JP2019215377A - インフルエンザ診断のための方法及びキット - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その記載内容全体が参照により本明細書に組み込まれている、2013年4月1日に出願され、表題名「Point Of Care (POC) Influenza Antiviral Susceptibility Test」の米国仮特許出願第61/807,185号の利益を主張するものである。
の構造を有する、二重酵素インフルエンザノイラミニダーゼ感受性アッセイに使用するためのマスクされた阻害剤化合物を含む。
図2に示すように、出願人は、単一試料に関するインフルエンザ分類及び抗ウイルス薬感受性検査を行うための幾つかの選択肢を探究した。一実施形態において、検体は、分割され、2つの異なる抽出緩衝液で処置され、検体の各部分は、1つのアッセイのみで用いられた。この手法の制約は、いくつかの状況ではインフルエンザID及びASTアッセイの両方を行うのに十分な検体が得られなかった点である。一実施形態において、両方のアッセイに用いられうる通常の抽出試薬及び緩衝液が検査された。この手法の制約は、イムノアッセイ及び動的アッセイのための条件が異なり、最適ではない通常の緩衝液を利用した点である。別の実施形態において、実時間で対立するアッセイに対して緩衝液の変換を用いて、インフルエンザIDかASTアッセイのどちらかに適切な単一の抽出緩衝液が用いられた。この実施形態は、両方のアッセイに関する十分な試料量及び感受性を提供した。図2は、開発されたインフルエンザID及び感性試験の両方のアッセイ方式の複数の実施形態も示す。組み合わせたラテラルフローイムノアッセイ及び二重酵素アッセイ用の適切な読取装置及び使い捨て部品が用いられた(例えば、ASTにウェルストリップが用いられる場合は、別々のウェルストリップ読取装置が用いられえて、他方では、ラテラルフローストリップが用いられる場合は、単一ラテラルフロー読取装置が両方の検査に用いられうる)。
図3に示すように、ノイラミニダーゼ活性に関する二重酵素動的アッセイのいくつかの実施形態は、第二の酵素としてルシフェラーゼを、及び基質としてルシフェリンベースのコンジュゲートを含みうる。Yolkenは、1980年にノイラミニダーゼに対する蛍光性基質に関して報告した。Buxtonは、2000年にノイラミニダーゼに対する化学発光性基質に関して報告し、Hamiltonは、2004年にインフルエンザID用に化学発光のノイラミニダーゼ基質を用いるFDA認可ZestatFlu-II Testの比較を併行して実施した。非単一酵素-単一基質システムは、診療所検査室での実施に適しているロバスト性の薬物感性試験に発展した。これは、より良好なシグナル増幅システムにより対処可能な感受性に関する問題でありうる。本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、ルシフェリンコンジュゲートに関わる二重酵素システムを含む。一度、インフルエンザノイラミニダーゼの作用を受けると、コンジュゲートは、遊離ルシフェリンを放出し、それは次々にルシフェラーゼによる作用を受ける。本明細書に開示される実施形態において、そのような二重酵素化学発光システムは、POC抗ウイルス薬感性診断に対して十分な増幅を提供しうる。本明細書で提供される方法及び組成物に有用な試薬の一例として、Cellex社によるQFlu(商標)Combo Testで用いられる試薬が挙げられる。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、そのアッセイ反応工程/試薬が、同一の時間枠にわたり、かつ同一の空間ではないとしても極近くで実施された場合、適合性であることの実証を含む。いくつかの実施形態において、ヌクレオカプシドに関するイムノアッセイ及びノイラミニダーゼ活性に関する二重酵素アッセイは、感受性、特異性、アッセイ範囲、解明、及び結果への時間におけるいかなる損失に関しても密接にモニタされうる。2つのアッセイからの全ての工程が成功するために必ずしも適合性である必要はない。いくつかの実施形態において、Veritor(商標)イムノアッセイ試薬及びCellex QFlu(商標)アッセイ(調査目的のため現在展開中)で用いられる現在の二重酵素試薬は、開示される方法、組成物、キット、装置及びシステムにおいて利用される。評価される1つの試薬は、両方のアッセイで用いられた溶解試薬であった。いくつかの実施形態において、Veritor(商標)イムノアッセイからの溶解試薬は、インフルエンザA/B及び薬物感受性検査の両方で用いられる試料の調製に用いられる。別の実施形態において、Cellex QFlu(商標)アッセイからの溶解試薬は、インフルエンザA/B及び薬物感受性検査の両方で用いられる試料の調製に用いられる。
インフルエンザA型及びB型ウイルスは、時々Neu5Acと表される、アルファ-ケトシド的結合のN-アセチルノイラミン酸を含有する基質の加水分解を可能とする、表面糖タンパク質、ノイラミニダーゼを持つ。ノイラミニダーゼベースの抗ウイルス薬感性検査における使用に評価された基質は、N-アセチルノイラミン酸とルシフェリンから成る混成分子(コンジュゲート)を含んだ。ルシフェリンが、ルシフェラーゼの存在下で放出される場合、光が、検体中の残留ノイラミニダーゼ活性に直接に比例する量で生み出される。一実施形態において、現在、調査用途のため流通している、Cellex QFlu(商標)Comboキットで用いられるN-アセチルノイラミン酸-ホタルルシフェリンのコンジュゲートは、評価された。いくつかの実施形態において、培養ウイルスストックを用いてベンチマーク実験が実施され、それにより2つの別々の反応が各検査条件で行われ、例えば、1つの反応は抗ウイルス薬(例:オセルタミビル)を含み、別のノイラミニダーゼ活性測定は抗ウイルス阻害剤なしで実施される。対照検体は、開発下の迅速な方法により、及び推奨されるWHO50%阻害濃度方法の1つによりアッセイされうる。いくつかの実施形態において、抗ウイルス薬感性試薬のスクリーニングは、マイクロウェル、管若しくはキュベット又はプレート内で行われ、化学発光又は蛍光が読み取られうる。スクリーニングは、インフルエンザの抗ウイルス薬耐性及び感受性株で行われうる。迅速の場合は、純粋ノイラミニダーゼが、検体内に固定され、干渉スクリーニングに用いられうる。凍結した陽性であることが既知の臨床検体は、主に定期的に検査され、鼻腔分泌物の他の成分は二重酵素アッセイで干渉されないことを確認しうる。
いくつかの実施形態において、インフルエンザ検出(イムノアッセイ)試薬に関するスクリーニングは、現在、FDA認可CLIA Waived Veritor(商標)Productにおいて実施されているように、ラテラルフロー方式で実施され、反射率が読取られうる。BD Veritor(商標)イムノアッセイは、インフルエンザヌクレオカプシドに向かう2つのモノクローナル抗体を用いる。ラテラルフローカセット内で、1つの抗体は、特許金粒子表面に固定化され、もう1つの抗体は、ニトロセルロースに固定化される。ニトロセルロース反応ストリップ上で検出されたシグナル量は、検体中のインフルエンザウイルス量に比例している。Veritor(商標)イムノアッセイに対する可能性がある干渉に関する二重酵素試薬試験は、中等度の陽性(検出レベルの約5倍)に対応する最終濃度を得るために調製された、インフルエンザA(インフルエンザA/PR/8/34)及びインフルエンザB(インフルエンザB/Lee/40)陽性試料の存在下で実施されうる。検査干渉は、インフルエンザA又はインフルエンザBの陰性試料についての偽陽性結果、又はインフルエンザA又はインフルエンザBの陽性試料についての偽陰性結果という形態で見られうる。干渉を呈さないこれらの二重酵素試薬のみが、推進されうる。迅速の場合は、純粋ヌクレオカプシドが、検体内に固定され、スクリーニング実施に用いられうる。
他の二重酵素試薬システムは、N-アセチルノイラミン酸とルシフェリンのコンジュゲート成分を含むCellexシステムと同様の基質を含むが、異なるリンカーを利用する。いくつかの実施形態において、異なるルシフェラーゼ酵素が、用いられうる。
本明細書で提供される方法及び組成物のいくつかの実施形態は、結合アッセイのための適切な方式の選択を含む。いくつかの実施形態において、化学物質が適合性であると見出された場合、次にイムノアッセイ及び二重酵素アッセイの完全な実行が、ラテラルフロー方式で最良に行われうる。ラテラルフロー方式が、両方のアッセイに用いられる場合、同一の抽出試薬により処理された検体は、ラテラルフロー試料パッド上に載せられえて、少しするとラテラルフローカセットの末端部は、A/B型を含むインフルエンザの存在に関して読取られえて、薬物感性に基づいた治療のための推奨も同様に提供されうる。反射率測定は、インフルエンザ検出用のラテラルフローメンブランから直接に行われえて、化学発光測定は、薬物感性のために行われうる。いくつかの実施形態において、定量的「オンフィールド」の化学発光測定用の可搬式冷却CCDカメラが用いられうる。
20のインフルエンザ株の検査一式は、培養されかつ列挙されえて、最終組み合わせプラットホーム(統合された使い捨て部品、読取装置及び試薬)を可能にし、10E3ウイルス粒子(TCID50/ml又はCEID50/ml単位で定義される)の濃度に依存して感受性に関してアッセイされうる。20株の検査一式は、インフルエンザA及びB株の均衡を含有しうる。インフルエンザA株は、インフルエンザHINl及びH3N2の混合でありうる。検査一式は、TamiFlu(商標)耐性及び感性株を含有しうる。検査一式は、第二のNAI薬物に対して耐性及び感性の株も含有しうる。ベンチマーク推進及び最終統合システムのために、ほぼ100の凍結した陽性であることが既知の臨床単離物が用いられうる。
TABLE1(表1)は、本明細書で提供される方法及び組成物に有用なNAI(ノイラミニダーゼ阻害剤)抗ウイルス薬の例を提供する。個体数は、オセルタミビル及びザナミビルに対して常に感受性である新しく循環しているインフルエンザ株に依存しえないため、Biota drugを用いたPOC抗ウイルス薬感性診断のデータ作成が望ましい。
TABLE2(表2)は、本明細書で提供される方法及び組成物のいくつかの実施形態で使用するための、特定の表現型及び遺伝子型の例を含む。ノイラミニダーゼ薬物に対して耐性及び感性の両方の、インフルエンザA及びインフルエンザB株(BSL-2)は、開発のために取得されうる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法及び組成物は、主要なインフルエンザA亜型ノイラミニダーゼ、同様にインフルエンザBノイラミニダーゼを含む。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、一点QFlu(商標)Combo及びイムノアッセイに関する50%阻害濃度法の実施を含む。Veritor(商標)及びQFlu(商標)システムは、添付文書に従って用いられうる。Applied Biosystems社/Life Technologies社からのNA-Star(商標)Kit等の50%阻害濃度の調製をされたキットに対する多くの選択肢がある。TABLE3(表3)は、抗ウイルス薬試験で用いられうる供給物に関する供給源及び品番の例を提供する。
本明細書で提供される方法及び組成物のいくつかの実施形態は、NA-Star(登録商標)緩衝液(26mM MES、4mM CaC12、pH6.0)、NA-Star(登録商標)基質、NA-Star(登録商標)促進剤、及び96-ウェル固体白色プレートを含む、市販のNA-Star(登録商標)Kit(Applied Biosystems社、Foster City、CA)を用いて行われた化学発光NAIアッセイと比較されうる。カタログ4374348及び4374349。50%阻害濃度法、調製及び分析のさらなる詳細は、その記載内容全体が参照により本明細書に組み込まれている、ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY、2008年9月、3284〜3292頁、Vol. 52、No. 9に見出されうる。
いくつかの実施形態は、3つの検体選択肢(スワブからの直接試験対鼻咽頭洗浄液又は吸引液からの試験)を含む。いくつかの実施形態は、凍結した検体及び培養からの試験、及び単一採取からのヌクレオカプシドイムノアッセイ及びノイラミニダーゼ活性アッセイを実施する能力を含む。
本明細書で提供される方法及び組成物のいくつかの実施形態は、検体を採取するためのスワブの使用を含む。第一のVeritor(商標)イムノアッセイは、乾燥スワブ採取に基づき、それにより全部の検体は、意図的に「処理試薬」(体積400μl)に投入され、添付文書は、検体がラテラルフローストリップに1時間内に適用されるように要求している。通常、体積約80μlがラテラルフローカセット上に載せられた後、数百マイクロリットルが残り、抗ウイルス薬感性検査に送られうる大量の未使用で処理された抗原が残っている。この検体処理経路は、ウイルス培養用の試料の分は与えないが、一方、いくつかの実施形態において、イムノアッセイ及び動的アッセイの両方は、後のPCR検出用の核酸安定剤を補足されうるいくらかの残余検体を用いて、検出のピークレベルで又はその近くで実施しうる。
Veritor(商標)プラットホームは、ラテラルフローカセットに載せる前に、濃縮粘液溶解試薬が採取検体に3パーツ(parts)〜1パーツで添加される方法を含む。300/マイクロリットルの各生体懸濁液が、BDで市販されている{例えば、Veritor(商標)System for Rapid Diagnostics of Flu A&B(製品番号256045)用のキット内で}RV試薬C又はRV試薬Dを含むユニット化管に添加される。10種超の保存-輸送培地が、これらの洗浄液/吸引液検体について成功裏に試験されてきた。保存-輸送培地の例として、M4RT、M4、M5、UTM、Ames Medium(液体)、Bartel Vira Trans(商標)Medium、ハンクス平衡塩溶液、生理食泉水、リン酸緩衝食塩水が挙げられる。M4RT培地は、25℃でpH7.3であり、Hankの平衡塩類:CaCl2、MgCl2-6H2O、MgSO4-7H2O、KC1、KH2PO4、NaCl、Na2HPO4-7H2O、グルコースを含む。従って、いくつかの実施形態において、ウイルス増殖用の試料は、粘液溶解剤が添加される前の鼻咽頭洗浄液/吸引液で採取されうる。鼻咽頭洗浄液/吸引液検体を用いる場合は、起こりうる抗原希釈の影響が考慮されうる。Veritor(商標)アッセイは、他の市販されているいかなる迅速アッセイより大きな感度を有する。
本明細書で提供される方法及び組成物に有用な化学発光法は、その各記載内容全体が参照により組み込まれている、米国特許第8,221,976号、同第8,163,237号、同第7,947,820号、同第7,642,060号、同第7,291,488号、同第5,736,365、同第5,639,428号、同第5,561,044号、同第5,518,884号、同第5,470,723号、同第5,457,027号、同第5,314,801号、同第5,017,473号、及び同第4,810,631号に開示されるものを含む。いくつかの実施形態において、二重酵素検査の測定基準は、Veritor(商標)イムノアッセイを用いて取得される、インフルエンザウイルス粒子の検出レベル等の測定基準と実質的に同様である。いくつかの実施形態において、ノイラミニダーゼの存在を検出するための化学物質は、103 TCID50で十分なシグナルを生み出しえて、薬物及びw/o薬物を用いて実施される反応間に観察されるロバスト性5:1比も可能にする。いくつかの実施形態において、感受性及び長い直鎖上範囲の両方が評価されうる。いくつかの実施形態において、Cellexが用いられうる。
図12は、ノイラミニダーゼ活性をアッセイするための、本明細書で提供される組成物及び方法で用いられうるエステラーゼベースの化学物質を示す。本明細書で提供される方法及び組成物の実施形態に有用な方法は、その各記載内容全体が参照により本明細書に組み込まれている、以下に開示されるものを含む:Mizeら、Dual Enzyme Cascade、Analytical Chemistry、179、(1989)229〜235頁;米国特許第4,904,583号;米国特許第4,835,099号。いくつかの実施形態は、修飾ノイラミン酸-ルシフェリンのコンジュゲート等の修飾ルシフェラーゼ酵素及びそれらの基質を含む。用いられうる他の阻害剤は、以下を含む。
の構造を有する、二重酵素インフルエンザノイラミニダーゼ感受性アッセイに使用するためのマスクされた阻害剤化合物を含む。
いくつかの実施形態において、遺伝子型データは、検体のインフルエンザウイルス粒子から取得される。いくつかの実施形態において、特別なウイルス単離物は、ベンチマーク組織培養50%阻害濃度法を用いて、迅速POC検査からのプロファイルとは異なる薬物感受性特性を生み出しうる。その異なるプロファイルは、ノイラミニダーゼ活性部位内の残基における変異、及び特異的なインフルエンザ亜型に耐性を与えると既知であるか、又は他にNAにおけるフレームワーク置換によるものでありうる。検体からの核酸の配列を決定する方法は、当技術分野で周知である。
いくつかの実施形態において、インフルエンザ感染を有する疑いがある患者からのいくつかの検体は、ノイラミニダーゼを生み出す他の病原体を含有しうることが予想される。TABLE4(表4)は、インフルエンザ陽性臨床検体内に最も通常に見出される病原体の例を提供する。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、検体中のインフルエンザA型ウイルス又はインフルエンザB型ウイルスの存在を検出することを含む。いくつかの実施形態は、A/B等のインフルエンザの型間を区別しうるウイルス抗原を同定するためのイムノアッセイの使用を含む。いくつかの実施形態において、抗原は、ヌクレオカプシドである。いくつかの実施形態において、イムノアッセイは、サンドイッチアッセイを含む。そのようないくつかの実施形態において、第一の抗体は、特異的に標的抗原に結合し、結合された抗原及び第一の抗体は、次にシグナルを生み出す第二の抗体に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、シグナルは、発色性、蛍光性、化学発光性、及び放射性である。いくつかの実施形態において、イムノアッセイは、ラテラルフローシステムを含みうる。いくつかの実施形態において、検査ストリップは、イムノアッセイを含む。本明細書で提供される方法及び組成物に有用なシステム及び組成物は、インフルエンザA+Bの迅速な検出のためのVeritor(商標)Systemを含む(Becton Dickinson社)。いくつかの例で、検査ストリップからの出力は、反射率である。いくつかの実施形態において、検査ストリップからの出力は、反射率読取装置を用いて測定されうる色変化である。ラテラルフローイムノアッセイ方式に加えて、A型又はB型インフルエンザウイルスを決定するための実施形態は、溶液相内、メンブラン、表面、及び粒子等の基質上の分子及びイムノ検出を含みうる。いくつかの実施形態において、マイクロウェルELISA法、ナノ標識-磁気分離アッセイ、及び粒子凝集。分子検出アッセイの例は、Xpert(登録商標)Flu System(Cephied社、Sunnyvale、CA)を含む。ナノ標識を含む実施形態は、表面増感ラマン分光法(SERS)ナノ標識を含む。例えば、その記載内容全体が、参照により本明細書に組み込まれている、ACS Nano、2009、3(10)、2859〜2869頁を参照のこと。分子凝集を含む実施形態は周知であり、流体中の抗原と、粒子上被覆の抗体等の抗原結合性要素との接触を含む。例えば、その記載内容全体が参照により本明細書に組み込まれている。U.S. 4,590,169を参照のこと。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、試料中のノイラミニダーゼ活性の検出及び/又は測定を含む。いくつかの実施形態において、ノイラミニダーゼは、インフルエンザA型又はB型ノイラミニダーゼ等のウイルスノイラミニダーゼである。いくつかの実施形態において、検出される酵素は、シアリダーゼである。いくつかの実施形態において、ノイラミニダーゼ活性は、二重酵素アッセイを用いて測定されうる。本明細書で提供される方法及び組成物のいくつかの実施形態に有用な試薬は、QFlu(商標)NI Assay(Cellex、Inc.社、Maryland)及びQFlu(商標)Combo Assayのものを含む。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、試料が(1)試料中のA型又はB型インフルエンザウイルスの同定、及び(2)ある種の抗ウイルス薬に対するインフルエンザウイルスノイラミニダーゼの感受性に関してアッセイされる組み合わせアッセイを含む。いくつかの実施形態において、試料中のA型又はB型インフルエンザウイルスの同定用のイムノアッセイは、ある種の抗ウイルス薬に対するインフルエンザウイルスノイラミニダーゼの感受性を測定するためのアッセイとは異なる緩衝液内で実施される。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、試験化合物に対するノイラミニダーゼの感受性測定を含む。試験化合物は、インフルエンザに対する抗ウイルス薬等の抗ウイルス薬を含む。実施形態において、ノイラミニダーゼの活性は、試験化合物の存在下及び非存在下で測定される。活性の比は、阻害値を決定するために用いられえて、阻害値は、ノイラミニダーゼが試験化合物に対して感受性であるか又は耐性であるかを決定するために、選択された阻害閾値と比較されうる。
本明細書で提供される方法及び組成物のいくつかの実施形態は、ノイラミニダーゼアッセイ用の検査カートリッジを含む。いくつかの実施形態において、試験薬及び/又は抗ウイルス薬等の試験化合物に対する感受性を決定するためのノイラミニダーゼアッセイは、マトリックスチャンバ及び試薬チャンバを備えるカートリッジ内で実施されうる。いくつかの実施形態において、カートリッジは、1つ又は複数の検査チャンバを含みうる。検査チャンバは、検体+試験化合物なしのアッセイ試薬;検体又は試験化合物なしのアッセイ試薬;検体+アッセイ試薬+試験化合物;及びアッセイ試薬+検体なしの試験化合物用のもう1つの検査チャンバを含みうる。いくつかの実施形態において、複数の試験化合物は検査され、各付加的な試験化合物(例えば第一、第二、第三、第四、等の試験化合物)のための、検体+アッセイ試薬+試験化合物、及びアッセイ試薬+検体なしの試験化合物用の付加的な検査チャンバが含まれる。検体+アッセイ試薬及び/又はアッセイ試薬用の対照検査チャンバは、カートリッジで検査される全ての試験化合物に関して利用されうる。いくつかの実施形態において、マトリックスチャンバは、検体を含有するために選択されたチャンバ等の、1つ又は複数の他のチャンバと流体連結している。いくつかの実施形態において、検査チャンバは、(1)検体、反応混合物及び試験薬を含む、薬物を用いる試験、(2)検体及び反応混合物を含む、薬物を用いない試験、(3)反応混合物を含む、反応混合物に関する対照、及び(4)反応混合物及び薬物を含む、試験薬に関する対照を含む。いくつかの実施形態において、他の対照が含まれうる。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、試料と、インフルエンザウイルスA型又はインフルエンザウイルスB型を検出するためのイムノアッセイに適合させたイムノアッセイ緩衝液との接触、それによるイムノアッセイ検査試料の取得;イムノアッセイ検査試料の第一の部分の、インフルエンザA型又はB型を検出するためのイムノアッセイを含む検査ストリップへの接触、それにより試料中のインフルエンザA型又はB型の有無を検出すること;イムノアッセイ検査試料の第二の部分と、ノイラミニダーゼアッセイ緩衝液を含むマトリックスとの接触、それによるノイラミニダーゼ検査試料の取得;及びノイラミニダーゼ検査試料と、ノイラミニダーゼアッセイとの接触、それにより試料中のノイラミニダーゼの存在を検出することを含む、インフルエンザウイルスを検出することを含む。いくつかの実施形態において、イムノアッセイ緩衝液は、ノイラミニダーゼ活性のためのアッセイに適合性ではない。いくつかの実施形態において、イムノアッセイ緩衝液は、ノイラミニダーゼ活性を阻害する。
本明細書で提供される方法及び組成物のいくつかの実施形態は、(a)試料と、インフルエンザウイルスA型又はインフルエンザウイルスB型を検出するためのイムノアッセイに適合させたイムノアッセイ緩衝液とを接触させ、それによりイムノアッセイ検査試料を得ること;(b)イムノアッセイ検査試料の第一の部分を、インフルエンザA型又はB型を検出するためのイムノアッセイを含むラテラルフロー検査ストリップへ接触させ、それにより試料中のインフルエンザA型又はB型の有無を検出すること;(c)イムノアッセイ検査試料の第二部分と、ノイラミニダーゼアッセイ緩衝液を含むマトリックスとを接触させ、それによりノイラミニダーゼ検査試料を得ること;(d)ノイラミニダーゼ検査試料と、ノイラミニダーゼアッセイとを接触させ、それにより試験化合物(例えばインフルエンザ抗ウイルス薬)に対するノイラミニダーゼ検査試料のノイラミニダーゼの感受性を決定すること、決定することは:(i)阻害値比の取得、ここで該比は試験化合物の非存在下でのノイラミニダーゼ活性のレベルと比較した、試験化合物の存在下でのノイラミニダーゼ活性のレベルを含む;及び(ii)阻害値比と阻害閾値とを比較し、それにより試験化合物に対するノイラミニダーゼ活性の感受性を決定することを含む;並びに(e)ノイラミニダーゼ活性を阻害することが決定している試験化合物の選択又は同定を含む、インフルエンザウイルスに関する処置を選択するための方法を含む。いくつかの実施形態において、阻害閾値は、A型又はB型ウイルスの検出により決定される。いくつかの実施形態において、イムノアッセイ緩衝液は、ノイラミニダーゼ活性に関するアッセイに適合性ではない。いくつかの実施形態において、イムノアッセイ緩衝液は、ノイラミニダーゼ活性を阻害する。いくつかの実施形態において、工程(c)及び(d)は、同一の容器内で実施される。いくつかの実施形態において、対象は、インフルエンザに罹患している疑いがある。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、インフルエンザウイルスを検出するための診断用のシステムを含む。いくつかの実施形態において、そのようなシステムは、試料中のノイラミニダーゼ活性を決定するためのカートリッジであって、決定用の適合性ではない緩衝液を含む試料を、決定用の適合性の緩衝液を含む試料に処理するように構成されているカートリッジ;及び試料中のインフルエンザA型又はB型を検出するための検査ストリップであって、ここで、検出用の適合性ではない緩衝液を含む試料を、検出用の適合性の緩衝液を含む試料に処理するように構成されているラテラルフローストリップ等の検査ストリップを含む。いくつかの実施形態において、そのようなシステムは、カートリッジからのシグナルを測定するように構成されている第一の検出器;及び検査ストリップからのシグナルを測定するように構成されている第二の検出器も含む。
組み合わせアッセイ
この実施例は、インフルエンザA型又はB型検査、及びノイラミニダーゼ薬物耐性検査についてのワークフロー例を説明する。イムノアッセイ抽出緩衝液及び開口部付きの蓋を含むアプリケーター管;インフルエンザA型又はB型を同定するためのラテラルフローイムノアッセイを含む第一の検査装置;並びにノイラミニダーゼ薬物耐性を決定するための動的フローアッセイを含む第二の検査装置を備えるキットを、包装から解き、各要素に患者の個人識別についてのラベルを付ける。検体は、スワブを用いて患者の鼻から採取される。スワブを抽出緩衝液内に挿入し、内壁に当てて3回、回転する。スワブを、管壁を圧迫しながら抽出緩衝液から取り去り、次に廃棄する。アプリケーター管の蓋を管に装着する。
光電子増倍管装置の感度
この実施例は、Hamamatsu TO-Can光電子増倍管装置の感度、及び可搬式で手持ち操作式システムにおいて読取れる低暗ノイズを取り去る能力を実証する。発光量(RLU)は、Hamamatsu TO-Can光電子増倍管装置を用いて、さまざまな濃度の陽性化学発光シグナル発生対照試薬(Cell Titer Glo)に関して測定された。対照は、バックグラウンド対照及び暗計数対照を含んだ。結果は、図6に示される。
二重酵素アッセイ
この実施例は、ザナミビルに対して感受性であり、かつオセルタミビルに対して耐性であるノイラミニダーゼを含むA/ミシシッピ(Mississippi)/03/2001 A(H1N1) H275Y試験株に関する二重酵素アッセイを実証する。試験株を含む検体は、1/3000又は1/9000に希釈され、動的フロー検査装置に適用された。動的フロー検査アッセイの検査チャンバは、TABLE5A(表6)のものを含み、すなわち:(1)反応混合物+検体;(2)反応混合物+検体+抗ウイルス試験薬;(3)対照:反応混合物;及び(4)対照:反応混合物+抗ウイルス試験薬であった。各検査チャンバからのシグナルは、光電子増倍管装置を用いて測定された。結果は、図7に示される。該アッセイにより、試験株は、ザナミビルに対してオセルタミビルよりもより感受性であることが示された。
さまざまなインフルエンザA株の感受性
この実施例は、オセルタミビルに対して感受性又は耐性であることが既知のA型インフルエンザウイルスのパネルに関する阻害閾値レベルの決定を実証する。検体は、さまざまなインフルエンザA株のさまざまな希釈物から調製され、オセルタミビルについて動的フロー検査装置に適用された。動的フローアッセイに関する検査チャンバは、TABLE5A(表6)のものを含み、すなわち:(1)反応混合物+検体;(2)反応混合物+検体+抗ウイルス試験薬;(3)対照:反応混合物;及び(4)対照:反応混合物+抗ウイルス試験薬であった。各検査チャンバからのシグナルは、光電子増倍管を用いて測定された。各株に対する阻害値を、実施例1におけるように決定した。阻害値を、各株のさまざまな希釈物に関してグラフ上にプロットし、阻害値閾値をグラフから決定した。薬物感受性と薬物耐性とを識別するための阻害値閾値、又はカットオフ値は、約0.6であった。カットオフは、薬物感受性株からのエラーバーが、インフルエンザ耐性株と重複しない場合の値である決定された。図8を参照のこと。
さまざまなインフルエンザB株の感受性
この実施例は、オセルタミビルに対して感受性又は耐性であることが既知のA型インフルエンザウイルスのパネルに関する阻害閾値レベルの決定を実証する。検体を調製し、実施例4におけるように検査した。各株に関する阻害値を決定した。阻害値を、各株のさまざまな希釈物に関してグラフ上にプロットし、阻害値閾値をグラフから決定した。薬物感受性と薬物耐性とを識別するための阻害値閾値、又はカットオフ値は、約1.55である。図9を参照のこと。
ラテラルフローアッセイに関する緩衝液交換の影響
この実施例は、動的フローノイラミニダーゼアッセイ緩衝液からの緩衝液交換後の、検体中のインフルエンザA型又はB型を決定するためのラテラルフローイムノアッセイの感度を実証する。インフルエンザウイルス:A/PR/8/34、B/フロリダ(Florida)/4/2006、及びA/テキサス(Texas)/12/2007のさまざまな希釈物の検体を、(1)添付文書に従ってラテラルフローVeritor(商標)アッセイ、又は(2)動的フローアッセイ抽出緩衝液から、ラテラルフローパッド内に存在するイムノアッセイ抽出緩衝液に緩衝液交換した、ラテラルフローVeritor(商標)アッセイを用いて検査した。シグナルを測定し、読取装置は、各試料中のインフルエンザA型及び/又はB型の有無の決定を提供した。TABLE6(表7)は、結果の概要を示す。特に、インフルエンザA型又はB型は、添付文書に従ってVeritor(商標)アッセイより、緩衝液交換を伴うVeritor(商標)についてのプロトコルを用いたアッセイの、より希釈した検体において同定された。
イムノアッセイ及び二重酵素(DE)アッセイの感度
オセルタミビルを用いたVeritorイムノアッセイ及び二重酵素ノイラミニダーゼ動的フローアッセイを、インフルエンザウイルス:A/パース(Perth)/211/2001 WTのさまざまな希釈物に関して実施した。TABLE7(表8)は、2つの実験の結果を要約する。これらの結果は、イムノアッセイ抽出緩衝液中の検体を、ノイラミニダーゼ活性緩衝液を用いて予備平衡化したG25Mセファデックス樹脂に適用することは、標準(Std)DEアッセイの感度に悪影響を与えないことを実証する。Std DEアッセイは、臨床的に関連がある検体濃度で、薬物感受性結果を提供することができた。
混合インフルエンザ検体中の薬物耐性検出
検体のさまざまな希釈物は、抗ウイルス薬、オセルタミビルを用いる動的フローアッセイを用いてアッセイされた。検体は、A/ベテスダ(Bethesda)(H3N2 R);A/フクイ(Fukui)(H3N2 S);及びA/ベテスダ(Bethesda)(V)+Aフクイ(Fukui)(WT)の混合物を含んだ。シグナルを光電子増倍管を用いて測定し、阻害値を決定した。結果は、図10に要約する。これらの結果は、Std Dual Enzyme AST Detection Chemistryは、インフルエンザAとインフルエンザBとを区別するアッセイ(最も適切な阻害値が適用されることが可能)に続き、単一光子検出を伴うPMTを用いて、バックグラウンド減算を適用する場合、薬物感受性株と共に検体中に存在する場合、薬物耐性株を同定しうることを実証する。
二重酵素アッセイの比較
この実施例は、2つのタイプの二重酵素アッセイの感度を比較する。精製インフルエンザH3N2ノイラミニダーゼのさまざまな希釈物を、(1)ルシフェラーゼに対する前駆物質阻害剤であるノイラミニダーゼ基質(NANA-CF3;図11を参照のこと);及び(2)ルシフェラーゼに対する前駆物質基質であるノイラミニダーゼ基質(N-アセチルノイラミン酸とルシフェリンとのコンジュゲート)のいずれかを含む二重酵素アッセイを用いてアッセイした。ノイラミニダーゼ活性は、NANA-CF3をエステラーゼ阻害剤、CFCへと切断する。エステラーゼがルシフェラーゼを含むアッセイにおいて、ノイラミニダーゼ活性は、ルシフェラーゼ活性を阻害する、CFC阻害剤の存在下で、ルシフェラーゼ基質の発光生成物への変換の減少という結果となる。図12を参照のこと。アッセイの結果は、図13に示される。アッセイ(1、マスクされた阻害剤を用いた二重酵素アッセイ)に関する検出レベル(LOD)は、約10pMであった。対照的に、アッセイ(2、標準二重酵素アッセイ)に関する検出レベルは、0.1pM未満であった。
バックグラウンドシグナルに関する対照の影響
この実施例は、抗ウイルス薬の存在下でのノイラミニダーゼ活性の阻害値の計算における、実施例1の式に記載されたバックグラウンドレベルの減算の影響を実証する。阻害値を、実施例1のように特定の抗ウイルス薬を用いて、さまざまな濃度の特定のウイルス株に関して決定した。バックグラウンド減算なしの阻害値を、反応混合物+検体+抗ウイルス試験薬(薬物を用いた試験)、及び反応混合物+検体(薬物なしの試験)を含有するチャンバからのシグナルに関して、以下の式:
Claims (150)
- インフルエンザウイルスを検出するための方法であって、
(a)試料を、インフルエンザウイルスA型又はインフルエンザウイルスB型を検出するためのイムノアッセイに適合させたイムノアッセイ緩衝液と接触させ、それによりイムノアッセイ検査試料を得る工程;
(b)イムノアッセイ検査試料の第一の部分を、インフルエンザA型又はB型を検出するためのイムノアッセイを含む検査と接触させ、それにより試料中のインフルエンザA型又はB型の有無を検出する工程;
(c)イムノアッセイ検査試料の第二の部分を、ノイラミニダーゼアッセイ緩衝液を含むマトリックスと接触させ、それによりノイラミニダーゼ検査試料を得る工程;及び
(d)ノイラミニダーゼ検査試料をノイラミニダーゼアッセイと接触させ、それにより試料中のノイラミニダーゼの存在を検出する工程
を含む、インフルエンザウイルスを検出するための方法。 - イムノアッセイ緩衝液が、ノイラミニダーゼ活性のためのアッセイに適合性ではない、請求項1に記載の方法。
- イムノアッセイ緩衝液が、ノイラミニダーゼ活性を阻害する、請求項1又は2に記載の方法。
- 工程(c)及び(d)が、同一の容器内で実施される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 容器が、複数のチャンバを備える、請求項4に記載の方法。
- 容器が、マトリックスを含むチャンバ、及びノイラミニダーゼアッセイ用の試薬を含むチャンバを備える、請求項4又は5に記載の方法。
- マトリックスが、架橋多糖を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- マトリックスが、セファデックス及びセファロースからなる群から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- イムノアッセイ検査試料及びノイラミニダーゼ検査試料が、重力、毛管作用、及び拡散から選択される1つ又は複数の力により容器に移される、請求項4から8のいずれか一項に記載の方法。
- 容器が、カートリッジを備える、請求項4から9のいずれか一項に記載の方法。
- 容器が、光電子増倍管器を用いて読取られるように適合させたマルチウェルカートリッジを備える、請求項4から10のいずれか一項に記載の方法。
- 光電子増倍管器が、光電子増倍管及びマイクロ光電子増倍管からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 光電子増倍管器が、可搬式である、請求項11又は12に記載の方法。
- 光電子増倍管器が、プライマリケア診療所に適する可搬式読取装置内にある、請求項11から13のいずれか一項に記載の方法。
- 光電子増倍管の表面が、円形であり直径約6mm〜9mmを有するか、又はマイクロ光電子増倍管が、長方形であり寸法約1mm〜3mmを有する、請求項11から14のいずれか一項に記載の方法。
- ノイラミニダーゼアッセイが、試験化合物に対するノイラミニダーゼの感受性を決定する工程を含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- ノイラミニダーゼアッセイが、
(a)阻害値比を得る工程であって、ここで、該比は、試験化合物の非存在下でのノイラミニダーゼ活性のレベルと比較した、試験化合物の存在下でのノイラミニダーゼ活性のレベルを含む工程;及び
(b)阻害値比を阻害閾値と比較し、それにより試験化合物に対するノイラミニダーゼ活性の感受性を決定する工程
を含む、請求項16に記載の方法。 - 阻害閾値が、A型又はB型ウイルスの検出により決定される、請求項17に記載の方法。
- 第一の阻害閾値が、A型ウイルスが検出された場合に用いられ、第二の阻害閾値が、B型ウイルスが検出された場合に用いられる、請求項18に記載の方法。
- 第一の閾値が、第二の閾値より低い、請求項19に記載の方法。
- 阻害閾値が、試験化合物により決定される、請求項17に記載の方法。
- インフルエンザを処置するための試験化合物を選択する工程をさらに含む、請求項17に記載の方法。
- ノイラミニダーゼアッセイが、シグナル伝達酵素を含む二重酵素アッセイを含む、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
- ノイラミニダーゼ活性が、シグナル伝達酵素に対する基質を生成する、請求項23に記載の方法。
- ノイラミニダーゼアッセイが、N-アセチルノイラミン酸とルシフェリン又はその誘導体とのコンジュゲートを含む、請求項23に記載の方法。
- ノイラミニダーゼ活性が、シグナル伝達酵素に対する阻害剤を生成する、請求項23に記載の方法。
- ノイラミニダーゼアッセイが、N-アセチルノイラミン酸とトリフルオロメチルケトン又はその誘導体とのコンジュゲートを含む、請求項23に記載の方法。
- シグナル伝達酵素が、ルシフェラーゼを含む、請求項23から27のいずれか一項に記載の方法。
- イムノアッセイ緩衝液が、ルシフェラーゼ活性を阻害する、請求項28に記載の方法。
- ノイラミニダーゼ活性のレベルが、光電子増倍管を用いて測定される、請求項1から29のいずれか一項に記載の方法。
- 試験化合物が、抗ウイルス薬である、請求項17から30のいずれか一項に記載の方法。
- 試験化合物が、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、及びペラミビルからなる群から選択される抗ウイルス薬である、請求項17から31のいずれか一項に記載の方法。
- イムノアッセイが、サンドイッチアッセイを含む、請求項1から32のいずれか一項に記載の方法。
- 試料が、対象から取得される、請求項1から33のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、インフルエンザに罹患している疑いがある、請求項34に記載の方法。
- 対象が、ヒトである、請求項35に記載の方法。
- インフルエンザウイルスを検出するための方法であって、
(a)試料を、ノイラミニダーゼアッセイに適合させたノイラミニダーゼアッセイ緩衝液と接触させ、それによりノイラミニダーゼ検査試料を得る工程;
(b)ノイラミニダーゼ検査試料の第一の部分を、インフルエンザA型又はB型を検出するためのイムノアッセイを含む検査と接触させる工程であって、ここで、ノイラミニダーゼ検査試料は、イムノアッセイ緩衝液を含むマトリックスと接触し、それによりイムノアッセイ検査試料の取得及び試料中のインフルエンザA型又はB型の有無を検出する工程;並びに
(c)ノイラミニダーゼ検査試料の第二の部分を、ノイラミニダーゼアッセイと接触させ、それにより試料中のノイラミニダーゼの存在を検出する工程
を含む、インフルエンザウイルスを検出するための方法。 - ノイラミニダーゼアッセイ緩衝液が、インフルエンザA型又はB型を検出するためのイムノアッセイに適合性ではない、請求項37に記載の方法。
- ノイラミニダーゼアッセイ緩衝液が、インフルエンザA型及びインフルエンザB型からなる群から選択される抗原に対する抗体の特異的結合を阻害する、請求項37又は38に記載の方法。
- マトリックスが、凍結乾燥又はドライダウンされたイムノアッセイ緩衝液を含む、請求項37から39のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(c)が、複数のチャンバを備える容器内で実施される、請求項37から40のいずれか一項に記載の方法。
- 容器が、光電子増倍管又はマイクロ光電子増倍管を用いて読取られるように適合させたマルチウェルカートリッジ又はストリップを備える、請求項41に記載の方法。
- 光電子増倍管又はマイクロ光電子増倍管が、可搬式である、請求項42に記載の方法。
- 光電子増倍管が、プライマリケア診療所に適する可搬式読取装置内にある、請求項42又は43に記載の方法。
- 光電子増倍管の表面が、円形であり直径約6mm〜9mmを有するか、又はマイクロ光電子増倍管が、長方形であり寸法約1mm〜3mmを有する、請求項42から44のいずれか一項に記載の方法。
- ノイラミニダーゼアッセイが、試験化合物に対するノイラミニダーゼの感受性を決定する工程を含む、請求項37から45のいずれか一項に記載の方法。
- ノイラミニダーゼアッセイが、
(a)阻害値比を得る工程であって、ここで、該比は、試験化合物の非存在下でのノイラミニダーゼ活性のレベルと比較した、試験化合物の存在下でのノイラミニダーゼ活性のレベルを含む工程;及び
(b)阻害値比を阻害閾値と比較し、それにより試験化合物に対するノイラミニダーゼ活性の感受性を決定する工程
を含む、請求項46に記載の方法。 - 阻害閾値が、A型又はB型ウイルスの検出により決定される、請求項47に記載の方法。
- 第一の阻害閾値が、A型ウイルスが検出された場合に用いられ、第二の阻害閾値が、B型ウイルスが検出された場合に用いられる、請求項48に記載の方法。
- 第一の閾値が、第二の閾値より低い、請求項49に記載の方法。
- 阻害閾値が、試験化合物により決定される、請求項47から50のいずれか一項に記載の方法。
- インフルエンザを処置するための試験化合物を選択する工程をさらに含む、請求項47から51のいずれか一項に記載の方法。
- ノイラミニダーゼアッセイが、シグナル伝達酵素を含む二重酵素アッセイを含む、請求項47から52のいずれか一項に記載の方法。
- ノイラミニダーゼ活性が、シグナル伝達酵素に対する基質を生成する、請求項53に記載の方法。
- ノイラミニダーゼアッセイが、N-アセチルノイラミン酸とルシフェリン又はその誘導体とのコンジュゲートを含む、請求項47から54のいずれか一項に記載の方法。
- ノイラミニダーゼ活性が、シグナル伝達酵素に対する阻害剤を生成する、請求項47に記載の方法。
- ノイラミニダーゼアッセイが、N-アセチルノイラミン酸とトリフルオロメチルケトン又はその誘導体とのコンジュゲートを含む、請求項47に記載の方法。
- シグナル伝達酵素が、ルシフェラーゼを含む、請求項53から57のいずれか一項に記載の方法。
- ノイラミニダーゼ活性のレベルが、光電子増倍管を用いて測定される、請求項37から58のいずれか一項に記載の方法。
- 試験化合物が、抗ウイルス薬である、請求項47から59のいずれか一項に記載の方法。
- 試験化合物が、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、及びペラミビルからなる群から選択される抗ウイルス薬である、請求項47から60のいずれか一項に記載の方法。
- イムノアッセイが、サンドイッチアッセイを含む、請求項37から61のいずれか一項に記載の方法。
- 試料が、対象から取得される、請求項37から62のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、インフルエンザに罹患している疑いがある、請求項63に記載の方法。
- 対象が、ヒトである、請求項64に記載の方法。
- インフルエンザウイルスに関する処置を選択するための方法であって、
(a)試料を、インフルエンザウイルスA型又はインフルエンザウイルスB型を検出するためのイムノアッセイに適合させたイムノアッセイ緩衝液と接触させ、それによりイムノアッセイ検査試料を得る工程;
(b)イムノアッセイ検査試料の第一の部分を、インフルエンザA型又はB型を検出するためのイムノアッセイを含む検査と接触させ、それにより試料中のインフルエンザA型又はB型の有無を検出する工程;
(c)イムノアッセイ検査試料の第二の部分を、ノイラミニダーゼアッセイ緩衝液を含むマトリックスと接触させ、それによりノイラミニダーゼ検査試料を得る工程;
(d)ノイラミニダーゼ検査試料を、ノイラミニダーゼアッセイと接触させ、それにより試験化合物に対するノイラミニダーゼ検査試料のノイラミニダーゼの感受性を決定する工程であって、決定する工程は;
(i)阻害値比を得る工程であって、ここで、該比は、1つ又は複数の試験化合物の非存在下でのノイラミニダーゼ活性のレベルと比較した、1つ又は複数の試験化合物の存在下でのノイラミニダーゼ活性のレベルを含む工程、及び
(ii)阻害値比を阻害閾値と比較する工程であって、それにより試験化合物に対するノイラミニダーゼ活性の感受性を決定する工程
を含む工程;並びに
(e)ノイラミニダーゼ活性を阻害することが決定している1つ又は複数の試験化合物から試験化合物を選択する工程
を含む、インフルエンザウイルスに関する処置を選択するための方法。 - 阻害閾値が、A型又はB型ウイルスの検出により決定される、請求項66に記載の方法。
- 第一の阻害閾値が、A型ウイルスが検出された場合に用いられ、第二の阻害閾値が、B型ウイルスが検出された場合に用いられる、請求項66に記載の方法。
- 第一の閾値が、第二の閾値より低い、請求項68に記載の方法。
- イムノアッセイ緩衝液が、ノイラミニダーゼ活性のためのアッセイに適合性ではない、請求項66から69のいずれか一項に記載の方法。
- イムノアッセイ緩衝液が、ノイラミニダーゼ活性を阻害する、請求項66から70のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(c)及び(d)が、同一の容器内で実施される、請求項66から71のいずれか一項に記載の方法。
- 容器が、複数のチャンバを備える、請求項72に記載の方法。
- 容器が、マトリックスを含むチャンバ、及びノイラミニダーゼアッセイ用の試薬を含むチャンバを備える、請求項72又は73に記載の方法。
- マトリックスが、架橋多糖を含む、請求項66から74のいずれか一項に記載の方法。
- マトリックスが、セファデックス及びセファロースからなる群から選択される、請求項75に記載の方法。
- イムノアッセイ検査試料及びノイラミニダーゼ検査試料が、重力、毛管作用、及び拡散から選択される1つ又は複数の力により容器に移される、請求項72から76のいずれか一項に記載の方法。
- 容器が、カートリッジを備える、請求項72から77のいずれか一項に記載の方法。
- 容器が、光電子増倍管を用いて読取られるように適合させたマルチウェルカートリッジを備える、請求項72から78のいずれか一項に記載の方法。
- 光電子増倍管が、可搬式である、請求項79に記載の方法。
- ノイラミニダーゼアッセイが、シグナル伝達酵素を含む二重酵素アッセイを含む、請求項79又は80に記載の方法。
- ノイラミニダーゼ活性が、シグナル伝達酵素に対する基質を生成する、請求項81に記載の方法。
- ノイラミニダーゼアッセイが、N-アセチルノイラミン酸とルシフェリン又はその誘導体とのコンジュゲートを含む、請求項81又は82に記載の方法。
- ノイラミニダーゼ活性が、シグナル伝達酵素に対する阻害剤を生成する、請求項81に記載の方法。
- ノイラミニダーゼアッセイが、N-アセチルノイラミン酸とトリフルオロメチルケトン又はその誘導体とのコンジュゲートを含む、請求項84に記載の方法。
- シグナル伝達酵素が、ルシフェラーゼを含む、請求項81から85のいずれか一項に記載の方法。
- イムノアッセイ緩衝液が、ルシフェラーゼ活性を阻害する、請求項66から86のいずれか一項に記載の方法。
- ノイラミニダーゼ活性のレベルが、光電子増倍管を用いて測定される、請求項66から87のいずれか一項に記載の方法。
- 試験化合物が、抗ウイルス薬である、請求項66から88のいずれか一項に記載の方法。
- 試験化合物が、オセルタミビル、ザナミビル、及びペラミビルからなる群から選択される抗ウイルス薬である、請求項66から89のいずれか一項に記載の方法。
- イムノアッセイが、サンドイッチアッセイを含む、請求項66から89のいずれか一項に記載の方法。
- 試料が、対象から取得される、請求項66から91のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、インフルエンザに罹患している疑いがある、請求項92に記載の方法。
- 対象が、ヒトである、請求項92に記載の方法。
- 対象試料が、対象から取得され、対象はインフルエンザを処置するために選択された試験化合物を摂取するように勧められる、請求項92に記載の方法。
- 対象試料が、対象から取得され、対象にはインフルエンザを処置するために選択された試験化合物が供給される、請求項92に記載の方法。
- インフルエンザウイルスに関する処置を選択するための方法であって、
(a)試料を、ノイラミニダーゼアッセイに適合させたノイラミニダーゼアッセイ緩衝液と接触させ、それによりノイラミニダーゼ検査試料を得る工程;
(b)ノイラミニダーゼ検査試料の第一の部分を、インフルエンザA型又はB型を検出するためのイムノアッセイを含む検査と接触させる工程であって、ここで、ノイラミニダーゼ検査試料は、イムノアッセイ緩衝液を含むマトリックスと接触し、それによりイムノアッセイ検査試料の取得及び試料中のインフルエンザA型又はB型の有無を検出する工程;並びに
(c)ノイラミニダーゼ検査試料の第二の部分を、ノイラミニダーゼアッセイと接触させ、それにより試験化合物に対するノイラミニダーゼ検査試料のノイラミニダーゼの感受性を決定する工程であって、決定する工程は;
(i)阻害値比を得る工程であって、ここで、該比は、1つ又は複数の試験化合物の非存在下でのノイラミニダーゼ活性のレベルと比較した、1つ又は複数の試験化合物の存在下でのノイラミニダーゼ活性のレベルを含む工程、及び
(ii)阻害値比を阻害閾値と比較する工程であって、それにより試験化合物に対するノイラミニダーゼ活性の感受性を決定する工程
を含む、工程;並びに
(e)ノイラミニダーゼ活性を阻害することが決定している1つ又は複数の試験化合物から試験化合物を選択する工程
を含む、インフルエンザウイルスに関する処置を選択するための方法。 - 阻害閾値が、A型又はB型ウイルスの検出により決定される、請求項97に記載の方法。
- 第一の阻害閾値が、A型ウイルスが検出された場合に用いられ、第二の阻害閾値が、B型ウイルスが検出された場合に用いられる、請求項98に記載の方法。
- 第一の閾値が、第二の閾値より低い、請求項99に記載の方法。
- マトリックスが、凍結乾燥又はそうでなければドライダウンされたイムノアッセイ緩衝液を含む、請求項97から100のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(c)が、同一の容器内で実施される、請求項97から101のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(c)が、複数のチャンバを備える容器内で実施される、請求項102に記載の方法。
- 容器が、光電子増倍管又はマイクロ光電子増倍管を用いて読取られるように適合させたマルチウェルストリップ又はカートリッジを備える、請求項102又は103に記載の方法。
- 光電子増倍管マイクロ光電子増倍管が、可搬式である、請求項104に記載の方法。
- 光電子増倍管が、プライマリケア診療所に適する可搬式読取装置内にある、請求項104又は105に記載の方法。
- 光電子増倍管の表面が、円形であり直径約6mm〜9mmを有するか、又はマイクロ光電子増倍管が、長方形であり寸法約1mm〜3mmを有する、請求項104から106のいずれか一項に記載の方法。
- インフルエンザを処置するための試験化合物を選択する工程をさらに含む、請求項97から107のいずれか一項に記載の方法。
- ノイラミニダーゼアッセイが、シグナル伝達酵素を含む二重酵素アッセイを含む、請求項97から108のいずれか一項に記載の方法。
- ノイラミニダーゼ活性が、シグナル伝達酵素に対する基質を生成する、請求項109に記載の方法。
- ノイラミニダーゼアッセイが、N-アセチルノイラミン酸とルシフェリン又はその誘導体とのコンジュゲートを含む、請求項110に記載の方法。
- ノイラミニダーゼ活性が、シグナル伝達酵素に対する阻害剤を生成する、請求項109に記載の方法。
- ノイラミニダーゼアッセイが、N-アセチルノイラミン酸とトリフルオロメチルケトン又はその誘導体とのコンジュゲートを含む、請求項112に記載の方法。
- シグナル伝達酵素が、ルシフェラーゼを含む、請求項109から113のいずれか一項に記載の方法。
- ノイラミニダーゼ活性のレベルが、光電子増倍管を用いて測定される、請求項97から114のいずれか一項に記載の方法。
- 試験化合物が、抗ウイルス薬である、請求項97から115のいずれか一項に記載の方法。
- 試験化合物が、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、及びペラミビルからなる群から選択される抗ウイルス薬である、請求項97から116のいずれか一項に記載の方法。
- イムノアッセイが、サンドイッチアッセイを含む、請求項97から117のいずれか一項に記載の方法。
- 試料が、対象から取得される、請求項97から118のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、インフルエンザに罹患している疑いがある、請求項119に記載の方法。
- 対象が、ヒトである、請求項119に記載の方法。
- 対象試料が、対象から取得され、対象はインフルエンザを処置するために選択された試験化合物を摂取するように勧められる、請求項119に記載の方法。
- 対象試料が、対象から取得され、対象にはインフルエンザを処置するために選択された試験化合物が供給される、請求項119に記載の方法。
- インフルエンザウイルスを検出するための診断システムであって、
試料中のノイラミニダーゼ活性を決定するためのカートリッジであって、決定用の適合性ではない緩衝液を含む試料を、決定用の適合性の緩衝液を含む試料に処理するように構成されているカートリッジ;
試料中のインフルエンザA型又はB型を検出するための検査であって、検出用の適合性ではない緩衝液を含む試料を、検出用の適合性の緩衝液を含む試料に処理するように構成されている検査;
検査からのシグナルを測定するように構成されている第一の検出器;及び
カートリッジからのシグナルを測定するように構成されている第二の検出器
を含む、インフルエンザウイルスを検出するための診断システム。 - カートリッジが、決定用の適合性の緩衝液を含むカートリッジマトリックスを含むマトリックスチャンバ、及びノイラミニダーゼ活性の決定用の試薬を含む試薬チャンバを備える、請求項124に記載のシステム。
- カートリッジマトリックスが、架橋多糖を含む、請求項125に記載のシステム。
- カートリッジマトリックスが、セファデックス及びセファロースからなる群から選択される、請求項126に記載のシステム。
- マトリックスチャンバ及びカートリッジチャンバが、マトリックスチャンバに入れられた試料が、マトリックスチャンバから試薬チャンバへ流動するように流体連結されている、請求項125から127のいずれか一項に記載のシステム。
- 試料が、重力、毛管作用、及び拡散から選択される1つ又は複数の力によりカートリッジ内を流動する、請求項128に記載のシステム。
- カートリッジが、光電子増倍管又はマイクロ光電子増倍管を用いて読取られるように適合させたマルチウェルカートリッジを備える、請求項124から129のいずれか一項に記載のシステム。
- 検査が、イムノアッセイを含む、請求項124から130のいずれか一項に記載のシステム。
- イムノアッセイが、サンドイッチアッセイである、請求項131に記載のシステム。
- 検査が、検出用の適合性の緩衝液を含むマトリックスを含む、請求項124から132のいずれか一項に記載のシステム。
- マトリックスが、ニトロセルロースを含む、請求項133に記載のシステム。
- 検出用の適合性の緩衝液が、凍結乾燥又はドライダウンされている、請求項124から134のいずれか一項に記載のシステム。
- 第一の検出器が、ルミノメーターを含む、請求項124から135のいずれか一項に記載のシステム。
- 第二の検出器が、光電子増倍管又はマイクロ光電子増倍管を含む、請求項124から136のいずれか一項に記載のシステム。
- 装置が、第一及び第二の検出器を含む、請求項124から137のいずれか一項に記載のシステム。
- 第一及び第二の検出器が、同一である、請求項124から138のいずれか一項に記載のシステム。
- 装置が、可搬式である、請求項124から139のいずれか一項に記載のシステム。
- 装置が、手持ち操作式である、請求項124から140のいずれか一項に記載のシステム。
- インフルエンザウイルスを検出するためのキットであって:
試料中のノイラミニダーゼ活性を決定するためのカートリッジであって、決定用の適合性ではない緩衝液を含む試料を、決定用の適合性の緩衝液を含む試料に処理するように構成されているカートリッジ;及び
試料中のインフルエンザA型又はB型を検出するための検査であって、検出用の適合性ではない緩衝液を含む試料を、検出用の適合性の緩衝液を含む試料に処理するように構成されている検査、
を含む、インフルエンザウイルスを検出するためのキット。 - カートリッジからのシグナルを測定するように構成されている第一の検出器;及び
カートリッジからのシグナルを測定するように構成されている第二の検出器をさらに含む、請求項142に記載のキット。 - ノイラミニダーゼ活性アッセイ用の試薬をさらに含む、請求項142又は143に記載のキット。
- ノイラミニダーゼ活性アッセイ試薬が、ルシフェラーゼ、N-アセチルノイラミン酸とルシフェリン又はその誘導体とのコンジュゲート、N-アセチルノイラミン酸とトリフルオロメチルケトン又はその誘導体とのコンジュゲート、及び抗ウイルス薬からなる群から選択される、請求項144に記載のキット。
- 抗ウイルス薬が、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、及びペラミビルからなる群から選択される、請求項145に記載のキット。
- イムノアッセイ用の試薬をさらに含む、請求項142から146のいずれか一項に記載のキット。
- イムノアッセイ試薬が、インフルエンザA型抗原に特異的である抗体、及びインフルエンザB型抗原に特異的である抗体からなる群から選択される、請求項147に記載のキット。
- 式(I)
R1、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素又はC1〜5アルキルであり;
nは、0、1、2、又は3であり;
R4は、-(CH2)mC(=O)CF3であり;
mは、0又は1であり;
Xは、-S(O)z-又は-CH(R5)-であり;
R5は、-S(O)zCH3であり;
zは、0、1又は2である)
の構造を有する、二重酵素インフルエンザノイラミニダーゼ感受性アッセイに使用するためのマスクされた阻害剤化合物。 -
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