1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベルがカットオフ値より高い場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患している、またはニーマン・ピック病に罹患するリスクがあることを示す、本発明1001〜1037のいずれかの方法、好ましくは、本発明1037の方法。
[本発明1039]
前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベル 対 前記対象に由来する前記試料中の前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比がカットオフ値より大きい場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患している、またはニーマン・ピック病に罹患するリスクがあることを示す、本発明1001〜1037のいずれかの方法、好ましくは、本発明1037の方法。
[本発明1040]
前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベルがカットオフ値より低い場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患していない、またはニーマン・ピック病に罹患するリスクがないことを示す、本発明1001〜1037のいずれかの方法、好ましくは、本発明1037の方法。
[本発明1041]
前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベル 対 前記対象に由来する前記試料中の前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比がカットオフ値より小さい場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患していない、またはニーマン・ピック病に罹患するリスクがないことを示す、本発明1001〜1037のいずれかの方法、好ましくは、本発明1037の方法。
[本発明1042]
対象におけるニーマン・ピック病を診断するための感度が、好ましくは約98.5%〜100%、より好ましくは99.5%〜100%になるように、および/または対象におけるニーマン・ピック病C型を診断するための特異度が99.4%〜100%、好ましくは100%になるように、カットオフ値が選択される、本発明1001〜1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
工程(b)および/または工程(c)および/または工程(e)が以下を含む、本発明1001〜1042のいずれかの方法:
前記対象における前記バイオマーカーのレベルおよび/もしくは前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルが、対照試料に由来する試料において検出された前記バイオマーカーのレベルおよび/もしくは前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルと比較されること、ならびに/または
前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベル 対 前記バイオマーカーのレベルの比が、対照に由来する試料において検出された前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベル 対 前記バイオマーカーのレベルの比と比較されること。
[本発明1044]
前記対照試料が、ニーマン・ピック病を有しない対象に由来する試料である、本発明1043の方法。
[本発明1045]
前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが前記対照試料中の前記バイオマーカーのレベルより高い場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患している、および/またはニーマン・ピック病に罹患するリスクがあることを示す、本発明1043〜1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
前記対象に由来する前記試料中の前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベル 対 前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベルの比が、前記対照試料中の前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベル 対 前記対照試料中の前記バイオマーカーのレベルの比より大きい場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患している、および/またはニーマン・ピック病に罹患するリスクがあることを示す、本発明1001〜1044のいずれかの方法。
[本発明1047]
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型および/またはB型、ニーマン・ピック病C型、ならびにニーマン・ピック病C型保因者を含む群より選択される、本発明1001〜1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
ニーマン・ピック病C型が、ニーマン・ピック病C1型、ニーマン・ピック病C2型、およびニーマン・ピック病D型を含む群より選択される、本発明1047の方法。
[本発明1049]
前記対象に由来する前記試料が、血液、血液製剤、尿、唾液、脳脊髄液、糞便、組織試料、およびリンパ液を含む群より選択される、本発明1001〜1048のいずれかの方法、好ましくは、本発明1048の方法。
[本発明1050]
前記対象に由来する前記試料に由来する前記試料が、血液および血液製剤を含む群より選択される、本発明1049の方法。
[本発明1051]
血液製剤が、血清および血漿を含む群より選択される、本発明1049〜1050のいずれかの方法。
[本発明1052]
遊離リゾスフィンゴミエリンの検出限界が0.04ng/mlである、本発明1001〜1051のいずれかの方法、好ましくは、本発明1051の方法。
[本発明1053]
ニーマン・ピック病C型保因者の診断のための方法であって、前記バイオマーカーが遊離リゾスフィンゴミエリンであり、かつカットオフ値が6.5ng/mlであり、かつ前記対象に由来する前記試料が好ましくは血清または血漿である、本発明1001〜1052のいずれかの方法、好ましくは、本発明1038および本発明1040のいずれかの方法。
[本発明1054]
ニーマン・ピック病C型の診断のための方法であって、前記バイオマーカーが遊離リゾスフィンゴミエリンであり、かつカットオフ値が9.23ng/mlであり、かつ前記対象に由来する前記試料が好ましくは血清または血漿である、本発明1001〜1052のいずれかの方法、好ましくは、本発明1038および本発明1040のいずれかの方法。
[本発明1055]
ニーマン・ピック病A型および/またはB型の診断のための方法であって、前記バイオマーカーが遊離リゾスフィンゴミエリンであり、かつカットオフ値が59ng/mlであり、かつ前記対象に由来する前記試料が好ましくは血清または血漿である、本発明1001〜1052のいずれかの方法、好ましくは、本発明1038および本発明1040のいずれかの方法。
[本発明1056]
ニーマン・ピック病C型保因者の診断のための方法であって、前記バイオマーカーが化合物509であり、かつカットオフ値が0.031ng/mlであり、かつ好ましくは、前記対象に由来する前記試料が血清または血漿であり、
より好ましくは、ニーマン・ピック病C型保因者の診断のための方法であって、前記バイオマーカーが化合物509であり、かつ前記バイオマーカーのレベルが0.031ng/mlより高く、かつ1.7ng/mlより低いか、または1.7ng/mlと同じである場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病C型保因者であることを示し、かつ好ましくは、前記対象に由来する前記試料が血清または血漿である、
本発明1001〜1052のいずれかの方法、より好ましくは、本発明1038および本発明1040のいずれかの方法。
[本発明1057]
(a)ニーマン・ピック病の診断のための方法であって、前記バイオマーカーが化合物509であり、かつ前記バイオマーカーのレベルが0.031ng/mlより低いか、もしくは0.031ng/mlと同じである場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患していないことを示し、かつ前記バイオマーカーのレベルが0.031ng/mlより高い場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患していることを示し、かつ好ましくは、前記対象に由来する前記試料が血清もしくは血漿である、または
(b)ニーマン・ピック病C型の診断のための方法であって、前記バイオマーカーが化合物509であり、かつカットオフ値が1.7ng/mlであり、かつ好ましくは、前記対象に由来する前記試料が血清もしくは血漿である、または
(c)ニーマン・ピック病A型および/もしくはB型ならびにニーマン・ピック病C型からなる群より選択される疾患の診断のための方法であって、前記バイオマーカーが化合物509であり、かつ前記バイオマーカーのレベルが1.7ng/mlより高い場合、これは、前記対象が、ニーマン・ピック病A型および/もしくはB型ならびにニーマン・ピック病C型からなる群より選択されるニーマン・ピック病に罹患していることを示し、かつ好ましくは、前記対象に由来する前記試料が血清もしくは血漿である、
本発明1001〜1052のいずれかの方法、より好ましくは、本発明1038および本発明1040のいずれかの方法。
[本発明1058]
ニーマン・ピック病A型および/またはB型の診断のための方法であって、前記バイオマーカーが化合物509であり、かつカットオフ値が5.0ng/mlであり、かつ前記対象に由来する前記試料が好ましくは血清または血漿である、本発明1001〜1052のいずれかの方法。
[本発明1059]
(a)ニーマン・ピック病C型の診断のための方法であって、前記対象に由来する前記試料中の化合物509のレベル 対 前記対象に由来する前記試料中の遊離リゾスフィンゴミエリンバイオマーカーのレベルの比がカットオフ値と比較され、かつカットオフ値が0.087であり、かつ前記対象に由来する前記試料が好ましくは血清もしくは血漿である; または
(b)ニーマン・ピック病C型の診断のための方法であって、前記対象に由来する前記試料中の化合物509のレベルが1.7ng/mlより高く、かつ前記対象に由来する前記試料中の化合物509のレベル 対 前記対象に由来する前記試料中の遊離リゾスフィンゴミエリンバイオマーカーのレベルの比が0.045より小さいか、もしくは0.045と同じである場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病C型に罹患していることを示し、かつ前記対象に由来する前記試料が好ましくは血清もしくは血漿である、
本発明1001〜1052のいずれかの方法、好ましくは、本発明1038〜1041のいずれかの方法。
[本発明1060]
(a)ニーマン・ピック病A型および/もしくはB型の診断のための方法であって、前記対象に由来する前記試料中の化合物509のレベル 対 前記対象に由来する前記試料中の遊離リゾスフィンゴミエリンのレベルの比がカットオフ値と比較され、かつカットオフ値が0.045であり、かつ前記対象に由来する前記試料が好ましくは血清または血漿である、または
(b)ニーマン・ピック病A型および/もしくはB型の診断のための方法であって、前記対象の前記試料中の化合物509のレベルが1.7ng/mlより高く、かつ前記対象に由来する前記試料中の化合物509のレベル 対 遊離リゾスフィンゴミエリンのレベルの比が0.045より高い場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病A型およびB型に罹患していることを示し、かつ前記対象に由来する前記試料が好ましくは血清または血漿である、
本発明1001〜1054のいずれかの方法、好ましくは、本発明1038〜1041のいずれかの方法。
[本発明1061]
血液が全血である、本発明1049〜1050のいずれかの方法。
[本発明1062]
全血が乾燥血液フィルターカード上に収集される、本発明1061の方法。
[本発明1063]
対象におけるニーマン・ピック病の経過を決定するための方法であって、
いくつかの時点において、対象に由来する試料中に存在する化合物509であるバイオマーカーのレベルを決定する工程を含む工程(a)
を含む方法。
[本発明1064]
前記対象が以前にニーマン・ピック病の治療を受けたことがある、および/または前記対象が以前にニーマン・ピック病との診断を受けたことがある、本発明1063の方法。
[本発明1065]
前記対象が以前にニーマン・ピック病の治療を受けたことがない、および/または前記対象が以前にニーマン・ピック病との診断を受けたことがない、本発明1064の方法。
[本発明1066]
前記対象がニーマン・ピック病に罹患しているかどうか、または前記対象がニーマン・ピック病に罹患するリスクがあるかどうかに基づいて療法を適用する、維持する、低減させる、増大させる、または適用しない工程を含む工程(b)
を含む、本発明1063〜1065のいずれかの方法。
[本発明1067]
工程(b)において療法が適用された、維持された、低減された、増大された、または適用されなかった後の前記対象に由来する試料において、前記バイオマーカーを検出する工程を含む工程(c)
を含む、本発明1063〜1066のいずれかの方法。
[本発明1068]
工程(b)において療法が適用された、維持された、低減された、増大された、または適用されなかった後の前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベルを決定する工程を含む工程(d)
を含む、本発明1063〜1067のいずれかの方法。
[本発明1069]
工程(a)において決定された前記バイオマーカーのレベルが、工程(d)において決定された前記バイオマーカーのレベルより低いかどうかを決定する工程を含む工程(e)
を含む、本発明1063〜1067のいずれかの方法。
[本発明1070]
工程(e)に基づいて療法を適用する、維持する、低減させる、増大させる、または適用しない工程を含む工程(f)
を含む、本発明1069の方法。
[本発明1071]
前記対象に由来する前記試料において少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーを検出する工程を含む、本発明1063〜1070のいずれかの方法。
[本発明1072]
前記対象に由来する前記試料中の前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルを決定する工程を含む、本発明1071の方法。
[本発明1073]
前記バイオマーカーと異なる前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーが、遊離リゾスフィンゴミエリンを含む群より選択される、本発明1071〜1072のいずれかの方法。
[本発明1074]
前記バイオマーカーが化合物509であり、かつ前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーが遊離リゾスフィンゴミエリンである、本発明1071〜1073のいずれかの方法。
[本発明1075]
遊離リゾスフィンゴミエリンのレベルおよび化合物509のレベルを決定する工程を含む、本発明1063〜1074のいずれかの方法。
[本発明1076]
前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベル 対 前記対象に由来する前記試料中の前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比を決定する工程を含む工程(h)
を含む、本発明1071〜1075のいずれかの方法、好ましくは、本発明1074〜1075のいずれかの方法。
[本発明1077]
工程(h)において決定された前記バイオマーカーのレベル 対 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比が、前記対象がニーマン・ピック病に罹患しているかどうか、または前記対象がニーマン・ピック病に罹患するリスクがあるかどうかを示す、本発明1076の方法。
[本発明1078]
前記対象に由来する前記試料において遊離リゾスフィンゴミエリンおよび化合物509を検出する工程を含む、本発明1063〜1077のいずれかの方法。
[本発明1079]
前記バイオマーカーおよび/または前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーがイムノアッセイ、質量分析、バイオチップアレイ、機能性核酸、および/または遊離リゾスフィンゴミエリンの蛍光誘導体によって検出される、本発明1063〜1078のいずれかの方法。
[本発明1080]
前記バイオマーカーが質量分析によって検出される、本発明1079の方法。
[本発明1081]
質量分析が、SELDI、MALDI、MALDI-Q TOF、MS/MS、TOF-TOF、およびESI-O-TOFからなる群より選択される、本発明1080の方法。
[本発明1082]
質量分析がMS/MS MS/MSを含むか、またはMS/MS MS/MSを使用する、本発明1081の方法。
[本発明1083]
タンパク質沈殿および/またはHPLCを含む、本発明1063〜1082のいずれかの方法。
[本発明1084]
タンパク質沈殿、HPLC、およびMS/MSを含む、本発明1063〜1083のいずれかの方法。
[本発明1085]
前記対象がヒトである、本発明1063〜1084のいずれかの方法。
[本発明1086]
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型およびB型、ニーマン・ピック病C型、ならびにニーマン・ピック病C型保因者を含む群より選択される、本発明1063〜1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
試料において前記バイオマーカーを検出する工程を含む工程(d)が、該試料をタンパク質沈殿工程に供する工程と、該試料からタンパク質を沈殿させる工程と、該試料の上清を得る工程と、該試料の上清をHPLCおよびMS/MSに供する工程と、該試料の上清中に存在する前記バイオマーカーのレベルおよび/または前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルを決定する工程とを含む、本発明1063〜1086のいずれかの方法。
[本発明1088]
ニーマン・ピック病C型が、ニーマン・ピック病C1型、ニーマン・ピック病C2型、およびニーマン・ピック病D型を含む群より選択される、本発明1063〜1087のいずれかの方法。
[本発明1089]
ニーマン・ピック病の罹患についてまたはニーマン・ピック病の罹患リスクについての試験結果が陽性であった対象に適用された少なくとも1つの治療の有効性を決定するための方法であって、
いくつかの時点において、対象に由来する試料中に存在するバイオマーカーのレベルおよび/または少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルを検出する工程を含む工程(a)
を含む方法。
[本発明1090]
いくつかの時点において、前記対象に由来する試料中に存在するバイオマーカーのレベルおよび/または少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルを決定する工程を含む工程(b)
を含む、本発明1089の方法。
[本発明1091]
工程(b)において決定された前記バイオマーカーのレベル 対 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比を決定する工程を含む工程(c)
を含む、本発明1090の方法。
[本発明1092]
前記バイオマーカーが化合物509である、本発明1089または本発明1091のいずれかの方法。
[本発明1093]
前記バイオマーカーと異なる前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーが、遊離リゾスフィンゴミエリンを含む群より選択される、本発明1089〜1092のいずれかの方法。
[本発明1094]
前記バイオマーカーが化合物509であり、かつ前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーが遊離リゾスフィンゴミエリンである、本発明1089〜1093のいずれかの方法。
[本発明1095]
前記対象が以前にニーマン・ピック病の治療を受けたことがあるか、または以前にニーマン・ピック病との診断を受けたことがある、本発明1089〜1094のいずれかの方法。
[本発明1096]
前記対象が以前にニーマン・ピック病の治療を受けたことがないか、または以前にニーマン・ピック病との診断を受けたことがない、本発明1089〜1094のいずれかの方法。
[本発明1097]
前記対象に適用された少なくとも1つの治療を、工程(b)において決定された前記バイオマーカーのレベルおよび/もしくは前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの減少ならびに/または工程(c)において決定された前記バイオマーカーのレベル 対 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比の減少に基づいて、適用する、維持する、低減させる、増大させる、または適用しない工程を含む工程(d)
を含む、本発明1089〜1096のいずれかの方法。
[本発明1098]
少なくとも1つの治療を工程(d)において適用した、維持した、低減させた、増大させた、または適用しなかった後の治療の開始前に採取された、前記対象に由来する前記試料において、前記バイオマーカーおよび/または前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーを検出する工程、ならびに任意で、
前記対象に由来する試料中に存在するバイオマーカーのレベルおよび/または少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルを決定する工程、ならびに任意で、
前記バイオマーカーのレベル 対 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比を決定する工程
を含む工程(e)
を含む、本発明1089〜1096のいずれかの方法。
[本発明1099]
治療が、酵素補充療法、基質抑制療法、シャペロン療法、遺伝子療法、DNA/RNAスキッピングの幹細胞移植を含む群より選択される、本発明1093〜1098のいずれかの方法。
[本発明1100]
工程(b)において決定された前記バイオマーカーのレベルが、工程(e)において決定された前記バイオマーカーのレベルより低いかどうかを決定する工程、および/または
工程(b)において決定された前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルが、工程(e)において決定された前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルより低いかどうかを決定する工程、および/または
工程(c)において決定された前記バイオマーカーのレベル 対 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比が、工程(e)において決定された前記バイオマーカーのレベル 対 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比より小さいかどうかを決定する工程
を含む工程(f)
を含む、本発明1093〜1099のいずれかの方法。
[本発明1101]
対象に適用された少なくとも1つの治療を、工程(f)に基づいて適用する、維持する、低減させる、増大させる、または適用しない工程を含む工程(g)
を含む、本発明1100の方法。
[本発明1102]
前記バイオマーカーおよび/または前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーがイムノアッセイ、質量分析、バイオチップアレイ、機能性核酸、および/または前記バイオマーカーの蛍光誘導体によって検出される、本発明1093〜1101のいずれかの方法。
[本発明1103]
前記バイオマーカーおよび/または前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーが質量分析によって検出される、本発明1102の方法。
[本発明1104]
質量分析が、SELDI、MALDI、MALDI-Q TOF、MS/MS、TOF-TOF、およびESI-O-TOFからなる群より選択される、本発明1103の方法。
[本発明1105]
質量分析がMS/MSを含むか、またはMS/MSを使用する、本発明1104の方法。
[本発明1106]
タンパク質沈殿および/またはHPLCを含む、本発明1093〜1105のいずれかの方法。
[本発明1107]
タンパク質沈殿、HPLC、およびMS/MSを含む、本発明1093〜1106のいずれかの方法。
[本発明1108]
前記対象がヒトである、本発明1093〜1107のいずれかの方法。
[本発明1109]
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型およびB型、ニーマン・ピック病C型、ならびにニーマン・ピック病C型保因者を含む群より選択される、本発明1093〜1108のいずれかの方法。
[本発明1110]
前記対象に由来する前記試料において前記バイオマーカーを検出する工程が、
前記対象に由来する前記試料からタンパク質を沈殿させる工程であって、前記試料からタンパク質を沈殿させることによって前記試料の上清が得られる、工程と、
一定量の上清をHPLCおよびMS/MSに供する工程と、
前記対象に由来する前記試料中に存在する前記バイオマーカーのレベルおよび/または前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルを決定する工程と
を含む、本発明1093〜1109のいずれかの方法。
[本発明1111]
ニーマン・ピック病C型が、ニーマン・ピック病C1型、ニーマン・ピック病C2型、およびニーマン・ピック病D型を含む群より選択される、本発明1109〜1110のいずれかの方法。
[本発明1112]
(a)ニーマン・ピック病を有する対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを決定する工程;
(b)該対象に化合物を投与する工程;
(c)該化合物が該対象に投与された後の該対象に由来する試料中の該バイオマーカーのレベルを再び決定する工程; および
(d)工程(c)において決定された該バイオマーカーのレベルが、工程(a)において決定された該バイオマーカーのレベルより低いかどうかを決定する工程
を含む、ニーマン・ピック病を治療するための化合物の有効性を決定する方法であって、工程(c)において決定された該バイオマーカーのレベルが、工程(a)において決定された該バイオマーカーのレベルより低い場合、これは、該化合物の有効性を示し、該バイオマーカーが化合物509である、方法。
[本発明1113]
工程(a)および(c)がそれぞれ、前記試料中に存在する少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルを決定する工程をさらに含み、かつ
工程(d)が、工程(c)において決定された前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルが工程(a)において決定された前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルより低いかどうかを決定する工程をさらに含み、かつ
工程(a)において決定された前記少なくとも1種類のバイオマーカーのレベルよりも低い、工程(c)において決定された前記少なくとも1種類のバイオマーカーのレベルが、前記化合物の有効性を示す、本発明1112の方法。
[本発明1114]
工程(a)が、前記バイオマーカーのレベル 対 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比を決定する工程をさらに含み、
工程(c)が、前記バイオマーカーのレベル 対 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比を決定する工程をさらに含み、かつ
工程(d)が、工程(c)において決定された前記バイオマーカーのレベル 対 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比が、工程(a)において決定された前記バイオマーカーのレベル 対 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比より小さいかどうかを決定する工程を含み、かつ
工程(a)において決定された前記バイオマーカーのレベル 対 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比よりも小さい、工程(c)において決定された前記バイオマーカーのレベル 対 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比が、前記化合物の有効性を示す、本発明1113の方法。
[本発明1115]
対照試料中の前記バイオマーカーのレベルを決定する工程を含む、本発明1112〜1114のいずれかの方法。
[本発明1116]
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型および/またはB型、ニーマン・ピック病C型、ならびにニーマン・ピック病C型保因者を含む群より選択される、本発明1112〜1115のいずれかの方法。
[本発明1117]
ニーマン・ピック病C型が、ニーマン・ピック病C1型、ニーマン・ピック病C2型、およびニーマン・ピック病D型を含む群より選択される、本発明1116の方法。
[本発明1118]
バイオマーカーの検出のための質量分析の使用であって、該バイオマーカーが化合物509である、使用。
[本発明1119]
検出がHPLCの使用を含む、本発明1118の使用。
[本発明1120]
質量分析がMS/MSを含むか、またはMS/MSを使用する、本発明1118〜1119のいずれかの使用。
[本発明1121]
ニーマン・ピック病の診断のための、好ましくは、本発明1001〜1120のいずれかの方法におけるニーマン・ピック病の診断のための、バイオマーカーの使用であって、該バイオマーカーが化合物509である、使用。
[本発明1122]
ニーマン・ピック病の診断のための、好ましくは、本発明1001〜1117のいずれかの方法におけるニーマン・ピック病の診断のための、バイオマーカーの使用であって、該バイオマーカーが化合物509である、使用。
[本発明1123]
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型および/またはB型、ニーマン・ピック病C型、ならびにニーマン・ピック病C型保因者を含む群より選択される、本発明1118〜1122のいずれかの使用。
[本発明1124]
ニーマン・ピック病C型が、ニーマン・ピック病C1型、ニーマン・ピック病C2型、およびニーマン・ピック病D型を含む群より選択される、本発明1123の使用。
[本発明1125]
ニーマン・ピック病を診断する方法における使用のための、好ましくは、本発明1001〜1117のいずれかの方法における使用のための、前記対象に由来する試料中に存在する化合物509であるバイオマーカーのレベル 対 前記対象に由来する試料中に存在する少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比の使用。
[本発明1126]
(a)バイオマーカーの相互作用パートナー;
(b)任意で、少なくとも1種類の捕捉用試薬を付着させた状態で含む固体支持体であって、該捕捉用試薬が該バイオマーカーと結合する、固体支持体; および
(c)該バイオマーカーを検出するために該固体支持体を使用するための説明書
を含む、対象に由来する試料中のバイオマーカーの存在を決定するためのキットであって、該バイオマーカーが化合物509である、キット。
[本発明1127]
(a)ニーマン・ピック病を診断するための方法における使用;
(b)対象におけるニーマン・ピック病の経過を決定するための方法における使用; および/または
(c)対象に適用された少なくとも1つの治療の有効性を決定するための方法における使用
のためのキットであって、好ましくは、(a)、(b)、および/または(c)の方法が本発明1001〜1117のいずれかの方法である、本発明1126のキット。
[本発明1128]
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型および/またはB型、ニーマン・ピック病C型、ならびにニーマン・ピック病C型保因者を含む群より選択される、本発明1126〜1127のいずれかのキット。
[本発明1129]
ニーマン・ピック病C型が、ニーマン・ピック病C1型、ニーマン・ピック病C2型、およびニーマン・ピック病D型を含む群より選択される、本発明1128のキット。
[本発明1130]
前記バイオマーカーが化合物509であり、
前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが0.031ng/mlより高い場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患していることを示し、
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型および/またはB型、ニーマン・ピック病C型、ならびにニーマン・ピック病C型保因者からなる群より選択される、本発明1001〜1117のいずれかの方法、好ましくは、本発明1001〜1062のいずれかの方法。
[本発明1131]
前記バイオマーカーが化合物509であり、
前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが0.031ng/mlより高く、かつ1.7ng/mlより低いか、または1.7ng/mlと同じである場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患していることを示し、
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病C型保因者からなる群より選択される、本発明1001〜1117および1130のいずれかの方法、好ましくは、本発明1130の方法。
[本発明1132]
前記バイオマーカーが化合物509であり、
前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが1.7ng/mlより高い場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患していることを示し、
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型および/またはB型ならびにニーマン・ピック病C型からなる群より選択される、本発明1001〜1117および1130〜1131のいずれかの方法、好ましくは、本発明1130および本発明1131のいずれかの方法。
[本発明1133]
前記バイオマーカーが化合物509であり、
前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが1.7ng/mlより高く、かつ5.0ng/mlより低いか、または5.0ng/mlと同じである場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患していることを示し、
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病C型からなる群より選択される、本発明1001〜1117および1130〜1132のいずれかの方法、好ましくは、本発明1130〜1132のいずれかの方法。
[本発明1134]
前記バイオマーカーが化合物509であり、
前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが5.0ng/mlより高い場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患していることを示し、
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型および/またはB型からなる群より選択される、本発明1001〜1117および1130〜1133のいずれかの方法、好ましくは、本発明1130〜1133のいずれかの方法。
[本発明1135]
前記バイオマーカーが遊離リゾスフィンゴミエリンであり、
前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが6.5ng/mlより高い場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患していることを示し、
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型および/またはB型、ニーマン・ピック病C型、ならびにニーマン・ピック病C型保因者からなる群より選択される、本発明1001〜1117および1130〜1134のいずれかの方法、好ましくは、本発明1130〜1134のいずれかの方法。
[本発明1136]
前記バイオマーカーが遊離リゾスフィンゴミエリンであり、
前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが6.5ng/mlより高く、かつ9.23ng/mlより低いか、または9.23ng/mlと同じである場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患していることを示し、
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病C型保因者からなる群より選択される、本発明1001〜1117および1130〜1135のいずれかの方法、好ましくは、本発明1130〜1135のいずれかの方法。
[本発明1137]
前記バイオマーカーが遊離リゾスフィンゴミエリンであり、
前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが9.23ng/mlより高い場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患していることを示し、
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型および/またはB型ならびにニーマン・ピック病C型からなる群より選択される、本発明1001〜1117および1130〜1136のいずれかの方法、好ましくは、本発明1130〜1136のいずれかの方法。
[本発明1138]
前記バイオマーカーが遊離リゾスフィンゴミエリンであり、
前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが9.23ng/mlより高く、かつ59ng/mlより低いか、または59ng/mlと同じである場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患していることを示し、
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病C型からなる群より選択される、本発明1001〜1117および1130〜1137のいずれかの方法、好ましくは、本発明1130〜1137のいずれかの方法。
[本発明1139]
前記バイオマーカーが遊離リゾスフィンゴミエリンであり、
前記対象に由来する前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが59ng/mlより高い場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患していることを示し、
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型および/またはB型からなる群より選択される、本発明1001〜1117および1130〜1138のいずれかの方法、好ましくは、本発明1130〜1138のいずれかの方法。
[本発明1140]
前記対象に由来する前記試料中の化合物509のレベル 対 遊離リゾスフィンゴミエリンのレベルの比が0.087より大きい場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患していることを示し、
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病C型からなる群より選択される、本発明1001〜1117および1130〜1139のいずれかの方法、好ましくは、本発明1130〜1139のいずれかの方法。
[本発明1141]
前記対象に由来する前記試料中の化合物509のレベル 対 遊離リゾスフィンゴミエリンのレベルの比が0.045より大きい場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患していることを示し、
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型および/またはB型ならびにニーマン・ピック病C型からなる群より選択される、本発明1001〜1117および1130〜1140のいずれかの方法、好ましくは、本発明1130〜1140のいずれかの方法。
[本発明1142]
前記対象に由来する前記試料中の化合物509のレベル 対 遊離リゾスフィンゴミエリンのレベルの比が0.045より大きく、かつ0.087より小さいか、または0.087と同じである場合、これは、前記対象がニーマン・ピック病に罹患していることを示し、
ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型および/またはB型からなる群より選択される、本発明1001〜1117および1130〜1141のいずれかの方法、好ましくは、本発明1130〜1141のいずれかの方法。
5ng/mlの化合物509カットオフ値を用いて、94.4%の感度および96.1%の特異度でNP A型およびB型を診断すること;ならびに/または
1.7ng/mlの化合物509カットオフ値を用いて、97.2%の感度および93.3%の特異度でNP C型を診断すること;ならびに/または
0.031ng/mlの化合物509カットオフ値を用いて、100%の感度および22.5%の特異度でNP C型保因者を診断すること
が可能になる。
59ng/mlの遊離リゾスフィンゴミエリンカットオフ値を用いて、94.4%の感度および99.3%の特異度でNP A型およびB型を診断すること;ならびに/または
9.23ng/mlの遊離リゾスフィンゴミエリンカットオフ値を用いて、94.4%の感度および81.3%の特異度でNP C型を診断すること;ならびに/または
6.5ng/mlの遊離リゾスフィンゴミエリンカットオフ値を用いて、100%の感度および61.2%の特異度でNP C型保因者を診断すること
が可能になる。
0.045の化合物509のレベル 対 遊離リゾスフィンゴミエリンのレベルの比のカットオフ値を用いて、94.4%の感度および82.1%の特異度でNP A型およびB型を診断すること;ならびに/または
0.087の化合物509のレベル 対 遊離リゾスフィンゴミエリンのレベルの比のカットオフ値を用いて、94.4%の感度および95.5%の特異度でNP C型を診断すること
が可能になる。
(a)対象に由来する試料中に存在するバイオマーカーのレベルを決定するおよび/または2種類のバイオマーカーのレベルの比を決定する工程であって、バイオマーカーは遊離リゾスフィンゴミエリンおよび/または化合物509である工程、ならびに
(b)ニーマン・ピック病の重篤度を決定する工程、例えば、好ましくは、本発明の方法によって決定された、対象における遊離リゾスフィンゴミエリンのレベルおよび/もしくは化合物509のレベルをならびに/または2種類のバイオマーカーのレベルの比を臨床スコアと比較することによってニーマン・ピック病の重篤度を決定する工程。
機材
対象に由来する血漿試料中にある遊離リゾスフィンゴミエリンおよび/または本明細書において化合物509とも呼ばれる、ポジティブモードで509m/zから184m/zへのMRMトランジションとして検出される分子量508の物質を検出するために、以下の機材を使用した。
対象に由来する血漿試料において遊離リゾスフィンゴミエリンおよび/または化合物509を検出するために、以下の試薬を使用した。
値(例えば、pH値)が温度に左右される限りにおいては、このような値を温度25℃で求めた。
2.16mgのリゾスフィンゴミエリン(Matreyaによって送付された、提示された純度95.1%)を5mLのMeOH/水(1:4;v/v)に溶解することによってリゾスフィンゴミエリンストック溶液を調製した。
溶液V1-Aをブランクマトリックスにスパイキングすることによって対照試料を調製した。
ブランクマトリックスとして健常対象のヒト血漿を使用した。当業者であれば、健常対象に由来する前記血漿が遊離リゾスフィンゴミエリンのネイティブレベルおよび/または化合物509のネイティブレベルを含有することを認めるであろう。遊離リゾスフィンゴミエリンの前記ネイティブレベルは本発明の方法によれば約3.9ng/mlである。したがって、遊離リゾスフィンゴミエリンおよび化合物509の前記ネイティブレベルをそれぞれ含むブランクマトリックスのスパイキングによって調製された対照試料が、濃縮溶液または高濃度の対照試料によるスパイキングによって得られた遊離リゾスフィンゴミエリンおよび/または化合物509のレベルに加えて、遊離リゾスフィンゴミエリンおよび化合物509の前記ネイティブレベルも含むことは明らかである。したがって、対照試料中の遊離リゾスフィンゴミエリンレベルは以下の通りである。
QC-B1-NPC 100ng/mL+ブランクマトリックスにおけるネイティブ濃度
内部標準の調製
リゾGb2(Matreyaによって送付された)1.00mgをDMSO/MeOH(1/1;vol/vol)2mLに溶解することによって内部標準(IS1)ストック溶液を調製した。
対照試料または試験試料を-20℃より低い温度ですぐに保管した。または、アリコートを新しいガラスバイアルに移した後に、同じ条件下で保管した。
分析バッチにおいて使用する全ての試料を、以下の通り分析のために調製した:
凍結試料を、周囲条件から選んだ水浴中で約20〜25℃で解凍した。解凍後、試料を混合した。
50μLの試料を試料バイアルに移した。
100μLの内部標準標準溶液(EtOH中)を試料に添加した。
この後に、このように得られた混合物を、DVX-2500マルチチューブボルテックス装置を用いて2500rpmで約30秒間、混合した。
相分離のために、このように得られた混合物を4000rpmで2分間、遠心分離した。
注入目的に十分な一定量(約100μL)の上清を適切な(コニカル)オートサンプラーバイアルに移した。
前記の明記された方法を用いて得られた結果を評価および計算するために、以下のプロトコールを適用した。
クロマトグラフィーデータシステム(CDS)に送り出され、取り出された濃度データを有効数字5桁に丸めた。さらに、スプレッドシートの中の計算値を完全な計算精度まで行い、その後に、報告しようとする有効桁/小数位に丸めた。したがって、丸めによって、中間結果のずれが引き起こされたかもしれない。正確度および変動係数(CV)をそれぞれ小数第1位および小数第2位で報告する。
較正標準に基づいて、データ処理ソフトウェアを用いて、ピーク面積比(対象に由来する試料にそれぞれ含まれる遊離リゾスフィンゴミエリンおよび化合物509のピーク面積/内部標準のピーク面積)によって較正曲線フィッティングを証明した。遊離リゾスフィンゴミエリンおよび化合物509の濃度を、内部標準法A二次方程式(y=ax2+bx+c)回帰モデルを用いて評価した。評価しようとする全てのバッチにある、それぞれの分析物の濃度を計算するために、重み係数(weighting factor)1/conc.を使用する。濃度を以下の式によって計算した。
Green, J.R., Statistical Treatment of Experimental Data (Elsevier, New York, 1977), page 210 ff
Lothar Sachs, Angewandte Statistik - Anwendung statistischer Methoden (Springer, Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo 1984)
に記載されている。
データ習得、データ処理、統計値および計算は、Analyst(登録商標)ソフトウェア1.4.2以上(AB SCIEX, USA/Canada)ならびにLotus 1-2-3 97以上(Lotus Corp, USA)を用いて行った。
- ハンドブック
Arbeiten mit SmartSuite 97(Lotus Development Corp., 1997)。
- 使用したソフトウェアドキュメンテーション
Documentation of Analyst(登録商標) Software (AB SCIEX, USA/Canada):
Operator's Manual & Operator's Manual Addendum 「New Functionality in Analyst 1.2」およびOnline Help System Analyst 1.4(またはそれ以上)。
試験参加への患者の同意を得た後に、患者を遺伝子SMPD1、NPC1、およびNPC2の変異の遺伝子検査に供した。したがって、Seeman et al.(Seeman et al., 1995)に従って、5〜10mlのEDTA血液を配列決定した。さらに、遺伝子SMPD1、NPC1、およびNPC2に加えて適切な他の遺伝子を特に対照において配列決定した。前記の遺伝子検査を、年齢および性別が同じ対照患者の試験試料を用いて調整した。
1.) ニーマン・ピック病A型またはB型を有する患者。診断のためのゴールドスタンダードは、ホモ接合性または複合ヘテロ接合性のいずれかのSMPD1遺伝子内の2個の病原性変異を検出することであった(図中では「ニーマン・ピック病A型/B型」という名で群を呼んだ)。
2.) ニーマン・ピック病C型を有する患者。診断のためのゴールドスタンダードは、ホモ接合性または複合ヘテロ接合性のいずれかのNPC1遺伝子またはNPC2遺伝子内の病原性変異を検出することであった(図中では「ニーマン・ピック病C型」という名で群を呼んだ)。
3.) NPC1遺伝子またはNPC2遺伝子内の1個の変異のヘテロ接合性保因者である患者(典型的には罹患患者の親類)(図中では「ニーマン・ピック病C型保因者」という名で群を呼んだ)。
4.) 対照として他のリソソーム貯蔵障害を有する患者(図中では「他のLSD」という名で群を呼んだ)。これは特にクラッベ病を有する患者を含む。ゴーシェ病についての試験結果が陽性であった患者を別々にグループ分けした。診断は全て2個の病原性変異の検出によって証明された。
5.) 年齢および性別が同じ健常対照(図中では「対照」という名で群を呼んだ)。
前記の実施例1に記載のプロトコールを用いて、304人の対象に由来する448個の血漿試料のHPLC-質量分析クロマトグラムを作製した。4人のニーマン・ピック病C型患者および1人の健常対照者の遊離リゾスフィンゴミエリンおよびISのピーク強度を示した例示的なHPLC-質量分析クロマトグラムを、図8A、図8B、図8C、図8D、および図8Eに図示した。
本実施例に関連して用いられた方法および患者は実施例1〜3に記載の方法および患者であった。
リソソーム蓄積症は主に小児に罹患し、若年齢および予測不可能な年齢で死亡することが多く、多くは出生して数ヶ月または数年で死亡する。他の多くの小児は、特定の障害の様々な症状に罹患して数年たった後に、この疾患で死亡する。
3匹のトランスジーンNPC1-/-ラットの小脳中の遊離リゾスフィンゴミエリンのレベルを決定し、対照動物(NPC1+/+)に由来する試料中のレベルと比較した。
Claims (25)
- 対象に由来する試料において、化合物509であるバイオマーカーを検出する工程を含む、対象におけるニーマン・ピック病を診断するための方法であって、化合物509の実験式が擬分子M+HイオンとしてC24 H50 O7 N2 Pであり、かつ化合物509が、509.3の擬分子M+Hイオン分子量、それぞれ509.265(m/z)の[M+H]+(モノアイソトピック擬分子M+Hイオンとして)を有する、方法。
- 前記試料中に存在する前記バイオマーカーのレベルを決定する工程をさらに含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記バイオマーカーのレベルが、前記対象がニーマン・ピック病に罹患しているかどうか、または前記対象がニーマン・ピック病に罹患するリスクがあるかどうかを示す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- いくつかの時点において、対象に由来する試料中に存在する化合物509であるバイオマーカーのレベルを決定する工程を含む、対象におけるニーマン・ピック病の経過を決定するための方法であって、化合物509の実験式が擬分子M+HイオンとしてC24 H50 O7 N2 Pであり、かつ化合物509が、509.3の擬分子M+Hイオン分子量、それぞれ509.265(m/z)の[M+H]+(モノアイソトピック擬分子M+Hイオンとして)を有する、方法。
- ニーマン・ピック病の罹患についてまたはニーマン・ピック病の罹患リスクについての試験結果が陽性であった対象に適用された少なくとも1つの治療の有効性を決定するための方法であって、
いくつかの時点において、対象に由来する試料中に存在する化合物509であるバイオマーカーのレベルを検出する工程を含み、かつ
いくつかの時点において、前記対象に由来する試料中に存在する化合物509であるバイオマーカーのレベルを決定する工程を任意に含み、
化合物509の実験式が擬分子M+HイオンとしてC24 H50 O7 N2 Pであり、かつ化合物509が、509.3の擬分子M+Hイオン分子量、それぞれ509.265(m/z)の[M+H]+(モノアイソトピック擬分子M+Hイオンとして)を有する、方法。 - いくつかの時点において、前記対象に由来する試料中に存在する少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルを検出する工程、および
いくつかの時点において、前記対象に由来する試料中に存在する少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルを任意で決定する工程をさらに含む、請求項7または8に記載の方法。 - ニーマン・ピック病を診断するための方法におけるバイオマーカーの検出のための質量分析の使用であって、該バイオマーカーが化合物509であり、化合物509の実験式が擬分子M+HイオンとしてC24 H50 O7 N2 Pであり、かつ化合物509が、509.3の擬分子M+Hイオン分子量、それぞれ509.265(m/z)の[M+H]+(モノアイソトピック擬分子M+Hイオンとして)を有する、使用。
- (a)バイオマーカーの相互作用パートナー;および
(b)使用のための説明書
を含む、ニーマン・ピック病を診断するための方法における、対象に由来する試料中のバイオマーカーの存在を決定するためのキットであって、該バイオマーカーが化合物509であり、化合物509の実験式が擬分子M+HイオンとしてC24 H50 O7 N2 Pであり、かつ化合物509が、509.3の擬分子M+Hイオン分子量、それぞれ509.265(m/z)の[M+H]+(モノアイソトピック擬分子M+Hイオンとして)を有する、キット。 - 少なくとも1種類の捕捉用試薬を付着させた状態で含む固体支持体であって、該捕捉用試薬が前記バイオマーカーと結合する、固体支持体をさらに含む、請求項12または13に記載のキット。
- MALDI-RTOF-KSおよび/またはOrbitrap LTQ-XLによって決定されるように、化合物509の実験式が擬分子M+HイオンとしてC24 H50 O7 N2 Pであり、かつ化合物509が、509.3の擬分子M+Hイオン分子量、それぞれ509.265(m/z)の[M+H]+(モノアイソトピック擬分子M+Hイオンとして)を有する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法、請求項10または11に記載の使用、および請求項12〜14のいずれか一項に記載のキット。
- 前記対象に由来する前記試料においてまたは前記対象に由来する試料において少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーを検出する工程を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に由来する前記試料中のまたは前記対象に由来する試料中の前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルを決定する工程をさらに含む、請求項16に記載の方法。
- 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーが遊離リゾスフィンゴミエリンである、請求項16または17に記載の方法。
- 前記試料中のまたは試料中の前記バイオマーカーのレベル 対 前記試料中のまたは試料中の前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比を決定する工程をさらに含み、
前記バイオマーカーのレベル 対 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーのレベルの比が、前記対象がニーマン・ピック病に罹患しているかどうか、または前記対象がニーマン・ピック病に罹患するリスクがあるかどうかを示す、
請求項16〜18のいずれか一項に記載の方法。 - 前記バイオマーカーおよび/または前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーが、イムノアッセイ、質量分析、バイオチップアレイ、機能性核酸、ならびに/または前記バイオマーカーの蛍光誘導体および/もしくは前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーの蛍光誘導体によって検出される、請求項1〜9および15〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが質量分析によって検出される、請求項20に記載の方法。
- 質量分析が、SELDI、MALDI、MALDI-Q TOF、MS/MS、TOF-TOF、およびESI-O-TOFを含む群より選択される、請求項21に記載の方法。
- ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型およびB型、ニーマン・ピック病C型、ならびにニーマン・ピック病C型保因者を含む群より選択される、請求項1〜9および15〜21のいずれか一項に記載の方法。
- ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型およびB型、ニーマン・ピック病C型、ならびにニーマン・ピック病C型保因者を含む群より選択される、請求項10または11に記載の使用。
- ニーマン・ピック病が、ニーマン・ピック病A型およびB型、ニーマン・ピック病C型、ならびにニーマン・ピック病C型保因者を含む群より選択される、請求項12〜14のいずれか一項に記載のキット。
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