JP2019531288A - ワクチン接種または遺伝子治療のための効率的なウイルスベクターベースの組成物を得るための新規方法 - Google Patents
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Abstract
Description
PDI = σ2/ZD 2、
式中、ZDは、Z平均サイズまたはキュムラント平均値であり、多分散試料の場合ではいくつかの種の平均値を表す、粒子のアンサンブルコレクションの強度加重平均流体力学的直径である(Stepto,RFTら(2009).「Dispersity in Polymer Science」Pure Appl.Chem.81(2):351−353)。
凍結乾燥し、その後保存したアデノウイルスベクターの機能的および構造的完全性のin vitro試験は、アミノ酸および糖を含む組成物がフリーズドライの際にウイルスベクターを安定化させることを示した。
組成物1および2は、アミノ酸の合計40g/lに対応する濃度で7つのアミノ酸、アラニン、アルギニン、グリシン、グルタミン酸、リジン、ヒスチジンおよびトリプトファンを含んでいた。しかし組成物1では、組成物2と比較して、トリプトファン濃度を5倍に増加し、ヒスチジンおよびグルタミン酸濃度を1.667倍に増加し、他のアミノ酸、アルギニン、グリシン、リジンの濃度を低減し、アラニン濃度を変更しなかった結果、アミノ酸全量を40g/lの同じ濃度とした。さらに、組成物2とは対照的に、組成物1に追加の界面活性剤ポリソーベート80を0.05g/lの濃度で添加した。両方の組成物は対応する糖としてトレハロースを、アミノ酸/トレハロース比1:2で含んでいた。全ての組成物でpH値を7に調整した。
組成物1または組成物2を用いてストック溶液を1×108IFU/mlの濃度に希釈することによって、アデノウイルスベクターストック溶液を再緩衝化した。比較のため、もとの供給元の製剤またはPBSを用いて、ストック溶液を同じ濃度に希釈した。
アデノウイルスベクター製剤の感染タイターを解析するため、感染細胞中のアデノウイルスの増幅に成功した後、アデノウイルスのヘキソンタンパク質の検出によって、HEK293細胞培養における抗体に基づくウイルス滴定実験を適用した。24ウェルのマイクロタイタープレートのウェルあたり2.5×105個のHEK293(CCS)細胞(Firma Sirion、Martinsried/Munich、Germany)を体積500μlで播種した。アデノウイルスベクター製剤を、フリーズドライの直後、または25℃および40℃で保存した後の指示された時点で再構成した。陽性対照として、もとの供給元の製剤(Firma Sirion、Martinsried/Munich、Germany)中の濃度7.5×1010IFU/mlで、−80℃で保存したアデノウイルスストック溶液のアリコートを用いた。続いて、アデノウイルス試料の連続希釈を調製し、得られた希釈物のウェルあたり50μlを細胞の感染に用いた。プレートを37℃で42時間インキュベートした。感染の後、細胞をメタノールで固定し、一次抗ヘキソンタンパク質抗体(Santa Cruz Biotechnology,Inc.、Dallas、Texas、USA)とインキュベートし、続いて一次抗体に特異的なホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)コンジュゲート二次抗マウス抗体(Cell Signaling Technology、Danvers、Massachusetts、USA)とインキュベートし、ジアミノベンジジン(Carl Roth GmbH and Co.KG、Grafrath、Germany)とのHRP酵素反応を行った。褐色の着色は感染細胞を示す。顕微鏡下で褐色に着色した細胞を計数することによって、感染細胞の数を定量した。それぞれの感染細胞は1個の感染性ウイルス粒子として計数される。
−80℃で保存したアデノウイルスストック溶液のアリコートに対応する未処理の陽性対照と比較した、再緩衝化直後でフリーズドライ前に採取した試料、ならびにアデノウイルスベクター製剤の再構成の後の試料について、DLSを行った。後者の場合、DLSはフリーズドライの直後(t=0)または25℃(21日、42日)および40℃(7日、28日)での保存の関連する時点で行った。
アデノウイルスベクター調製物を希釈した後、組成物1および2ならびにもとの供給元の製剤およびPBS中でフリーズドライすることによって製剤化した。EM画像はVironova(Sweden)によって獲得した。フリーズドライしたベクターの再構成後、試料3μlを、適した親水化EMグリッド(例えば、連続炭素)上に適用して、水で洗浄し、2%酢酸ウラニルを使用して陰性染色した。グリッドを、100kVの加速電圧で作動させるFEI Tecnai G2 Spirit Biotwin電子顕微鏡を使用して撮像した。低倍率および高倍率画像はいずれも代表的な領域で獲得した。陽性対照の場合、もとの供給元の製剤緩衝液中の非希釈凍結保存試料(−80℃)3μlをグリッドに適用した。
興味あることに、アデノウイルスベクター調製物を本発明の溶液(組成物1または組成物2)と混合した直後のDLS実験で記録した相関関数の評価によって、もとのストック溶液中の未処理のアデノウイルス粒子の水力学的半径(図1A)と比較して、アデノウイルスベクターの水力学的半径の完全な保持(図1Bおよび図1C)が示唆された。フリーズドライの前の試料の調製プロセスの間の、もとの供給元の製剤またはPBSによる希釈によるアデノウイルスストック溶液の同様の混合によって既に、未処理のアデノウイルスベクター(図1A)と比較して、アデノウイルスベクターの測定された水力学的半径の顕著な増大が生じた(図2Aおよび図2B)。
凍結解凍ストレス後の異なったアデノウイルスベクター調製物の機能的および構造的完全性のin vitro試験は、アミノ酸および糖を含む組成物が、凍結解凍サイクルの際にウイルスベクターを安定化させることを示した。
2.1.1 試料調製およびさらなる処理
eGFPタンパク質をコードするDNAを含むアデノウイルスタイプ5ベクターの高タイターのアデノウイルスベクターストック。5×108個のHEK293細胞にアデノウイルス粒子を導入した。導入の48時間後に細胞を収穫し、Na−DeoxycholatおよびDNase I処理によってウイルス粒子の放出を行った。CsCl勾配超遠心および通常それに続くPD10カラム上のもとの供給元の製剤による緩衝液交換によってウイルス粒子を精製し、続いて感染タイターを測定した。得られた高タイターのアデノウイルスストックを続いて分注し、−80℃で保存した。
後続のストレス条件の間のアデノウイルスベクター調製物の安定性を解析するため、組成物1または2の中で製剤化したアデノウイルスベクター50μlを繰り返し凍結(−80℃)解凍(RT)サイクルに供した。HEK293細胞培養(1.1.2に記載)におけるウイルス滴定により、初期時点t=0ならびに5回および10回の凍結解凍サイクルの後で、インビトロ感染性(1.1.2に記載)を測定した。並行して、アデノウイルス粒子の水力学的半径をDLS(1.1.3に記載)によって測定した。
インビトロ感染性アッセイにより、陽性対照(図9の破線)と比較して、組成物1はプロセスステップ1とステップ2の両方のアデノウイルスベクター調製物の感染タイターを完全に保持していることが明らかになった(図9)。超遠心ステップの直後(プロセスステップ1)の組成物2の中におけるアデノウイルスベクター調製物の再緩衝化も、アデノウイルスベクター調製物の感染性を完全に保持していた。興味あることに、プロセスステップ2の後で用いた組成物2は、初期タイターのほぼ2ログレベルの喪失を生じた(図9)。
25℃および37℃で液体保存後のアデノウイルスベクターの機能的および構造的完全性のin vitro試験により、少なくとも3つ、4つ、および/または5つの賦形剤、好ましくはアミノ酸を糖、例えばスクロースと組み合わせて少なくとも1:2のアミノ酸と糖との比で含むアミノ酸ベースの組成物が、細胞培養においてウイルスベクターの感染性を顕著に保持できること、および0.3未満の多分散度指数値で粒度分布を保持できることが示された。
組成物3、4、5、および6はそれぞれ、以下の3つのアミノ酸を含んだ:
・ヒスチジン、グルタミン酸、メチオニン(組成物3)、
・ヒスチジン、リジン、メチオニン(組成物4)、
・ヒスチジン、グリシン、メチオニン(組成物5)、および
・ヒスチジン、アラニン、グルタミン酸(組成物6)。
組成物7および8はそれぞれ、以下の4つのアミノ酸を含んだ:
・ヒスチジン、リジン、グリシン、アルギニン(組成物7)、および
・ヒスチジン、リジン、アラニン、メチオニン(組成物8)。
組成物9は、5つのアミノ酸、ヒスチジン、グリシン、アラニン、グルタミン酸およびメチオニンを含んだ。
3.1.1 試料の調製および液体保存
電子顕微鏡分析を、上記の段落1.1.4に記載のように実施した。
液体保存
3つ、4つ、および/または5つのアミノ酸を含む、本発明による組成物3〜9において5℃で3カ月間の液体保存(上記の段落3.1節を参照)により、陽性対照と比較して約1×108IFU/mlの感染タイターの完全な保持が明らかとなった(図19A)。これに対し、もとの供給元の製剤におけるアデノウイルス粒子の感染タイターは、5℃で3カ月間の液体保存後におよそ1×106IFU/mlへと顕著に低減した(図19A)。その上、25℃でもとの供給元の製剤におけるアデノウイルスベクター粒子の液体保存では、21日間の液体保存後で既に感染タイターの約1×106IFU/mlへの低減をもたらし、1カ月間の液体保存後では、感染タイターはさらに低減し、1カ月間の液体保存後では約1×105IFU/mlへとさらに低減した。もとの供給元の製剤における25℃で3カ月間のさらなる液体保存は、アデノウイルス粒子の感染タイターの完全な喪失をもたらした(図19B)。他方で、3つ、4つ、および/または5つのアミノ酸をそれぞれ含む組成物3〜9におけるアデノウイルス粒子の製剤は、25℃で3カ月間の液体保存後であっても、アデノウイルスベクター調製物の感染タイターのほぼ完全な保持をもたらした(およそ1×107IFU/ml;図19B)。37℃で21日間の液体保存後であっても、3つおよび/または4つのアミノ酸を含む組成物4および8において製剤化したアデノウイルスベクター粒子の感染タイターは顕著に保持され、37℃で21日間の液体保存の際のもとの供給元の製剤における感染タイターの完全な喪失と比較して、残留タイターは約1×106IFU/mlであった。37℃で35日間のさらなる液体保存により、組成物4において感染タイターの喪失が起こったが、4つのアミノ酸を含む組成物8では、アデノウイルスベクターの対応するタイターは約1×105IFU/mlに保持された(図19C)。
37℃で14日〜約35日間の液体保存の際のアデノウイルスベクター組成物の分子完全性を、DLS測定を使用して分析した。アデノウイルス粒子の流体力学的半径の評価に加えて、多分散度指数(PDI)ならびにアデノウイルス粒子組成物中の粒度分布のパラメータとしてD10、D50、およびD90の値を決定した。図15では、35℃で14日間および35日間の液体保存後のもとの供給元の製剤における対応するPDI値と比較した、組成物6、8、および9において製剤化したアデノウイルスベクターのPDI値を示す。もとの供給元の製剤において製剤化したアデノウイルスベクター組成物の時点t=0での最初のPDI値は、組成物6、8、および9における対応するPDI値と比較して強い標準偏差に関連して既に顕著に増加した(PDIおよそ0.25)。これらの知見は、時点t=0で狭い粒度分布(PDIおよそ0.1)を有する組成物6、8および9中のアデノウイルス粒子と比較して、もとの供給元の製剤にサイズの変動を有する大きい粒子が出現したことを示唆している。35℃で14日間保存後、粒度分布は、組成物6、8、および9では僅かに異なった程度に増加したが、もとの供給元の製剤では0.1および0.2の値の間に留まった。もとの供給元の製剤において、粒度分布は、37℃で14日間の液体保存後に僅かに減少した。37℃で35日間の液体保存後、PDI値は、全ての製剤においてさらに増加し、特にもとの供給元の製剤では、大きい標準偏差に関連しておよそ0.26のPDI値に増加し、このことは多様なサイズを有する大きい粒子の出現を示唆した。組成物6および8では、PDI値に対応する粒度分布もまた増加したが、もとの供給元の製剤と比較して軽微な程度であり、すなわち組成物6の場合、PDIは0.234であり、組成物8の場合、PDIは0.171であった。もとの供給元の製剤における大きい標準偏差およびPDIの顕著な増加は、粒度が変わりやすい大きい粒子が出現した結果として、37℃で35日間の液体保存後のこの製剤における感染性の喪失を説明し得る。これに対し、4つのアミノ酸を含む組成物8におけるアデノウイルスベクターの液体保存は、標準偏差が小さいPDI値0.171の保持をもたらし、測定された粒子の大部分の出現が、狭い粒度分布に関連する感染性粒子を表すことを示唆している(図19D)。
加えて、25℃で2カ月間液体保存後の組成物5および8において製剤化したアデノウイルスベクター調製物の分子完全性を、上記の段落1.1.4節に記載する透過型電子顕微鏡法を使用してさらに分析した。獲得した電子顕微鏡画像において、アデノウイルス粒子の大部分は、無傷の正二十面体形状の明るい粒子として観察された(図20および21;黒色の矢印)。アデノウイルス粒子の直径は、頂点から頂点までおよそ100nmであると測定された。アデノウイルス粒子は、単一の実体として優先的に見えた。それにもかかわらず、背景は、大きい多型構造および小さい顆粒構造などのアデノウイルスベクターデブリの存在を示し、これはおそらく、ヘキソンおよび線維などのアデノウイルスの下位構成要素を表す。時に、アデノウイルス粒子の凝集体およびデブリを観察することができた(図20および21)。
37℃で液体保存の際の表記の時点でのアデノウイルスベクター組成物の感染タイターの解析により、もとの供給元の製剤と比較して本発明による4つのアミノ酸を含む組成物のより良好な安定化有効性が明らかとなった。
本実施例に使用した組成物11は、4つのアミノ酸、ヒスチジン、リジン、アラニン、メチオニンを40g/lサッカロースと組み合わせて、アミノ酸と糖との比が1.1:1となるように含んだ。製剤のpH値を7.4に調節した。比較のために、1.522g/lヒスチジン、50g/lサッカロース、1mM MgCl2,、1.211g/l Tris、4.383g/l NaCl、0.029g/l EDTA、0.005%(v/v)エタノールおよび0.2%ポリソルベート80を含むpH7.4の標準的なもとの供給元の製剤2を適用した。
4.1.1試料の調製および液体保存
液体保存
4つのアミノ酸を含む組成物11において製剤化したアデノウイルスベクターの液体保存は、37℃で14日間の液体保存後の感染タイターの良好な保持をもたらし、標準的なもとの供給元の製剤2と比較すると37℃で21日間の液体保存後ではより明白であった(図22)。このデータは、最も有効な安定化組成物が同様に4つのアミノ酸ヒスチジン、リジン、アラニン、メチオニンを、40g/lサッカロースと組み合わせて1.1:1のアミノ酸と糖との比で含む(組成物8)という上記の実施例3の結果をさらに確認した。したがって、40g/lサッカロースと組み合わせた4つのアミノ酸ヒスチジン、リジン、アラニン、メチオニンの組合せと、1.1:1のアミノ酸と糖との比により、熱ストレスおよび液体保存の際に、4.1節に記載したように標準的な製剤に対してアデノウイルスベクター粒子の優れた安定化が示された。
異なったプロセスステップおよび後続の数回の凍結解凍サイクルの適用後、ならびに37℃での液体保存の際のアデノウイルスベクターの機能的および構造的完全性のin vitro試験から、少なくとも3つ、4つ、および5つの賦形剤、好ましくはアミノ酸を、糖、例えばスクロースと組み合わせて少なくとも1:2のアミノ酸と糖との比で含むアミノ酸ベースの組成物が、細胞培養においてウイルスベクターの感染性を顕著に保持し、0.3未満の多分散度指数値で粒度分布を保持することが示された。
組成物11は、3つのアミノ酸、アラニン、ヒスチジン、グルタミン酸を40g/lサッカロースと組み合わせて1:1.5のアミノ酸と糖との比で含んだ。本実施例に使用した組成物12は、4つのアミノ酸、ヒスチジン、リジン、アラニン、メチオニンを40g/lサッカロースと組み合わせて1.1:1のアミノ酸と糖との比で含んだ。製剤のpH値を7.4に調節した。比較のために、1.522g/lヒスチジン、50g/lサッカロース、1mM MgCl2、1.211g/l Tris、4.383g/l NaCl、0.029g/l EDTA、0.005%(v/v)エタノールおよび0.2%ポリソルベート80を含むpH 7.4の標準的なもとの供給元の製剤2、ならびに10mM HEPES、pH8、4g/lサッカロース、および2mM MgCl2を含む別の標準的なもとの供給元の製剤1、ならびに標準的な緩衝液PBSを適用した。
Tris−HCL(pH9)中の修飾ワクシニアアンカラ(MVA)ウイルスベクターを、凍結解凍実験および後続のDLS解析のために使用した。
HEK293細胞に、eGFPタンパク質のコードDNAを含む高タイターのアデノウイルス5ベクターを形質導入した。形質導入の48時間後、細胞を収穫して、ウイルス粒子の放出を、デオキシコール酸ナトリウムおよびDNアーゼI処置を介して実施した。ウイルス粒子を精製し、CsCl勾配超遠心によって濃縮した。アデノウイルスベクター粒子のさらなる製剤化を、以下の2つの異なったプロセスステップで実施した。
プロセスステップ1:アデノウイルスベクター製剤を、CsCl勾配超遠心の直後にアデノウイルスベクター調製物の再緩衝化によって調製した。第1のステップにおいて、得られた濃縮および収穫されたアデノウイルスベクターバンドを標準的なもとの供給元の製剤1中で1:1に希釈し、本発明による組成物11および12(5.1に記載する)ならびに標準的なもとの供給元の製剤1および2、ならびに標準的な緩衝液PBS中での2〜8℃での透析を使用して再緩衝化した。
プロセスステップ2:超遠心後、得られた濃縮および収穫されたアデノウイルスベクターバンドを標準的なもとの供給元の製剤1中で1:1に希釈し、標準的なもとの供給元の製剤1中での2〜8℃での透析を使用して再緩衝化した。得られた高タイターのアデノウイルスストックを次に分注して、−80℃で保存した。解凍後、標準的なもとの供給元の製剤1中のアデノウイルスベクターを、本発明による組成物11(段落5.1に記載)および標準的な緩衝液PBS中での2〜8℃での2回目の透析を使用して再緩衝化した。
液体保存
図23において、2つの異なったプロセスステップ(PS)後のアデノウイルス調製物の、37℃で最大28日間の液体保存の際のin vitro感染性を表す。組成物12および11中のアデノウイルスベクターの製剤は、プロセスステップ1(PS1)によって調製した場合、標準的な緩衝液PBSと比較して37℃で液体保存の際の感染タイターの顕著に高い保持を示し、これは2つの標準的なもとの供給元の製剤2および1と同等に維持された。プロセスステップ2(PS2)によるアデノウイルスベクター製剤の調製物は、標準的な緩衝液PBS中の製剤と比較して、およびプロセスステップ(PS1)によって調製したもとの供給元の製剤中のアデノウイルスベクター調製物と比較しても、37℃で28日間の液体保存の際の組成物11中で製剤化したアデノウイルスベクターの感染タイターのより高い安定化を示した。
プロセスステップ1(PS1)に従って組成物11および12中で調製したアデノウイルスベクター調製物の製剤は、もとの供給元の製剤2および1と比較して、特に15回の凍結解凍サイクルの適用後にin vitro感染性の顕著な維持を示した(図24A)。これに対し、標準的な緩衝液PBS中でのアデノウイルスベクター調製物の製剤は、プロセスステップ1(PS1)後で既に感染タイターの完全な喪失をもたらした(図24A)。その上、プロセスステップ2による組成物11中のアデノウイルスベクター調製物の製剤は、最大10回の凍結解凍サイクルの適用後にin vitro感染性のほぼ完全な保持を示した(図20B)。これに対し、プロセスステップ2による標準的な緩衝液PBS中のアデノウイルスベクター調製物の製剤は、5回の凍結解凍サイクルの適用後で既に感染性の完全な喪失をもたらした(図24B)。
類似の観察を、同時に実施したDLS測定においても行った。プロセスステップ1(PS1)による試料調製は、組成物11および12ならびにもとの供給元の製剤1において、0.3より小さい多分散度指数の計算値で表される試料調製直後(0)のアデノウイルスベクター調製物中の粒度分布のほぼ完全な保持をもたらした。これに対し、プロセスステップ1(PS1)による標準的な緩衝液PBS中のアデノウイルスベクター調製物の製剤は、調製後で既に>0.3の多分散度指数を有する高い粒度分布を示し、これは僅か5回の凍結解凍サイクルの適用後で明白であった。10回および20回の凍結解凍サイクルのさらなる適用後では、製剤化されたPBS中のウイルス粒子の完全な分解をもたらした。本発明による組成物11および12中で製剤化したアデノウイルスベクター調製物に5、10、および20回の凍結解凍サイクルをさらに適用しても、初回粒度分布は<0.3であり、ほぼ完全に保持された。これに対し、もとの供給元の製剤1中のアデノウイルスベクター調製物の製剤は、10回ならびに20回の凍結解凍サイクルの適用後に増加した標準偏差に関連するPDI>0.3の顕著な増加をもたらし、主なアデノウイルスベクター粒子に加えて多様なサイズを有するより大きい粒子の出現を示唆した(図25)。
Claims (15)
- ウイルスベクターベースの組成物を調製する方法であって、該組成物に存在するウイルスベクターベースの粒子が、0.5未満の多分散度指数(PDI)を有する粒度分布を有し、該方法が、
(a)複製欠損型ウイルスベクターを提供するステップ、
(b)少なくとも1つの糖、ならびに親水性および両親媒性賦形剤から選択される少なくとも3つの異なった賦形剤を含む溶液を提供するステップであって、該賦形剤が、極性官能基、脂肪族官能基、芳香族官能基、負に荷電した官能基、および/または正に荷電した官能基を特徴とし、該溶液が、少なくとも1:2(w/w)の賦形剤と糖との比を有することをさらに特徴とする、前記ステップ、ならびに、
(c)ステップ(a)の複製欠損型ウイルスベクターを、ステップ(b)の溶液と混合するステップ、
を含む、前記方法。 - 前記ウイルスベクターベースの組成物が、液体として保存するために調製される、請求項1に記載の方法。
- (c)で得られた組成物を乾燥させるステップ(d)をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 請求項3で得られた組成物を再構成するステップ(e)をさらに含む、請求項3に記載の方法。
- 前記組成物が、フリーズドライ、スプレー乾燥、スプレーフリーズドライ、または超臨界乾燥によって乾燥される、請求項1、3、および4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターが、MVA、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス(AAV)、レンチウイルス、水疱性口内炎ウイルス(VSV)、またはヘルペスウイルスからなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複製欠損型ウイルスベクターがウイルス様粒子である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 抗原性ポリペプチドを添加するステップをさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1つのアジュバントを添加するステップをさらに含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- (a)の前記複製欠損型ウイルスベクターが、細胞培養からの収穫および精製直後に再構成された複製欠損型ウイルスベクターである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法によって得られる、または得ることができるウイルスベクターベースの組成物。
- プライム・ブーストワクチンとして使用するための請求項11に記載のウイルスベクターベースの組成物。
- 前記ウイルスベクターベースの組成物が、筋肉内、皮下、皮内、経皮、口腔、経口、鼻腔内、および/または吸入適用のためのものである、請求項10〜12のいずれか一項に記載のウイルスベクターベースの組成物。
- エンベロープウイルスベクターに関して、0.5より小さい、好ましくは<0.3、より好ましくは<0.2、最も好ましくは<0.1のPDI値が、処理および保存の間に維持される、請求項1に記載の方法。
- 非エンベロープウイルスベクターに関して、0.3より小さい、好ましくは<0.2、より好ましくは<0.1、最も好ましくは<0.05のPDI値が、処理および保存の間に維持される、請求項1に記載の方法。
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