JP2019500387A - Hivインテグラーゼ阻害剤としての縮合三環式複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
国際公開第11/045330号及び同第11/121105号は、HIVインテグラーゼ阻害活性を有する大環状化合物を開示する。
(式中、
R1は、C1−C6アルキル又は−(C1−C6アルケニル)−O−(C1−C6アルキル)であり;
R2は、それぞれがハロから独立に選択される3個以下の環置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R3は−N(R4)2であり;
R4の各出現は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、−CH2−(C3−C7シクロアルキル)、フェニル、ベンジル、−C(O)−C(O)−N(R5)2、−S(O)2−C1−C6アルキル、−S(O)2−フェニル、−(C1−C6アルケニル)−O−(C1−C6アルキル)及び−C(O)−C1−C6アルキルから独立に選択され、ここで−S(O)2−フェニル基のフェニル部分は、C1−C6アルキル基で置換されていてもよく;又は、両方のR4基と、それらが結合している共通の窒素原子とは、一緒になってアゼチジニル、ピペリジニル又はピロリジニル基を形成し;
R5の各出現は、H及びC1−C6アルキルから独立に選択される。)
を提供する。
本明細書中で使用される用語は、それらの通常の意味を有し、このような用語の意味は、その各出現で独立している。別段の定めにかかわらず、及び別段の定めがある場合を除き、本明細書及び特許請求の範囲を通じて次の定義が適用される。化学名、一般名及び化学構造は、同じ構造を説明するために交換可能に使用され得る。別段の指示がない限り、用語がそれだけで使用されるか又は他の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず、これらの定義が適用される。ゆえに、「アルキル」の定義は、「アルキル」並びに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「−O−アルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
「対象」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物である。一実施形態において、対象はヒトである。別の実施形態において、対象は霊長類である。別の実施形態において、対象はサルである。別の実施形態において、対象はチンパンジーである。さらに別の実施形態において、対象はアカゲザルである。
−C(OH)C(O)OY1(式中、Y1は、H、(C1−C6)アルキル又はベンジルである。)、−C(OY2)Y3(式中、Y2は(C1−C4)アルキルであり、Y3は(C1−C6)アルキルである。);カルボキシ(C1−C6)アルキル;アミノ(C1−C4)アルキル又はモノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノアルキル;−C(Y4)Y5(式中、Y4はH又はメチルであり、Y5はモノ−N−又はジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノモルホリノである。);ピペリジン−1−イル又はピロリジン−1−イルなどである。)などの基でアミン基中の水素原子を置換することにより形成され得る。
ACN =アセトニトリル
br =幅広線
m−CPBA =メタ−クロロ過安息香酸
d =二重線
DCM =ジクロロメタン
DIEA =N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF =ジメチルホルムアミド
DMSO =ジメチルスルホキシド
EDC =1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ESI =エレクトロスプレーイオン化
EtOAc =酢酸エチル
EtOH =エタノール
HOBt =1−ヒドロキシ1H−ベンゾトリアゾール
HPLC =高速液体クロマトグラフィー
LCMS =液体クロマトグラフィー/質量分析
LiHMDS =リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
m =多重線
MeOH =メタノール
MS =質量分析
Ms =メタンスルホニル
NIS =N−ヨードスクシンイミド
NMR =核磁気共鳴分光法
Ph =フェニル
s =一重線
SFC =超臨界流体クロマトグラフィー
t =三重線
TBAF =フッ化テトラ(n−ブチル)アンモニウム
TBS =tert−ブチルジメチルシリル
TEA =トリエチルアミン
TFA =トリフルオロ酢酸
THF =テトラヒドロフラン
TLC =薄層クロマトグラフィー
Ts =パラ−トルエンスルホニル
wt% =重量パーセント
式(I)の化合物
本発明は、式(I)の縮合三環式複素環化合物:
R1はC1−C6アルキルであり;
R2はフェニルであり、これはハロからそれぞれ独立に選択される3個以下の環置換基で置換されていてもよく;
R3は、−N(R4)2であり;
R4の各出現は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、−C(O)−C(O)−N(R5)2、−S(O)2−C1−C6アルキル及び−C(O)−C1−C6アルキルから独立に選択されるか;又は両方のR4基及びそれらが連結される共通の窒素原子が一緒になってアゼチジニル、ピペリジニル又はピロリジニル基を形成し;
R5の各出現は、H及びC1−C6アルキルから独立に選択される。
R3は、−N(R4)2であり;R4の各出現は、H及びC1−C6アルキルから独立して選択される。
R3は、−N(R4)2であり;R4の各出現は、H及びC1−C6アルキルから独立に選択される。
R3は、−NH2、−NHCH3、−NHCH2CH3、−NHCH2CH2CH3、−NHCH2−シクロプロピル、−NH−ベンジル、−NHCH2CH2OCH3、−NHCH2CH2CF3、−NHCD2CD3、ピロリジニル、−N(CH3)2、アゼチジニル、−N(CH2)3Cl、−NHS(O)2CH3、−NHS(O)2−(p−トルエン)、−NHC(O)CH3及び−NHC(O)C(O)N(CH3)2から選択される。
R3は、−N(R4)2であり;R4の各出現は、H及びC1−C6アルキルから独立に選択される。一実施形態において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及び(Id)の化合物に対する可変要素R1、R2及びR3は、互いに独立に選択される。
(a)有効量の式(I)の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
(l)有効量の式(I)の化合物の薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体と、を含む、医薬組成物。
(w)有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容可能なその塩と、薬学的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
全般的な方法
以下の実施例は、本発明及びその実施を単に説明するためのものである。実施例は、本発明の範囲又は精神に対する限定として解釈されるべきではない。これらの実施例において、別段の記載がない限り、温度は全て摂氏であり、「室温」とは約20℃〜約25℃の範囲の温度を言う。水分又は空気に敏感な反応は、無水溶媒及び試薬を用いて窒素下で行った。反応の進行は、E.MerckプレコートTLCプレート、シリカゲル60F−254、層厚0.25mmで行った分析薄層クロマトグラフィー(TLC)又は液体クロマトグラフィー−質量分析(LC−MS)の何れかによって判定した。HPLC/MSデータについては、使用した2つのHPLC条件は以下のとおりであった:1)LC1(SHIMADZU C18 Xtimate 3um 2.1x30mmカラム、勾配は0.9分間にわたり10:90〜80:20v/v CH3CN/H20+v0.0375%TFA、その後0.6分間、80:20v/v CH3CN/H20+v0.0375%TFAで保持;流速1.2mL/分、UV波長220及び254nm);2)LC2(Agilent C18 Xtimate 3um 2.1x30mmカラム、勾配は3.0分間にわたり10:90〜80:20v/v CH3CN/H2O+v0.0375%TFA、次いで0.5分間、80:20v/v CH3CN/H20+v0.0375%TFAで保持;流速0.8mL/分、UV波長220及び254nm)。質量分析は、陽イオン検出モードでエレクトロスプレーイオン化により行った。400〜500MHzでVarian又はBruker機器上で1H NMRスペクトルを記録した。溶液の濃縮は、減圧下又は凍結乾燥によってロータリーエバポレーター上で行った。市販のMPLCシステムを用いて、予め充填されたシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーを行った。
THF(70mL)中の化合物Int−1a(1500mg、6.04mmol)の溶液に、−78℃でLiHMDS(15.10mL、15.10mmol、THF中1M)を滴下して添加し、反応溶液を−78℃で1時間攪拌した。THF(18mL)中の3−フェニル−2−(フェニルスルホニル)−1,2−オキサジリジン(2368mg、9.06mmol)の溶液を上記反応溶液に添加した。次いで、得られた混合物を26℃に加温し、さらに1.0時間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムを使用し、ジクロロメタン中の10%MeOH、続いてジクロロメタン中の20%MeOHで溶出して精製し、油状物として化合物Int−2aを得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 6.55−6.70(m,1H),5.11−5.27(m,1H),4.40−4.63(m,1H),3.74−3.88(m,4H),3.54−3.68(m,3H),2.39(dd,J=13.5,5.7Hz,1H),2.06−2.23(m,1H),1.21(t,J=7.0Hz,3H).MS:m/z=265.0(M+1).
段階B−化合物Int−2bの合成
MeOH(30mL)中の化合物Int−2a(750mg、2.84mmol)の溶液に、1−ヨードピロリジン−2,5−ジオン(1277mg、5.68mmol)及び3−クロロベンゾペルオキソ酸(chlorobenzoperoxoic acid)(1224mg、5.68mmol)を添加した。混合物を70℃で30分間攪拌した。反応を1M Na2SO3水溶液(10mL)で停止させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムを使用し、ジクロロメタン中の5%MeOH及びジクロロメタン中の10%MeOHで溶出して粗製生成物を精製し、固形物として化合物Int−2bを得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ5.21−5.33(m,1H),4.96(brs,1H),3.87(s,4H),3.45−3.66(m,3H),2.42(dd,J=13.5,5.7Hz,1H),2.19−2.28(m,1H),1.21(t,J=7.0Hz,3H).MS:m/z=391.0(M+1).
段階C−化合物Int−2cの合成
DMSO(10mL)中の化合物Int−2b(500mg、1.281mmol)の溶液に、(2,4−ジフルオロフェニル)メタンアミン(917mg、6.41mmol)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(1.656g、12.81mmol)及びPd(PPh3)4(296mg、0.256mmol)を添加した。混合物をCOバルーン下、80℃で1時間攪拌した。反応を水(10mL)で停止させ、混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。分取TLCプレートを使用し、10%MeOH/ジクロロメタンで溶出して粗製生成物を精製し、固形物として化合物Int−2cを得た。MS:m/z=391.0(M+1).
段階D−化合物Int−2dの合成
0℃で、CH2Cl2(5mL)中の化合物Int−2c(150mg、0.346mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.145mL、1.038mmol)及びメタンスルホニルクロリド(79mg、0.692mmol)を添加した。得られた混合物を18℃で2時間攪拌した。反応を水(2mL)により停止させ、水性物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機物をブライン(10mL)で洗浄し、有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。分取TLCプレートを使用し、ジクロロメタン中の10%MeOHで溶出して粗製生成物を精製し、固形物として化合物Int−2dを得た。MS:m/z=391.0(M+1).
段階E−化合物Int−2eの合成
EtOH(10mL)中の化合物Int−2d(150mg、0.293mmol)の溶液に、アンモニア(0.419mL、2.93mmol、MeOH中7M)を添加し、混合物を75℃で2時間攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、分取TLCプレートを使用し、5%CH2Cl2/MeOHで溶出して精製し、立体異性体の混合物として化合物Int−2eを得た。MS:m/z=433.2(M+1).
段階F−化合物Int−2f及び化合物Int−2gの合成
化合物Int−2eの立体異性体を、SFC(「カラム:AD(250mm*30mm、10um)移動相:CO2中45%塩基−MeOH(0.1%NH3H2O含有)、流速:80mL/分、波長:220nm」)によりさらに分離して、油状物としてInt−2f(第1の溶出化合物)及び油状物として化合物Int−2g(第2の溶出化合物)を得た。
化合物Int−2g:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 10.91(brs,1H),7.29−7.42(m,1H),6.73−6.87(m,2H),5.03(t,J=8.2Hz,1H),4.54−4.66(m,2H),4.22−4.37(m,1H),3.93−4.03(m,3H),3.67−3.76(m,1H),3.55−3.65(m,3H),2.93(dt,J=12.9,6.8Hz,1H),1.68−1.80(m,1H),1.24(d,J=8.2Hz,3H).MS:m/z=433.2(M+1).
段階G−化合物1及び化合物2の合成
アセトニトリル(3mL)中の化合物Int−2f(15mg、0.035mmol)の溶液に、TFA(0.2mL)を25℃で添加した。混合物を25℃で0.5時間攪拌した。次に臭化マグネシウム(7.66mg、0.042mmol)を混合物に添加し、反応物を1時間攪拌した。混合物をろ過し、分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 250*50mm*10um;条件:0.1%TFA−ACN;勾配:14%〜44%;B、0〜8分、流速:30mL/分)により精製して、固形物として化合物1を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.40−7.50(m,1H),6.91−7.01(m,2H),5.47(d,J=8.5Hz,1H),4.66(brs,3H),3.91−4.01(m,1H),3.55−3.76(m,3H),2.47−2.73(m,2H),1.26(t,J=7.2Hz,3H).MS:m/z=419.2.
アセトニトリル(2.0mL)中の化合物Int−2g(25mg、0.058mmol)の溶液に、TFA(0.1mL)を25℃で添加した。混合物を25℃で0.5時間攪拌した。次に臭化マグネシウム(15.97mg、0.087mmol)を攪拌混合物に添加し、さらに1時間攪拌した。混合物をろ過し、分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 250*50mm*10um;条件:0.1%TFA−ACN;勾配:15%〜45%;B、0〜8分、流速:30mL/分)を使用して精製して、固形物として化合物2を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.39−7.50(m,1H),6.90−6.99(m,2H),5.29(brs,1H),4.61−4.69(m,3H),3.98(dd,J=12.8,4.0Hz,1H),3.61−3.75(m,3H),3.12(d,J=1.5Hz,1H),2.08(brs,1H),1.23−1.27(m,3H).MS:m/z=419.2.2(M+1).
[実施例3]
化合物3及び化合物4の調製
化合物4:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.45(d,J=6.6Hz,1H),6.85−7.04(m,2H),5.29(brs,1H),4.55−4.76(m,3H),3.93−4.04(m,1H),3.57−3.80(m,3H),3.12(d,J=6.6Hz,1H),2.08(d,J=7.0Hz,1H),1.26(t,J=7.0Hz,3H).MS:m/z=419.0(M+1).
[実施例4]
化合物5及び化合物6の調製
化合物6:1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.37−7.47(m,1H),6.87−7.02(m,2H),5.28(t,J=8.2Hz,1H),4.53−4.73(m,3H),3.61−4.03(m,4H),3.03−3.17(m,1H),2.83(s,3H),2.14−2.28(m,1H),1.24(t,J=7.0Hz,3H).MS:m/z=433.1(M+1).
[実施例5]
化合物7及び化合物8の調製
化合物8:1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.38−7.49(m,1H),6.87−7.04(m,2H),5.29(t,J=8.4Hz,1H),4.61−4.76(m,3H),3.97(dd,J=12.9,3.9Hz,1H),3.60−3.81(m,3H),3.04−3.17(m,1H),2.83(s,3H),2.12−2.25(m,1H),1.25(t,J=7.0Hz,3H).MS:m/z=433.1(M+1).
[実施例6]
化合物9及び化合物10の調製
化合物10:1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.37−7.52(m,1H),6.87−7.03(m,2H),5.33(t,J=8.0Hz,1H),4.57−4.74(m,3H),3.97(dd,J=12.9,3.1Hz,1H),3.54−3.83(m,3H),3.18−3.25(m,2H),3.04−3.14(m,1H),2.22(d,J=9.4Hz,1H),1.39(t,J=7.2Hz,3H),1.24(t,J=7.0Hz,3H).MS:m/z=447.2(M+1).
[実施例7]
化合物11及び化合物12の調製
化合物12:1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.39−7.50(m,1H),6.86−7.02(m,2H),5.34(t,J=8.6Hz,1H),4.60−4.77(m,3H),3.98(dd,J=12.9,3.9Hz,1H),3.57−3.80(m,3H),3.18−3.25(m,2H),3.04−3.12(m,1H),2.11−2.23(m,1H),1.39(t,J=7.2Hz,3H),1.24(t,J=7.2Hz,3H).MS:m/z=447.2(M+1).
[実施例8]
化合物13〜32の調製
化合物Int−1bから出発し、実施例7に記載の方法を用いて、以下の化合物を調製した。
化合物Int−4b:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.31(d,J=6.7Hz,1H),6.72−6.89(m,2H),5.83(brs,1H),4.44−4.82(m,6H),4.03(s,3H),3.24−3.68(m,6H),3.09(brs,1H),1.97−2.42(m,5H),1.20−1.24(m,3H).MS:m/z=487.1(M+1).
実施例2の段階E及び段階Fに記載の方法を使用して、段階Eにおいてアンモニアをピロリジンに置き換えて、化合物Int−3dから化合物Int−4c及びInt−4dを調製した。
化合物Int−4d:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.29−7.43(m,1H),6.73−6.84(m,2H),5.53(d,J=5.3Hz,1H),4.36−4.81(m,6H),4.01−4.10(m,2H),3.46−3.77(m,5H),2.74(brs,2H),2.44−2.54(m,2H),1.85−2.02(m,2H),1.18−1.30(m,3H).MS:m/z=487.1(M+1).
[実施例10]
化合物33の調製
[実施例11]
化合物34〜36の調製
実施例10に記載の方法を使用して、化合物Int−4cから出発して、単一の立体異性体として化合物35を調製した。
実施例9に記載の方法を使用することによって、化合物Int−4dから出発して、単一の立体異性体として化合物36を調製した。
[実施例12]
化合物Int−5の調製
窒素下の火炎乾燥させた1Lフラスコ中で、化合物Int−5(33.4g、81mmol)をTHF(334mL)中で溶解させ、溶液を−70℃に冷却した。次いで、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M溶液)(89mL、89mmol)を添加し、反応物を−75℃で30分間攪拌した。内部温度を−70℃未満に維持しながら、125mLのTHF中の1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(8.70g、30.4mmol)の溶液をゆっくりと添加した。次いで、反応物を−75℃で10分間攪拌した。反応を40mLのMeOHで停止させ、次いで300mLの飽和NH4Cl溶液を添加し、次いで、得られた混合物を400mLのEtOAcで抽出した。有機層を400mLの水で2回、次いで300mLの20%NaCl溶液で1回洗浄し、次いで無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣をTHF(390mL)中で溶解させ、得られた溶液を亜リン酸ジエチル(3.53mL、27.3mmol)、次にN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(4.78mL、27.3mmol)で処理し、室温で25分間攪拌した。さらなる亜リン酸ジエチル(0.88mL)及びDIPEA(1.17mL)を添加した。反応物を室温でさらに15分間攪拌した。混合物をEtOAc(1L)で希釈し、分液漏斗に注ぎ、0.5N HCl(500mL)で4回、NaHCO3飽和水溶液(500mL)で1回、及びブライン(500mL)で1回洗浄した。有機相を無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、化合物Int−5aを得て、これをさらに精製することなく使用した。MS:m/z=490(M+1).
段階B−化合物Int−5bの合成
DCM(913mL)中の粗製化合物Int−5a(90.3g、184mmol)の溶液を室温でTFA(141mL、1842mmol)により処理し、一晩攪拌した。混合物を真空中でほぼ濃縮乾固し、次いで300mLのEtOHとともに3回共沸させた。残渣をEtOH(913mL)中で溶解させ、45分間75℃に加熱した。混合物を氷浴で4℃に冷却した。内部温度を11℃未満に維持しながら、エタンアミン(水中70%)(95g、1473mmol)を混合物にゆっくりと添加した。アミン添加が終了したら、この混合物を冷浴中で10分間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をACN(2x400mL)とともに共沸させて、化合物Int−5bを得て、これをさらに精製することなく使用した。MS:m/z=345(M+1).
段階C−化合物Int−5cの合成
窒素下の2Lフラスコ中で、粗製化合物Int−5b(113g、184mmol)を1.1Lのジクロロメタン中で溶解させた。これに、イミダゾール(39.7g、583mmol)及びTBSCl(83.6g、554mmol)を添加した。それを室温で20分間攪拌した。さらなるイミダゾール(13.3g、195mmol)及びTBSCl(27.9g、185mmol)を添加した。反応物をさらに20分間攪拌した。粗製溶液を1100mLの水で2回洗浄した。水層を400mLのジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機物を無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を400mLのトルエンとともに3回共蒸発させてTBSOHを除去した。シリカゲルカラム(3kg)により、ヘプタン/EtOAc:EtOH(3:1v/v)勾配0〜80%で溶出し、残渣を精製して、化合物Int−5cを得た。MS:m/z=459(M+1).
段階D−化合物Int−5dの合成
MeOH(10mL)中の化合物Int−5c(1.0g、2.177mmol)の溶液に、m−CPBA(0.751g、4.35mmol)及びNIS(1.224g、4.35mmol)を添加した。反応物を75℃で2時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで水性Na2SO3水(30mL)、10%NaOH水(20mL)で反応停止させ、水層をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムを使用し、ジクロロメタン中の5%MeOHで溶出して残渣を精製し、固形物として化合物Int−5dを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.26−5.38(m,1H),4.01−4.10(m,2H),3.83(s,3H),3.54−3.65(m,1H),3.36−3.50(m,1H),3.16−3.29(m,1H),2.85−2.93(m,1H),1.32(s,3H),0.90(s,9H),0.09(s,6H).MS:m/z=585.2(M+1).
段階E−化合物Int−5eの合成
EtOH(10mL)中の化合物Int−5d(600mg、1.025mmol)の溶液に、ジメチルアミン(1400mg、10.25mmol、水中33%)を添加し、混合物を80℃で2時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮し、分取TLCプレートを使用し、ジクロロメタン中の5%MeOHで溶出して残渣を精製し、固形物として化合物Int−5eを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.48−5.62(m,1H),4.41(dd,J=6.17,8.82Hz,1H),3.98(s,3H),3.39−3.69(m,5H),2.39−2.53(m,1H),2.20(s,6H),2.06(brs,1H),1.25−1.29(m,3H),0.76(s,9H),−0.17−0.05(m,6H).MS:m/z=550.2(M+1).
段階F−化合物Int−5fの合成
ジオキサン(20mL)中の化合物Int−5e(300mg、0.546mmol)の溶液にHCl(0.546mL、2.184mmol、ジオキサン中4M)を添加し、混合物を20℃で2時間攪拌した。混合物をろ過して、固形物として化合物Int−5fを得て、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.46−5.49(m,1H),5.14−5.21(m,1H),3.80−3.94(m,4H),3.61−3.67(m,1H),3.42(dd,J=7.39,8.71Hz,2H),3.25−3.34(m,6H),2.91(ddd,J=5.62,8.43,14.39Hz,2H),2.75(dd,J=4.08,8.93Hz,1H),1.24(t,J=7.28Hz,3H).MS:m/z=435.2(M+1).
段階G−化合物Int−5gの合成
ジクロロメタン(10mL)中の化合物Int−5f(200mg、0.459mmol)の溶液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(297mg、2.297mmol)及びメタンスルホニルクロリド(158mg、1.378mmol)を0℃で添加した。混合物を20℃で2時間攪拌した。反応をMeOH(5mL)で停止させ、次に真空中で濃縮し、シリカゲルカラムを使用し、ジクロロメタン中の5%MeOHで溶出して、得られた残渣を精製し、固形物として化合物Int−5gを得た。MS:m/z=514.1(M+1).
段階H−化合物Int−5hの合成
DMF(30mL)中のCs2CO3(381mg、1.169mmol)の混合物を80℃で30分間攪拌し、次にDMF(10mL)中の化合物Int−5g(200mg、0.390mmol)の溶液を添加した。混合物を80℃で1時間攪拌した。混合物をろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、分取TLCプレートを使用し、ジクロロメタン中の5%MeOHで溶出して、得られた残渣を精製し、固形物として化合物Int−5hを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.57−4.70(m,1H),4.27−4.34(m,1H),4.05(s,3H),3.52−3.62(m,4H),2.53−2.64(m,1H),2.30(s,6H),1.79−1.89(m,1H),1.21(t,J=7.17Hz,3H).MS:m/z=418.1(M+1).
段階I−化合物Int−5iの合成
COバルーン下のDMSO(5mL)中の化合物Int−5h(50mg、0.120mmol)の溶液に、2,4−ジフルオロベンジルアミン(51.5mg、0.360mmol)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(77mg、0.599mmol)及びPd(Ph3P)4(27.7mg、0.024mmol)を添加した。混合物をCOバルーン下、80℃で2時間攪拌した。混合物をEtOAc(30mL)に注ぎ、ろ過し、真空中で濃縮し、分取TLCプレートを使用してジクロロメタン中の5%MeOHで溶出し、得られた残渣を精製して、固形物として化合物Int−5iを得た。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.45−7.51(m,1H),6.93−6.95(m,2H),4.77−4.78(m,1H),4.60(s,2H),3.80(s,3H),3.76−3.78(m,1H),3.59−3.62(m,3H),3.17−3.19(m,1H),2.63−2.67(m,1H),2.23(s,6H),1.91−1.97(m,1H),1.93−1.21(m,3H).MS:m/z=461.1(M+1).
段階J−化合物37の合成
DMF(5mL)中の化合物Int−5i(30mg、0.065mmol)の溶液に、塩化リチウム(27.6mg、0.652mmol)を添加した。得られた溶液を80℃にてN2下で8時間加熱した。粗製反応混合物を室温に冷却し、prep−HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um;条件:0.1%TFA−ACN;勾配:16%〜46%;B、2〜8分。流速:30mL/分)により精製して、固形物として化合物37を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.00(brs,1H),7.41−7.46(m,1H),6.91−6.98(m,2H),5.55(d,J=9.26Hz,1H),4.92−4.98(m,1H),4.64−4.70(m,2H),3.92−3.96(m,1H),3.60−3.71(m,3H),3.06−3.18(m,3H),2.95−3.02(m,1H),2.73(brs,3H),2.43−2.49(m,1H),1.22−1.26(m,3H).MS:m/z=447.1(M+1).
[実施例14]
化合物38及び化合物39の調製
実施例13の段階I及び段階Jに記載の方法を使用して、段階Iにおいて2,4−ジフルオロベンジルアミンを4−フルオロベンジルアミンに置き換えて、化合物Int−5hから化合物39を調製した。
[実施例15]
化合物Int−6の調製
[実施例16]
化合物40及び化合物41の調製
化合物41:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.02(s,1H),7.28−7.37(m,2H),7.06−7.10(m,1H),5.06−5.08(d,J=8.4Hz,2H),4.61−4.66(m,2H),3.78−3.79(d,J=7.2Hz,2H),3.59−3.70(m,4H),3.46(m,1H),3.18−3.32(m,2H),2.29−2.38(m,3H),1.21−1.29(m,3H).MS(M+H)+:511.2.
[実施例17]
化合物42の調製
EtOH(1mL)中の化合物Int−5d(300mg、0.513mmol)の溶液に、ピロリジン(365mg、5.13mmol)を添加し、混合物を80℃で40分間攪拌した。混合物を室温に冷却した。溶媒を真空下で除去した。シリカゲルカラムを使用し、ジクロロメタン中の5%MeOHで溶出して残渣を精製し、固形物として化合物Int−7aを得た。MS:m/z=576(M+1).
段階B−化合物Int−7bの合成
1,4−ジオキサン(1mL)中の化合物Int−7a(40mg、0.069mmol)の溶液に、HCl/ジオキサン(0.069mL、0.278mmol、4M)を添加し、混合物を20℃で5時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮して、固形物として化合物Int−7bを得て、これを精製することなく使用した。MS:m/z=462(M+1).
段階C−化合物Int−7cの合成
ジクロロメタン(4mL)中の化合物Int−7b(140mg、0.303mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.212mL、1.517mmol)及びMsCl(0.035mL、0.455mmol)を添加した。反応物を20℃で2時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、分取TLCプレートを使用し、ジクロロメタン中の5%MeOHで溶出して精製し、固形物として化合物Int−7cを得た。MS:m/z=540(M+1).
段階D−化合物Int−7dの合成
DMF(3mL)中のCs2CO3(199mg、0.612mmol)の溶液を80℃で30分間攪拌した。次に、DMF(3mL)中の化合物Int−7c(110mg、0.204mmol)の溶液を添加した。混合物を80℃で1時間攪拌した。混合物を室温に冷却した。その後、それをろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、分取TLCプレートを使用し、ジクロロメタン中の7%MeOHで溶出して精製し、固形物として化合物Int−7dを得た。MS:m/z=444(M+1).
段階E−化合物Int−7eの合成
DMSO(3mL)中の化合物Int−7d(20mg、0.045mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.039mL、0.226mmol)、(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メタンアミン(21.60mg、0.135mmol)及びPd(Ph3P)4(10.43mg、9.02μmol)を添加した。混合物をCOバルーン下、80℃で2時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。分取HPLC(カラム:YMC−Actus Pro C18 150*30mm*5um;条件:0.1% TFA−ACN;勾配:20%〜50%;B、0〜11分;流速:40mL/分)を使用してろ液を精製して、固形物として化合物Int−7eを得た。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ 11.12(t,J=5.6Hz,1H),7.30−7.33(m,1H),7.21−7.23(m,1H),7.02−7.06(m,1H),6.05(d,J=6.8Hz,1H),5.19−5.24(m,1H),4.64−4.70(m,2H),4.08(s,3H),3.64−3.78(m,3H),3.44−3.53(m,2H),3.15−3.32(m,3H),2.02−2.24(m,6H),1.22(t,J=7.1Hz,3H).MS:m/z=503.3(M+1).
段階F−化合物42の合成
DMF(3mL)中の化合物Int−7e(20mg、0.040mmol)の溶液に、塩化リチウム(16.86mg、0.398mmol)を添加した。混合物を80℃で2時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。分取HPLC(カラム:YMC−Actus Pro C18 150*30mm*5um;条件:0.1%TFA−ACN;勾配:20%〜50%;B、0〜11分;流速:40mL/分)を使用してろ液を精製して、固形物として化合物42を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 11.12(s,1H),7.34−7.43(m,2H),7.12−7.16(m,1H),5.73(d,J=9.2Hz,1H),5.0−5.03(m,1H),4.71−4.80(m,2H),3.72−3.95(m,2H),3.63−3.68(m,3H),3.31−3.35(m,2H),2.88−2.91(m,2H),2.49−2.53(m,1H),2.03−2.15(m,4H),1.25(t,J=7.2Hz,3H).MS:m/z=489.1(M+1).
[実施例18]
化合物43の調製
[実施例19]
化合物44及び化合物45の調製
0℃で、CH2Cl2(5mL)中の化合物Int−3e(60mg、0.139mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.058mL、0.416mmol)及びメタンスルホニルクロリド(31.8mg、0.278mmol)を添加し、混合物を18℃で1時間攪拌した。反応を水(2mL)により停止させ、水性物をCH2Cl2(10mL×3)で抽出した。合わせた有機物をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。分取TLCプレートを使用し、ジクロロメタン中の10%MeOHで溶出して粗製生成物を精製し、立体異性体の混合物として生成物を得て、これをキラル分取SFC(「カラム:YMC−Actus Pro C18 150*30 5um;条件:0.1%TFA−ACN;勾配:20%〜50%;B、1.1〜11分;流速:40mL/分)によりさらに分離して、油状物質として化合物Int−8a(第1の溶出異性体)及び油状物質として化合物8b(第2の溶出異性体)を得た。
化合物Int−8b:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 10.84(brs,1H),7.31(d,J=7.0Hz,1H),6.80(d,J=8.6Hz,2H),5.78(brs,1H),5.60(d,J=7.0Hz,1H),4.88(brs,1H),4.59(brs,2H),4.01(brs,3H),3.51−3.65(m,4H),3.10(brs,4H),2.03(brs,2H),1.24−1.33(m,3H).MS:m/z=511.2(M+1).
段階B−化合物44及び化合物45の合成
CH3CN(5mL)中の化合物Int−8a(42mg、0.082mmol)の溶液に臭化マグネシウム(151mg、0.823mmol)を添加し、得られた混合物を18℃で2時間攪拌した。混合物をろ過し、prep−HPLC(カラム:YMC−Actus Pro C18 150*30 5um;条件:0.1%TFA−ACN;勾配:20%〜50%;B、1.1〜11分;流速:40mL/分)によってろ液を精製して、赤色固形物として化合物44を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 11.12(brs,1H),7.28−7.41(m,2H),6.72−6.87(m,2H),5.28(brs,1H),4.60(d,J=4.7Hz,2H),4.38(d,J=7.8Hz,1H),3.83(t,J=12.1Hz,1H),3.63−3.73(m,2H),3.49−3.59(m,1H),2.93−3.06(m,4H),2.56(d,J=4.7Hz,1H),1.25(t,J=7.0Hz,3H).MS:m/z=497.2(M+1).
CH3CN(5mL)中の化合物Int−8b(5mg、9.79μmol)の溶液に、臭化マグネシウム(18.03mg、0.098mmol)を添加し、18℃で2時間攪拌した。混合物をろ過し、prep−HPLC(カラム:YMC−Actus Pro C18 150*30 5um;条件:0.1%TFA−ACN;勾配:20%〜50%;B、1.1〜11分;流速:40mL/分)によってろ液を精製して、固形物として化合物45を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 10.81(brs,1H),7.28−7.38(m,1H),6.75−6.88(m,2H),5.80(brs,1H),5.61(brs,1H),4.88(brs,1H),4.57(d,J=5.5Hz,2H),3.55−3.74(m,4H),3.02−3.15(m,4H),2.11(brs,1H),1.25(t,J=7.2Hz,3H).MS:m/z=497.2(M+1).
[実施例20]
化合物46〜53の調製
化合物Int−1a及びInt−1bから出発し、実施例19に記載の方法を用いて、以下の化合物を調製した。
0℃で、3mLのジクロロメタン中の化合物Int−3e(65mg、0.150mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.063mL、0.451mmol)及び塩化アセチル(23.60mg、0.301mmol)を添加した。反応混合物を0℃で0.5時間攪拌した。分取TLCプレートを使用し、ジクロロメタン中の5%MeOHで溶出して混合物を精製し、生成物を得たが、これは立体異性体の混合物であり、キラル分取SFC(カラム:AD(250mm*30mm、I.D.、10um)移動相:超臨界CO2/IPA−塩基=65/35、流速:80mL/分 波長220nm)によりさらに分離して、油状物として化合物Int−9a(第1の溶出化合物)及び無色油状物として化合物Int−9b(第2の溶出化合物)を得た。
化合物Int−9b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.74(brs,1H),7.39(brs,1H),7.28−7.36(m,1H),6.79(q,J=7.96Hz,2H),5.48−5.57(m,1H),4.54−4.62(m,1H),4.46−4.53(m,1H),4.31−4.43(m,1H),4.12(t,J=12.3Hz,1H),3.95(s,3H),3.58(tt,J=6.8,13.4Hz,2H),3.49(d,J=3.5Hz,1H),2.82(td,J=9.4,12.9Hz,1H),2.38−2.49(m,1H),1.83(s,3H),1.21(t,J=7.0Hz,3H).MS:m/z=475.2(M+1).
段階B−化合物54及び化合物55の合成
2mLのDMF中の化合物Int−9a(10mg、0.021mmol)の溶液に、塩化リチウム(8.94mg、0.211mmol)を添加した。得られた溶液を80℃にN2下で6時間加熱した。(カラム:YMC−Actus Pro C18 150*30mm*5um;条件:0.1%TFA−ACN;勾配:19%〜49%;B、0〜11分;流速:40mL/分)を使用してprep−HPLCによって混合物を精製し、固形物として化合物54を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.07(brs,1H),7.29−7.40(m,1H),7.10(d,J=5.5Hz,1H),6.71−6.93(m,2H),5.52(dd,J=6.6,9.4Hz,1H),5.33(brs,1H),4.55−4.67(m,2H),3.51−3.81(m,4H),2.66(dd,J=6.6,13.3Hz,1H),2.13−2.27(m,1H),1.90(s,3H),1.27(t,J=7.0Hz,3H).MS:m/z=461.0(M+1).
2mLのDMF中の化合物Int−9b(40mg、0.084mmol)の溶液に、塩化リチウム(35.7mg、0.843mmol)を添加した。得られた溶液を80℃にN2下で16時間加熱した。(カラム:YMC−Actus Pro C18 150*30mm*5um;条件:0.1%TFA−ACN;勾配:19%〜49%;B、0〜11分;流速:40mL/分)を使用してprep−HPLCによって混合物を精製し、固形物として化合物55を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.91(brs,1H),7.28−7.40(m,1H),7.13(d,J=4.3Hz,1H),6.74−6.88(m,2H),5.38(brs,1H),4.52−4.68(m,2H),4.43(d,J=8.2Hz,1H),4.13(t,J=12.1Hz,1H),3.71(qd,J=7.1,13.8Hz,1H),3.47−3.63(m,2H),2.73−2.88(m,1H),2.52−2.68(m,1H),1.82(s,3H),1.26(t,J=7.2Hz,3H).MS:m/z=461.0(M+1).
[実施例22]
化合物56及び化合物57の調製
化合物57:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.91(brs,1H),7.29−7.38(m,1H),7.25(brs,1H),6.76−6.87(m,2H),5.38(brs,1H),4.51−4.69(m,2H),4.45(d,J=7.4Hz,1H),4.11(t,J=11.9Hz,1H),3.70(qd,J=7.1,14.0Hz,1H),3.47−3.63(m,2H),2.81(d,J=8.6Hz,1H),2.57(d,J=5.9Hz,1H),1.83(s,3H),1.26(t,J=7.0Hz,3H).MS:m/z=461.1(M+1).
[実施例23]
化合物58の調製
NH3/MeOH(6mL、7N)中の化合物Int−5d(500mg、0.854mmol)の混合物を35℃で5.5時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮して固形物として粗製化合物Int−10aを得て、これをさらに精製することなく使用した。MS:m/z=522(M+1).
段階B−化合物Int−10bの合成
0℃で、20mLのジクロロメタン中の化合物Int−10a(3.0g、3.84mmol)の溶液に、トリエチルアミン(5.35mL、38.4mmol)及びメタンスルホニルクロリド(3.23g、19.47mmol)を添加した。混合物を20℃で1.5時間攪拌した。反応を5mLのMeOHで停止させ、真空中で濃縮した。シリカゲルカラム(12g)を使用し、ジクロロメタン中の5%MeOHで溶出して残渣を精製し、固形物として化合物Int−10bを得た。MS:m/z=600.2(M+1).
段階C−化合物Int−10cの合成
0℃で、5mLのTHF中の化合物Int−10b(100mg、0.167mmol)の溶液にTBAF(0.250mL、0.250mmol)を添加した。混合物を20℃で1.5時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、分取HPLC(カラム:Waters XSELECT C18 150*30mm*5um;条件:0.1%TFA−ACN;勾配:0%〜28%;B、0〜11分;流速:25mL/分)を使用して残渣を精製して、固形物として化合物Int−10cを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.92(t,J=5.8Hz,1H),5.16−5.32(m,3H),4.83(brs,4H),4.12(d,J=13.2Hz,1H),3.70(s,3H),3.14−3.18(m,3H),3.07(dd,J=13.8,9.5Hz,1H),3.44−3.57(m,1H),1.32−1.36(m,3H).MS:m/z=485.5(M+1).
段階D−化合物Int−10dの合成
0℃で、3mLのジクロロメタン中の化合物Int−10c(30mg、0.062mmol)の溶液にTEA(0.026mL、0.185mmol)及びMsCl(7.23μL、0.093mmol)を添加した。反応物を20℃で0.5時間攪拌した。2mLのMeOHで停止させた。得られた溶液を真空中で濃縮した。シリカゲルカラム(12g)を使用し、ジクロロメタン中の5%MeOHで溶出して残渣を精製し、固形物として化合物Int−10dを得た。MS:m/z=564.0(M+1).
段階E−化合物Int−10eの合成
2mLのDMF中の化合物Int−10d(30mg、0.053mmol)の溶液に、Cs2CO3(53.0mg、0.160mmol)を添加した。混合物を80℃で1時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。分取TLCプレートを使用し、ジクロロメタン中の10%MeOHで溶出して残渣を精製し、固形物として化合物Int−10eを得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 5.46(s,3H),3.85(s,2H),3.56−3.66(m,2H),3.27(brs,4H),3.14−3.18(m,2H),3.65(dd,J=13.5,5.6Hz,1H),3.30(ddd,J=13.3,10.2,7.0Hz,1H),1.14−1.24(m,3H).MS:m/z=467.8(M+1).
段階F−化合物Int−10fの合成
3mLのDMSO中の化合物Int−10e(25mg、0.054mmol)の溶液に、(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メタンアミン(43.7mg、0.268mmol)、DIEA(0.093mL、0.535mmol)及びPd(Ph3P)4(13.36mg、10.70μmol)を添加した。混合物をCOバルーン下、80℃で1.5時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。分取HPLC(カラム:YMC−Actus Pro C18 150*30mm*5um;条件:0.1% TFA−ACN;勾配:23%〜53%;B、0〜11分;流速:40mL/分)を使用してろ液を精製して、固形物として化合物Int−10fを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 10.81(brs,1H),7.28−7.34(m,1H),7.20−7.26(m,1H),7.00−7.08(m,1H),6.12(brs,1H),5.76(d,J=5.5Hz,1H),4.90−4.99(m,1H),4.64−4.72(m,1H),4.49−4.57(m,1H),3.98(s,3H),3.51−3.70(m,4H),3.16(s,3H),3.06(dd,J=13.6,5.7Hz,1H),1.98−3.11(m,1H),1.25(t,J=7.2Hz,3H).MS:m/z=527.1(M+1).
段階G−化合物58の合成
2mLのDMF中の化合物Int−10f(12mg、0.023mmol)の溶液に、塩化リチウム(9.65mg、0.228mmol)を添加した。混合物を80℃で10時間攪拌した。混合物をろ過し、分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um;条件:0.1%TFA−ACN;勾配:33%〜63%;B、0〜8分、流速:30mL/分)を使用してろ液を精製して、固形物として化合物58を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 10.86(brs,1H),7.27−7.35(m,2H),7.05(t,J=7.7Hz,1H),5.83(brs,1H),5.64(d,J=4.6Hz,1H),4.90(brs,1H),4.66(d,J=4.6Hz,2H),3.72−3.79(m,1H),3.58−3.69(m,3H),3.06−3.16(m,4H),3.10−3.19(m,1H),1.28(t,J=7.2Hz,3H).MS:m/z=513.1(M+1).
[実施例24]
化合物59の調製
ジクロロメタン(20mL)中の化合物Int−10a(800mg、1.534mmol)の溶液に、HOBt(470mg、3.07mmol)、EDC(588mg、3.07mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.536mL、3.07mmol)及び2−(ジメチルアミノ)−2−オキソ酢酸(269mg、2.301mmol)を添加した。混合物を20℃で40分間攪拌した。反応を水(10mL)で停止させた。有機物を単離した。水層をジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。合わせた有機物を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムを使用し、石油エーテル中の25%EtOAcで溶出して残渣を精製して、固形物として化合物Int−11aを得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 5.36−5.49(m,1H),4.95−5.06(m,1H),3.78−3.80(m,3H),3.34−3.42(m,2H),3.15−3.18(m,3H),2.93−2.94(m,3H),1.32(dd,J=6.7,3.4Hz,1H),1.17−1.21(m,3H),0.76−0.86(m,9H),−0.14−0.00(m,6H).MS:m/z=621.1(M+1).
段階B−化合物Int−11bの合成
MeOH(3mL)中の化合物Int−11a(600mg、0.967mmol)の溶液に、EtOAc中の4N HCl(30mL、120mmol)を添加した。混合物を20℃で40分間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮乾固して、固形物として化合物Int−11bを得て、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 5.26(dd,J=9.2,2.1Hz,1H),3.89−3.90(m,3H),3.68−3.75(m,3H),3.56−3.63(m,2H),3.46−3.51(m,2H),3.24(s,3H),3.01−3.02(m,3H),2.80(ddd,J=13.3,9.0,2.0Hz,1H),2.51−2.61(m,1H),1.28(t,J=7.3Hz,3H).MS:m/z=507.1(M+1).
段階C−化合物Int−11cの合成
0℃で、ジクロロメタン(3mL)中の化合物Int−11b(445mg、0.879mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.735mL、5.27mmol)、MsCl(0.103mL、1.318mmol)を添加した。混合物を20℃で40分間攪拌した。反応を水(1mL)で停止させ、得られた混合物を真空中で濃縮した。分取TLCプレートを使用し、ジクロロメタン中の10%MeOHで溶出して残渣を精製し、固形物として化合物Int−11cを得て、これをさらに精製せずに使用した。MS:m/z=585.2(M+1).
段階D−化合物Int−11dの合成
DMF(1mL)中の化合物Int−11c(160mg、0.274mmol)の溶液に、Cs2CO3(89mg、0.274mmol)を添加した。混合物を80℃で15分間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。分取TLCプレートを使用し、ジクロロメタン中の10%MeOHで溶出して残渣を精製し、固形物として化合物Int−11dを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.69−8.82(m,1H),5.40(t,J=7.6Hz,1H),5.04−5.17(m,1H),4.09(q,J=7.0Hz,1H),3.71−3.82(m,3H),3.63−3.71(m,1H),3.53−3.61(m,2H),3.43(dd,J=14.1,7.0Hz,1H),3.24−3.33(m,3H),2.97−3.05(m,3H),2.51(dd,J=13.5,6.1Hz,1H),2.26(dd,J=9.0,4.3Hz,1H),1.98−2.06(m,2H),1.17−1.21(m,3H).MS:m/z=489.1(M+1).
段階E−化合物Int−11eの合成
DMSO(3mL)中の化合物Int−11d(50mg、0.102mmol)の溶液に、(2,4−ジフルオロフェニル)メタンアミン(29.3mg、0.205mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.072mL、0.410mmol)及びPd(Ph3P)4(59.2mg、0.051mmol)を添加した。混合物をCOバルーン下で80℃にて1.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。逆相HPLC(カラム:Waters XSELECT C18 150*30mm*5um;条件:0.1%TFA−ACN;勾配:0%〜28%;B、0〜11分;流速:25mL/分)を使用してろ液を精製して、固形物として化合物Int−11eを得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.35−7.44(m,1H),6.86−6.97(m,2H),6.16(d,J=7.4Hz,1H),4.47−4.56(m,2H),3.77−3.86(m,4H),3.51−3.71(m,3H),2.99(s,3H),2.87−2.89(m,3H),2.44(dd,J=13.3,6.3Hz,1H),2.23−2.37(m,1H),1.21(t,J=7.0Hz,3H).MS:m/z=532.3(M+1).
段階F−化合物59の合成
DMF(3mL)中の化合物Int−11e(10mg、0.019mmol)の溶液に、塩化リチウム(3.99mg、0.094mmol)を添加した。混合物を80℃で12時間加熱した。混合物を室温に冷却し、逆相HPLC(カラム:Waters XSELECT C18 150*30mm*5um;条件:0.1%TFA−ACN;勾配:0%〜28%;B、0〜11分間;流速:25mL/分)を使用して精製し、固形物として化合物59を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.86(s,1H),8.31(d,J=5.7Hz,1H),7.32−7.39(m,1H),6.74−6.86(m,2H),5.79−5.87(m,1H),5.25(d,J=4.4Hz,1H),4.50−4.66(m,2H),3.58−3.76(m,4H),3.13(s,3H),2.95(s,3H),2.65(dd,J=13.5,6.6Hz,1H),2.26(d,J=13.2Hz,1H),1.25−1.29(m,3H).MS:m/z=518.1(M+1).
[実施例25]
化合物60の調製
0℃の濃硫酸(1.4mL、26.3mmol)中のInt−3d(350mg、0.704mmol)の溶液に、N−ヨードスクシンイミド(155mg、0.689mmol)を少量ずつ添加した。得られた混合物を0℃で3時間攪拌した後、氷水(10mL)に注いだ。反応混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。分取TLCプレートを使用し、溶出液としてジクロロメタン中の9%MeOHを用いて残渣を精製し、黄色固形物としてint−12aを得た。MS:m/z=638.1(M+H)+.
段階B−化合物Int−12bの合成
EtOH(5mL)中のint−12a(400mg、0.628mmol)及びエタンアミン(0.359mL、2.51mmol)の混合物を、密封管中で80℃にて3時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムを使用し、ジクロロメタン中の10%MeOHで溶出して残渣を精製し、黄色の固形物として化合物Int−12bを得た。MS:m/z=587.1(M+H)+.
段階C−化合物Int−12cの合成
MeOH(3mL)中のInt−12b(200mg、0.341mmol)及び炭酸カリウム(189mg、1.364)の混合物を50℃で15時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液をSFC(カラム:AD(250mm*30mm、10um);移動相:CO2中45%塩基−IPA(0.1%NH3・H2Oを含有);流速:80mL/分;波長:220nm)上に載せた。所望の分画を回収し、濃縮して、黄色固形物として純粋な立体異性体Int−12cを得た。MS:m/z=587.1(M+H)+.
段階D−化合物60の合成
アセトニトリル(3mL)中のInt−12c(150mg、0.256mmol)及び臭化マグネシウム(471mg、2.56mmol)の混合物を45℃で3時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、逆相HPLC(カラム:Boston Green ODS 150mm*30mm、5um;条件:水(0.1%TFA)/ACN;グランダウント(Grandaunt):24%〜54%;B、0〜8分;流速:30mL/分)を使用して精製し、黄色固形物として化合物60を得た。1H NMR(400Hz,CD3OD)δ 7.80(t,J=7.6Hz,1H),7.04(t,J=9.0Hz,1H),5.02(d,J=7.8Hz,1H),4.81(s,1H),4.57(q,J=15.5Hz,2H),3.78(d,J=12.5Hz,1H),3.46−3.68(m,3H),2.68−2.79(m,2H),2.50(dd,J=13.5,6.1Hz,1H),2.04−2.17(m,1H),1.19(q,J=6.8Hz,6H).MS:m/z=572.9(M+H)+.
[実施例26]
化合物Int−13cの調製
DCM(10mL)中の(2,4−ジフルオロフェニル)メタンアミン(1g、6.99mmol)、トリエチルアミン(2.92mL、20.96mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(1.947mL、8.38mmol)の混合物を15℃で1時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。シリカゲルカラムを使用し、石油エーテル中の0〜30%EtOAcで溶出して残渣を精製し、白色固形物としてInt−13aを得た。1H NMR(400Hz,CDCl3)δ 7.20−7.30(m,1H),6.65−6.82(m,2H),4.82(s,1H),4.24(d,J=5.1Hz,2H),1.37(s,9H).
段階B−化合物Int−13bの合成
0℃のTHF(10mL)中のInt−13a(800mg、3.29mmol)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(158mg、3.95mmol、60%w/w)を添加し、窒素雰囲気下で0℃にて30分間、混合物を攪拌した。次に、イソブチルリチウム(3.79mL、4.93mmol)を−78℃で上記混合物に添加し、得られた混合物をこの温度で30分間攪拌した後、THF(5mL)中のI2(1252mg、4.93mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を−78℃で30分間攪拌し、次いで室温まで温めた。これを水性NH4Cl(15mL)の添加により反応停止させ、混合物をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。シリカゲルカラムを使用し、石油エーテル中の0〜20%EtOAcで溶出して残渣を精製し、黄色油状物質としてInt−13bを得た。1H NMR(400Hz,CDCl3)δ 7.20−7.33(m,1H),6.73−6.85(m,1H),4.86(br s,1H),4.27(br d,J=5.8Hz,2H),1.31−1.41(m,9H).
段階C−化合物Int−13cの合成
メタノール(10mL、40.0mmol、4M)中のInt−13c(800mg、2.167mmol)及び塩化水素の混合物を15℃で1時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して白色固形物としてInt−13cを得た。MS:m/z=269.9(M+H)+.
[実施例27]
化合物61の調製
DMSO(20mL)及び水(4mL)中のInt−3b(1.5g、3.84mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.69mL、15.38mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.221g、1.922mmol)の混合物を脱気し、COで3回パージし、次いで混合物をCO(15psi)下で80℃にて2時間攪拌した。得られた反応物を室温に冷却し、ろ過した。分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi Max−RP 250*80mm*10um;条件:水(0.1%TFA)−ACN;グランダウント(Grandaunt):10%〜40%;流速:150mL/分)を使用してろ液を精製し、黄色の固形物としてInt−14aを得た。MS:m/z=309.0(M+H)+.
段階B−化合物Int−14bの合成
CH2Cl2(10mL)中のInt−14a(481mg、1.561mmol)、Int−13c(350mg、1.301mmol)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(690mg、1.561mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.682mL、3.90mmol)の混合物を15℃で12時間攪拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、DCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。シリカゲルカラムを使用し、ジクロロメタン中0〜10%MeOHで溶出して残渣を精製して、黄色の固形物としてInt−14bを得た。MS:m/z=560.1(M+H)+.
段階C−化合物Int−14cの合成
0℃のCH2Cl2(8mL)中のInt−14b(400mg、0.715mmol)及びトリエチルアミン(0.797mL、5.72mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.223mL、2.86mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、20℃で15分間攪拌した。得られた混合物を水(15mL)に注ぎ、DCM(3×15mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。シリカゲルカラムを使用し、ジクロロメタン中0〜10%MeOHで溶出して残渣を精製して、黄色の固形物としてInt−14cを得た。MS:m/z=638.1(M+H)+.
段階D−化合物Int−14dの合成
EtOH(20mL)中のInt−14c(500mg、0.784mmol)及びエタンアミン(0.319mL、2.353mmol)の混合物を80℃で2時間攪拌した。得られた反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi Max−RP 250mm*80mm、10um;条件:水(0.1%TFA)−CAN;勾配時間:20分)を使用して残渣を精製して、白色固形物としてInt−14dを得た。MS:m/z=587.1(M+H)+.
段階E−化合物Int−14eの合成
MeOH(3mL)中のInt−14d(140mg、0.239mmol)及び炭酸カリウム(66.0mg、0.478mmol)の混合物を50℃で8時間攪拌した。得られた反応物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液をSFC(カラム:AD(250mm*30mm、10um);移動相:CO2中45%塩基−IPA(0.1%NH3・H2Oを含有);流速:80mL/分;波長:220nm)上に載せて、黄色の固形物として単一の立体異性体Int−14eを得た。MS:m/z=587.1(M+H)+.
段階F−化合物61の合成
アセトニトリル(1mL)中のInt−14e(51mg、0.087mmol)及び臭化マグネシウム(64mg、0.348mmol)の混合物を45℃で3時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、逆相HPLC(カラム:Boston Green ODS 150mm*30mm、5um;条件:水(0.1%TFA)/ACN;グランダウント(Grandaunt):24%〜54%;B、0〜8分;流速:30mL/分)を使用して精製し、黄色固形物として化合物61を得た。1H NMR(400Hz,CD3OD)δ 7.44−7.49(m,1H),6.95−6.99(m,1H),5.44(d,J=8.4Hz,1H),4.63−4.74(m,2H),3.95(d,J=12.0Hz,1H),3.57−3.73(m,3H),2.81−2.84(m,1H),2.46−2.49(m,1H),2.04−2.17(m,1H),1.41(t,J=6.8Hz,3H),1.25(t,J=6.8Hz,3H).MS:m/z=573.0(M+H)+.
[実施例28]
化合物Int−15−P1及びInt−15−P2の調製
化合物Int−15−P2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.39(s,1H),4.43−4.55(m,1H),4.00(s,3H),3.56−3.72(m,2H),3.15(s,3H),3.01−3.10(m,2H),2.39−2.52(m,1H),1.94(q,J=11.0Hz,1H).MS:m/z=235.1(M+H).
[実施例29]
化合物62〜64の調製
化合物63:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.90(s,1H),7.28−7.40(m,1H),6.77−6.91(m,2H),5.01−5.18(m,2H),4.45−4.65(m,2H),3.78−3.79(m,2H),3.33−3.47(m,1H),3.15(s,5H),2.23−2.39(m,1H),1.42(s,3H).MS:m/z=433.0(M+H)+.
化合物64:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.10(s,1H),7.30−7.40(m,1H),6.80−6.91(m,2H),5.44(d,J=8.4Hz,1H),4.98(s,1H),4.43−4.65(m,2H),3.75−3.89(m,1H),3.67−3.82(m,1H),3.33−3.38(m,2H),3.16(s,3H),2.77−2.90(m,1H),2.30−2.45(m,1H),1.42(s,3H).MS:m/z=433.2(M+H).
[実施例30]
化合物Int−16−P1及びInt−16−P2の調製
化合物Int−16−P2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.38(s,1H),4.36−4.48(m,1H),3.97(s,3H),3.50−3.79(m,6H),3.32(s,3H),2.98−3.13(m,2H),2.36−2.48(m,1H),1.81−2.00(m,1H).MS:m/z=279.1(M+H).
[実施例31]
化合物65〜67の調製
化合物66:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.44(q,J=7.5Hz,1H),6.89−7.01(m,2H),5.35(t,J=7.8Hz,1H),4.59−4.74(m,3H),3.97−4.17(m,1H),4.05(d,J=12.3Hz,1H),3.73−3.92(m,3H),3.64(s,2H),3.33−3.35(m,1H),3.20−3.33(m,4H),3.05−3.15(m,1H),2.19−2.33(m,1H),1.41(t,J=6.9Hz,3H).MS:m/z=477.3(M+H).
化合物67:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.46(d,J=6.6Hz,1H),6.88−7.02(m,2H),5.45(d,J=7.1Hz,1H),4.66(d,J=10.8Hz,2H),4.03(d,J=10.6Hz,1H),3.54−3.86(m,6H),3.36(s,5H),2.86(s,1H),2.47(s,1H),2.37−2.49(m,1H),1.41(s,3H).MS:m/z=477.3(M+H).
[実施例32]
化合物Int−17−P1及びInt−17−P2の調製
化合物Int−17−P2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.38(s,1H),4.37−4.50(m,1H),3.99(s,3H),3.56−3.65(m,2H),3.48−3.55(m,2H),2.99−3.14(m,2H),2.40−2.51(m,1H),1.90−2.02(m,1H),1.59−1.70(m,2H),0.95(t,J=7.3Hz,3H).MS:m/z=263.1(M+H)+.
[実施例33]
化合物68〜71の調製
化合物69:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.64(s,1H),7.30−7.40(m,1H),6.83(q,J=8.3Hz,2H),6.10(s,1H),5.68(s,1H),4.85(br.s.,1H),4.46−4.64(m,2H),3.61−3.77(m,2H),3.43−3.58(m,2H),3.10(s,3H),2.98−3.06(m,1H),1.69(qd,J=7.4,14.6Hz,2H),0.99(t,J=7.4Hz,3H).MS:m/z=511.2(M+H)+.
化合物70:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.50−7.40(m,1H),7.00−6.88(m,2H),5.93(d,J=6.3Hz,1H),4.82−4.76(m,1H),4.69−4.52(m,2H),3.92(dd,J=3.9,12.9Hz,1H),3.69(t,J=12.3Hz,1H),3.56(t,J=7.2Hz,2H),3.06(s,3H),2.72(dd,J=5.3,13.1Hz,1H),2.30−2.16(m,1H),1.78−1.64(m,2H),0.98(t,J=7.2Hz,3H).MS:m/z=511.1(M+H)+.
化合物71:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.51−7.41(m,1H),6.97−6.82(m,2H),5.46(br s,1H),4.59(br s,2H),4.47(br s,1H),3.83(br s,1H),3.69(br s,1H),3.59−3.45(m,2H),3.04(br s,1H),2.95(s,3H),2.14(br s,1H),1.72−1.62(m,2H),1.01−0.88(m,3H).MS:m/z=511.1(M+H)+.
[実施例34]
化合物72〜75の調製
化合物73:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.33−7.54(m,1H),6.82−7.02(m,2H),5.93(d,J=6.2Hz,1H),4.75−4.84(m,1H),4.50−4.68(m,2H),3.89(d,J=10.1Hz,1H),3.68(t,J=12.0Hz,1H),3.16(s,3H),3.05(s,3H),2.71(d,J=8.6Hz,1H),2.22(s,1H).MS:m/z=482.9(M+H)+.
化合物74:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.15(s,1H),7.30−7.37(m,1H),6.75−6.87(m,2H),5.35(br s,1H),4.62(br s,2H),4.44(br s,1H),3.91(t,J=11.8Hz,1H),3.70(d,J=11.9Hz,1H),3.20(s,3H),2.98(s,4H),2.59(br s,1H).MS:m/z=483.0(M+H)+.
化合物75:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.76(br s,1H),7.29−7.39(m,1H),6.76−6.89(m,2H),5.89(br s,1H),5.65(br s,1H),4.91(br s,1H),4.50−4.64(m,2H),3.63−3.77(m,2H),3.17(s,3H),3.07(s,4H),2.12(s,1H).MS:m/z=483.0(M+H)+.
[実施例35]
HIV−1感染アッセイを用いた抗ウイルス能の評価
GFPレポーター遺伝子を保持するように改変されたMT−4細胞であるMT4−gag−GFPクローンD3(本明細書中で以下、MT4−GFPと呼ぶ。)を用いてHIV−1複製を監視したが、GFPレポーター遺伝子の発現はHIV−1発現タンパク質tat及びrevに依存する。HIV−1によるMT4−GFP細胞の増殖性感染の結果、感染からおよそ24時間後にGFP発現が起こる。
本縮合三環式複素環化合物は、対象におけるHIV感染を処置又は予防するためにヒト及び獣医学において有用であり得る。一実施形態において、本縮合三環式複素環化合物は、HIVウイルス複製の阻害剤であり得る。特定の実施形態において、縮合三環式複素環化合物は、HIV−1の阻害剤である。したがって、縮合三環式複素環化合物は、HIV感染及びAIDSの処置に有用であり得る。本発明によれば、本縮合三環式複素環化合物は、HIV感染の処置又は予防を必要とする対象に投与し得る。
本縮合三環式複素環化合物は、細胞に基づく系において、HIVの阻害、HIVインテグラーゼの阻害、HIV感染の処置及び/又はHIV感染の症状の可能性又は重症度の低減及びHIVウイルス複製及び/又はHIVウイルス産生の阻害に有用であり得る。例えば、本縮合三環式複素環化合物は、輸血、体液交換、咬傷、偶発的な針刺し又は外科手術若しくは他の医療手順中の対象血液への曝露などの手段によるHIVへの過去の曝露が疑われた後のHIVによる感染の処置において有用であり得る。
別の実施形態において、HIV感染を処置又は予防するための本方法は、縮合三環式複素環化合物ではない1つ以上のさらなる治療剤の投与をさらに含み得る。
対象に投与される場合、縮合三環式複素環化合物は、薬学的に許容可能な担体又はビヒクルを含む組成物の成分として投与され得る。本発明は、有効量の少なくとも1つの縮合三環式複素環化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物及び方法において、活性成分は、典型的には、意図された投与形態に関して適切に選択された適切な担体材料、すなわち経口錠剤、カプセル(固形充填、半固形充填又は液体充填の何れか)、構成のための粉末(powders for constitution)、経口用ゲル、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤などと混合して投与され、従来の薬務にふさわしい。例えば、錠剤又はカプセルの形態の経口投与のために、活性薬物成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール(液体)など、何らかの経口用で無毒性の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせ得る。固形製剤としては、粉末、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル、カシェ剤及び坐薬が挙げられる。粉末及び錠剤は、約0.5〜約95パーセントの本発明の組成から構成され得る。経口投与に適切な固形剤型として、錠剤、粉末、カシェ剤及びカプセルが使用され得る。
一態様において、本発明は、治療的有効量の少なくとも1つの縮合三環式複素環化合物又はその化合物の薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグと、薬学的に許容可能な担体、ビヒクル又は希釈剤とを含むキットを提供する。
Claims (17)
- 式:
(式中、
R1は、C1−C6アルキル又は−(C1−C6アルケニル)−O−(C1−C6アルキル)であり;
R2は、それぞれがハロから独立に選択される3個以下の環置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R3は−N(R4)2であり;
R4の各出現は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、−CH2−(C3−C7シクロアルキル)、フェニル、ベンジル、−C(O)−C(O)−N(R5)2、−S(O)2−C1−C6アルキル、−S(O)2−フェニル、−(C1−C6アルケニル)−O−(C1−C6アルキル)及び−C(O)−C1−C6アルキルから独立に選択され、ここで−S(O)2−フェニル基のフェニル部分は、C1−C6アルキル基で置換されていてもよく;又は、両方のR4基と、それらが結合している共通の窒素原子とが、一緒になってアゼチジニル、ピペリジニル又はピロリジニル基を形成し;
R5の各出現は、H及びC1−C6アルキルから独立に選択される)。 - R1がC1−C6アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1がエチルである、請求項3に記載の化合物。
- R3が−N(R4)2であり、R4の各出現がH及びC1−C6アルキルから独立に選択される、請求項1〜6の何れかに記載の化合物。
- R3が、−NHCH2CH3である、請求項7に記載の化合物。
- 明細書において1〜75番の化合物の何れか1つである化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくはプロドラッグ。
- (i)有効量の請求項1〜10の何れか1項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくはプロドラッグと、(ii)薬学的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
- それを必要とする対象におけるHIVインテグラーゼの阻害のための方法であって、有効量の請求項1〜10の何れか1項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む、方法。
- それを必要とする対象における、HIVによる感染の処置のための、又はAIDSの発症若しくは進行の処置、予防若しくは遅延のための方法であって、有効量の請求項1〜10の何れか1項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む、方法。
- 治療における使用のための、請求項1〜10の何れか1項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくはプロドラッグ。
- それを必要とする対象における、HIVインテグラーゼの阻害のための、HIVによる感染の処置若しくは予防のための、又はAIDSの発症若しくは進行の処置、予防若しくは遅延のための薬物の調製における使用のための、請求項1〜10の何れか1項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくはプロドラッグ。
- ラルテグラビル、ラミブジン、アバカビル、リトナビル、ドルテグラビル、アルナビル、アタザナビル、エムトリシタビン、テノホビル、エルビテグラビル、リルピビリン及びロピナビルから選択される1つ以上の追加の治療剤をさらに含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 請求項13に記載の方法であって、ラルテグラビル、アバカビル、ラミブジン、リトナビル及びロピナビルから選択される1つ以上の追加の治療剤を前記対象に投与することをさらに含み、請求項1〜10の何れか1項に記載の化合物及び前記1つ以上の追加の治療剤の投与量が、合わせて、HIVによる感染を処置するために、又はAIDSの発症若しくは進行を処置、予防若しくは遅延させるために有効である、方法。
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Cited By (1)
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Families Citing this family (12)
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---|---|---|---|---|
US10081647B2 (en) * | 2015-03-26 | 2018-09-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Phosphate substituted quinolizine derivatives useful as HIV integrase inhibitors |
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RU2749043C2 (ru) | 2016-12-02 | 2021-06-03 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Трициклические гетероциклические соединения, полезные в качестве ингибиторов интегразы вич |
CN112088005A (zh) * | 2018-04-27 | 2020-12-15 | 默沙东公司 | 可用作hiv整合酶抑制剂的三环杂环化合物 |
IL279050B1 (en) | 2018-05-31 | 2024-08-01 | Shionogi & Co | Consequence of polycyclic pyridone |
EP4257137A3 (en) | 2018-05-31 | 2023-11-01 | Shionogi & Co., Ltd | Polycyclic carbamoylpyridone derivatives for the treatment of hiv |
US11884683B2 (en) | 2018-06-05 | 2024-01-30 | Merck Sharp & Dohme Llc | Tricyclic heterocycle compounds useful as HIV integrase inhibitors |
PT3938047T (pt) | 2019-03-22 | 2022-10-03 | Gilead Sciences Inc | Compostos de carbamoilpiridona tricíclicos em ponte e seus uso farmacêutico |
US20200398978A1 (en) | 2019-06-20 | 2020-12-24 | Bell Helicopter Textron Inc. | Low-drag rotor blade extension |
EP4066839A4 (en) | 2019-11-28 | 2023-12-27 | Shionogi & Co., Ltd | PROPHYLACTIC AND THERAPEUTIC PHARMACEUTICAL AGENT FOR HIV INFECTIOUS DISEASES, CHARACTERIZED IN THAT IT COMPRISES A COMBINATION OF AN INTEGRASE INHIBITOR AND AN ANTI-HIV AGENT |
PE20231297A1 (es) | 2021-01-19 | 2023-08-22 | Gilead Sciences Inc | Compuestos de piridotriazina sustituidos y usos de estos |
TWI843506B (zh) | 2022-04-06 | 2024-05-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014172188A2 (en) * | 2013-04-16 | 2014-10-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-pyridone derivative compounds and uses thereof as hiv integrase inhibitors |
WO2014183532A1 (en) * | 2013-05-17 | 2014-11-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2181985B1 (en) | 2001-08-10 | 2011-10-26 | Shionogi & Co., Ltd. | Antiviral Agent |
WO2003035076A1 (en) | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of hiv integrase |
CN102219750B (zh) | 2001-10-26 | 2013-05-29 | P.安杰莱蒂分子生物学研究所 | 关于hiv整合酶的n-取代的羟基嘧啶酮甲酰胺抑制剂 |
US7279487B2 (en) | 2002-01-17 | 2007-10-09 | Merck & Co., Inc. | Hydroxynaphthyridinone carboxamides useful as HIV integrase inhibitors |
WO2004058756A1 (en) | 2002-12-27 | 2004-07-15 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Tetrahydro-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidines and related compounds useful as hiv integrase inhibitors |
US7135467B2 (en) | 2003-01-13 | 2006-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company | HIV integrase inhibitors |
US7037908B2 (en) | 2003-04-24 | 2006-05-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HIV integrase inhibitors |
TW200510425A (en) | 2003-08-13 | 2005-03-16 | Japan Tobacco Inc | Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor |
AR046938A1 (es) | 2003-12-12 | 2006-01-04 | Merck & Co Inc | Procedimiento para preparar hexahidropirimido[1,2-a]azepin-2-carboxilatos y compuetos similares |
TW200526635A (en) | 2003-12-22 | 2005-08-16 | Shionogi & Co | Hydroxypyrimidinone derivative having HIV integrase inhibitory activity |
CN1930161A (zh) * | 2004-03-09 | 2007-03-14 | P·安杰莱蒂分子生物学研究所 | Hiv整合酶抑制剂 |
US7273859B2 (en) | 2004-05-12 | 2007-09-25 | Bristol-Myers Squibb Company | HIV integrase inhibitors: cyclic pyrimidinone compounds |
US7115601B2 (en) | 2004-05-18 | 2006-10-03 | Bristol-Myers Squibb Company | HIV integrase inhibitors |
US7176196B2 (en) | 2004-05-28 | 2007-02-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors |
US7192948B2 (en) | 2004-05-28 | 2007-03-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors |
US7157447B2 (en) | 2004-05-28 | 2007-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors |
US7173022B2 (en) | 2004-05-28 | 2007-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors |
CN101146811B (zh) | 2005-03-31 | 2012-01-11 | P.安杰莱蒂分子生物学研究所 | Hiv整合酶抑制剂 |
US7494984B2 (en) | 2005-08-31 | 2009-02-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted imidazo[1,2-a]pyrimidines as HIV viral DNA integrase inhibitors |
CN101346376A (zh) * | 2005-10-27 | 2009-01-14 | 盐野义制药株式会社 | 具有hiv整合酶抑制活性的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物 |
US7897592B2 (en) | 2005-11-15 | 2011-03-01 | Bristol-Myers Squibb Company | HIV integrase inhibitors |
US7902182B2 (en) | 2005-11-16 | 2011-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | HIV integrase inhibitors |
US8039458B2 (en) | 2005-11-17 | 2011-10-18 | Bristol-Myers Squibb Company | HIV integrase inhibitors |
WO2007143446A1 (en) | 2006-05-30 | 2007-12-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Spiro-condensed heterotricyclic compounds as hiv integrase inhibitors |
US7893055B2 (en) | 2006-06-28 | 2011-02-22 | Bristol-Myers Squibb Company | HIV integrase inhibitors |
BRPI0920895A8 (pt) * | 2008-10-07 | 2017-12-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compostos antibióticos de oxazolidinona tricíclica |
KR20120087916A (ko) | 2009-10-13 | 2012-08-07 | 엘랑코 애니멀 헬쓰 아일랜드 리미티드 | 마크로시클릭 인테그라제 억제제 |
CN102958935B (zh) | 2010-04-02 | 2015-12-09 | 爱尔兰詹森科学公司 | 大环整合酶抑制剂 |
-
2015
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2017
- 2017-12-13 US US15/840,017 patent/US20180099967A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-06-27 US US16/454,857 patent/US20190322666A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-10-27 US US17/081,094 patent/US20210040096A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014172188A2 (en) * | 2013-04-16 | 2014-10-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-pyridone derivative compounds and uses thereof as hiv integrase inhibitors |
WO2014183532A1 (en) * | 2013-05-17 | 2014-11-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2023514635A (ja) * | 2020-02-24 | 2023-04-06 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Hiv感染症を治療するための四環式化合物及びその使用 |
JP7453399B2 (ja) | 2020-02-24 | 2024-03-19 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Hiv感染症を治療するための四環式化合物及びその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MA43528A (fr) | 2018-11-07 |
BR112018013251A2 (pt) | 2018-12-04 |
CA3008018A1 (en) | 2017-07-06 |
WO2017113288A1 (en) | 2017-07-06 |
JO3811B1 (ar) | 2021-01-31 |
US20170190701A1 (en) | 2017-07-06 |
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US20180099967A1 (en) | 2018-04-12 |
WO2017116928A1 (en) | 2017-07-06 |
US20190322666A1 (en) | 2019-10-24 |
EP3397639B1 (en) | 2022-02-23 |
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AU2016381072B2 (en) | 2020-11-26 |
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EP3397639A1 (en) | 2018-11-07 |
RU2740187C2 (ru) | 2021-01-12 |
TW201726683A (zh) | 2017-08-01 |
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RU2018127728A (ru) | 2020-02-03 |
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