JP2019147748A - 化合物又はその薬理学上許容される塩、光学活性体、医薬組成物、及び化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】生理活性を有する化合物又はその薬理学上許容される塩、その光学活性体、及び生理活性を有する化合物を含む医薬組成物、並びに、生理活性を有する化合物を製造する方法を提供すること【解決手段】下記一般式（１）で示される構造を有する化合物又はその薬理学上許容される塩を提供する。［上記一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２はアルキル基、アルコキシル基、又はアリール基を示し、Ｒ１とＲ２は互いに異なる基であり、ＦＧはアミノ基又はカルボキシメチル基を示す。］【選択図】なし
Description
本発明は、化合物又はその薬理学上許容される塩、光学活性体、医薬組成物、及び化合物の製造方法に関する。
ケイ素原子が不斉中心となる光学活性有機ケイ素化合物は、機能性材料等の分野においての利用が期待されている。また、光学活性有機ケイ素化合物は、医薬及び農薬等の分野において生物活性物質としての利用も期待されている。
ケイ素原子が不斉中心となるケイ素化合物を合成する方法、及び光学活性有機ケイ素化合物のエナンチオマーを選択的に合成する方法が検討されている。例えば、非特許文献１には、特定のキラルリチウムアミドの存在下で、アキラルなシラシクロペンテンオキサイドのβ水素脱離を起こさせることによって、ケイ素原子を不斉中心とするキラルシクロペンテン骨格を有するキラルシクロペンテノールを選択的に合成する方法が開示されている。
Ｋａｚｕｎｏｂｕ Ｉｇａｗａ， ｅｔ ａｌ．， "Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｓｉｌａｃｙｃｌｅｐｅｎｔａｎｅｓ"、Ａｎｇｅｗ. Ｃｈｅｍ. Ｉｎｔ. Ｅｄ. ２０１６, ５５, ｐ．５８１４−５８１８
しかし、キラルシクロペンテノール骨格を有する化合物が有すると考えられる生理活性等の機能を評価した例は少ない。また、生理活性を有する光学活性有機ケイ素化合物を選択的に製造する方法も、十分に検討されているとはいえない。
本発明は、生理活性を有する化合物又はその薬理学上許容される塩、その光学活性体、及び生理活性を有する化合物を含む医薬組成物、並びに、生理活性を有する化合物を製造する方法を提供することを目的とする。
本発明は一つの側面において、下記一般式（１）で示される構造を有する化合物又はその薬理学上許容される塩を提供する。
上記一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２はアルキル基、アルコキシル基、又はアリール基を示し、Ｒ１とＲ２は互いに異なる基であり、ＦＧはアミノ基又はカルボキシメチル基を示す。
上記化合物又はその薬理学上許容される塩は、ケイ素原子を不斉中心として有しており（不斉ケイ素を有しており）、医薬、及び機能性材料等において使用される材料としての利用が期待される。また、上記化合物又はその薬理学上許容される塩は、アミノ酸の部分構造であるアミノ基若しくはカルボキシメチル基、又はこれらの塩を有していることから、生理活性機能を有することが期待される。
本発明は一つの側面において、下記一般式（１）で示される構造を有する化合物又はその薬理学上許容される塩を含む、光学活性体を提供する。
上記一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２はアルキル基、アルコキシル基、又はアリール基を示し、Ｒ１とＲ２は互いに異なる基であり、ＦＧはアミノ基又はカルボキシメチル基を示す。
本発明は一つの側面において、下記一般式（１）で示される構造を有する化合物又はその薬理学上許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。
上記一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２はアルキル基、アルコキシル基、又はアリール基を示し、Ｒ１とＲ２は互いに異なる基であり、ＦＧはアミノ基又はカルボキシメチル基を示す。
本発明は一つの側面において、下記一般式（２）で示される構造を有する脂環式アルコールと反応基質とを光延反応又は辻−Ｔｒｏｓｔ反応させ、下記一般式（３）で表される中間体を得る工程と、下記一般式（３）で表される中間体から、下記一般式（１）で示される構造を有する化合物を得る工程を含む、化合物の製造方法を提供する。
上記一般式（２）中、Ｒ１及びＲ２はアルキル基、アルコキシル基、又はアリール基を示し、Ｒ１とＲ２は互いに異なる基である。
上記一般式（３）中、Ｒ１及びＲ２はアルキル基、アルコキシル基、又はアリール基を示し、Ｒ１とＲ２は互いに異なる基であり、Ｎｕは反応基質に由来する置換基を示す。
上記一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２はアルキル基、アルコキシル基、又はアリール基を示し、Ｒ１とＲ２は互いに異なる基であり、ＦＧはアミノ基又はカルボキシメチル基を示す。
上記製造方法では、光延反応又は辻−Ｔｒｏｓｔ反応を用いていることから、一般式（２）で示される構造を有する脂環式アルコールにおける立体化学（特に、シラシクロペンテン骨格の４位炭素上における立体化学）を反転又は維持して、不斉ケイ素を有する化合物を製造することができる。例えば、一般式（１）で表される構造を有する化合物に含まれる一つのエナンチオマーを選択的に合成することも可能である。
本発明は一つの側面において、下記一般式（４）で示される構造を有する化合物又はその薬理学上許容される塩を提供する。
上記一般式（４）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ3はアルキル基、アルコキシル基、又はアリール基を示し、Ｒ１とＲ２は互いに異なる基である。
本発明は一つの側面において、下記一般式（４）で示される構造を有する化合物又はその薬理学上許容される塩を含む、光学活性体を提供する。
上記一般式（４）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ3はアルキル基、アルコキシル基、又はアリール基を示し、Ｒ１とＲ２は互いに異なる基である。
本発明は一つの側面において、下記一般式（５）で示される構造を有するシラシクロペンテノールオキシドと、アミン化合物とを求核置換反応させ、下記一般式（４）で示される構造を有する化合物を得る工程を含む、化合物の製造方法を提供する。
上記一般式（５）中、Ｒ１及びＲ２はアルキル基、アルコキシル基、又はアリール基を示し、Ｒ１とＲ２は互いに異なる基である。
上記一般式（４）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ3はアルキル基、アルコキシル基、又はアリール基を示し、Ｒ１とＲ２は互いに異なる基である。
上記製造方法では、求核置換反応を用いていることから、一般式（５）で示される構造を有する脂環式アルコールにおける立体化学（特に、シラシクロペンタン骨格の２位炭素上における立体化学）を反転して、不斉ケイ素を有する化合物を製造することができる。例えば、一般式（４）で表される構造を有する化合物に含まれる一つのエナンチオマーを選択的に合成することも可能である。
本発明によれば、生理活性を有する化合物又はその薬理学上許容される塩、その光学活性体、及び生理活性を有する化合物を含む医薬組成物、並びに、生理活性を有する化合物を製造する方法を提供することができる。
以下、本発明の実施形態について説明する。ただし、以下の実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明を以下の内容に限定する趣旨ではない。
本発明の一実施形態は、下記一般式（１）で示される構造を有する化合物又はその薬理学上許容される塩である。本明細書において、下記一般式（１）で示される構造を有する化合物又はその薬理学上許容される塩を「化合物（Ｉ）」ともいう。下記一般式（１）で示されるとおり、化合物（Ｉ）は、不斉ケイ素を有することから、一般試薬、試験薬、医薬、診断薬、検査薬、及び造影剤等への応用が可能である。
一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２はアルキル基、アルコキシル基、又はアリール基を示し、Ｒ１とＲ２は互いに異なる基であり、ＦＧはアミノ基又はカルボキシメチル基を示す。
一般式（１）において、Ｒ１及びＲ２はアルキル基、アルコキシル基、又はアリール基を示し、Ｒ１とＲ２は互いに異なる基である。アルキル基としては、炭素数１〜１０のアルキル基であってよく、また炭素数１〜７のアルキル基であってもよい。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、及びｔ−ブチル基等が挙げられる。アルコキシル基は、炭素数１〜６のアルコキシル基であってよく、炭素数１〜４のアルコキシル基であってもよい。アルコキシル基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、及びｔ−ブトキシ基等が挙げられる。アリール基は、置換基を有していてもよく、炭素数６〜２０のアリール基であってよく、炭素数６〜１４のアリール基であってもよい。アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、及びアントラセニル基等が挙げられる。
一般式（１）において、ＦＧはアミノ基又はカルボキシメチル基である。ＦＧが、アミノ基である場合、化合物（Ｉ）は、アドレナリン受容タンパク質、ノルアドレナリン受容タンパク質、グルタミン酸受容タンパク質、ヒスタミン受容タンパク質、オピオイド受容タンパク質、シグマ受容タンパク質、及びナトリウムチャネルタンパク質等に対する結合力が強く、生理活性を持ち得る。ＦＧが、カルボキシメチル基である場合、化合物（Ｉ）は、アドレナリン受容タンパク質等に対する結合力が強く、生理活性を持ち得る。
本発明の一実施形態は、下記一般式（４）で示される構造を有する化合物又はその薬理学上許容される塩である。本明細書において、下記一般式（４）で示される構造を有する化合物又はその薬理学上許容される塩を「化合物（ＩＩ）」ともいう。下記一般式（４）で示されるとおり、化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）と同じく、不斉ケイ素を有することから、一般試薬、試験薬、医薬、診断薬、検査薬、及び造影剤等への応用が可能である。
上記一般式（４）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ3はアルキル基、アルコキシル基、又はアリール基を示し、Ｒ１とＲ２は互いに異なる基である。アルキル基としては、炭素数１〜１０のアルキル基であってよく、また炭素数１〜７のアルキル基であってもよい。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、及びｔ−ブチル基等が挙げられる。アルコキシル基は、炭素数１〜６のアルコキシル基であってよく、炭素数１〜４のアルコキシル基であってもよい。アルコキシル基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、及びｔ−ブトキシ基等が挙げられる。アリール基は、置換基を有していてもよく、炭素数６〜２０のアリール基であってよく、炭素数６〜１４のアリール基であってもよい。アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、及びアントラセニル基等が挙げられる。
化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）は、単一の光学異性体（エナンチオマー及びジアステレオマーのいずれか一つの立体異性体であって光学活性な異性体）であってもよく、複数の光学異性体の混合物であってもよい。複数の光学異性体の混合物の場合、その混合割合は、特に限定されず、例えば、エナンチオマーの等量混合物（ラセミ体）であってもよく、Ｒ体及びＳ体を任意の割合で混合した混合物であってもよい。
化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）は、構成する原子の一つ又は複数が原子同位体で置換されていてもよく、その置換比率は、天然における同位体の存在比率を超えていてもよい。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、及びヨウ素−１２５（１２５Ｉ）等が挙げられる。これらの同位体変異種は、放射性であるか否かに係わらず、化合物（Ｉ）に含まれる。同位体変異種は、特に、治療剤、予防剤、研究試薬、及び検査薬等として使用できる。
本実施形態に係る「薬理学上許容される塩」とは、医薬として許容される塩を意味し、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸塩当の無機酸との塩；酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、乳酸、トリフルオロ酢酸等の有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩；リチウム、ナトリウム、カリウム当のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、モルホリン、グルコサミン、エチレンジアミン、グアニジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等との４級アンモニウム塩等が挙げられる。薬理学上許容される塩は、水和物、又は溶媒和物を形成してもよく、これらの水和物及び溶媒和物は１種を単独で、又は複数を組み合わせても用いてもよい。
本発明の一実施形態は、化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）を含む組成物（例えば、医薬組成物）である。上記組成物は、化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）に加えて、賦形剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、安定化剤、等張化剤、緩衝材、ｐＨ調節剤、可溶化剤、増粘剤、保存剤、抗酸化剤、甘味料、着色料、香料等の他の成分を含んでもよい。医薬組成物は、当業者における公知の方法によって、適宜調製してもよい。医薬組成物が、化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）に加えて、他の成分を含む場合、他の成分の含有量は、治療される個体と、投与形態等に応じて調整することができ、例えば、医薬組成物の全量を基準として、０．００１〜９５質量％であってよく、又は０．０１〜５０質量％であってもよい。
医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及び剤等の経口投与用であってもよく、注射剤、点眼剤、点鼻剤、坐剤、軟膏剤、ローション、クリーム、ゲル、スプレー、吸入剤、経皮吸収製剤等の非経口投与用であってもよい。
化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。化合物（Ｉ）の製造方法の一実施形態は、一般式（２）で示される構造を有する脂環式アルコールと反応基質とを光延反応又は辻−Ｔｒｏｓｔ反応させ、一般式（３）で示される構造を有する中間体を得る工程と、一般式（３）で示される構造を有する中間体から、一般式（１）で示される構造を有する化合物を得る工程を含む。
上記一般式（２）中、Ｒ１及びＲ２はアルキル基、アルコキシル基、又はアリール基を示し、Ｒ１とＲ２は互いに異なる基である。
上記一般式（３）中、Ｒ１及びＲ２はアルキル基、アルコキシル基、又はアリール基を示し、Ｒ１とＲ２は互いに異なる基であり、Ｎｕは反応基質に由来する置換基を示す。
上記一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２はアルキル基、アルコキシル基、又はアリール基を示し、Ｒ１とＲ２は互いに異なる基であり、ＦＧはアミノ基又はカルボキシメチル基である。
本実施形態に係る製造方法は、一般式（２）で示される構造を有する脂環式アルコールと反応基質とを光延反応させて、一般式（３）で示される構造を有する中間体を得る工程を含む方法と、一般式（２）で示される構造を有する脂環式アルコールと反応基質とを辻−Ｔｒｏｓｔ反応させて、一般式（３）で示される構造を有する中間体を得る工程を含む方法とがある。
一般式（２）で示される構造を有する脂環式アルコールと反応基質とを光延反応させて、一般式（３）で示される構造を有する中間体を得る工程を含む方法の一例を下記反応式（１）に示す。反応式（１）に示す製法は、工程Ａ１及び工程Ａ２を含む。工程Ａ１は、一般式（２）で示される構造を有する脂環式アルコールと反応基質とを光延反応、一般式（３）で示される構造を有する中間体を得る工程に対応し、工程Ａ２は、一般式（３）で示される構造を有する中間体から、一般式（１）で示される構造を有する化合物を得る工程に対応する。
［工程Ａ１：光延反応］
工程Ａ１において、一般式（２）で示される構造を有する化合物と、反応基質とを、光延反応させることによって、一般式（２）で示される構造中、シラシクロペンテン骨格の４位炭素における立体化学の反転を伴って、一般式（３）に示される構造を有する中間体が製造される。
工程Ａ１において、一般式（２）で示される構造を有する化合物と、反応基質とを、光延反応させることによって、一般式（２）で示される構造中、シラシクロペンテン骨格の４位炭素における立体化学の反転を伴って、一般式（３）に示される構造を有する中間体が製造される。
光延反応における反応基質（ＮｕＨ）は、特に制限されるものではない。反応基質を構成する求核剤（Ｎｕ）としては、アミン、アルコール、カルバニオン、フェノール、カルボン酸、インドール、核酸塩基、及びチオカルボン酸等であってよい。反応基質の使用量は、一般式（２）で示される構造を有する化合物１モルに対して１．０〜１００倍モルであってよく、１．１〜１０．０倍モルであってもよく、１．２〜２．０倍モルであってもよい。
光延反応における触媒は、当業者において周知の触媒を用いることができ、例えば、アゾジカルボン酸エステルとホスフィンとを組み合わせたもの、及びアゾジカルボン酸アミドとホスフィンとを組み合わせたもの等を使用することができる。アゾジカルボン酸エステルとしては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）等が挙げられる。アゾジカルボン酸アミドとしては、例えば、１，２−ビス（ピペリジノカルボニル）ジアゼン等が挙げられる。ホスフィンとしては、トリアリールホスフィン、及びトリアルキルホスフィン等が使用され、例えば、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、及びトリブチルホスフィン等が挙げられる。
アゾジカルボン酸エステル又はアゾジカルボン酸アミドの使用量は、一般式（２）で示される構造を有する化合物１モルに対して、１．０〜１００倍モル、又は１．４〜５．０倍モルであってよい。ホスフィンの使用量は、一般式（２）で示される構造を有する化合物１モルに対して、１．０〜１００倍モルであってよく、１．４〜５．０倍モルであってもよい。
光延反応における反応溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジオキサン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、及びトルエン等から選択される少なくとも１種の溶媒を使用することができる。副反応を抑制し、化合物（Ｉ）の収率を向上させる観点から、反応溶媒は、ジクロロメタン又はトルエンであってよく、又はトルエンであってもよい。溶媒の使用量は、一般式（２）で示される構造を有する化合物１モルに対して、例えば、１０〜１００Ｌであってよく、又は２０〜３０Ｌであってもよい。
光延反応における反応温度は、一般式（２）で示される構造を有する化合物、反応基質、及び反応溶媒等によって、適宜調整することができるが、例えば、２０〜４０℃であってよく、２５〜３５℃であってもよい。
［工程Ａ２］
工程Ａ２において、一般式（３）で示される構造を有する中間体から、一般式（１）で示される構造を有する化合物を得る。例えば、一般式（３）において、Ｎｕがイミド基である場合、加水分解反応を行うことで、アミン体を得る。また、一般式（３）において、Ｎｕがマロン酸エステル基である場合、加水分解反応後に脱炭酸反応を行うことで、カルボキシメチル体を得る。
工程Ａ２において、一般式（３）で示される構造を有する中間体から、一般式（１）で示される構造を有する化合物を得る。例えば、一般式（３）において、Ｎｕがイミド基である場合、加水分解反応を行うことで、アミン体を得る。また、一般式（３）において、Ｎｕがマロン酸エステル基である場合、加水分解反応後に脱炭酸反応を行うことで、カルボキシメチル体を得る。
一般式（２）で示される構造を有する脂環式アルコールと反応基質とを辻−Ｔｒｏｓｔ反応させ、一般式（３）で表される中間体を得る工程を含む方法の一例を下記反応式（２）に示す。反応式（２）に示す製法は、工程Ｂ１、工程Ｂ２及び工程Ｂ３を含む。工程Ｂ１及びＢ２は、一般式（２）で示される構造を有する脂環式アルコールと反応基質とを辻―Ｔｒｏｓｔ反応させ、一般式（３）で示される構造を有する中間体を得る工程に対応し、工程Ｂ３は、一般式（３）で示される構造を有する中間体から、一般式（１）で示される構造を有する化合物を得る工程に対応する。
［工程Ｂ１］
工程Ｂ１において、一般式（２）で示される構造を有する化合物において水酸基を置換基Ｇに置換して、アリルハライド、アリルエステル、アリルカーボネート、及びアリルホスホネート等の部分構造を導入する。反応式（２）中、Ｇは、Ｘ−、ＲＣＯ２−、ＲＯ２ＣＯ−、ＲＯ−、Ｒ２Ｎ−、ＲＳＯ3−、ＡｒＳＯ3−等であってよい。ここでＸは、ハロゲン原子を示し、Ａｒは芳香環を示し、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す。
工程Ｂ１において、一般式（２）で示される構造を有する化合物において水酸基を置換基Ｇに置換して、アリルハライド、アリルエステル、アリルカーボネート、及びアリルホスホネート等の部分構造を導入する。反応式（２）中、Ｇは、Ｘ−、ＲＣＯ２−、ＲＯ２ＣＯ−、ＲＯ−、Ｒ２Ｎ−、ＲＳＯ3−、ＡｒＳＯ3−等であってよい。ここでＸは、ハロゲン原子を示し、Ａｒは芳香環を示し、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す。
［工程Ｂ２：辻−Ｔｒｏｓｔ反応］
工程Ｂ２において、工程Ｂ１で得られた化合物を反応基質（ＮｕＨ）と辻−Ｔｒｏｓｔ反応させることによって、一般式（２）で示される構造中、シラシクロペンテン骨格の４位炭素における立体化学を維持したまま、一般式（３）に示される構造を有する中間体が製造される。
工程Ｂ２において、工程Ｂ１で得られた化合物を反応基質（ＮｕＨ）と辻−Ｔｒｏｓｔ反応させることによって、一般式（２）で示される構造中、シラシクロペンテン骨格の４位炭素における立体化学を維持したまま、一般式（３）に示される構造を有する中間体が製造される。
一般式（２）で示される構造を有する化合物において水酸基を置換基Ｇに置換するためには、例えば、クロロギ酸メチル（ＭｅＯＣＯＣｌ）、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ベンジル、無水酢酸、塩化アセチル、無水トリフルオロ酢酸、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、及びパラトルエンスルホニルクロリド等を使用することができる。
辻−Ｔｒｏｓｔ反応における反応基質（ＮｕＨ）は、特に制限されるものではない。反応基質を構成する求核剤（Ｎｕ）としては、アミン、アルコール、カルバニオン、フェノール、カルボン酸、インドール、核酸塩基、及びチオカルボン酸等であってよい。反応基質の使用量は、一般式（２）で示される構造を有する化合物１モルに対して、１．０〜１００倍モルであってよく、１．３〜２０倍モルであってもよく、又は１．５〜３．０倍モルであってもよい。
辻−Ｔｒｏｓｔ反応における触媒は、当業者において周知の触媒を用いることができ、例えば、パラジウム錯体とホスフィンとを組み合わせたもの等を使用することができる。パラジウム錯体としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）等が挙げられる。ホスフィンとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、及びトリス（オルトトリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）３）等が挙げられる。副反応を抑制し、化合物（Ｉ）の収率を向上させ、立体選択性に優れる観点から、ホスフィンは、トリス（オルトトリル）ホスフィンであってよい。
パラジウム錯体の使用量は、触媒量であってよく、一般式（２）で示される構造を有する化合物１モルに対して、０．０１〜１０倍モルであってよく、又は０．０５〜１．０倍モルであってもよい。ホスフィンの使用量は、触媒量であってよく、一般式（２）で示される構造を有する化合物１モルに対して、０．０１〜１０倍モルであってよく、又は０．０５〜１．０倍モルであってもよい。
辻−Ｔｒｏｓｔ反応における反応溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、及びトルエン等から選択される少なくとも１種の溶媒を使用することができる。カルバニオンの溶解性の観点から、反応溶媒は、テトラヒドロフランであってよい。溶媒の使用量は、一般式（２）で示される構造を有する化合物１モルに対して、例えば、５〜１００Ｌであってよく、又は８〜２０Ｌであってよい。
辻−Ｔｒｏｓｔ反応における反応温度は、一般式（２）で示される構造を有する化合物、反応基質、及び反応溶媒等によって、適宜調整することができるが、例えば、２０〜６０℃であってよく、２５〜５５℃であってよもよい。
［工程Ｂ３］
工程Ｂ３において、工程Ｂ２で得られた一般式（３）で示される構造を有する中間体から、一般式（１）で示される構造を有する化合物を得る。例えば、一般式（３）において、Ｎｕがイミド基である場合、加水分解を行うことでアミン体を得る。また、一般式（３）において、Ｎｕがマロン酸エステル基である場合、加水分解後に脱炭酸反応を行うことでカルボキシメチル体を得る。
工程Ｂ３において、工程Ｂ２で得られた一般式（３）で示される構造を有する中間体から、一般式（１）で示される構造を有する化合物を得る。例えば、一般式（３）において、Ｎｕがイミド基である場合、加水分解を行うことでアミン体を得る。また、一般式（３）において、Ｎｕがマロン酸エステル基である場合、加水分解後に脱炭酸反応を行うことでカルボキシメチル体を得る。
上述の反応式（１）及び反応式（２）では、一般式（２）で表される構造を有する脂環式アルコールとして、一つのエナンチオマーを用いる例を示したが、もう一方のエナンチオマー、ジアステレオマー、又はこれらの混合物を用いることもできる。
一般式（２）で表される構造を有する脂環式アルコールは、例えば、非特許文献１に開示されている方法により得られる化合物を使用することができる。より具体的には、下記の反応式（３）又は反応式（４）によって得られる脂環式アルコール（化合物Ａ１、化合物Ａ２、化合物Ｂ１及び化合物Ｂ２）を用いることができる。反応式（３）及び反応式（４）においては、特定のキラルリチウムアミドを用いることで、一方のエナンチオマー（化合物Ａ１及び化合物Ａ２のいずれか、又は化合物Ｂ１及び化合物Ｂ２のいずれか）を選択的に合成することができる。化合物Ａ２又は化合物Ｂ２を合成する場合には、例えば、反応式（３）及び反応式（４）に記載のキラルリチウムアミドの鏡像異性体を用いる。
上記の製造方法によれば、一般式（１）で示される構造に含まれる各種光学異性体（化合物Ｉａ、化合物Ｉｂ、化合物Ｉｃ及び化合物Ｉｄ）をそれぞれ選択的に造り分けることが可能である。このような光学異性体は、下記の一般式により表すことができる。
上記製造方法は、得られた化合物（Ｉ）を更に精製する工程を備えてもよい。精製工程は、例えば、高速液体クロマトグラフィー等を用いて行われる。光学活性体の光学純度は、例えば、８０％ｅｅ以上、９０％ｅｅ以上、又は１００％ｅｅとすることができる。光学純度は、キラル固定相を用いたＨＰＬＣ分析により測定することができる。
化合物（ＩＩ）の製造方法について説明する。化合物（ＩＩ）の製造方法の一実施形態は、一般式（５）で示される構造を有するシラシクロペンテノールオキシドと、アミン化合物とを求核置換反応させ、一般式（４）で示される構造を有する化合物を得る工程を含む。
上記一般式（５）中、Ｒ１及びＲ２はアルキル基、アルコキシル基、又はアリール基を示し、Ｒ１とＲ２は互いに異なる基である。
上記一般式（４）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ3はアルキル基、アルコキシル基、又はアリール基を示し、Ｒ１とＲ２は互いに異なる基である。
本実施形態に係る製造方法の一例を下記反応式（５）に示す。反応式（５）に示す製法は、工程Ｃ１及び工程Ｃ２を含む。工程Ｃ１は、一般式（２）で示される構造を有する脂環式アルコールのエポキシ化反応を行い、一般式（５）で示される構造を有するシラシクロペンテノールオキシドを得る工程を示し、工程Ｃ２は、一般式（５）で示される構造を有するシラシクロペンテノールオキシドと、アミン化合物とを反応させ、一般式（４）で示される構造を有する化合物を得る工程に対応する。
［工程Ｃ１：エポキシ化反応］
工程Ｃ１において、一般式（２）で示される構造を有する化合物と、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）とを反応させることによって、一般式（５）に示される構造を有するエポキシド中間体が製造される。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、及びトルエン等を使用することができる。反応温度は、例えば、２０〜４０℃であってよく、２５〜３５℃であってもよい
工程Ｃ１において、一般式（２）で示される構造を有する化合物と、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）とを反応させることによって、一般式（５）に示される構造を有するエポキシド中間体が製造される。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、及びトルエン等を使用することができる。反応温度は、例えば、２０〜４０℃であってよく、２５〜３５℃であってもよい
［工程Ｃ２：求核置換反応］
工程Ｃ２において、一般式（５）で示される構造を有するシラシクロペンテノールオキシドと、アミン化合物（Ｒ３ＮＨ２）とを反応させて、一般式（４）で示される構造を有する化合物を得る。工程Ｃ２において、上記シラシクロペンテノールオキシドに対して、反応基質（Ｒ３ＮＨ）を求核置換反応させることによって、一般式（５）で示される構造中、シラシクロペンタン骨格の２位炭素における立体化学を反転させながら、一般式（４）に示される構造を有する化合物が製造される。工程Ｃ２において、触媒の選択が重要であり、例えば、Ｅｕ（ＯＴｆ）３等を用いることができる。ＢＦ３・ＯＥｔ２を触媒とする従来法では一般式（４）で示される構造を有する化合物を得ることは困難である。
工程Ｃ２において、一般式（５）で示される構造を有するシラシクロペンテノールオキシドと、アミン化合物（Ｒ３ＮＨ２）とを反応させて、一般式（４）で示される構造を有する化合物を得る。工程Ｃ２において、上記シラシクロペンテノールオキシドに対して、反応基質（Ｒ３ＮＨ）を求核置換反応させることによって、一般式（５）で示される構造中、シラシクロペンタン骨格の２位炭素における立体化学を反転させながら、一般式（４）に示される構造を有する化合物が製造される。工程Ｃ２において、触媒の選択が重要であり、例えば、Ｅｕ（ＯＴｆ）３等を用いることができる。ＢＦ３・ＯＥｔ２を触媒とする従来法では一般式（４）で示される構造を有する化合物を得ることは困難である。
反応式（３）において使用されるアミン化合物（Ｒ３ＮＨ２）としては、アルキルアミン、アルカノールアミン及びアリールアミン等を用いることができる。アミン化合物の使用量は、一般式（５）で示される構造を有する化合物１モルに対して、１．０〜１００倍モルであってよく、２．０〜２０倍モルであってもよく、２．０〜３．０倍モルであってもよい。
工程Ｃ２における反応溶媒としては、例えば、クロロホルム、キシレン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、及びトルエン等から選択される少なくとも１種の溶媒を使用することができる。副反応を抑制し、化合物（ＩＩ）の収率を向上させる観点から、反応溶媒は、ジクロロメタン又はトルエンであってよく、又はトルエンであってもよい。溶媒の使用量は、一般式（５）で示される構造を有する化合物１モルに対して、例えば、１０〜１００Ｌであってよく、又は２０〜３０Ｌであってもよい。
工程Ｃ２における反応温度は、一般式（５）で示される構造を有する化合物、アミン化合物、及び反応溶媒等によって、適宜調整することができるが、例えば、２０〜４０℃であってよく、２５〜３５℃であってもよい。
上述の反応式（５）では、一般式（２）で表される構造を有する脂環式アルコールとして、一つのエナンチオマーを用いる例を示したが、上述の反応式（１）及び（２）と同様に、もう一方のエナンチオマー、ジアステレオマー、又はこれらの混合物を用いることもできる。一般式（２）で表される構造を有する脂環式アルコールとしては、上述の反応式（１）及び（２）において使用可能な脂環式アルコールとして例示したものを使用することができる。
以上、本発明の実施形態について説明したが、本発明は上記実施形態に何ら限定されるものではない。
以下、実施例及び比較例を参照して本発明の内容をより詳細に説明する。ただし、本発明は、下記の実施例に限定されるものではない。
以下に記載する実施例において、得られた化合物は、下記の方法によって同定し構造を確認した。
［ＩＲスペクトル分析］
得られた化合物を塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）プレートに塗布して測定サンプルを調製し、分光器（株式会社パーキンエルマー製、スペクトラムワン）を用いて、透過光の測定を行った。
［ＮＭＲスペクトル分析］
得られた化合物を重溶媒に溶解して、直径５ｍｍのサンプルチューブに入れて測定サンプルを調製し、分光器（バリアン社製、マーキュリー（１Ｈ：３００ＭＨｚ，１３Ｃ：７５ＭＨｚ））を用いて、室温で測定を行った。
［旋光度分析］
得られた化合物をクロロホルムに溶解して光路長１００ｍｍの円筒形セルに入れて測定サンプルを調製し、分光器［日本分光株式会社製、旋光計ＤＩＰ−３７０］を用いて、５８９ｎｍの可視光で測定を行った。
［マススペクトル分析］
得られた化合物に対して、質量分析装置（日本電子株式会社製、ＪＭＳ−７００）を用いて、ＥＩ又はＦＡＢモードで測定を行った。
［ＩＲスペクトル分析］
得られた化合物を塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）プレートに塗布して測定サンプルを調製し、分光器（株式会社パーキンエルマー製、スペクトラムワン）を用いて、透過光の測定を行った。
［ＮＭＲスペクトル分析］
得られた化合物を重溶媒に溶解して、直径５ｍｍのサンプルチューブに入れて測定サンプルを調製し、分光器（バリアン社製、マーキュリー（１Ｈ：３００ＭＨｚ，１３Ｃ：７５ＭＨｚ））を用いて、室温で測定を行った。
［旋光度分析］
得られた化合物をクロロホルムに溶解して光路長１００ｍｍの円筒形セルに入れて測定サンプルを調製し、分光器［日本分光株式会社製、旋光計ＤＩＰ−３７０］を用いて、５８９ｎｍの可視光で測定を行った。
［マススペクトル分析］
得られた化合物に対して、質量分析装置（日本電子株式会社製、ＪＭＳ−７００）を用いて、ＥＩ又はＦＡＢモードで測定を行った。
また、得られた化合物について、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（日本分光株式会社製、送液ポンプ：ＰＵ−２０８９、検出器：ＣＤ−２０９５）を用いて、化合物を展開液に溶解してキラル固定相を充填したカラムでエナンチオマーを分離することにより、反応収率及び純度を測定した。
（実施例１）
［化合物３の合成（アミノ基を有する化合物（Ｉ）の合成）］
下記反応式にしたがって、化合物３の合成を行った。
［化合物３の合成（アミノ基を有する化合物（Ｉ）の合成）］
下記反応式にしたがって、化合物３の合成を行った。
５０．０ｍｇ（０．２２ｍｍоｌ）の化合物１（光学純度：９８％ｅｅ以上）と、３８．０ｍｇ（０．２６ｍｍоｌ）のフタル酸イミド、０．１５ｍＬ（０．３２ｍｍоｌ）のジアゾジガルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、及び８４．６ｍｇ（０．３２ｍｍоｌ）のトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）を５ｍＬのトルエン中に溶解させ、２５℃で６時間だけ光延反応させて、中間体である化合物２を合成した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として、ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１の混合溶媒を用いた）によって化合物２を単離した後、得られた化合物２を５０．９ｍｇ（０．１４ｍｍоｌ）、及び３３．０μＬ（０．６８ｍｍоｌ）のヒドラジン一水和物（Ｈ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ）を５ｍＬのメタノール中に溶解させ、還流させながら、２０時間だけ反応させた。セライトろ過を行った後、酸塩基抽出によって得られた粗精製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として、クロロホルム：メタノール＝２０：１の混合溶媒を用いた）にかけて、精製された化合物３を得た（反応収率：９３％、光学純度：９８％ｅｅ）。
化合物３についてのスペクトルデータは下記のとおりであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
δ 7.51−7.48（m，2H），7.36−7.31（m，3H），6.85（dd，J = 10.5，1.8Hz，1H），6.25（dd，J = 10.5，1.8 Hz，1H），3.94（brs，1H），2.60（br， 1H），1.63（dd，J = 15.0，8.1 Hz，1H），0.98（s，9H），0.72（dd， J = 15.0，6.0 Hz，1H）.
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
δ 159.1， 136.0， 134.8， 129.1， 127.7， 126.9， 56.5， 27.0， 18.1， 17.0.
ＨＲＭＳ（ＥＩ、ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：
Exact mass calc. for Ｃ14Ｈ21ＮＳｉ ［Ｍ］＋，requires ｍ／ｚ：231.1443，found ｍ／ｚ：231.1442.
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
δ 7.51−7.48（m，2H），7.36−7.31（m，3H），6.85（dd，J = 10.5，1.8Hz，1H），6.25（dd，J = 10.5，1.8 Hz，1H），3.94（brs，1H），2.60（br， 1H），1.63（dd，J = 15.0，8.1 Hz，1H），0.98（s，9H），0.72（dd， J = 15.0，6.0 Hz，1H）.
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
δ 159.1， 136.0， 134.8， 129.1， 127.7， 126.9， 56.5， 27.0， 18.1， 17.0.
ＨＲＭＳ（ＥＩ、ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：
Exact mass calc. for Ｃ14Ｈ21ＮＳｉ ［Ｍ］＋，requires ｍ／ｚ：231.1443，found ｍ／ｚ：231.1442.
＜生理活性評価＞
上記で得られた化合物３について、生理活性を評価した。所定のタンパク質に対して結合することが分かっている標準タンパク質を用いて評価試験を行った。例えば、化合物３の方が標準リガンドよりも試験タンパク質に対して強く作用する場合には、標準リガンドの試験タンパク質への結合が阻害されるため、標準リガンドが遊離の状態で検出される。具体的な試験は、化合物３、及びトリチウム又はヨウ素１２５で標識した標準リガンドをＤＭＳＯに溶解させて、当該ＤＭＳＯ溶液を試験タンパク質に対して作用させることで行った。生理活性の評価は、追い出された標準リガンドの量を放射線量測定によって決定することで行った。
上記で得られた化合物３について、生理活性を評価した。所定のタンパク質に対して結合することが分かっている標準タンパク質を用いて評価試験を行った。例えば、化合物３の方が標準リガンドよりも試験タンパク質に対して強く作用する場合には、標準リガンドの試験タンパク質への結合が阻害されるため、標準リガンドが遊離の状態で検出される。具体的な試験は、化合物３、及びトリチウム又はヨウ素１２５で標識した標準リガンドをＤＭＳＯに溶解させて、当該ＤＭＳＯ溶液を試験タンパク質に対して作用させることで行った。生理活性の評価は、追い出された標準リガンドの量を放射線量測定によって決定することで行った。
試験タンパク質として、アドレナリン受容タンパク質、ノルアドレナリン受容タンパク質、ナトリウムチャネル受容タンパク質、グルタミン酸受容タンパク質、ヒスタミン受容タンパク質、オピオイド受容タンパク質、及びシグマ受容タンパク質を含む３０種の試験タンパク質を使用した。
測定の結果、化合物３のラセミ体が、１０μＭの濃度で、アドレナリン受容タンパク質（標準リガンド：０．２５ｎＭ，「３Ｈ標識」，Ｐｒａｚｏｓｉｎ、阻害率：９０％）、ノルアドレナリン受容タンパク質（標準リガンド：０．２０ｎＭ，「１２５Ｉ標識」，ＲＴＩ−５５、阻害率：９７％）、ナトリウムチャネル受容タンパク質（標準リガンド：５．０ｎＭ，「３Ｈ標識」，Ｂａｔｒａｃｈｏｔｏｘｉｎｉｎ、阻害率：９８％）、グルタミン酸受容タンパク質（標準リガンド：４．０ｎＭ，「３Ｈ標識]，ＴＣＰ、阻害率：８０％）、ヒスタミン受容タンパク質（標準リガンド：１．２０ｎＭ，「３Ｈ標識」，Ｐｙｒｉｌａｍｉｎｅ、阻害率：６５％）、オピオイド受容タンパク質（標準リガンド：０．６０ｎＭ，「３Ｈ標識」，Ｄｉｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ、阻害率：６５％）、及びシグマ受容タンパク質（標準リガンド：８．０ｎＭ，「３Ｈ標識」，Ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ、阻害率：５５％）に対して生理活性を有することが確認された。これらの試験タンパク質の中でも、化合物３のラセミ体は、ナトリウムチャネル受容タンパク質に対して特に強い活性を示すことが確認された。
さらに、光学活性体として、ケイ素上の立体化学がＳ体及びＲ体となっている化合物３を調製した。調製した上記Ｓ体及びＲ体のそれぞれについて、生理活性評価を行った。対象となる上記Ｓ体及びＲ体の濃度を、それぞれ１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、及び０．１μＭの濃度に調整して、生理活性の濃度依存性について検討することで、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。その結果、化合物３のＳ体を用いた場合のＩＣ５０が０．３３μＭであり、そのエナンチオマーであるＲ体のＩＣ５０が０．９６μMであることに比較して、３倍高い活性を有していることが確認された．
（実施例２）
［化合物５の合成（カルボキシメチル基を有する化合物（Ｉ）の合成）］
下記反応式にしたがって、化合物５の合成を行った。
［化合物５の合成（カルボキシメチル基を有する化合物（Ｉ）の合成）］
下記反応式にしたがって、化合物５の合成を行った。
３８．０ｍｇ（０．１６ｍｍоｌ）の化合物１（光学純度：９８％ｅｅ以上）と、２７．７ｍｇ（０．１９ｍｍоｌ）のメルドラム酸、０．１１ｍＬ（０．２４ｍｍоｌ）のジアゾジガルボン酸ジエチル、及び６３．０ｍｇ（０．２４ｍｍоｌ）のトリフェニルホスフィンを３ｍＬのトルエン中に溶解させ、２５℃で６時間だけ光延反応させて、中間体である化合物４を合成した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として、ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１の混合溶媒を用いた）によって化合物４を単離した後、得られた化合物４を１５．０ｍｇ（４２．０μｍоｌ）、及び０．１規定の塩酸水溶液１ｍＬを３ｍＬの１，４−ジオキサン中に溶解させ、１００℃の条件下で、２０時間だけ反応させた。粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１の混合溶媒を用いた）にかけて、精製された化合物５を得た（反応収率：８７％、光学純度：９８％ｅｅ）。
化合物５についてのスペクトルデータは下記のとおりであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
δ 7.52（m，2H），7.36−7.32（m，3H），6.81（dd，J = 10.2，2.1 Hz，1H），6.24（dd，J = 10.2，2,4 Hz，1H），3.15−3.10（m，1H），2.60（dd，J = 14.7，6.3 Hz，1H），2.37（dd，J = 14.7，9.0 Hz，1H），1.39（dd，J = 15.3，8.4 Hz，1H），0.95（s，9H），0.62（dd，J = 15.3，8.4 Hz，1H）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
δ 178.2，157.2，136.3，134.8，129.0，127.7，127.3，42.1，41.0，27.1，17.0，11.9．
ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）：
2926，2855，1708，1469，1427，1110，822，733，699．
ＨＲＭＳ（ＥＩ、ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：
Exact mass calc．for Ｃ12Ｈ13Ｏ2Ｓｉ［Ｍ−ｔＢｕ］＋，requires ｍ／ｚ：217.0684，found ｍ／ｚ：217.0685．
［α］Ｄ ２８：
−71.0（c 0.66，ＣＨＣｌ３）for ＞98％ee.
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
δ 7.52（m，2H），7.36−7.32（m，3H），6.81（dd，J = 10.2，2.1 Hz，1H），6.24（dd，J = 10.2，2,4 Hz，1H），3.15−3.10（m，1H），2.60（dd，J = 14.7，6.3 Hz，1H），2.37（dd，J = 14.7，9.0 Hz，1H），1.39（dd，J = 15.3，8.4 Hz，1H），0.95（s，9H），0.62（dd，J = 15.3，8.4 Hz，1H）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
δ 178.2，157.2，136.3，134.8，129.0，127.7，127.3，42.1，41.0，27.1，17.0，11.9．
ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）：
2926，2855，1708，1469，1427，1110，822，733，699．
ＨＲＭＳ（ＥＩ、ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：
Exact mass calc．for Ｃ12Ｈ13Ｏ2Ｓｉ［Ｍ−ｔＢｕ］＋，requires ｍ／ｚ：217.0684，found ｍ／ｚ：217.0685．
［α］Ｄ ２８：
−71.0（c 0.66，ＣＨＣｌ３）for ＞98％ee.
＜生理活性評価＞
上記で得られた化合物５について、実施例１と同様にして、生理活性を評価した。
評価の結果から、化合物５のラセミ体が、１０μＭの濃度で、アドレナリン受容タンパク質（標準リガンド：０．２５ｎＭ，「３Ｈ標識」，Ｐｒａｚｏｓｉｎ、阻害率：１９％）に対して生理活性を有することが確認された。
上記で得られた化合物５について、実施例１と同様にして、生理活性を評価した。
評価の結果から、化合物５のラセミ体が、１０μＭの濃度で、アドレナリン受容タンパク質（標準リガンド：０．２５ｎＭ，「３Ｈ標識」，Ｐｒａｚｏｓｉｎ、阻害率：１９％）に対して生理活性を有することが確認された。
（実施例３）
［化合物８の合成（カルボキシメチル基を有する化合物（Ｉ）の合成）］
下記反応式にしたがって、化合物８の合成を行った。
［化合物８の合成（カルボキシメチル基を有する化合物（Ｉ）の合成）］
下記反応式にしたがって、化合物８の合成を行った。
５０ｍｇ（０．２２ｍｍоｌ）の化合物１（光学純度：９８％ｅｅ以上）と、ピリジン０．２５ｍＬ、及び３３．３μＬ（０．４４ｍｍоｌ）のクロロギ酸メチルとを０℃の条件下で１．５ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ，２５℃で反応させることにより化合物６を得た。４８．５μＬ（０．４２ｍｍоｌ）のマロン酸ジメチル、１６．１ｍｇ（０．４２ｍｍоｌ）の水素化ナトリウムを１ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ２０分間攪拌したのちに、１１．０ｍｇ（１０．６μｍоｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム及び１６．１ｍｇ（５２．８μｍоｌ）のトリ（オルトトリチル）ホスフィン、及び６１．３ｍｇ（０．２１ｍｍоｌ）の化合物６を、２ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、５０℃の条件下で６．５時間だけ辻−Ｔｒｏｓｔ反応させて、中間体である化合物７を合成した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として、ヘキサン：ジエチルエーテル＝２０：１の混合溶媒を用いた）によって化合物７を単離した。得られた化合物７を６２．７ｍｇ（０．１８ｍｍоｌ）、及び１規定の水酸化ナトリウム水溶液１ｍＬを加えて、３ｍＬの１，４−ジオキサン中で７時間攪拌した後に、１規定の塩酸水溶液を２ｍＬ加えて、１００℃の条件下で、２０時間だけ反応させた。粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１の混合溶媒を用いた）にかけて、精製された化合物８を得た（反応収率：７７％、光学純度：９８％ｅｅ）。
化合物８についてのスペクトルデータは下記のとおりであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
δ 7.53−7.50（m，2H），7.37−7.32（m，3H），6.84（dd，J = 10.2，2.1 Hz，1H），6.24（dd，J = 10.2，2.4 Hz，1H），3.20（m，1H），2.50（dd，J = 15.0，6.3 Hz，1H），2.24（dd，J = 15.3，8.7 Hz，1H），1.44（dd，J = 15.3，8.1 Hz，1H），0.94（s，9H），0.62（dd，J = 15.0，5.4 Hz，1H）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
δ 178.6，157.1，136.8，134.6，129.0，127.7，127.4，42.3，41.7，26.7，15.7，12.8．
ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）：
2926，1707，1427，1285，1111，822，728，699，522．
ＨＲＭＳ（ＥＩ、ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：
Exact mass calc． for Ｃ12Ｈ13Ｏ2Ｓｉ［Ｍ−ｔＢｕ］＋，requires ｍ／ｚ：217.0685，found ｍ／ｚ：217.0685．
［α］Ｄ ２８：
−16.7（c 1.33，ＣＨＣｌ３）for ＞98％ee.
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
δ 7.53−7.50（m，2H），7.37−7.32（m，3H），6.84（dd，J = 10.2，2.1 Hz，1H），6.24（dd，J = 10.2，2.4 Hz，1H），3.20（m，1H），2.50（dd，J = 15.0，6.3 Hz，1H），2.24（dd，J = 15.3，8.7 Hz，1H），1.44（dd，J = 15.3，8.1 Hz，1H），0.94（s，9H），0.62（dd，J = 15.0，5.4 Hz，1H）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
δ 178.6，157.1，136.8，134.6，129.0，127.7，127.4，42.3，41.7，26.7，15.7，12.8．
ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）：
2926，1707，1427，1285，1111，822，728，699，522．
ＨＲＭＳ（ＥＩ、ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：
Exact mass calc． for Ｃ12Ｈ13Ｏ2Ｓｉ［Ｍ−ｔＢｕ］＋，requires ｍ／ｚ：217.0685，found ｍ／ｚ：217.0685．
［α］Ｄ ２８：
−16.7（c 1.33，ＣＨＣｌ３）for ＞98％ee.
（参考例）
［化合物１２の合成］
下記反応式にしたがって、化合物１２の合成を行った。
［化合物１２の合成］
下記反応式にしたがって、化合物１２の合成を行った。
５０．１ｍｇ（０．２２ｍｍоｌ）の化合物９（光学純度：９８％ｅｅ以上）と、７７．７ｍｇ（０．３２ｍｍоｌ）のメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）とを２ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、２５℃の条件下で反応させることにより化合物１０を得た。化合物１０、及び２．５μＬ（０．０２ｍｍоｌ）の三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を、１ｍＬのアリルアルコールに溶解させ、６０℃の条件下で２４時間だけ反応させ、化合物１１を得た。化合物１１と、１１．８ｍｇ（１２．８μｍоｌ）のトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３）、４．３ｍｇ（３８．４μｍоｌ）の１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）を０．９ｍＬのエタノール及び０．１ｍＬの水に溶解させて、還流させながら２時間だけ反応させた後、１規定の塩酸水溶液を１ｍＬ加えた。粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１の混合溶媒を用いた）にかけて、精製された化合物１２を得た（反応収率：５７％、光学純度：９８％ｅｅ）。
化合物１２についてのスペクトルデータは下記のとおりであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
δ 7.64−7.61（m，2H），7.38−7.35（m，3H），4.36（brs，1H），4.15（brd，J = 9.3 Hz，1H），4.02（d，J = 3.9 Hz，1H），2.49（br，1H），1.99（br，2H），1.28（dd，J = 15.6，3.0 Hz，1H），1.21（dd，J = 15.6，5.1 Hz，1H），1.02（s，9H）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
δ 135.3，134.7，129.3，127.7，82.8，72.4，69.8，26.6，17.6，13.7．
ＩＲ（ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ，ｃｍ−１）：
3307，2856，1873，1428，1326，1111，824，699，497．
ＨＲＭＳ（ＥＩ、ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：
Exact mass calcd for Ｃ１０Ｈ１３Ｏ３Ｓｉ［Ｍ−ｔＢｕ］＋，requires ｍ／ｚ：209.0634，found ｍ／ｚ：209.0634．
［α］Ｄ ２８：
＋27.5（c 0.38，ＣＨＣｌ３） for ＞98％ee（ＳｉＳ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
δ 7.64−7.61（m，2H），7.38−7.35（m，3H），4.36（brs，1H），4.15（brd，J = 9.3 Hz，1H），4.02（d，J = 3.9 Hz，1H），2.49（br，1H），1.99（br，2H），1.28（dd，J = 15.6，3.0 Hz，1H），1.21（dd，J = 15.6，5.1 Hz，1H），1.02（s，9H）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
δ 135.3，134.7，129.3，127.7，82.8，72.4，69.8，26.6，17.6，13.7．
ＩＲ（ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ，ｃｍ−１）：
3307，2856，1873，1428，1326，1111，824，699，497．
ＨＲＭＳ（ＥＩ、ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：
Exact mass calcd for Ｃ１０Ｈ１３Ｏ３Ｓｉ［Ｍ−ｔＢｕ］＋，requires ｍ／ｚ：209.0634，found ｍ／ｚ：209.0634．
［α］Ｄ ２８：
＋27.5（c 0.38，ＣＨＣｌ３） for ＞98％ee（ＳｉＳ）．
＜生理活性評価＞
上記で得られた化合物１２について、実施例１と同様にして、生理活性を評価した。
評価の結果から、化合物１２のラセミ体が、セロトニン受容タンパク質（標準リガンド：１．２０ｎＭ、「３Ｈ標識」、Ｌｙｓｅｒｇｉｃ ａｃｉｄ ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｄｅ、阻害率：４４％）に対して生理活性を有することが確認された。一方、アドレナリン受容タンパク質、ノルアドレナリン受容タンパク質、ナトリウムチャネル受容タンパク質、グルタミン酸受容タンパク質、ヒスタミン受容タンパク質、オピオイド受容タンパク質、及びシグマ受容タンパク質に対して生理活性を示さなかった。
上記で得られた化合物１２について、実施例１と同様にして、生理活性を評価した。
評価の結果から、化合物１２のラセミ体が、セロトニン受容タンパク質（標準リガンド：１．２０ｎＭ、「３Ｈ標識」、Ｌｙｓｅｒｇｉｃ ａｃｉｄ ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｄｅ、阻害率：４４％）に対して生理活性を有することが確認された。一方、アドレナリン受容タンパク質、ノルアドレナリン受容タンパク質、ナトリウムチャネル受容タンパク質、グルタミン酸受容タンパク質、ヒスタミン受容タンパク質、オピオイド受容タンパク質、及びシグマ受容タンパク質に対して生理活性を示さなかった。
さらに、光学活性として、ケイ素上の立体化学がＳ体及びＲ体となっている化合物１２を調製した。調整した上記Ｓ体及びＲ体のそれぞれについて、セロトニン受容タンパク質に対する生理活性評価の濃度依存性を検討した。上記Ｓ体及びＲ体の濃度を、１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、及び０．１μＭの濃度に調整して、生理活性の濃度依存性について検討することで、５０％阻害濃度を決定した。その結果、化合物１２のＳ体のＩＣ５０が６．４μＭであり、そのエナンチオマーであるＲ体のＩＣ５０が１０．３μＭであることに比較して、１．６倍高い活性を有していることが確認された．
（実施例３）
［化合物１３の合成］
下記反応式にしたがって、化合物８の合成を行った。
［化合物１３の合成］
下記反応式にしたがって、化合物８の合成を行った。
１００．０ｍｇ（０．４３ｍｍоｌ）の化合物９（光学純度：９８％ｅｅ以上）と、１５４．６ｍｇ（０．６４ｍｍоｌ）のメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）とを１０ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、２５℃の条件下で反応させることにより化合物１０を得た。化合物１０、８８．０ｍＬ（０．８１ｍｍоｌ）のベンジルアミン、及び４８．２ｍｇ（８０．５μｍоｌ）のユーロピウム（ＩＩＩ）トリフラートを、２ｍＬのトルエン中に溶解させ、１００℃の条件下で２４時間だけ反応させ、化合物１３を合成した。粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として、ヘキサン：ジエチルエーテル＝２：１〜１：１の混合溶媒を用いた）にかけて、精製された化合物１３を得た（反応収率：４９％、光学純度：９８％ｅｅ）。
化合物１３についてのスペクトルデータは下記のとおりであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
δ 7.66−7.63（m，2H），7.40−7.37（m，3H），4.27（ddd，J = 6.0，3.6，3.3 Hz，1H），4.03（d，J = 8.4 Hz，1H），3.80（dd，J = 8.4，3.3 Hz，1H），2.37（br，3H），1.36（dd，J = 15.6，6.0 Hz，1H），1.20（dd，J = 15.6，3.3 Hz，1H），1.01（s，9H）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
δ 140.6，135.4，134.8，129.2，128.6，128.3，127.8，127.2，81.7，72.3，56.0，54.0，27.3，17.9，14.1．
ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）：
3369，2927，1470，1427，1109，1050，822，756，699，496．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
δ 7.66−7.63（m，2H），7.40−7.37（m，3H），4.27（ddd，J = 6.0，3.6，3.3 Hz，1H），4.03（d，J = 8.4 Hz，1H），3.80（dd，J = 8.4，3.3 Hz，1H），2.37（br，3H），1.36（dd，J = 15.6，6.0 Hz，1H），1.20（dd，J = 15.6，3.3 Hz，1H），1.01（s，9H）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
δ 140.6，135.4，134.8，129.2，128.6，128.3，127.8，127.2，81.7，72.3，56.0，54.0，27.3，17.9，14.1．
ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）：
3369，2927，1470，1427，1109，1050，822，756，699，496．
Claims (7)
- 下記一般式（１）で示される構造を有する化合物又はその薬理学上許容される塩。
［上記一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２はアルキル基、アルコキシル基、又はアリール基を示し、Ｒ１とＲ２は互いに異なる基であり、ＦＧはアミノ基又はカルボキシメチル基を示す。］ - 下記一般式（１）で示される構造を有する化合物又はその薬理学上許容される塩を含む、光学活性体。
［上記一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２はアルキル基、アルコキシル基、又はアリール基を示し、Ｒ１とＲ２は互いに異なる基であり、ＦＧはアミノ基又はカルボキシメチル基を示す。］ - 下記一般式（１）で示される構造を有する化合物又はその薬理学上許容される塩を含む、医薬組成物。
［上記一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２はアルキル基、アルコキシル基、又はアリール基を示し、Ｒ１とＲ２は互いに異なる基であり、ＦＧはアミノ基又はカルボキシメチル基を示す。］ - 下記一般式（２）で示される構造を有する脂環式アルコールと反応基質とを光延反応又は辻−Ｔｒｏｓｔ反応させ、下記一般式（３）で表される中間体を得る工程と、下記一般式（３）で表される中間体から、下記一般式（１）で示される構造を有する化合物を得る工程を含む、化合物の製造方法。
［上記一般式（２）中、Ｒ１及びＲ２はアルキル基、アルコキシル基、又はアリール基を示し、Ｒ１とＲ２は互いに異なる基である。］
［上記一般式（３）中、Ｒ１及びＲ２はアルキル基、アルコキシル基、又はアリール基を示し、Ｒ１とＲ２は互いに異なる基であり、Ｎｕは反応基質に由来する置換基を示す。］
［上記一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２はアルキル基、アルコキシル基、又はアリール基を示し、Ｒ１とＲ２は互いに異なる基であり、ＦＧはアミノ基又はカルボキシメチル基を示す。］ - 下記一般式（４）で示される構造を有する化合物又はその薬理学上許容される塩。
［上記一般式（４）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ3はアルキル基、アルコキシル基、又はアリール基を示し、Ｒ１とＲ２は互いに異なる基である。］ - 下記一般式（４）で示される構造を有する化合物又はその薬理学上許容される塩を含む、光学活性体。
［上記一般式（４）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ3はアルキル基、アルコキシル基、又はアリール基を示し、Ｒ１とＲ２は互いに異なる基である。］ - 下記一般式（５）で示される構造を有するシラシクロペンテノールオキシドと、アミン化合物とを求核置換反応させ、下記一般式（４）で示される構造を有する化合物を得る工程を含む、化合物の製造方法。
［上記一般式（５）中、Ｒ１及びＲ２はアルキル基、アルコキシル基、又はアリール基を示し、Ｒ１とＲ２は互いに異なる基である。］
［上記一般式（４）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ3はアルキル基、アルコキシル基、又はアリール基を示し、Ｒ１とＲ２は互いに異なる基である。］
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-
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Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| BOUKHERROUB, R. ET AL.: "3,4-Functionalized silacyclopentanes. Synthesis of trans-4-amino-, azido- and alkyloxy-1-silacyclope", JOURNAL OF ORGANOMETALLIC CHEMISTRY, vol. 484(1-2), JPN7021004622, 1994, pages 119 - 127, ISSN: 0004629600 * |
| IGAWA, K. ET AL.: "Enantioselective Synthesis of Silacyclopentanes", ANGEWANDTE CHEMIE, INTERNATIONAL EDITION, vol. 55(19), JPN7021004623, 2016, pages 5814 - 5818, ISSN: 0004629601 * |
| OUSSAID, A. ET AL.: "Bismuth (III) salts as catalysts in ring-opening reactions of epoxysilanes", PHOSPHORUS, SULFUR, AND SILICON AND THE RELATED ELEMENTS, vol. 167, JPN7021004624, 2000, pages 81 - 92, ISSN: 0004629602 * |
| 井川和宣ら: "キラルケイ素分子の化学 −地球上に存在しなかったキラル分子をつくりだす", 化学, vol. 72(2), JPN7021004625, 2017, pages 12 - 16, ISSN: 0004629603 * |
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