JP2019525202A - 光学粒子分析器 - Google Patents
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Abstract
装置は、それを通る流体の流れを許可するように構成された少なくとも1つの流路が中に配置されている本体を含む。少なくとも1つの流路の第1の部分は、それを通過する流体によって運ばれる粒子を、本体の外側にあるセンサデバイスが調査することを許可するように構成される。本体は、少なくとも1つの流路を周囲に流体結合し、かつ、少なくとも1つの流路への流体を受けるように構成された入口開口部を更に有する。装置は、第1及び第2のセンサ要素を更に含む。第1の要素は、少なくとも1つの流路の第2の部分の上流で流体の流れを検出できるように配置されており、第2の要素は、少なくとも1つの流路の第2の部分の下流での流体の流れを検出できるように配置されている。【選択図】図1
Description
[優先権の主張]
[0001]本願は、2016年8月5日に出願された米国特許仮出願第62/371,395号、2016年11月10日に出願された米国特許仮出願第62/420,394号、及び2017年3月31日に出願された米国特許仮出願第62/480,305号の利益を主張する。上述した出願及び2016年1月22日に出願された米国特許仮出願第62/281,915はすべて、本明細書に完全に記載されているかのように、参照によってそれら全体がこれにより組み込まれる。
[0001]本願は、2016年8月5日に出願された米国特許仮出願第62/371,395号、2016年11月10日に出願された米国特許仮出願第62/420,394号、及び2017年3月31日に出願された米国特許仮出願第62/480,305号の利益を主張する。上述した出願及び2016年1月22日に出願された米国特許仮出願第62/281,915はすべて、本明細書に完全に記載されているかのように、参照によってそれら全体がこれにより組み込まれる。
[0018]本願は、本発明の1つ又は複数の実施形態を説明するものである。「〜しなければならない」、「〜するであろう」、等の独立した用語及び具体的な数量は、そのような実施形態のうちの1つ又は複数に適用可能であるが、そのような実施形態全てに適用可能である必要はないと解釈されることは理解されるべきである。このように、本発明の実施形態は、そのような独立した用語のコンテキストにおいて説明される1つ又は複数の特徴又は機能性を省略するか又はそれの修正を含み得る。
[0019]本発明の実施形態は、プログラムモジュールのようなコンピュータ実行可能な命令の一般的なコンテキストにおいて説明され得、これは、専門の機能性を有する処理デバイスによって及び/又はそのような命令又はモジュールが記憶されることができるコンピュータ読取可能な媒体によって実行されている。一般に、プログラムモジュールは、特定のタスクを実行するか又は特定の抽象的なデータタイプをインプリメントするルーチン、プログラム、オブジェクト、構成要素、データ構造、等を含む。本発明はまた、通信ネットワークを通してリンクされている遠隔処理デバイスによってタスクが実行される分散コンピューティング環境において実施され得る。分散コンピューティング環境では、プログラムモジュールは、メモリ記憶デバイスを含むローカル及び遠隔の両方のコンピュータ記憶媒体に位置しているであろう。
[0020]本発明の実施形態は、様々なコンピュータ読取可能な媒体を含み得るか又はそれらにおいてインプリメントされ得る。コンピュータ読取可能な媒体は、コンピュータがアクセス可能な任意の利用可能な媒体であることができ、揮発性及び不揮発性の媒体、取外し可能な及び取外し不可能な媒体を両方とも含む。限定ではなく例として、コンピュータ読取可能な媒体は、コンピュータ記憶媒体及び通信媒体を備え得る。コンピュータ記憶媒体は、コンピュータ読取可能な命令、データ構造、プログラムモジュール、又は他のデータのような情報の記憶のために、任意の方法又は技術においてインプリメントされる、揮発性及び不揮発性の取外し可能な及び取外し不可能な媒体を含む。コンピュータ記憶媒体は、RAM、ROM、EEPROM(登録商標)、フラッシュメモリもしくは他のメモリ技術、CD−ROM、デジタル多用途ディスク(DVD)もしくは他の光学ディスク記憶装置、磁気カセット、磁気テープ、磁気ディスク記憶装置もしくは他の磁気ディスク記憶デバイス、又は所望の情報を記憶するために使用可能であり、かつ、コンピュータがアクセス可能な任意の他の媒体を含むがそれらに限定されない。通信媒体は典型的に、搬送波のような変調データ信号で又は他の転送メカニズムで、コンピュータ読取可能な命令、データ構造、プログラムモジュール、又は他のデータを具現化し、任意の情報伝達媒体を含む。「変調データ信号」という用語は、その特性のセットのうちの1つ又は複数を有するか又は信号において情報を符号化するような方法で変更されている信号を意味する。限定ではなく例として、通信媒体は、ワイヤードネットワーク又はダイレクトワイヤード接続のようなワイヤード媒体と、アコースティック、RF、赤外線、及び他のワイヤレス媒体のようなワイヤレス媒体とを含む。上記の任意の組合せもまた、コンピュータ読取可能な媒体の範囲内に含まれるべきである。
[0021]1つ又は複数の実施形態によれば、ソフトウェア又はコンピュータ実行可能な命令とコンピュータ読取可能な媒体との組合せは、機械又は装置の創造をもたらす。同様に、処理デバイスによるソフトウェア又はコンピュータ実行可能な命令の実行は、機械又は装置の創造をもたらし、これは、ある実施形態によれば、処理デバイス自体とは別個であり得る。
[0022]相応に、コンピュータ読取可能な媒体が、ソフトウェア又はコンピュータ実行可能な命令をそれ上に記憶することで変換されることは理解されるべきである。同様に、処理デバイスは、ソフトウェア又はコンピュータ実行可能な命令を実行する過程で変換される。追加的に、処理デバイスによるソフトウェア又はコンピュータ実行可能な命令の実行中の又はそうでなければそれに関連する、処理デバイスへのデータ入力の第1のセットが、そのような実行の結果として、データの第2のセットへと変換されることは理解されるべきである。この第2のデータセットは、その後、記憶されるか、表示されるか、又はそうでなければ通信され得る。上の例の各々において暗示されている、そのような変換は、コンピュータ読取可能な媒体の一部分の物理的改変の結果であり得るか、又はそうでなければそれを伴い得る。上の例の各々において暗示されている、そのような変換はまた、例えば、処理デバイスによるソフトウェア又はコンピュータ実行可能な命令の実行中に処理デバイスに関連するレジスタ及び/又はカウンタの状態の物理的改変の結果であり得るか、そうでなければそれを伴い得る。
[0023]本明細書で使用される場合、「自動的に」実行されるプロセスは、このプロセスが、機械により実行される命令の結果として実行されること、及び、ユーザプリファレンスの確立以外に手動労力を必要としないことを意味し得る。
[0024]本発明の1つ又は複数の実施形態は、アッセイ開発機器として利用されることができ、多くのパワフルな細胞ベースアッセイは、容易に最適化され、そのようなシステム上で実行されることができる。そのような機能性には以下が含まれる:
[0025]細胞生存率アッセイ
[0026]アポトーシスアッセイ
[0027]細胞表面免疫標識
[0028]細胞内タンパク質量
[0029]CRISPR/トランスフェクション最適化研究
[0030]オンボードMPX相対定量Apを使用した最大24個のplex-beadベースのELISA
[0031]細胞内ウェスタブロット
[0032]反応性酸化種の実験
[0033]Calein AM研究
[0034]食作用分析
[0035]Mito Potential実験
[0036]ある実施形態は、高性能の消耗フローセル(consumable flow cell)を作るためにプラスチック筐体に組み込まれている高品質ガラス毛細管を含む。この実施形態は、複数のテストが各消耗品において実行されること、及び、ユーザが、分析後にカートリッジリザーバから、精製された又は貴重なサンプルを再収集することを可能にする。毛細管に加えて、各消耗品は、テストされているサンプルの到着/存在を決定するために、3つの光検出エリアを有し得る(ある実施形態は、2つの光検出エリアだけを有し得る)。Start、Stop、及びReservoir Fullのために3つの検出器が使用される。Start検出器とStop検出器との間の流体流路内の体積は、体積粒子数を算出するために使用される。
[0025]細胞生存率アッセイ
[0026]アポトーシスアッセイ
[0027]細胞表面免疫標識
[0028]細胞内タンパク質量
[0029]CRISPR/トランスフェクション最適化研究
[0030]オンボードMPX相対定量Apを使用した最大24個のplex-beadベースのELISA
[0031]細胞内ウェスタブロット
[0032]反応性酸化種の実験
[0033]Calein AM研究
[0034]食作用分析
[0035]Mito Potential実験
[0036]ある実施形態は、高性能の消耗フローセル(consumable flow cell)を作るためにプラスチック筐体に組み込まれている高品質ガラス毛細管を含む。この実施形態は、複数のテストが各消耗品において実行されること、及び、ユーザが、分析後にカートリッジリザーバから、精製された又は貴重なサンプルを再収集することを可能にする。毛細管に加えて、各消耗品は、テストされているサンプルの到着/存在を決定するために、3つの光検出エリアを有し得る(ある実施形態は、2つの光検出エリアだけを有し得る)。Start、Stop、及びReservoir Fullのために3つの検出器が使用される。Start検出器とStop検出器との間の流体流路内の体積は、体積粒子数を算出するために使用される。
[0037]ある実施形態は、消耗フローセルを用いる、高性能のフローサイトメータピペットを含む。ある実施形態は、プラスチック製の本体にマイクロキャピラリー31が組み込まれているチップアセンブリ4の形の消耗(すなわち、使い捨て可能な)フローセルを用いる。ある実施形態に係るチップアセンブリ4は、例えばガラス又はプラスチックのような透光材料で作られている毛細管31内におよびそれと共に形作られている流体流路を有する2つのプラスチック製要素30,32で構成され得る。要素30,32及び管31は、接着剤、超音波溶接、レーザー溶接、テープ、等によって互いに接着されている。本明細書で以下においてより詳細に述べられるように、チップアセンブリ4のこの構成は、(1)真空により毛細管31を通して引かれるときの、流体中の関心のある単一粒子(細胞、ビーズ、等)および(2)体積粒子計数のために少なくとも2つの位置(開始及び停止)を通過するときの流体フロントの存在、の同時光検出を可能にする。
[0038]ある実施形態に係るピペット機器100は、マイクロプロセッサ、アナログ/デジタル回路、及びメモリを含むプリント基板を含み得るデジタル基板19、バッテリ、タッチ反応式ディスプレイのようなディスプレイ18、ポンプのような真空源17、第1のPINダイオード8のような少なくとも1つの光学検出器を含む。ピペット100は、レーザー2と、操向アセンブリ1によって制御されるミラー10とを更に含む。
[0039]ある実施形態では、レーザー2によって放射されるビーム9は、第2のPINダイオード14のような光学検出器からのフィードバックを使用してミラー10を操向することによって、チップが差し込まれる度にチップアセンブリ4内のマイクロキャピラリー31に位置合わせされる。
[0040]レーザー2が位置合わせされると、ユーザは、チップアセンブリ4のチップを、サンプルを含んでいるバイアルに差し込み、例えば、On/Off/Resetボタン22を押すことで、ピペット100をアクティブ化する。アクティブ化により、チップ23においてピペット100内に真空が発生し、サンプルが、チップアセンブリ4へと引き上げられる。流体の存在が検出されると、少なくとも流体停止信号が検出されるまで、粒子データが数えられ、収集され、記憶される。ある実施形態は、一次レーザー波長透過率によって同時粒径を有する単色蛍光を測定する。オプションの第1のプリズム35a及び第2のプリズム35bがそれぞれ位置している開始位置と停止位置との間で測定される流体の体積が既知であるため、体積セル計数が可能である。
[0041]光学的な開始及び停止は、1つ又は複数のフォトインタラプタ15を使用して決定され得る。ある実施形態では、このフォトインタラプタ15は、光の送信および受信の両方を行う集積チップである。フォトインタラプタ15は、流体がチップアセンブリ4内の特定の位置にいつ到達するかについての決定を可能にし、それにより、体積粒子計数が可能になる。開始検出器と停止検出器との間の流路(すなわち、既知体積流路33)の体積が知られていることため、
[0042]上述したように、チップアセンブリ4は、既知の体積を有する少なくとも1つの流路33を有し得るため、システムは、体積細胞/粒子計数を実行することができる。実施形態は、2つのセクション/流路、約50μLのセクション、及び150μLのセクション/流路を含む。
[0042]上述したように、チップアセンブリ4は、既知の体積を有する少なくとも1つの流路33を有し得るため、システムは、体積細胞/粒子計数を実行することができる。実施形態は、2つのセクション/流路、約50μLのセクション、及び150μLのセクション/流路を含む。
[0043]ある実施形態は、上述されている既知体積流路に対応する「開始」及び「停止」イベントを決定するために、流体がフローセル本体内の特定の位置にいつ到達するかを決定することができる。実施形態は、流体フロントの通過を検出するために、光学フォトインタラプタを使用する。チップアセンブリは、流体フロントが増殖ジオメトリの表面を濡らすと、フォトインタラプタによって測定される光信号の変化を増幅するジオメトリを流体流路内に組み込むことができる。具体的には、そしてある実施形態では、45度の壁を有するプリズムのような楔型特徴は、45度の壁が濡れる(それにより、フォトインタラプタから低い信号が得られる)ときと比べて、フォトインタラプタからの放射光をより一層多く反射するであろう(それにより、フォトインタラプタから高い信号が得られる)。これらの楔型特徴は、フローセル内の流体検出の精度及び確実性の両方を改善するように作用する。ある実施形態はまた、フローセル内の電極からの電気インピーダンスの変化を使用し得る。ある実施形態は、「開始」、(50μLの流路のための)「停止1」イベント、及び150μLの流路の終端での「停止2」イベントを検出する(すなわち、計200μLである)。
[0044]ある実施形態は、新たなフローセルがシステムに差し込まれる度にレーザーを毛細管に位置合わせするために操向ミラーアセンブリ及びPIN光検出器を使用することができる。毛細管は、PINダイオードの正面に設置され、レーザーはオンにされ、ミラーは、(PINダイオードからのフィードバックに基づいて)毛細管の中心を決定するために、前後に掃引される。
[0045]ある実施形態は、細胞/粒子に当たって跳ね返るレーザー光について「側方散乱」を測定するためにPINダイオードを、及び/又は、「光透過率」によって粒径を測定するためにPINダイオードを使用することができる。透過率流路は、レーザーを毛細管に位置合わせるために使用されるのと同じPINダイオードである。
[0046]実施形態には、ユーザがフローセルを手動で中に設置する単純なシステム及び/又はフローセルを自動供給することができるより複雑なシステムが含まれ得る。自動化されたシステムは、ロボットを使用して直接マルチウェルトレイ(プレート)から細胞サンプルを引くようにプログラミングされることができる。これらのシステムでは、例えば、(染色された細胞又はビーズを含む)96ウェルプレートがシステムに設置され得、96−upフローセルの結束が追加されるであろう。次いで、システムは、各サンプルを自動的に分析し、各サンプルについてのファイルを作るであろう。これらのファイルは、ユーザの要求ごとにまとめられることができる。
[0047]図1−3を参照すると、ある実施形態では、チップアセンブリ4は、その中に配設されている入力流路37と、所定の既知体積の既知体積流路33とを有する。各流路33,37は、それを通る流体の流れを許可するように構成される。チップアセンブリ4は、入力流路37を周囲に流体的に結合している入口開口部23を更に含み、入力流路37への流体を受けるように構成されている。チップアセンブリ4は、既知体積流路33を周囲に流体的に結合している吸引口41を含む。Oリング34は、本明細書において以下でより詳細に説明されるように、チップアセンブリ4と、ピペット機器100のような調査装置との間に真空シールを作るために吸引口41内に配設されている。
[0048]例示される実施形態では、マイクロキャピラリー31は、入力流路37のあるセグメントから入力流路の別のセグメントに流体を送出する。マイクロキャピラリー31は、本明細書において以下でより詳細に説明されるように、それを通過する流体によって運ばれる粒子を、チップアセンブリ4の外側にあるセンサデバイスが調査することを許可する。
[0049]チップアセンブリ4は、第1のセンサ開口部40aと第2のセンサ開口部40bとを更に含む。流体によって濡れているときに光を屈折させる第1のプリズム35a及び第2のプリズム35bのようなセンサ要素は、本明細書において以下でより詳細に説明されるように、チップアセンブリ4の外側にある少なくとも1つのセンサデバイスが流体の流れを検出できるように、それぞれ第1のセンサ開口部40a及び第2のセンサ開口部40bに及び流体の流れに配置されている。第1のプリズム35aは、既知体積流路33の上流部分において流体の流れを検出できるように配置されおり、第2のプリズム35bは、既知体積流路の下流部分において流体の流れを検出できるように配置されている。チップアセンブリ4はまた、周辺光がセンサ開口部40a,40bのいずれにも到達しないように働くことができる不透明光ダム36を含み得る。オーバフローリザーバ38は、テストが完了した後に流体がチップアセンブリ4から出るのを防ぐように機能する。
[0050]次に図4−7を参照すると、ある実施形態では、ピペット機器100のようなマイクロ流体調査装置は、チップアセンブリ4をその中に収容するように構成された筐体21を含む。機器100は、一人が、手で又は工具を使用することなく、第1の位置から第2の位置に機器全体を動かすことができるように、重み及び囲まれた体積の両方が十分小さい大きさにされる。機器100は、筐体21内に配設されており、かつ、マイクロキャピラリー31を調査するように構成されたマイクロ流体粒子検出器を含む。
[0051]粒子検出器は、レーザー2と、レーザーによって放射される照射ビーム9をマイクロキャピラリー31に向けるように構成された、操向アセンブリ1に取り付けられているミラー10のような制御面と、照射されるマイクロキャピラリーの見通し線内に配置されている蛍光PINダイオード8及びPINダイオード14のうちの少なくとも1つのような少なくとも1つの光学検出器とを含む。粒子検出器は、一次励起レーザー光を濾光するための光学フィルタ7を更に含み得、それによって、PINダイオード8が所望の蛍光信号を測定することを可能にする。集光/集束レンズ11は、マイクロキャピラリー31を流れる細胞/粒子から蛍光信号を集めるように構成される。ダイオード14及びミラー10の中間にあるバンドパス光学フィルタ13は、ビーム9以外の全ての光を濾光することができる。これは、次に、ダイオード14がビーム9の光透過率(すなわち吸光)を測定することを可能にし、粒子がマイクロキャピラリー31を通過するときの粒径の測定を可能にする。
[0052]操向アセンブリ1とミラー10との組合せは、マイクロキャピラリーの調査を可能にするために、PINダイオード14からのフィードバックに基づいた、マイクロキャピラリー31に対するレーザー2の位置調整を可能にするように更に構成される。チップアセンブリ4が筐体21内に適切に配置されると、ばね6によって付勢されたプランジャピン5がOリング34と係合し、それによって、Oリングと結合するように構成された真空ポンプ17は、吸引口41に真空圧力を加えることができる。次に、この真空圧力は、入口開口部23を通って、入力流路37、マイクロキャピラリー31、及び既知体積流路33に、ある量の流体を引き入れるのに効果的である。真空リザーバ20は、チップアセンブリ4に伝達される真空圧力を滑らかにするように作用することができる。
[0053]光の送信および受信の両方を行う集積チップであり得るフォトインタラプタ15a,15bのような第1のセンサ要素及び第2のセンサ要素が筐体21内に配設されている。第1のフォトインタラプタ15aは、流体が第1のプリズム35aに到達するとそれを照射及び検出するように配置されており、第2のフォトインタラプタ15bは、流体が第2のプリズム35bに到達するとそれを照射し、その流れを検出するように配置されている。この機能性は、いつ流体の流れが既知体積流路33を完全に横切ったかを、そして結果として、いつそのような既知体積がマイクロキャピラリー31を横切り、調査されたかを、デジタル基板19が決定することを可能にする。筐体21によって運ばれるディスプレイデバイス18は、タッチLCDであり得、マイクロキャピラリー31を流れる流体の調査から生じる粒子調査データを表す視覚画像を提示するように動作可能である。
[0054]ある実施形態は、高性能の消耗フローセルを作るためにプラスチック筐体に組み込まれている高品質ガラス毛細管を含む。この実施形態は、複数のテストが各消耗品において実行されること、及び、ユーザが、分析後にカートリッジリザーバから、精製された又は貴重なサンプルを再収集することを可能にする。毛細管に加えて、各消耗品は、テストされているサンプルの到着/存在を決定するために、3つの光検出エリアを有し得る(ある実施形態は、2つの光検出エリアだけを有し得る)。Start、Stop、及びReservoir Fullのために3つの検出器が使用される。Start検出器とStop検出器との間の流体流路内の体積は、体積粒子数を算出するために使用される。
[0055]図8及び9を参照すると、本明細書において上で説明したチップアセンブリ4に目的及び機能性が類似した消耗フローセル800の代替的な実施形態が示されている。図8は、セル800の正面平面図及び断面図を例示する。例示される実施形態では、セル800は、テストを開始する前にユーザが1つ又は複数のサンプルをピペットで移す先のトップローディング式リザーバ801と、サンプル中の大粒子が下流要素を詰まらせるのを防ぐように機能するメッシュフィルタ802とを含む。
[0056]セル800は、その中に配設されている入力流路811と、所定の既知体積の既知体積流路804とを有する。各流路811,804は、それを通る流体の流れを許可するように構成される。リザーバ801は、入力流路811を周囲に流体的に結合し、セル800に対する吸引の適用により流体を入力流路に提供するように構成される。セル800は、既知体積流路804を周囲に流体的に結合している吸引口812を含む。吸引口812は、本明細書で以下により詳細に説明されるように、セル800と調査装置との間に真空シールを作るように動作可能である。セル800は、ユーザが、調査装置に対してセルを差し込む及び取り外すことを可能にするように構成された差込み/取外しタブ807を更に含む。
[0057]例示される実施形態では、マイクロキャピラリー805は、入力流路811のあるセグメントからこの入力流路の別のセグメントに流体を送出する。マイクロキャピラリー805は、本明細書において以下でより詳細に説明されるように、それを通過する流体によって運ばれる粒子を、セル800の外側にあるセンサデバイスが調査することを許可する。廃液リザーバ803は、マイクロキャピラリー805を介した調査を受けた複数の個別の流体サンプルの内容物を保持することができる。
[0058]セル800は、第1及び第2のセンサ開口部(図示せず)を更に含む。流体によって濡らされたときに光を屈折させる第1のプリズム813a及び第2のプリズム813bのようなセンサ要素は、本明細書において以下でより詳細に説明されるように、セル800の外側にある少なくとも1つのセンサデバイスが流体の流れを検出できるように、それぞれ、第1のセンサ開口部及び第2のセンサ開口部に及び流体流に配置されている。第1のプリズム813aは、既知体積流路804の上流部分(すなわち、上述した「開始」位置)において流体の流れを検出できるように配置されおり、第2のプリズム813bは、既知体積流路の下流部分(すなわち、上述した「停止」位置)において流体の流れを検出できるように配置されている。オーバフローリザーバ806は、テストが完了した後に流体がチップセル800から出るのを防ぐように機能する。リザーバ満杯検出器部分810は、オーバフローリザーバ806が満杯であることの視覚確認を可能にする。
[0059]図10−12を参照すると、ピペットローディング式消耗フローセル1000の代替的な実施形態が示されている。セル1000は、トップローディング式リザーバ801を除いてセル800と同じ特徴を全て有し、同様に、本明細書で上述したチップアセンブリ4に目的及び機能性が類似する。むしろ、セル1000は、テストを開始する前にユーザが1つ又は複数のサンプルを引き入れる先のピペットチップ1050と、サンプル中の大粒子が下流要素を詰まらせるのを防ぐように機能するメッシュフィルタ1002とを含む。
[0060]セル1000は、その中に配設されている入力流路1011と、所定の既知体積の既知体積流路1004とを有する。各流路1011,1004は、それを通る流体の流れを許可するように構成される。チップ1050は、入力流路1011を周囲に流体的に結合し、セル1000に対する吸引の適用により流体を入力流路に提供するように構成される。セル1000は、既知体積流路1004を周囲に流体的に結合している吸引口1012を含む。吸引口1012は、本明細書で以下により詳細に説明されるように、セル1000と調査装置との間に真空シールを作るように動作可能である。セル1000は、ユーザが、調査装置に対してセルを差し込む及び取り外すことを可能にするように構成された差込み/取外しタブ1007を更に含む。
[0061]例示される実施形態では、マイクロキャピラリー1005は、入力流路1011のあるセグメントからこの入力流路の別のセグメントに流体を送出する。マイクロキャピラリー1005は、本明細書において以下でより詳細に説明されるように、それを通過する流体によって運ばれる粒子を、セル1000の外側にあるセンサデバイスが調査することを許可する。廃液リザーバ1003は、マイクロキャピラリー1005を介した調査を受けた複数の個別の流体サンプルの内容物を保持することができる。
[0062]セル1000は、第1及び第2のセンサ開口部(図示せず)を更に含む。流体によって濡らされたときに光を屈折させる第1のプリズム1013a及び第2のプリズム1013bのようなセンサ要素は、本明細書において以下でより詳細に説明されるように、セル1000の外側にある少なくとも1つのセンサデバイスが流体の流れを検出できるように、それぞれ、第1のセンサ開口部及び第2のセンサ開口部に及び流体流に配置されている。第1のプリズム1013aは、既知体積流路1004の上流部分(すなわち、上述した「開始」位置)において流体の流れを検出できるように配置されおり、第2のプリズム1013bは、既知体積流路の下流部分(すなわち、上述した「停止」位置)において流体の流れを検出できるように配置されている。オーバフローリザーバ1006は、テストが完了した後に流体がチップセル1000から出るのを防ぐように機能する。
[0063]図13は、本明細書で上述したようにフローサイトメトリ実験を実行及び分析するのに、及び、セル800に関連するもののような細胞サンプルを精製するのに必要なものを全て含んでいる完全に一体化されたベンチトップシステム1300の等角図である。これは、励起レーザー、セルアブレーションレーザー、オプティックス、光検出器、位置合わせメカニズム/モータ、真空ポンプ、コンピュータプロセッサ、バッテリ、及びタッチ反応式ディスプレイを全て含む。セル800は、示されるように、分析のために上面1301に搭載されるか又は側面1302にあるスロット(図示せず)に装填されることができる。追加的に、システム1300は、セル1000がテスト対象の流体を引き出すことができるサンプルのトレイが設置され得る空胴(図示せず)を表面1302の内側に有し得る。
[0064]図14は、粒子/細胞励起のために別個の(及び異なる)波長を有する2つのレーザー1429,1430を示すシステム1300のおよびその内部の光学的レイアウトの上面平面部分断面図である。レーザーは、消耗フローセル800(又は1000)への途中で焦点レンズ1511を通過する前に、1つにつき、2つのミラー1434,1435のうちの1つに反射する。これらのミラー1434,1435の各々は、光学検出器1416からのフィードバックを用いて、レーザー1429,1430を(一度に1つずつ)フローセル800内の毛細管1412に及び入射レーザー光源(incoming laser light)1410に位置合わせするために使用される。この位置合わせは、1つ又は複数の実施形態に係るフローサイトメータに随意に有利であり、かつ、それに特有である。これは、毛細管の内径が非常に小さい(すなわち、生体細胞程度、すなわち直径30〜100μ程度(又は正方形のような他の形状である))ため、消耗フローセルが確実に差し込まれる及び使用されることを可能にする。代替的な実施形態はまた、たった1つの励起レーザーを使用することができる。
[0065]システム1300は、偏心カム1440a,1440bと、エンコーダ1441を有するDCギアモータと、ミラーを保持してカム上で動作する旋回アーム1442と、モータ及びカムを保持する操向アセンブリ基板1443とを含むレーザー操向アセンブリを更に有する。レーザー/光学経路は、(光電子増倍管のような)光検出器1420と、光バンドパスフィルタ1421と、焦点レンズ1422と、ミラー1423と、ダイクロイックミラー1424と、ミラー1425、集光/集束レンズ1426と、光学ロングパスフィルタ1427と、入射レーザー光源、透過光検出器(PINダイオード)、及び2つの集光レンズ(1つは一次蛍光用で、1つは側方散乱用)に対して適切な位置に消耗フローセル800を保持するフローセル筐体1431と、調整可能なレーザーマウント1433とを含む。
[0066]図15に示されるように、システム1300は、一次レーザー波長#14のための光学バンドフィルタ1413と、一次レーザー光側方散乱光検出器1414と、側方散乱検出器のための光学集光レンズ1415と、一次蛍光検出器のための光学集光レンズ1417とを更に含む。集められた一次蛍光光1418は、次いで、光学経路に沿って送られる。
[0067]加えて、システムは、これら2つのレーザー1429,1430のうちの一方が励起レーザーであり、他方がアブレーションレーザーであるように構成されることができる。代替的に、システムは、アブレーションレーザーが独立型のモジュールであるように構成されることができ、これにより、このアブレーションレーザーは、任意の時点でシステムの底面(又はそれ以外)に差し込まれることができ、フローサイトメータを細胞分析器/精製システムに変える。
[0068]細胞サンプルを精製するために、ユーザは、単に、システムにおいて対照サンプル(control sample)を実行して、細胞アブレーションのための測定PMTイベント閾値をどこに設定するかを決定するであろう。典型的に、細胞群は、アブレーションされるべき又はアブレーションされるべきでない細胞を具体的に示すために、蛍光マーカでラベル付けされる。システムにおいてトリガ閾値が設定されると、新たなカートリッジがシステムに設置され、精製対象の細胞が、このカートリッジにピペットで移される。細胞が、毛細管を通って実質的に一列で走行すると、それらは、蛍光マーカの存在(又は不存在)について分析される。アブレーショントリガがどのように設定されたかに依存して、各細胞について、それがUVアブレーションレーザーによって瞬時にアブレーションされるか(されないか)が、リアルタイムに決定される。全体的な分析/アブレーションタイムスケールは、数マイクロ秒程度(又はそれ未満)である。精製されたサンプルは、サンプル全体が処理されると、カートリッジから集められるであろう。
[0069]図16は、モジュール式インサートとして設計された非常に高価な光検出器(例えば、光電子増倍管(PMT)、アバランシェフォトダイオード、PINダイオード、等)を有する、完全なシステムを示すベンチトップシステム1600の代替的な構成の底面等角図である。この実施形態では、PMTは、システムとは別に購入されることができ、かつ、ユーザによって任意の時点で差し込まれることができる個別のモジュールへとパッケージ化される。図16では、一次蛍光又は側方散乱のいずれかを測定するPINダイオードのためのPMTモジュール1610及び光学フィルタ要素1620が示されている。
[0070]これは、基本システムが非常に手頃な価格で販売されることを可能にするため、競合システムに勝る顕著な市場利点を有する。システムの所有者は、その後、資金が許す限り、彼らのシステムの性能をアップグレードすることができる。ある実施形態は、最大で4つのPMTモジュールが追加されることを可能にするが、このコンセプトは、任意の数のPMTでシステムを構築するために使用されることができる。
[0071]加えて、励起レーザー光には標準の光検出器(現時点ではPINダイオードが好ましい)のための光学フィルタをモジュール式にすることも有利である。これは、システムがPMTモジュールなしで販売されるとき、非常に安価に一次蛍光を測定するようにシステムが構成されることを可能にする。所有者が1つ又は複数のPMTモジュールでシステムをアップグレードすると、標準の一次蛍光光学フィルタを、同じPINダイオードでの励起レーザー光側方散乱測定を可能にするフィルタと交換することができる。
[0072]加えて、基本システムはまた、比較的高価な励起レーザー及び/又は細胞アブレーション(通称、精製)レーザーもモジュール式となるように設計されることができる。細胞アブレーションレーザーは、比較的高価(数千米ドル)である。このレーザーをモジュール式にすることで、ユーザは、全機能対応のフローサイトメータ/細胞分析器を購入し、そして後に、高価なアブレーションレーザーを購入し、このレーザーをシステムに差し込むことができる。これは、このシステムを、完全に機能する細胞精製(通称「仕分け」)システムへと効果的に変える。細胞アブレーションレーザーは典型的に、UV波長範囲(約300nm〜約400nm)内であり、分析用の励起レーザーと比べて、比較的高い電力(>0.25W)であり。
[0073]ある実施形態は、各テストに対して一度だけ毛細管を使用する毛細管フローシステムを含む。これを行うために、ある実施形態は、1つのアセンブリ中に複数の毛細管(例えば、16個の管)を保持し、前のカローセル(carousel)を使い切ったときにシステムに落とし込まれることができる。ある実施形態は、テストを実行する前にレーザーを各毛細管に位置合わせするために、実施形態に係るビーム操向技術を使用する。ビーム操向技術は、機械旋回軸を有するアーム上に搭載されたミラーを含む。ミラー/アームアセンブリは、機械ばねを使用して電気モータに取り付けられている偏心カムに対して付勢される。コンピューティングデバイスは、モータを制御してカムを回転させ、それによって、ミラー/アームアセンブリを振動させる。ミラーは、ミラー/アームアセンブリを動かすことでレーザー光が(原点から)90度±数度となるように、45度に設置され得る。レーザーは、オンにされ、毛細管を通り越して前後に操向される。ある実施形態は、レーザーがいつ毛細管に完全に位置合わせされるかを決定するために、PINダイオードからのフィードバックを使用する。第2の16−upサンプルカローセルは、16個の異なるサンプルバイアルを保持することができる。2つのカローセルは協働して、一度に1つのバイアルから、一度に1回のテストで、生体サンプルを引き出すことができる。ある実施形態はまた、例えば、96ウェルプレートのようなマルチウェルサンプルプレートと共に使用され得る。
[0074]第1の実施形態では、サンプルカローセルは、回転すること及び上下移動することができる。テストを実行する前に、サンプルカローセルは、毛細管が、細胞を含む流体、等と接触するように、上方へ移動することができる。流体は、定量真空を使用して、システムに引き入れられることができる。サンプルメニスカスは、クリアな管に沿って引かれるため、ある実施形態では、複数の(少なくとも2つの)光学検出器を通過するときのそれの到着を測定することで、体積数(すなわち、体積あたりの細胞の数)を決定することができる。レーザーは、第1の光学検出器として使用されることができる。
[0075]代替的な実施形態は、単一のサンプルバイアルホルダを含むことができる。代替的な体積計測手段は、体積定量ポンプ及び蠕動ポンプの使用であることができる。バンドリアタイプのアレンジメント又は個別の毛細管処理メカニズムのような複数の毛細管処理技法もまた可能である。代替的なレーザー位置合わせ手段は、レーザーを操向又は移動させるのではなく、毛細管をレーザービームの中央に移動させるためのものであることができる。
[0076]本発明の好ましい実施形態は、上で述べたように、例示及び説明されているが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく多くの変更が行われ得る。例えば、そして一般的に言えば、様々な実施形態の構成要素は、単一粒子蛍光検出/分析のための光源及び光検出器を含むことができる。光源は、レーザー、LED、又は他の照明要素であり得る。光検出器は、光電子増倍管、PINダイオード、アバランシェフォトダイオード、又は他の好適なデバイスであり得る。この同じ毛細管消耗アプローチはまた、ベンチトップ(又は小型のハンドヘルド)システムのために構成されることができる。そのような実施形態では、この消耗品は、チップアセンブリでなく、典型的なピペット(又は他の手段)を使用してユーザがサンプルを分注するであろうチップであり得る。先の段落で説明した実施形態の事実上全ての他の態様は同じであるか又は極めて類似しているであろう。追加的に、実施形態は、サンプルの全体積を保持するように構成された廃液リザーバは有するが、本明細書で上述したもののような「開始」及び「停止」検出器は有さない「毛細管」を含み得るチップ/カートリッジを用い得る。そのような実施形態は、ユーザが、テストされているサンプルの体積をシステムに知らせることで、数を提供するであろう。次いで、このシステムは、体積数を得るために、サンプルに含まれる全ての細胞/粒子を検出し、数えるであろう。他の実施形態は、粒子の分析は行うが、体積数はまったく提供しないであろう。従って、本発明の範囲は、好ましい実施形態の開示によって制限されない。代わりに、本発明は、以下に続く特許請求の範囲への参照によって全体的に決定されるべきである。
Claims (11)
- 本体と、第1のセンサ要素及び第2のセンサ要素とを備える装置であって、
前記本体は、その中に配設されている少なくとも1つの流路を有し、前記流路は、それを通る流体の流れを許可するように構成され、前記少なくとも1つの流路の第1の部分は、それを通過する流体によって運ばれる粒子を、前記本体の外側にあるセンサデバイスが調査することを許可するように構成され、
前記本体は、前記少なくとも1つの流路を周囲に流体結合し、かつ、前記少なくとも1つの流路への前記流体を受けるように構成された入口開口部を更に備えており、
前記第1のセンサ要素は、前記少なくとも1つの流路の第2の部分の上流で前記流体の流れを検出できるように配置されており、前記第2のセンサ要素は、前記少なくとも1つの流路の前記第2の部分の下流で前記流体の流れを検出できるように配置されている、装置。 - 前記本体は、前記入口開口部の反対側で前記少なくとも1つの流路の終端部に配設されている吸引口を更に備え、前記吸引口は、前記少なくとも1つの流路を周囲に流体結合する、請求項1に記載の装置。
- 前記第1の部分は、前記少なくとも1つの流路の第1のセグメントを前記少なくとも1つの流路の第2のセグメントに結合する透光管を備える、請求項1に記載の装置。
- 前記本体は、第1のセンサ開口部及び第2のセンサ開口部を更に備え、
前記第1のセンサ要素及び前記第2のセンサ要素は、光透過性であり、前記流体と流体連通して配置されており、それぞれ、前記本体の外側にある少なくとも1つのセンサデバイスが前記流体の流れを検出できるように前記第1のセンサ開口部及び前記第2のセンサ開口部に配置されている、
請求項1に記載の装置。 - 筐体と、吸入源と、マイクロ流体粒子検出器と、マイクロプロセッサ及び関連メモリとを備えるマイクロ流体調査装置であって、
前記筐体は、少なくとも1つの流路を通る流体の流れを許可するように構成された前記少なくとも1つの流路を備えるサンプリングデバイスを前記筐体の中に収容するように構成され、前記少なくとも1つの流路の第1の部分は、流体によって運ばれる粒子の調査を許可するように構成されており、
前記吸入源は、前記サンプリングデバイスに結合されるように構成され、かつ、少なくとも前記少なくとも1つの流路の前記第1の部分を通って、ある量の前記流体を引き入れるのに効果的な、低減された圧力を前記サンプリングデバイスに加えるように動作可能であり、
前記マイクロ流体粒子検出器は、前記筐体内に配設されており、かつ、前記第1の部分を調査するように構成されており、
前記マイクロプロセッサ及び関連メモリは、前記筐体内に配設され、前記マイクロ流体粒子検出器から粒子関連データを受け取るために、前記マイクロ流体粒子検出器と回路内で動作可能に配設されている、マイクロ流体調査装置。 - 前記筐体は、一人が、手で又は工具を使用することなく、第1の位置から第2の位置に前記マイクロ流体調査装置全体を動かすことができるように、重み及び囲まれた体積の両方が十分小さい大きさにされる、請求項5に記載のマイクロ流体調査装置。
- 前記筐体内に配設されており、かつ、前記第1の部分の調査を可能にするように前記マイクロ流体粒子検出器に対して前記第1の部分を配置するように構成された位置合わせメカニズムを更に備える、請求項5に記載のマイクロ流体調査装置。
- 前記位置合わせメカニズムは、少なくとも1つのレーザー、少なくとも1つのミラー、及び少なくとも1つの光学検出器を備える、請求項7に記載のマイクロ流体調査装置。
- 第1のセンサ要素及び第2のセンサ要素を更に備え、前記第1のセンサ要素は、前記少なくとも1つの流路の第2の部分の上流で前記流体の流れを検出するために配置され、前記第2のセンサ要素は、前記少なくとも1つの流路の前記第2の部分の下流で前記流体の流れを検出するために配置される、請求項5に記載のマイクロ流体調査装置。
- 前記筐体によって運ばれ、かつ、前記マイクロプロセッサと回路内で動作可能に配設されているディスプレイデバイスを更に備え、前記ディスプレイデバイスは、前記マイクロ流体調査装置によって実行されるマイクロ流体調査から生じる粒子調査データを表す視覚映像を提示するように動作可能である、請求項5に記載のマイクロ流体調査装置。
- 前記マイクロ流体粒子検出器は、
レーザーと、
前記レーザーによって放射される照射ビームを前記第1の部分に向けるように構成された制御面と、
照射される前記第1の部分の見通し線内に配置されている光学検出器と、
を備える、請求項5に記載のマイクロ流体調査装置。
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