JP2019501117A - 腫瘍内免疫応答を増強することによってがんを治療するための方法 - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
本開示は、対象における腫瘍を治療することに関する。
免疫学的監視において、改変されたタンパク質は、自己タンパク質とは異なり、中枢性免疫寛容によって保護されない。こうした「ネオ抗原」は潜在的に、免疫系によって認識され得る。1つの例として、紫外線(UVR)に関連する遺伝子変異量(mutational burden)は、メラノーマにおけるネオ抗原の存在度に結び付けられる。
本開示の態様は、アブレーション型フラクショナルレーザー処置、チェックポイント阻害物質、TLR7アゴニスト、もしくはこれらの組み合わせを適用することによって、がん組織において局所免疫応答を引き起こすため、および/または対象におけるがん治療の有効性を高めるために使用することができる。特定の態様では、フラクショナルレーザー処置は、腫瘍または病変部において局所的免疫応答を誘導する。そのような態様では、腫瘍または病変部からの組織の切除または除去は、必要でないか、または必要とされない。
本明細書において、アブレーション型フラクショナルレーザー処置、チェックポイント阻害物質、およびエンドソームTLRアゴニスト(例えば、TLR3、TLR7、TLR8、もしくはTLR9のアゴニスト)の1つもしくはそれ以上の組み合わせを適用することによって、がん組織において局所免疫応答を引き起こすため、ならびに/または対象におけるがん治療の有効性を高めるために使用することができる方法が提供される。
本明細書で使用する用語「フラクショナル治療」、「フラクショナルレーザー治療」および「フラクショナル光熱融解」は、一般に、生体組織または他の組織の複数の小さな個々の露光域(例えば、一般に、少なくとも1つの寸法が約1mm未満である)に損傷、加熱、および/またはアブレーション/蒸散が生じると説明することができる。こうした損傷は、機械的手段によって、またはレーザーにより生成される指向性光エネルギーのようなエネルギーに組織を曝露することによって、もたらされ得る。フラクショナル治療の後、実質的に損傷を受けていない、アブレーションされていない、および/または加熱されていない組織の領域もしくは容積が、照射された、損傷を受けた、および/またはアブレーション/蒸散された領域の間に存在する。個々の露光域は、例えば、楕円形、円形、弧状および/または直線状の形状であり得る。
本開示の態様は、1つまたはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて、腫瘍の点状損傷(fractional damage)を提供することができる。そのような点状損傷は、局所および/または全身免疫応答を促し、かつ/または腫瘍に対する免疫系の攻撃を促進することができる。特定の態様では、腫瘍組織に対するそのような点状損傷はまた、組み合わせて使用し得る他の治療薬の有効性を高めることができる。したがって、いくつかの態様では、フラクショナルレーザー治療と組み合わせて投与される1つまたはそれ以上の治療薬の用量は、フラクショナルレーザー治療(例えば、従来の抗がん治療)の非存在下での該1つまたはそれ以上の治療薬の用量よりも少ない。メラノーマを含むがこれに限定されない皮膚腫瘍の治療によく適合するが、フラクショナル治療は、身体の他の箇所にある腫瘍(例えば、膵臓がん)にも適用することができる。
免疫系は、自己寛容を維持し、かつ免疫応答をモジュレートするために極めて重要な、複数の阻害経路を有する。T細胞では、応答の振幅および質は、T細胞受容体による抗原認識を介して開始され、共刺激シグナルと抑制シグナルのバランスをとる免疫チェックポイントタンパク質によって調節される。
本明細書に開示される作用物質の治療用組成物は、生理学的に許容できる担体を、その中に活性成分として溶解または分散された、本明細書に記載の免疫応答を誘導する作用物質と共に、含むことができる。本明細書で使用する用語「薬学的に許容される」、「生理学的に許容できる」およびそれらの文法的変形は、それらが組成物、担体、希釈剤および試薬を指すとき、交換可能に使用され、この物質が、毒性を示すことなく、または悪心、めまい、胃の不調などの望ましくない生理作用を起こすことなく、哺乳類に投与することができることを表す。薬学的に許容される担体は、それと混合される作用物質に対する免疫反応の惹起を、そのように望まない限り、それ自体が促進することはない。組成物中に溶解または分散された活性成分を含む薬理学的組成物の調製は、当技術分野において十分に理解されており、処方・配合に基づいて限定される必要はない。典型的には、このような組成物は、局所薬として調製されるか、または溶液もしくは懸濁液として注射可能であるが、使用前に液体中に溶解または懸濁するのに適した固体形態でも調製することができる。この調製物はまた、乳化されてもよいし、リポソーム組成物として提示されてもよい。活性成分は、薬学的に許容されかつ活性成分に適合する賦形剤と、本明細書に記載の治療方法での使用に適した量で、混合することができる。
本明細書に記載の治療方法では、腫瘍(例えば、固形腫瘍またはメラノーマ)を患っているかまたは腫瘍と診断された患者に、免疫応答を誘導するのに有効な量の作用物質が投与される。一局面では、本明細書に記載の方法は、対象におけるがんを治療するための方法を提供する。一態様では、該対象は哺乳動物(例えば、霊長類または非霊長類の哺乳動物)であり得る。別の態様では、哺乳動物はヒトであり得るが、このアプローチは全ての哺乳動物に対して有効である。「有効量」とは、治療を受けている対象に所望の治療上または予防上の利益をもたらすのに一般的に十分な量または用量を意味する。
免疫応答(例えば、局所腫瘍内免疫応答、腫瘍または病変の大きさの縮小、チェックポイント阻害物質による治療に対する感受性の向上など)を誘発する作用物質を含む治療の有効性は、熟練した臨床医によって判定され得る。しかしながら、1つの例として、がんの兆候または症状のいずれか1つもしくは全てが有益な方法で変化し、他の臨床的に認められた疾患の症状またはマーカーが、例えば阻害物質による治療後に少なくとも10%、改善または向上する場合に、治療は、本明細書で使用される「効果的な治療」とみなされる。有効性はまた、入院または医療介入の必要性により評価して、個体が悪化しない(例えば、疾患の進行が止まるか、または少なくとも遅くなる)ことによっても測定することができる。患者の集団における有効性はまた、進行性の転移性疾患による死亡率を測定することによって決定することができる。これらの指標を測定する方法は、当業者に公知であり、かつ/または本明細書に記載される。治療は、個体または動物(いくつかの非限定的な例は、ヒトまたは哺乳動物を含む)における疾患のあらゆる治療を含み、以下が含まれる:(1)疾患を抑制すること、例えば、がんの進行を止めるかもしくは遅らせること;または(2)疾患を緩和すること、例えば、症状の退行を引き起こすこと;および(3)転移性メラノーマを含めて、転移の発生の可能性を予防もしくは低減すること。
1 (a)腫瘍を有する対象に少なくとも1つの薬物を投与する段階、および(b)該腫瘍の組織にフラクショナルレーザーを接触させる段階を含み、それによって該対象におけるがんを治療する、対象におけるがんを治療するための方法。
2 前記少なくとも1つの薬物が全身的に投与される、項目1に記載の方法。
3 前記少なくとも1つの薬物が免疫チェックポイント阻害物質である、項目1に記載の方法。
4 前記免疫チェックポイント阻害物質が、PD1、PDL1、TIM-3、またはCTLA4の阻害物質である、項目3に記載の方法。
5 前記免疫チェックポイント阻害物質がイピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、またはペンブロリズマブである、項目3に記載の方法。
6 前記少なくとも1つの薬物が局所的に投与される、項目1に記載の方法。
7 前記少なくとも1つの薬物が、前記腫瘍組織に局所的に投与されるか、または前記腫瘍組織に注入される、項目6に記載の方法。
8 前記少なくとも1つの薬物が、TLR3、TLR7、TLR8、またはTLR9のアゴニストである、項目6に記載の方法。
9 前記TLR7アゴニストがイミキモド、レシキモド(reiquimod)、またはガーディキモド(gardiquimod)である、項目8に記載の方法。
10 少なくとも2つの薬物を投与する段階をさらに含む、項目1に記載の方法。
11 前記少なくとも2つの薬物が、イミキモドと少なくとも1つの免疫チェックポイント阻害物質とを含む、項目10に記載の方法。
12 前記対象に薬物を投与する段階が、少なくとも2回行われる、項目1に記載の方法。
13 前記腫瘍組織にフラクショナルレーザーを接触させる段階が、少なくとも2回行われる、項目1に記載の方法。
14 前記投与する段階と前記接触させる段階が同時に行われる、項目1に記載の方法。
15 前記投与する段階が、前記接触させる段階の前または後に行われる、項目1に記載の方法。
16 前記がんがメラノーマまたは膵臓がんである、項目1に記載の方法。
17 前記フラクショナルレーザーがCO2レーザーである、項目1に記載の方法。
18 前記フラクショナルレーザーが、前記腫瘍組織内に少なくとも0.1mmの深さまで侵入する、項目1に記載の方法。
19 前記フラクショナルレーザーによる治療が、前記腫瘍組織において局所免疫応答を誘導する、項目1に記載の方法。
20 前記フラクショナルレーザーによる治療が角質層を損傷しない、項目1に記載の方法。
21 前記フラクショナルレーザーによる治療が、前記腫瘍組織の瘢痕化または痂皮形成を誘導しない、項目1に記載の方法。
22 治療の領域が少なくとも0.25mm2を含む、項目1に記載の方法。
23 前記フラクショナルレーザーのエネルギーが1mJ〜200mJである、項目1に記載の方法。
24 50mJまたは100mJのエネルギーが表層病変に使用され、かつ200mJのエネルギーが深部腫瘍に使用される、項目23に記載の方法。
25 前記フラクショナルレーザーのパルス持続時間が100μsec〜10msecである、項目1に記載の方法。
26 前記フラクショナルレーザーのパルス持続時間が2msecである、項目25に記載の方法。
27 前記フラクショナルレーザーのスポットサイズが10μm〜1mmである、項目1に記載の方法。
28 前記フラクショナルレーザーの侵入深度が前記腫瘍の深さの1/3である、項目1に記載の方法。
29 (a)腫瘍を有する対象に少なくとも1つの薬物を投与する段階、および (b)該腫瘍の組織にフラクショナルレーザーを接触させる段階を含み、それによってがんの再発に対する該対象の抵抗性を促進する、がんの再発に対する対象の抵抗性を促進する方法。
30 前記少なくとも1つの薬物が全身的に投与される、項目29に記載の方法。
31 前記少なくとも1つの薬物が免疫チェックポイント阻害物質である、項目30に記載の方法。
32 前記免疫チェックポイント阻害物質が、PD1、PDL1、TIM-3、またはCTLA4の阻害物質である、項目31に記載の方法。
33 前記免疫チェックポイント阻害物質が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、またはペンブロリズマブである、項目31に記載の方法。
34 前記少なくとも1つの薬物が局所的に投与される、項目29に記載の方法。
35 前記少なくとも1つの薬物が、前記腫瘍組織に局所的に投与されるか、または前記腫瘍組織に注入される、項目29に記載の方法。
36 前記少なくとも1つの薬物が、TLR3、TLR7、TLR8、またはTLR9のアゴニストである、項目34に記載の方法。
37 前記TLR7アゴニストがイミキモド、レシキモド、またはガーディキモドである、項目36に記載の方法。
38 少なくとも2つの薬物を投与する段階をさらに含む、項目29に記載の方法。
39 前記少なくとも2つの薬物が、イミキモドと少なくとも1つの免疫チェックポイント阻害物質とを含む、項目38に記載の方法。
40 前記対象に薬物を投与する段階が、少なくとも2回行われる、項目29に記載の方法。
41 前記腫瘍組織にフラクショナルレーザーを接触させる段階が、少なくとも2回行われる、項目29に記載の方法。
42 前記投与する段階と前記接触させる段階が同時に行われる、項目29に記載の方法。
43 前記投与する段階が、前記接触させる段階の前または後に行われる、項目29に記載の方法。
44 前記がんがメラノーマまたは転移性メラノーマである、項目29に記載の方法。
45 前記フラクショナルレーザーがCO2レーザーである、項目29に記載の方法。
46 前記フラクショナルレーザーが、前記腫瘍組織内に少なくとも0.1mmの深さまで侵入する、項目29に記載の方法。
47 前記フラクショナルレーザーによる治療が、前記腫瘍組織において局所免疫応答を誘導する、項目29に記載の方法。
48 前記フラクショナルレーザーによる治療が角質層を損傷しない、項目29に記載の方法。
49 前記フラクショナルレーザーによる治療が、前記腫瘍組織の瘢痕化または痂皮形成を誘導しない、項目29に記載の方法。
50 治療の領域が少なくとも0.25mm2を含む、項目29に記載の方法。
51 前記フラクショナルレーザーのエネルギーが1mJ〜200mJである、項目29に記載の方法。
52 50mJのエネルギーが表層病変に使用され、かつ200mJのエネルギーが深部腫瘍に使用される、項目51に記載の方法。
53 前記フラクショナルレーザーのエネルギーが100mJである、項目51に記載の方法。
54 前記フラクショナルレーザーのパルス持続時間が100μsec〜10msecである、項目29に記載の方法。
55 前記フラクショナルレーザーのパルス持続時間が2msecである、項目54に記載の方法。
56 前記フラクショナルレーザーのスポットサイズが10μm〜1mmである、項目29に記載の方法。
57 前記フラクショナルレーザーの侵入深度が前記腫瘍の深さの1/3である、項目29に記載の方法。
細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4(CTLA-4)およびプログラム細胞死-1(PD-1)経路2,3を標的とする免疫チェックポイント阻害物質は、持続的な抗腫瘍効果をもたらすことができる。しかし、転移性メラノーマおよび他のがんを有する患者の大部分は、チェックポイント遮断療法に応答しない4。最近の研究では、チェックポイント遮断の有効性は、治療前または治療誘導性のT細胞浸潤およびより高い腫瘍特異的ネオ抗原の負荷量と相関することが示されている5-12。メラノーマでの紫外線(UVR)誘発性体細胞突然変異の優勢は、免疫療法に対する応答において重要な役割を果たすことが提案されてきた。しかし、チェックポイント阻害物質への応答性は、白斑(vitiligo)の発症にも関連しており、白斑は、抗PD-1療法を受けているメラノーマ患者の約25%で報告されているが、他のがん患者では報告されていない13。メラノーマ関連白斑と、抗PD-1に対する客観的腫瘍応答の有意に高い割合との関連は、野生型メラノサイト抗原の免疫認識に向けた進化が有益であり得ることを示唆している。ここでは、BrafV600E/Pten-/-同系マウスメラノーマモデルを使用して、チェックポイント遮断の有効性がUVR関連ネオ抗原の存在によってモジュレートされるかどうかを最初に試験した。多数のUVB誘発性突然変異を有するメラノーマクローンは、それらの適合親メラノーマよりも著しく多く炎症を起こし、PD-1阻害に対して応答性であることが観察された。ネオ抗原欠損腫瘍におけるチェックポイント遮断に対する応答性を「レスキューする」ために、チェックポイント阻害物質を、Toll様受容体(TLR)7アゴニストである局所イミキモドに加えて、瘢痕化および光老化の治療に一般的に使用されるレーザー法であるアブレーション型フラクショナル光熱融解(aFP)と組み合わせた14。難治性のメラノーマおよび膵臓腺がんのモデルでは、抗PD-1にイミキモドとaFPを追加すると、局所および全身/遠隔のいずれの腫瘍にも退縮が生じ、50〜60%の症例において長期生存が認められた。この併用療法は、野生型メラノサイト抗原認識に特異的なCD8+ T細胞の増殖を刺激し、かつ長期メラノーママウスにおける無関係のB16メラノーマの生着を予防した。さらに、UVB突然変異保有メラノーマの併用療法は、突然変異欠損メラノーマに対してさえも持続的な免疫を付与したが、これは共通のメラノサイト抗原に対するエピトープスプレッディング(epitope spreading)のメカニズムと一致する。これらの結果は、抗腫瘍免疫における突然変異荷重(mutational load)およびネオ抗原の機能的重要性を実証する。治療関連白斑に関するヒトデータ13と合わせると、それらはまた、野生型腫瘍系統自己抗原に対する応答を増強する治療戦略、例えば、イミキモドとaFPとチェックポイント阻害物質の新規な組み合わせが、ネオ抗原の必要条件を擦り抜けて、非免疫原性の腫瘍の大きな退縮をもたらし得ることを示している。
細胞株および組織培養: KPCはStephanie Douganから寄贈されたものであり、B16-F10はATCCから購入した。D4M.3A.3(「親」)細胞株は、D4M.3Aの単一細胞クローニングに由来した。D3UV2(「UV2」)およびD3UV3(「UV3」)細胞株を作製するために、D4M.3A.3細胞にインビトロで25mJ/cm2のUVBを3回連続照射し、その後生存集団から単一細胞クローンを分離して培養した。全ての細胞株を、10%ウシ胎仔血清を補充したDMEM中で培養した。
Claims (57)
- (a)腫瘍を有する対象に少なくとも1つの薬物を投与する段階、および
(b)該腫瘍の組織にフラクショナルレーザーを接触させる段階
を含み、それによって該対象におけるがんを治療する、
対象におけるがんを治療するための方法。 - 前記少なくとも1つの薬物が全身的に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの薬物が免疫チェックポイント阻害物質である、請求項1に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害物質が、PD1、PDL1、TIM-3、またはCTLA4の阻害物質である、請求項3に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害物質がイピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、またはペンブロリズマブである、請求項3に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの薬物が局所的に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの薬物が、前記腫瘍組織に局所的に投与されるか、または前記腫瘍組織に注入される、請求項6に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの薬物が、TLR3、TLR7、TLR8、またはTLR9のアゴニストである、請求項6に記載の方法。
- 前記TLR7アゴニストがイミキモド、レシキモド(reiquimod)、またはガーディキモド(gardiquimod)である、請求項8に記載の方法。
- 少なくとも2つの薬物を投与する段階をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも2つの薬物が、イミキモドと少なくとも1つの免疫チェックポイント阻害物質とを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記対象に薬物を投与する段階が、少なくとも2回行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍組織にフラクショナルレーザーを接触させる段階が、少なくとも2回行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記投与する段階と前記接触させる段階が同時に行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記投与する段階が、前記接触させる段階の前または後に行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記がんがメラノーマまたは膵臓がんである、請求項1に記載の方法。
- 前記フラクショナルレーザーがCO2レーザーである、請求項1に記載の方法。
- 前記フラクショナルレーザーが、前記腫瘍組織内に少なくとも0.1mmの深さまで侵入する、請求項1に記載の方法。
- 前記フラクショナルレーザーによる治療が、前記腫瘍組織において局所免疫応答を誘導する、請求項1に記載の方法。
- 前記フラクショナルレーザーによる治療が角質層を損傷しない、請求項1に記載の方法。
- 前記フラクショナルレーザーによる治療が、前記腫瘍組織の瘢痕化または痂皮形成を誘導しない、請求項1に記載の方法。
- 治療の領域が少なくとも0.25mm2を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記フラクショナルレーザーのエネルギーが1mJ〜200mJである、請求項1に記載の方法。
- 50mJのエネルギーが表層病変に使用され、かつ200mJのエネルギーが深部腫瘍に使用される、請求項23に記載の方法。
- 前記フラクショナルレーザーのパルス持続時間が100μsec〜10msecである、請求項1に記載の方法。
- 前記フラクショナルレーザーのパルス持続時間が2msecである、請求項25に記載の方法。
- 前記フラクショナルレーザーのスポットサイズが10μm〜1mmである、請求項1に記載の方法。
- 前記フラクショナルレーザーの侵入深度が前記腫瘍の深さの1/3である、請求項1に記載の方法。
- (a)腫瘍を有する対象に少なくとも1つの薬物を投与する段階、および
(b)該腫瘍の組織にフラクショナルレーザーを接触させる段階
を含み、それによってがんの再発に対する該対象の抵抗性を促進する、
がんの再発に対する対象の抵抗性を促進する方法。 - 前記少なくとも1つの薬物が全身的に投与される、請求項29に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの薬物が免疫チェックポイント阻害物質である、請求項30に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害物質が、PD1、PDL1、TIM-3、またはCTLA4の阻害物質である、請求項31に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害物質が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、またはペンブロリズマブである、請求項31に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの薬物が局所的に投与される、請求項29に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの薬物が、前記腫瘍組織に局所的に投与されるか、または前記腫瘍組織に注入される、請求項29に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの薬物が、TLR3、TLR7、TLR8、またはTLR9のアゴニストである、請求項34に記載の方法。
- 前記TLR7アゴニストがイミキモド、レシキモド、またはガーディキモドである、請求項36に記載の方法。
- 少なくとも2つの薬物を投与する段階をさらに含む、請求項29に記載の方法。
- 前記少なくとも2つの薬物が、イミキモドと少なくとも1つの免疫チェックポイント阻害物質とを含む、請求項38に記載の方法。
- 前記対象に薬物を投与する段階が、少なくとも2回行われる、請求項29に記載の方法。
- 前記腫瘍組織にフラクショナルレーザーを接触させる段階が、少なくとも2回行われる、請求項29に記載の方法。
- 前記投与する段階と前記接触させる段階が同時に行われる、請求項29に記載の方法。
- 前記投与する段階が、前記接触させる段階の前または後に行われる、請求項29に記載の方法。
- 前記がんがメラノーマまたは転移性メラノーマである、請求項29に記載の方法。
- 前記フラクショナルレーザーがCO2レーザーである、請求項29に記載の方法。
- 前記フラクショナルレーザーが、前記腫瘍組織内に少なくとも0.1mmの深さまで侵入する、請求項29に記載の方法。
- 前記フラクショナルレーザーによる治療が、前記腫瘍組織において局所免疫応答を誘導する、請求項29に記載の方法。
- 前記フラクショナルレーザーによる治療が角質層を損傷しない、請求項29に記載の方法。
- 前記フラクショナルレーザーによる治療が、前記腫瘍組織の瘢痕化または痂皮形成を誘導しない、請求項29に記載の方法。
- 治療の領域が少なくとも0.25mm2を含む、請求項29に記載の方法。
- 前記フラクショナルレーザーのエネルギーが1mJ〜200mJである、請求項29に記載の方法。
- 50mJのエネルギーが表層病変に使用され、かつ200mJのエネルギーが深部腫瘍に使用される、請求項51に記載の方法。
- 前記フラクショナルレーザーのエネルギーが100mJである、請求項51に記載の方法。
- 前記フラクショナルレーザーのパルス持続時間が100μsec〜10msecである、請求項29に記載の方法。
- 前記フラクショナルレーザーのパルス持続時間が2msecである、請求項54に記載の方法。
- 前記フラクショナルレーザーのスポットサイズが10μm〜1mmである、請求項29に記載の方法。
- 前記フラクショナルレーザーの侵入深度が前記腫瘍の深さの1/3である、請求項29に記載の方法。
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JOURNAL OF DERMATOLOGICAL RESEARCH AND THERAPY, vol. 1(1), JPN6020042360, 19 February 2015 (2015-02-19), pages 7 - 18, ISSN: 0004628550 * |
PROC. OF SPIE, vol. 8944, JPN7020003518, 27 February 2014 (2014-02-27), pages 1 - 7, ISSN: 0004628551 * |
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