JP2019070052A - 肥満の処置のための化合物およびそれの使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、肥満を調節する化合物、ならびにこれを作製および使用する方法の分野にある。
肥満は、過剰な体脂肪が健康に対する有害効果を有し得る程度まで蓄積し、平均余命の低減および/または健康問題の増加をもたらす医学的状態である。体重および身長を比較する測定値である肥満指数(BMI)は、人をそのBMIが25〜30kg/m2である場合は過体重(前肥満または過体重)であると定義し、30kg/m2超であるとき肥満であると定義する。肥満は、世界的に主要な予防可能である死亡原因であり、成人および小児において有病率が増加しており、当局は肥満を21世紀の最も深刻な公衆衛生問題の1つであると見なしている。
体重減少の促進のための活性剤、およびこれらの活性剤を含有する製剤、およびこれを使用する方法が、本明細書に記載されている。
AおよびC2、C1およびC2、C1およびC7、C7およびC5、C5およびC6、ならびにC8およびC9の間の点線は、原子価が許容するように、単結合または二重結合が存在し得ることを示し、
R1は、カルボン酸(−COOH)、第一級アミド(例えば、−CONH2)、第二級アミド(例えば、−CONHR7)、第三級アミド(例えば、−CONR7R7)、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR7;−NHCOOR7)、第三級カルバメート(例えば、−OCONR7R7;−NR7COOR7)、尿素(例えば、−NHCONHR7;−NR7CONHR7;−NHCONR7R7、−NR7CONR7R7)、カルビノール(例えば、−CH2OH;−CHR7OH、−CR7R7OH)、エーテル(例えば、−OR7)、エステル(例えば、−COOR7)、アルコール(−OH)、チオール(−SH)、第一級アミン(−NH2)、第二級アミン(例えば、−NHR7)、第三級アミン(例えば、−NR7R7)、チオエーテル(例えば、−SR7)、スルフィニル基(例えば、−SOR7)、スルホニル基(例えば、−SOOR7)、スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはCF3;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
R2は、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR7)、チオエーテル(例えば、−SR7)、第一級アミン(−NH2)、第二級アミン(例えば、−NHR7)、第三級アミン(例えば、−NR7R7)、第一級アミド(例えば、−CONH2)、第二級アミド(例えば、−NHCOR7)、第三級アミド(例えば、−NR7COR7)、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR7;−NHCOOR7)、第三級カルバメート(例えば、−OCONR7R7;−NR7COOR7)、尿素(例えば、−NHCONHR7;−NR7CONHR7;−NHCONR7R7、−NR7CONR7R7)、スルフィニル基(例えば、−SOR7)、スルホニル基(例えば、−SOOR7)スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはCF3;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Aは、二重結合がAおよびC2の間に存在するとき、窒素もしくは酸素であり、または単結合がAおよびC2の間に存在するとき、酸素もしくはNRであり、Rは、R1と同じであると定義され、
R3は、水素、カルボニル基(例えば、−COR7);またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
R4は、Aが酸素であり、二重結合がAおよびC2の間に存在するとき、存在せず、Aが窒素であり、二重結合がAおよびC2の間に存在するとき、ヒドロキシ(−OH)基であり、あるいはAが酸素またはNRであり、単結合がAおよびC2の間に存在するとき、水素、カルボニル基(例えば、−COR7);またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
Aは、酸素またはNRであり、単結合は、AおよびC2の間に存在し、R3およびR4は、A、C2、C3、およびO1と一緒になって、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、およびカルボン酸から個々に選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されている5〜7員環を形成し、
R5は、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR7)、チオエーテル(例えば、−SR7)、第一級アミン(−NH2)、第二級アミン(例えば、−NHR7)、第三級アミン(例えば、−NR7R7)、第一級アミド(例えば、−CONH2)、第二級アミド(例えば、−NHCOR7)、第三級アミド(例えば、−NR7COR7)、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR7;−NHCOOR7)、第三級カルバメート(例えば、−OCONR7R7;−NR7COOR7)、尿素(例えば、−NHCONHR7;−NR7CONHR7;−NHCONR7R7、−NR7CONR7R7)、スルフィニル基(例えば、−SOR7)、スルホニル基(例えば、−SOOR7)スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはCF3;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
R6は、二重結合がC8およびC9の間に存在するとき、存在せず、単結合がC8およびC9の間に存在するとき、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR7)、チオエーテル(例えば、−SR7)、第一級アミン(−NH2)、第二級アミン(例えば、−NHR7)、第三級アミン(例えば、−NR7R7)、第一級アミド(例えば、−CONH2)、第二級アミド(例えば、−NHCOR7)、第三級アミド(例えば、−NR7COR7)、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR7;−NHCOOR7)、第三級カルバメート(例えば、−OCONR7R7;−NR7COOR7)、尿素(例えば、−NHCONHR7;−NR7CONHR7;−NHCONR7R7、−NR7CONR7R7)、スルフィニル基(例えば、−SOR7)、スルホニル基(例えば、−SOOR7)スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはCF3;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
単結合は、C8およびC9の間に存在し、R5およびR6は、C8およびC9と一緒になって、シクロプロピル環またはエポキシド環を形成し、
R7は、存在するとき、個々に出現する毎に、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基である。
AおよびC2、C1およびC2、C1およびC7、C7およびC5、C5およびC6、ならびにC8およびC9の間の点線は、原子価が許容するように、単結合または二重結合が存在し得ることを示し、
Xは、−O−、−NR7−、−S−、−SO−、または−SO2−であり、
R1は、水素;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
R2は、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR7)、チオエーテル(例えば、−SR7)、第一級アミン(−NH2)、第二級アミン(例えば、−NHR7)、第三級アミン(例えば、−NR7R7)、第一級アミド(例えば、−CONH2)、第二級アミド(例えば、−NHCOR7)、第三級アミド(例えば、−NR7COR7)、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR7;−NHCOOR7)、第三級カルバメート(例えば、−OCONR7R7;−NR7COOR7)、尿素(例えば、−NHCONHR7;−NR7CONHR7;−NHCONR7R7、−NR7CONR7R7)、スルフィニル基(例えば、−SOR7)、スルホニル基(例えば、−SOOR7)スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはCF3;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Aは、二重結合がAおよびC2の間に存在するとき、窒素もしくは酸素であり、または単結合がAおよびC2の間に存在するとき、酸素もしくはNRであり、
R3は、水素、カルボニル基(例えば、−COR7);またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
R4は、Aが酸素であり、二重結合がAおよびC2の間に存在するとき、存在せず、Aが窒素であり、二重結合がAおよびC2の間に存在するとき、ヒドロキシ(−OH)基であり、あるいはAが酸素またはNRであり、単結合がAおよびC2の間に存在するとき、水素、カルボニル基(例えば、−COR7);またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
Aは、酸素または窒素であり、単結合は、AおよびC2の間に存在し、R3およびR4は、A、C2、C3、およびO1と一緒になって、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、およびカルボン酸から個々に選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されている5〜7員環を形成し、
R5は、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR7)、チオエーテル(例えば、−SR7)、第一級アミン(−NH2)、第二級アミン(例えば、−NHR7)、第三級アミン(例えば、−NR7R7)、第一級アミド(例えば、−CONH2)、第二級アミド(例えば、−NHCOR7)、第三級アミド(例えば、−NR7COR7)、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR7;−NHCOOR7)、第三級カルバメート(例えば、−OCONR7R7;−NR7COOR7)、尿素(例えば、−NHCONHR7;−NR7CONHR7;−NHCONR7R7、−NR7CONR7R7)、スルフィニル基(例えば、−SOR7)、スルホニル基(例えば、−SOOR7)スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはCF3;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
R6は、二重結合がC8およびC9の間に存在するとき、存在せず、単結合がC8およびC9の間に存在するとき、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR7)、チオエーテル(例えば、−SR7)、第一級アミン(−NH2)、第二級アミン(例えば、−NHR7)、第三級アミン(例えば、−NR7R7)、第一級アミド(例えば、−CONH2)、第二級アミド(例えば、−NHCOR7)、第三級アミド(例えば、−NR7COR7)、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR7;−NHCOOR7)、第三級カルバメート(例えば、−OCONR7R7;−NR7COOR7)、尿素(例えば、−NHCONHR7;−NR7CONHR7;−NHCONR7R7、−NR7CONR7R7)、スルフィニル基(例えば、−SOR7)、スルホニル基(例えば、−SOOR7)スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはCF3;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
単結合は、C8およびC9の間に存在し、R5およびR6は、C8およびC9と一緒になって、シクロプロピル環またはエポキシド環を形成し、
R7は、存在するとき、個々に出現する毎に、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基である。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
式Iによって定義される化合物
[式中、
AおよびC2、C1およびC2、C1およびC7、C7およびC5、C5およびC6、ならびにC8およびC9の間の点線は、原子価が許容するように、単結合または二重結合が存在し得ることを示し、
R1は、カルボン酸(−COOH)、第一級アミド(例えば、−CONH2)、第二級アミド(例えば、−CONHR7)、第三級アミド(例えば、−CONR7R7)、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR7;−NHCOOR7)、第三級カルバメート(例えば、−OCONR7R7;−NR7COOR7)、尿素(例えば、−NHCONHR7;−NR7CONHR7;−NHCONR7R7、−NR7CONR7R7)、カルビノール(例えば、−CH2OH;−CHR7OH、−CR7R7OH)、エーテル(例えば、−OR7)、エステル(例えば、−COOR7)、アルコール(−OH)、チオール(−SH)、第一級アミン(−NH2)、第二級アミン(例えば、−NHR7)、第三級アミン(例えば、−NR7R7)、チオエーテル(例えば、−SR7)、スルフィニル基(例えば、−SOR7)、スルホニル基(例えば、−SOOR7)、スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはCF3;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
R2は、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR7)、チオエーテル(例えば、−SR7)、第一級アミン(−NH2)、第二級アミン(例えば、−NHR7)、第三級アミン(例えば、−NR7R7)、第一級アミド(例えば、−CONH2)、第二級アミド(例えば、−NHCOR7)、第三級アミド(例えば、−NR7COR7)、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR7;−NHCOOR7)、第三級カルバメート(例えば、−OCONR7R7;−NR7COOR7)、尿素(例えば、−NHCONHR7;−NR7CONHR7;−NHCONR7R7、−NR7CONR7R7)、スルフィニル基(例えば、−SOR7)、スルホニル基(例えば、−SOOR7)スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはCF3;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Aは、二重結合がAおよびC2の間に存在するとき、窒素もしくは酸素であり、または単結合がAおよびC2の間に存在するとき、酸素であり、
R3は、水素、カルボニル基(例えば、−COR7);またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
R4は、Aが酸素であり、二重結合がAおよびC2の間に存在するとき、存在せず、Aが窒素であり、二重結合がAおよびC2の間に存在するとき、ヒドロキシ(−OH)基であり、あるいはAが酸素であり、単結合がAおよびC2の間に存在するとき、水素、カルボニル基(例えば、−COR7);またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
Aは、酸素であり、単結合は、AおよびC2の間に存在し、R3およびR4は、A、C2、C3、およびO1と一緒になって、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、およびカルボン酸から個々に選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されている5〜7員環を形成し、
R5は、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR7)、チオエーテル(例えば、−SR7)、第一級アミン(−NH2)、第二級アミン(例えば、−NHR7)、第三級アミン(例えば、−NR7R7)、第一級アミド(例えば、−CONH2)、第二級アミド(例えば、−NHCOR7)、第三級アミド(例えば、−NR7COR7)、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR7;−NHCOOR7)、第三級カルバメート(例えば、−OCONR7R7;−NR7COOR7)、尿素(例えば、−NHCONHR7;−NR7CONHR7;−NHCONR7R7、−NR7CONR7R7)、スルフィニル基(例えば、−SOR7)、スルホニル基(例えば、−SOOR7)スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはCF3;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
R6は、二重結合がC8およびC9の間に存在するとき、存在せず、単結合がC8およびC9の間に存在するとき、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR7)、チオエーテル(例えば、−SR7)、第一級アミン(−NH2)、第二級アミン(例えば、−NHR7)、第三級アミン(例えば、−NR7R7)、第一級アミド(例えば、−CONH2)、第二級アミド(例えば、−NHCOR7)、第三級アミド(例えば、−NR7COR7)、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR7;−NHCOOR7)、第三級カルバメート(例えば、−OCONR7R7;−NR7COOR7)、尿素(例えば、−NHCONHR7;−NR7CONHR7;−NHCONR7R7、−NR7CONR7R7)、スルフィニル基(例えば、−SOR7)、スルホニル基(例えば、−SOOR7)スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはCF3;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
単結合は、C8およびC9の間に存在し、R5およびR6は、C8およびC9と一緒になって、シクロプロピル環またはエポキシド環を形成し、
R7は、存在するとき、個々に出現する毎に、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基である]、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬製剤であって、
該化合物は、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における体重減少を誘導し、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における体脂肪を低減させ、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における食物摂取量を低減させ、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者におけるグルコース恒常性を改善し、あるいはこれらの組合せのために治療有効量で存在する、医薬製剤。
(項目2)
前記化合物が、式IIによって定義される
[式中、
AおよびC2、C1およびC2、C1およびC7、C7およびC5、C5およびC6、ならびにC8およびC9の間の点線は、原子価が許容するように、単結合または二重結合が存在し得ることを示し、
Xは、−O−、−NR7−、−S−、−SO−、または−SO2−であり、
R1は、水素;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
R2は、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR7)、チオエーテル(例えば、−SR7)、第一級アミン(−NH2)、第二級アミン(例えば、−NHR7)、第三級アミン(例えば、−NR7R7)、第一級アミド(例えば、−CONH2)、第二級アミド(例えば、−NHCOR7)、第三級アミド(例えば、−NR7COR7)、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR7;−NHCOOR7)、第三級カルバメート(例えば、−OCONR7R7;−NR7COOR7)、尿素(例えば、−NHCONHR7;−NR7CONHR7;−NHCONR7R7、−NR7CONR7R7)、スルフィニル基(例えば、−SOR7)、スルホニル基(例えば、−SOOR7)スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはCF3;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Aは、二重結合がAおよびC2の間に存在するとき、窒素もしくは酸素であり、または単結合がAおよびC2の間に存在するとき、酸素であり、
R3は、水素、カルボニル基(例えば、−COR7);またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
R4は、Aが酸素であり、二重結合がAおよびC2の間に存在するとき、存在せず、Aが窒素であり、二重結合がAおよびC2の間に存在するとき、ヒドロキシ(−OH)基であり、あるいはAが酸素であり、単結合がAおよびC2の間に存在するとき、水素、カルボニル基(例えば、−COR7);またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
Aは、酸素であり、単結合は、AおよびC2の間に存在し、R3およびR4は、A、C2、C3、およびO1と一緒になって、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、およびカルボン酸から個々に選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されている5〜7員環を形成し、
R5は、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR7)、チオエーテル(例えば、−SR7)、第一級アミン(−NH2)、第二級アミン(例えば、−NHR7)、第三級アミン(例えば、−NR7R7)、第一級アミド(例えば、−CONH2)、第二級アミド(例えば、−NHCOR7)、第三級アミド(例えば、−NR7COR7)、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR7;−NHCOOR7)、第三級カルバメート(例えば、−OCONR7R7;−NR7COOR7)、尿素(例えば、−NHCONHR7;−NR7CONHR7;−NHCONR7R7、−NR7CONR7R7)、スルフィニル基(例えば、−SOR7)、スルホニル基(例えば、−SOOR7)スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはCF3;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
R6は、二重結合がC8およびC9の間に存在するとき、存在せず、単結合がC8およびC9の間に存在するとき、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR7)、チオエーテル(例えば、−SR7)、第一級アミン(−NH2)、第二級アミン(例えば、−NHR7)、第三級アミン(例えば、−NR7R7)、第一級アミド(例えば、−CONH2)、第二級アミド(例えば、−NHCOR7)、第三級アミド(例えば、−NR7COR7)、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR7;−NHCOOR7)、第三級カルバメート(例えば、−OCONR7R7;−NR7COOR7)、尿素(例えば、−NHCONHR7;−NR7CONHR7;−NHCONR7R7、−NR7CONR7R7)、スルフィニル基(例えば、−SOR7)、スルホニル基(例えば、−SOOR7)スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはCF3;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
単結合は、C8およびC9の間に存在し、R5およびR6は、C8およびC9と一緒になって、シクロプロピル環またはエポキシド環を形成し、
R7は、存在するとき、個々に出現する毎に、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基である]
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、項目1に記載の製剤。
(項目3)
Aが、酸素である、項目2に記載の製剤。
(項目4)
二重結合が、AおよびC2、C1およびC7、C5およびC6、ならびにC8およびC9の間に存在し、単結合が、C1およびC2、ならびにC7およびC5の間に存在する、項目3に記載の製剤。
(項目5)
二重結合が、C1およびC2、C7およびC5、ならびにC8およびC9の間に存在し、単結合が、AおよびC2、C1およびC7、ならびにC5およびC6の間に存在する、項目3に記載の製剤。
(項目6)
Xが、Oまたは−NR5−である、項目3に記載の製剤。
(項目7)
R1が、水素、またはアルキル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、アミド、およびカルボン酸から個々に選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル基であり、R2が、水素、エーテル(−OR7)、またはチオエーテル(−SR7)である、項目3に記載の製剤。
(項目8)
R2が、水素、エーテル(−OR7)またはチオエーテル(−SR7)であり、R7が、個々に出現する毎に、アルキル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、アミド、およびカルボン酸から個々に選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されている、C1〜C12アルキル基、より好ましくはC1〜C8アルキル基である、項目3に記載の製剤。
(項目9)
前記化合物が、下記
の1つである、項目8に記載の製剤。
(項目10)
レプチン、レプチン類似体、またはこれらの組合せをさらに含む、項目1に記載の製剤。
(項目11)
項目1から10のいずれか一項によって定義される医薬製剤を投与することを含む、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者において体重減少を誘導する方法。
(項目12)
前記医薬製剤が、体質量を、少なくとも10%、より好ましくは少なくとも15%、最も好ましくは少なくとも20%減少させるのに有効な量で投与される、項目11に記載の方法。
(項目13)
項目1から10のいずれか一項によって定義される医薬製剤を投与することを含む、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者において体脂肪を低減させる方法。
(項目14)
前記医薬製剤が、体脂肪を、少なくとも10%、より好ましくは少なくとも15%、最も好ましくは少なくとも20%減少させるのに有効な量で投与される、項目13に記載の方法。
(項目15)
項目1から10のいずれか一項によって定義される医薬製剤を投与することを含む、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者において食物摂取量を低減させる方法。
(項目16)
前記医薬製剤が、平均1日食物摂取量(カロリーに関して)を、少なくとも15%、より好ましくは少なくとも25%、最も好ましくは少なくとも35%低減させるのに有効な量で投与される、項目15に記載の方法。
(項目17)
項目1から10のいずれか一項によって定義される医薬製剤を投与することを含む、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者におけるグルコース恒常性を改善する方法。
(項目18)
前記医薬製剤が、平均空腹時血漿血中グルコースを、少なくとも10%、より好ましくは少なくとも15%、最も好ましくは少なくとも20%低減させるのに有効な量で投与される、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記医薬製剤が、好ましくは血中グルコースレベルを約180mg/dL未満に低下させるのに有効な量で投与される、項目17に記載の方法。
(項目20)
前記医薬製剤が、グルコース恒常性を改善させる1種または複数の抗糖尿病剤をさらに含む、項目19に記載の方法。
(項目21)
項目1から10のいずれか一項によって定義される医薬製剤を投与することを含む、正常な、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者の肥満指数の増加を予防する方法。
(項目22)
レプチン、レプチン類似体、またはこれらの組合せを共投与することをさらに含む、項目11から21のいずれか一項に記載の方法。
「類似体」および「誘導体」は、本明細書において互換的に使用され、親化合物と同じ五環式コアを有するが、1個または複数個の原子および/または原子の群、ならびにこれらの組合せの非存在下または存在下で、結合次数が親化合物と異なる化合物を指す。誘導体は、例えば、1個または複数個の原子、官能基、または下部構造を含み得る五環式コア上に存在する1個または複数の置換基において親化合物とは異なることができる。誘導体はまた、五環式コア内の原子の間の結合次数において親化合物とは異なることができる。一般に、誘導体は、化学的および/または物理的プロセスを介して、少なくとも理論的に、親化合物から形成されると想像することができる。例えば、セラストロールの誘導体は、五環式セラストロールコアに付いた1個または複数の置換基を有する化合物を含む。
ピリジル(またはそのN−オキシド)、チエンチル(thientyl)、ピリミジニル(またはそのN−オキシド)、インドリル、イソキノリル(またはそのN−オキシド)、キノリル(またはそのN−オキシド)などであり得る。
体重減少を促進し、体脂肪を低減させ、食物摂取量を低減させ、グルコース恒常性を改善し、またはこれらの組合せのために投与することができる五環式トリテルペンが、本明細書において提供される。
AおよびC2、C1およびC2、C1およびC7、C7およびC5、C5およびC6、ならびにC8およびC9の間の点線は、原子価が許容するように、単結合または二重結合が存在し得ることを示し、
R1は、カルボン酸(−COOH)、第一級アミド(例えば、−CONH2)、第二級アミド(例えば、−CONHR7)、第三級アミド(例えば、−CONR7R7)、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR7;−NHCOOR7)、第三級カルバメート(例えば、−OCONR7R7;−NR7COOR7)、尿素(例えば、−NHCONHR7;−NR7CONHR7;−NHCONR7R7、−NR7CONR7R7)、カルビノール(例えば、−CH2OH;−CHR7OH、−CR7R7OH)、エーテル(例えば、−OR7)、エステル(例えば、−COOR7)、アルコール(−OH)、チオール(−SH)、第一級アミン(−NH2)、第二級アミン(例えば、−NHR7)、第三級アミン(例えば、−NR7R7)、チオエーテル(例えば、−SR7)、スルフィニル基(例えば、−SOR7)、スルホニル基(例えば、−SOOR7)、スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはCF3;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
R2は、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR7)、チオエーテル(例えば、−SR7)、第一級アミン(−NH2)、第二級アミン(例えば、−NHR7)、第三級アミン(例えば、−NR7R7)、第一級アミド(例えば、−CONH2)、第二級アミド(例えば、−NHCOR7)、第三級アミド(例えば、−NR7COR7)、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR7;−NHCOOR7)、第三級カルバメート(例えば、−OCONR7R7;−NR7COOR7)、尿素(例えば、−NHCONHR7;−NR7CONHR7;−NHCONR7R7、−NR7CONR7R7)、スルフィニル基(例えば、−SOR7)、スルホニル基(例えば、−SOOR7)スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはCF3;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Aは、二重結合がAおよびC2の間に存在するとき、窒素もしくは酸素であり、または単結合がAおよびC2の間に存在するとき、酸素またはNRであり、ここで、Rは、R1と同じであると定義され、
R3は、水素、カルボニル基(例えば、−COR7);またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
R4は、Aが酸素であり、二重結合がAおよびC2の間に存在するとき、存在せず、Aが窒素であり、二重結合がAおよびC2の間に存在するとき、ヒドロキシ(−OH)基であり、あるいはAが酸素またはNRであり、単結合がAおよびC2の間に存在するとき、水素、カルボニル基(例えば、−COR7);またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
Aは、酸素またはNRであり、単結合は、AおよびC2の間に存在し、R3およびR4は、A、C2、C3、およびO1と一緒になって、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、およびカルボン酸から個々に選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されている5〜7員環を形成し、
R5は、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR7)、チオエーテル(例えば、−SR7)、第一級アミン(−NH2)、第二級アミン(例えば、−NHR7)、第三級アミン(例えば、−NR7R7)、第一級アミド(例えば、−CONH2)、第二級アミド(例えば、−NHCOR7)、第三級アミド(例えば、−NR7COR7)、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR7;−NHCOOR7)、第三級カルバメート(例えば、−OCONR7R7;−NR7COOR7)、尿素(例えば、−NHCONHR7;−NR7CONHR7;−NHCONR7R7、−NR7CONR7R7)、スルフィニル基(例えば、−SOR7)、スルホニル基(例えば、−SOOR7)スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはCF3;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
R6は、二重結合がC8およびC9の間に存在するとき、存在せず、単結合がC8およびC9の間に存在するとき、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR7)、チオエーテル(例えば、−SR7)、第一級アミン(−NH2)、第二級アミン(例えば、−NHR7)、第三級アミン(例えば、−NR7R7)、第一級アミド(例えば、−CONH2)、第二級アミド(例えば、−NHCOR7)、第三級アミド(例えば、−NR7COR7)、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR7;−NHCOOR7)、第三級カルバメート(例えば、−OCONR7R7;−NR7COOR7)、尿素(例えば、−NHCONHR7;−NR7CONHR7;−NHCONR7R7、−NR7CONR7R7)、スルフィニル基(例えば、−SOR7)、スルホニル基(例えば、−SOOR7)スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはCF3;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
単結合は、C8およびC9の間に存在し、R5およびR6は、C8およびC9と一緒になって、シクロプロピル環またはエポキシド環を形成し、
R7は、存在するとき、個々に出現する毎に、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基である。
O2およびC2、C1およびC2、C1およびC7、C7およびC5、ならびにC5およびC6の間の点線は、原子価が許容するように、単結合または二重結合が存在し得ることを示し、
R1は、カルボン酸(−COOH)、第一級アミド(例えば、−CONH2)、第二級アミド(例えば、−CONHR7)、第三級アミド(例えば、−CONR7R7)、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR7;−NHCOOR7)、第三級カルバメート(例えば、−OCONR7R7;−NR7COOR7)、尿素(例えば、−NHCONHR7;−NR7CONHR7;−NHCONR7R7、−NR7CONR7R7)、カルビノール(例えば、−CH2OH;−CHR7OH、−CR7R7OH)、エーテル(例えば、−OR7)、エステル(例えば、−COOR7)、アルコール(−OH)、チオール(−SH)、第一級アミン(−NH2)、第二級アミン(例えば、−NHR7)、第三級アミン(例えば、−NR7R7)、チオエーテル(例えば、−SR7)、スルフィニル基(例えば、−SOR7)、スルホニル基(例えば、−SOOR7)、スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはCF3;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
R2は、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR7)、チオエーテル(例えば、−SR7)、第一級アミン(−NH2)、第二級アミン(例えば、−NHR7)、第三級アミン(例えば、−NR7R7)、第一級アミド(例えば、−CONH2)、第二級アミド(例えば、−NHCOR7)、第三級アミド(例えば、−NR7COR7)、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR7;−NHCOOR7)、第三級カルバメート(例えば、−OCONR7R7;−NR7COOR7)、尿素(例えば、−NHCONHR7;−NR7CONHR7;−NHCONR7R7、−NR7CONR7R7)、スルフィニル基(例えば、−SOR7)、スルホニル基(例えば、−SOOR7)スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはCF3;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
R3は、水素、カルボニル基(例えば、−COR7);またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
R4は、二重結合がO2およびC2の間に存在するとき、存在せず、あるいは単結合がO2およびC2の間に存在するとき、水素、カルボニル基(例えば、−COR7);またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
単結合は、O2およびC2の間に存在し、R3およびR4は、O2、C2、C3、およびO1と一緒になって、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、およびカルボン酸から個々に選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されている5〜7員環を形成し、
R7は、存在するとき、個々に出現する毎に、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基である。
AおよびC2、C1およびC2、C1およびC7、C7およびC5、C5およびC6、ならびにC8およびC9の間の点線は、原子価が許容するように、単結合または二重結合が存在し得ることを示し、
Xは、−O−、−NR7−、−S−、−SO−、または−SO2−であり、
R1は、水素;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
R2は、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR7)、チオエーテル(例えば、−SR7)、第一級アミン(−NH2)、第二級アミン(例えば、−NHR7)、第三級アミン(例えば、−NR7R7)、第一級アミド(例えば、−CONH2)、第二級アミド(例えば、−NHCOR7)、第三級アミド(例えば、−NR7COR7)、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR7;−NHCOOR7)、第三級カルバメート(例えば、−OCONR7R7;−NR7COOR7)、尿素(例えば、−NHCONHR7;−NR7CONHR7;−NHCONR7R7、−NR7CONR7R7)、スルフィニル基(例えば、−SOR7)、スルホニル基(例えば、−SOOR7)スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはCF3;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Aは、二重結合がAおよびC2の間に存在するとき、窒素もしくは酸素であり、または単結合がAおよびC2の間に存在するとき、酸素もしくはNRであり、
R3は、水素、カルボニル基(例えば、−COR7);またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
R4は、Aが酸素であり、二重結合がAおよびC2の間に存在するとき、存在せず、Aが窒素であり、二重結合がAおよびC2の間に存在するとき、ヒドロキシ(−OH)基であり、あるいはAが酸素またはNRであり、単結合がAおよびC2の間に存在するとき、水素、カルボニル基(例えば、−COR7);またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
Aは、酸素または窒素であり、単結合は、AおよびC2の間に存在し、R3およびR4は、A、C2、C3、およびO1と一緒になって、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、およびカルボン酸から個々に選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されている5〜7員環を形成し、
R5は、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR7)、チオエーテル(例えば、−SR7)、第一級アミン(−NH2)、第二級アミン(例えば、−NHR7)、第三級アミン(例えば、−NR7R7)、第一級アミド(例えば、−CONH2)、第二級アミド(例えば、−NHCOR7)、第三級アミド(例えば、−NR7COR7)、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR7;−NHCOOR7)、第三級カルバメート(例えば、−OCONR7R7;−NR7COOR7)、尿素(例えば、−NHCONHR7;−NR7CONHR7;−NHCONR7R7、−NR7CONR7R7)、スルフィニル基(例えば、−SOR7)、スルホニル基(例えば、−SOOR7)スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはCF3;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
R6は、二重結合がC8およびC9の間に存在するとき、存在せず、単結合がC8およびC9の間に存在するとき、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR7)、チオエーテル(例えば、−SR7)、第一級アミン(−NH2)、第二級アミン(例えば、−NHR7)、第三級アミン(例えば、−NR7R7)、第一級アミド(例えば、−CONH2)、第二級アミド(例えば、−NHCOR7)、第三級アミド(例えば、−NR7COR7)、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR7;−NHCOOR7)、第三級カルバメート(例えば、−OCONR7R7;−NR7COOR7)、尿素(例えば、−NHCONHR7;−NR7CONHR7;−NHCONR7R7、−NR7CONR7R7)、スルフィニル基(例えば、−SOR7)、スルホニル基(例えば、−SOOR7)スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはCF3;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
単結合は、C8およびC9の間に存在し、R5およびR6は、C8およびC9と一緒になって、シクロプロピル環またはエポキシド環を形成し、
R7は、存在するとき、個々に出現する毎に、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基である。
O2およびC2、C1およびC2、C1およびC7、C7およびC5、ならびにC5およびC6の間の点線は、原子価が許容するように、単結合または二重結合が存在し得ることを示し、
Xは、−O−、−NR7−、−S−、−SO−、または−SO2−であり、
R1は、水素;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
R2は、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル(例えば、−OR7)、チオエーテル(例えば、−SR7)、第一級アミン(−NH2)、第二級アミン(例えば、−NHR7)、第三級アミン(例えば、−NR7R7)、第一級アミド(例えば、−CONH2)、第二級アミド(例えば、−NHCOR7)、第三級アミド(例えば、−NR7COR7)、第二級カルバメート(例えば、−OCONHR7;−NHCOOR7)、第三級カルバメート(例えば、−OCONR7R7;−NR7COOR7)、尿素(例えば、−NHCONHR7;−NR7CONHR7;−NHCONR7R7、−NR7CONR7R7)、スルフィニル基(例えば、−SOR7)、スルホニル基(例えば、−SOOR7)スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、もしくはCF3;またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
R3は、水素、カルボニル基(例えば、−COR7);またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
R4は、二重結合がO2およびC2の間に存在するとき、存在せず、あるいは単結合がO2およびC2の間に存在するとき、水素、カルボニル基(例えば、−COR7);またはアルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、あるいは
単結合は、O2およびC2の間に存在し、R3およびR4は、O2、C2、C3、およびO1と一緒になって、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、およびカルボン酸から個々に選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されている5〜7員環を形成し、
R7は、存在するとき、個々に出現する毎に、アルキル、シクロプロピル、シクロブチルエーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバメート、チオエーテル、カルボン酸、およびアリールから個々に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基である。
Baltimore、MD、2000年、704頁;および「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」、P. Heinrich StahlおよびCamille G. Wermuth編、Wiley-VCH、Weinheim、2002年に見出される。
ン酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、2−ナフタレンスルホネート(naphthalesulfonate)、シュウ酸、パモ酸(palmoate)、ペクチン酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸、トシル酸、およびウンデカン酸が含まれる。
酸ジアミル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル)、ハロゲン化アリールアルキル(例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル)などの剤(agent)で四級化し得る。
を参照されたい。
上記の体重減少剤は、当技術分野において公知の方法を使用して調製することができる。特定の活性剤の調製のための代表的な方法論を、下記に記載する。所与の体重減少剤の合成のための適当な経路は、官能基の適合性、保護基戦略、および不安定な結合の存在と関連するため、全体としての化合物の構造を考慮して選択することができる。下記で考察する合成方法論に加えて、本明細書において開示されているクレアチン化合物の調製のために有用な代替の反応および戦略は、当技術分野において公知である。例えば、March、
「Advanced Organic Chemistry」、第5版、2001年、Wiley-Interscience Publication、New Yorkを参照されたい。
81年)およびZhang, W.ら、Acta Pharm. Sin.、21巻:592頁(1986年)を参照されたい。セラストロールは、式Iおよび式IIの化合物のための都合のよい出発材料として役割を果たすことができる。
1種または複数の薬学的に許容される添加剤と組み合わせた、治療有効量の本明細書に記載されている体重減少剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含有する医薬製剤を提供する。代表的な添加剤には、溶媒、賦形剤、pH修正剤、保存剤、抗酸化剤、懸濁化剤、湿潤剤、粘度調節剤、等張化剤、安定化剤、およびこれらの組合せが含まれる。適切な薬学的に許容される添加剤は、好ましくは一般に安全と認められる(GRAS)材料から選択され、望ましくない生物学的副作用または望まれていない相互作用を引き起こすことなく個体に投与し得る。
場合によって、医薬製剤は、1種または複数のさらなる活性剤をさらに含有することができる。
適切な経口剤形は、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびロゼンジ剤を含む。錠剤は、当技術分野で周知の圧縮または成形技術を使用して作製することができる。ゼラチンまたは非ゼラチンカプセルは、当技術分野で周知の技術を使用して、液体、固体、および半固体の充填材料をカプセル化することができる、硬質または軟質カプセルシェルとして調製することができる。
York、Marcel Dekker, Inc.、1989年)、「Remington - The science and practice of pharmacy」、第20版、Lippincott Williams & Wilkins、Baltimore
、MD、2000年、および「Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems」、第6版、Anselら、(Media, PA: Williams and Wilkins、1995年)に
記載されているように調製し得る。これらの参照文献は、錠剤およびカプセル剤、ならびに錠剤、カプセル剤、および顆粒剤の遅延放出剤形を調製するための添加剤、材料、装置および工程についての情報を提供する。
経口剤形、例えば、カプセル剤、錠剤、液剤、および懸濁剤を、制御放出のために製剤化することができる。例えば、1種または複数の化合物および任意選択の1種または複数のさらなる活性剤は、ナノ粒子、マイクロ粒子、およびこれらの組合せ中に製剤化し、軟質もしくは硬質のゼラチンまたは非ゼラチンカプセルにカプセル封入し、あるいは分散媒質に分散させ、経口懸濁剤またはシロップ剤を形成することができる。粒子は、薬物および制御放出ポリマーまたはマトリックスで形成することができる。代わりに、薬物粒子は、完成した剤形へと組込む前に、1つまたは複数の制御放出コーティングでコーティングすることができる。
延長放出製剤は一般に、拡散系または浸透圧系として、例えば、「Remington - The
science and practice of pharmacy」(第20版、Lippincott Williams & Wilkins、Baltimore、MD、2000年)に記載されているように調製される。拡散系は典型
的には、2タイプのデバイス、レザバーおよびマトリックスからなり、当技術分野で周知であり、記載されている。マトリックスデバイスは一般に、薬物を、ゆっくりと溶解するポリマーキャリアと共に錠剤形態に圧縮することによって調製される。マトリックスデバイスの調製において使用される3つの主要なタイプの材料は、不溶性プラスチック、親水性ポリマー、および脂肪化合物である。プラスチックマトリックスには、これらに限定されないが、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、およびポリエチレンが含まれる。親水性ポリマーには、これらに限定されないが、セルロースポリマー、例えば、メチルおよびエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびCarbopol(登録商標)934、ポリエチレンオキシドおよびこれらの混合物が含まれる。脂肪化合物には、これらに限定されないが、様々なワックス、例えば、カルナウバワックスおよびトリステアリン酸グリセリル、ならびに硬化ヒマシ油または硬化植物性油を含めたワックスタイプの物質、またはこれらの混合物が含まれる。
遅延放出製剤は、固体剤形を、胃の酸性環境において不溶性であり、小腸の中性環境において可溶性であるポリマー膜でコーティングすることによって生じさせることができる。
製剤は、本明細書において開示されている化合物の1つまたは複数のパルス状送達を提供することができる。「パルス状」とは、複数の薬物用量が時間間隔をあけて放出されることを意味する。一般に、剤形の服用によって、最初の用量の放出は実質的に即時であり、すなわち、第1の薬物放出「パルス」は服用の約1時間以内に起こる。この最初のパルスに続いて第1の時間間隔(遅延時間)があり、この間は剤形からほとんどまたは全く薬物が放出されず、この後に次いで、第2の用量が放出される。同様に、第2および第3の薬物放出パルスの間の第2の殆ど薬物放出がない間隔を設計し得る。殆ど薬物放出がない時間間隔の期間は、剤形設計、例えば、毎日2回の投薬プロファイル、毎日3回の投薬プロファイルなどに応じて変化する。毎日2回の投与量プロファイルを提供する剤形について、殆ど薬物放出がない間隔は、第1および第2の用量の間に概ね3時間〜14時間の持続時間を有する。毎日3回のプロファイルを提供する剤形について、殆ど薬物放出がない間隔は、3用量のそれぞれの間に概ね2時間〜8時間の持続時間を有する。
化合物は、非経口投与のために製剤化することができる。「非経口投与」とは、本明細書において使用する場合、消化管または非侵襲的局所的もしくは局部的経路を通す以外の任意の方法による投与を意味する。例えば、非経口投与は、静脈内、皮内、腹腔内、胸膜内、気管内、筋肉内、皮下、注射による、および注入による患者への投与を含み得る。
本明細書に記載されている非経口製剤は、即時放出、遅延放出、延長放出、パルス状放出、およびこれらの組合せを含めた制御放出のために製剤化することができる。
非経口投与のために、化合物、および必要に応じて1種または複数のさらなる活性剤を、制御放出を提供するマイクロ粒子、ナノ粒子、またはこれらの組合せ中に組み込むことができる。製剤が2種以上の薬物を含有する実施形態において、薬物は、同じタイプの制御放出(例えば、遅延、延長、即時、もしくはパルス状)のために製剤化することができ、または薬物は、異なるタイプの放出(例えば、即時および遅延、即時および延長、遅延および延長、遅延およびパルス状など)のために独立に製剤化することができる。
活性剤を、デポー注射のために製剤化することができる。デポー注射において、活性剤は、注射後数時間または数日に亘り活性剤の徐々の放出を提供する1種または複数の薬学的に許容されるキャリアと共に製剤化される。デポー製剤は、任意の適切な手段によって投与することができる。しかし、デポー製剤は典型的には、皮下注射または筋肉内注射によって投与される。
一定のレベルの投与量が維持されるような緩徐放出系または持続放出系の埋込みがまた、本明細書において意図される。このような場合、本明細書において提供する活性剤(複数可)は、外側の速度制御メンブレンで必要に応じてコーティングされている固体マトリックスに分散させることができる。化合物は、固体マトリックスから(および必要に応じて該外側のメンブレンを通して)拡散し、持続して、速度制御放出される。固体マトリックスおよびメンブレンは、これらに限定されないが、ポリマー、生体侵食性ポリマー、およびヒドロゲルを含めた当技術分野において公知の任意の適切な材料から形成し得る。
本明細書に記載されている化合物は、非経口投与のために製剤化することができる。肺への投与のための医薬製剤および方法は、当技術分野において公知である。
乾燥粉末製剤は、肺への投与に適した、1種または複数の活性剤を含有する微粉化した固体製剤である。乾燥粉末製剤において、1種または複数の活性剤は、結晶性またはアモルファスの形態で組み込むことができる。
Exosurf − DPPCと、展着剤として加えたヘキサデカノールおよびチロキサポールとの混合物
プマクタント(人工の肺拡張化合物またはALEC) − DPPCおよびPGの混合物KL−4 − SP−Bの構造的特徴を模倣する21アミノ酸合成ペプチドと組み合わせた、DPPC、パルミトイル−オレオイルホスファチジルグリセロール、およびパルミチン酸からなる
Venticute − DPPC、PG、パルミチン酸および組換えSP−C
動物に由来するサーファクタント
Alveofact − ウシの肺洗浄液から抽出
Curosurf − 刻んだブタの肺に由来する材料から抽出
Infasurf − 子ウシの肺洗浄液から抽出
Survanta − 刻んだウシの肺から抽出、さらなるDPPC、パルミチン酸およびトリパルミチンを伴う
Exosurf、Curosurf、Infasurf、およびSurvantaは、米国における使用のために現在FDAに承認されているサーファクタントである。
頁(1992年)。3ミクロン超の空気動力学的体積を有する粒子を投与することによって、肺胞マクロファージによる食作用、および肺からのクリアランスを最小化することができる。
液体製剤は、液体医薬キャリアに溶解または懸濁した1種または複数の体重減少剤を含有する。
上記の乾燥粉末製剤および液体製剤を使用して、肺への投与のためのエアゾール製剤を形成することができる。気道への治療剤の送達のためのエアゾールは、当技術分野において公知である。エアゾールという用語は、本明細書において使用する場合、ガスに懸濁した固体粒子または液体粒子の微細なミストの任意の調製物を指す。場合によって、ガスは、噴射剤でよい。しかし、これは必要とされない。エアゾールは、超音波処理または高圧処理を含めたいくつかの標準的な技術を使用して生成し得る。
場合によって、デバイスは肺に製剤を投与するために使用される。適切なデバイスには、これらに限定されないが、乾燥粉末吸入器、加圧式定量吸入器、ネブライザー、および電気流体力学的エアゾールデバイスが含まれる。
上記の乾燥粉末製剤は、乾燥粉末吸入器(DPI)を使用して患者の肺に投与することができる。DPIデバイスは典型的には、機序、例えば、ガスのバーストを使用して、容器内に乾燥粉末の雲を生じさせ、これを次いで患者が吸入することができる。
上記の液体製剤は、加圧式定量吸入器(pMDI)を使用して患者の肺に投与することができる。
Ingleheim、Forest Laboratories、Glaxo−Wellcome、Schering PloughおよびVecturaを含めたいくつかのサプライヤーから入手可能である。場合によって、患者は、吸気と協調してエアゾール化された製剤をpMDIから手動で排出することによって、エアゾール化された製剤を投与する。このように、エアゾール化された製剤は、吸息気流内に取り込まれ、肺に運ばれる。
上記の液体製剤はまた、ネブライザーを使用して投与することができる。ネブライザーは、上記の液体製剤、通常、水性ベースの組成物を、好ましくは5ミクロン未満の直径の空気動力学的質量中央径を有し、下気道中に吸入することができる、小さな液滴のミストまたは雲に変換する、液体エアゾール発生器である。この工程は、微粒化と称される。エアゾールの雲が吸入されるとき、液滴は、鼻、上気道または深部肺中に1種または複数の活性剤を運ぶ。これらに限定されないが、空気圧駆動式(ジェット)ネブライザーおよび電気機械式ネブライザーを含めた任意のタイプのネブライザーを使用して、患者に製剤を投与し得る。
上記の液体製剤はまた、電気流体力学的(EHD)エアゾールデバイスを使用して投与することができる。EHDエアゾールデバイスは、電気エネルギーを使用して、液体薬物の液剤または懸濁剤をエアゾール化する。EHDエアゾールデバイスの例は、当技術分野において公知である。例えば、Noakesらへの米国特許第4,765,539号およびCoffee,R.Aへの米国特許第4,962,885号を参照されたい。
本明細書に記載されている体重減少剤の1種または複数を含有する医薬製剤は、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における体重減少を誘導し、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における体脂肪を低減させ、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者における食物摂取量を低減させ、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者におけるグルコース恒常性を改善し、正常な、前肥満の、肥満の、もしくは病的に肥満の患者において体重増加を予防し、かつ/または肥満指数の増加を予防し、あるいはこれらの組合せのために投与することができる。
嚢胞性卵巣症候群、または代謝症候群を患っている患者に投与される。
患者に投与する正確な投与量は、患者の身体的特徴(例えば、体重)、処置する疾患または障害の重症度の程度、および他の合併する疾患または障害の存在または非存在を含めた多くの要因によって決まり、処方する医師が容易に決定することができる。
医薬製剤は、例えば、単一の投与量で、連続投与量として、毎日1回もしくは複数回、またはより頻繁でなく、例えば、週1回投与し得る。医薬製剤は、1日1回または1日2回以上、例えば、1日2回、1日3回、1日4回、またはそれ超、投与することができる。特定の実施形態において、製剤は、1日1回以下、経口投与される。
他の実施形態において、本明細書において開示されている化合物は、1種または複数のさらなる治療剤、予防剤、または診断用薬と共に共投与することができる。共投与は、本明細書において使用する場合、同じ剤形の範囲内でのまたは異なる剤形の範囲内での投与を含む。本明細書に記載されている化合物、および1種または複数のさらなる治療剤、予防剤、または診断用薬が異なる剤形で投与されるこれらの実施形態について、剤形は、同時に(例えば、同じ時に、もしくは本質的に同じ時に)または逐次的に投与することができる。「本質的に同じ時に」とは、本明細書において使用する場合、一般に10分以内、好ましくは5分以内、より好ましくは2分以内、最も好ましくは1分以内を意味する。逐次的に投与される剤形は、互いに、例えば、10時間、9時間、8時間、7時間、6時間、5時間、4時間、3時間、2時間、1時間、30分、20分、または15分を含め、数時間以内に投与することができる。
肥満マウスへのセラストロールの投与
セラストロールは、商業的な供給源から得た。C57Bl/6Jマウスに高脂肪食(HFD;Research Diets、D12451、45kcal%脂肪)を与え、16週間摂食させた。肥満およびレプチン抵抗性の確立後、マウスにセラストロール(25μlのDMSO中の10μg/kg、50μg/kgおよび100μg/kg、1日1回)を異なる用量で、ならびにビヒクル(DMSO、25μl)を腹腔内(i.p.)注射によって最初に投与した。特に明記しない限り、動物は食物および水を自由に摂取できるようにした。
痩せたマウスへのセラストロールの投与
上記と同じプロトコルを使用して、セラストロールを、固形飼料の食餌を与えられている痩せたマウスに、50μg/kg、100μg/kgまたは500μg/kgのi.p.注射によって3週間投与した。図2Aおよび図2Bに示すように、セラストロールは、有意ではあるが小さな食物摂取量の減少を誘導した。しかし、セラストロールは、肥満マウスにおいて体重を低減させるのに有効なものより5倍高い用量で痩せたマウスに投与したときでさえ、痩せたマウスにおいて体重の減少を誘導しなかった。これらの知見は、セラストロールの食欲低下効果は肥満動物に限定されることを示唆する。痩せたマウスにおいて、試験した最も高い用量(500μg/kg)のみが、2週間の薬物注射に続いて、血中グルコースの有意な減少を誘導した(図2C、p<0.05)。
セラストロールの活性のレプチン依存性の調査
セラストロール(100μg/kg、1日1回、25μlのDMSO中)を、肥満のレプチン欠損(ob/ob)およびレプチン受容体欠損(db/db)マウスモデルに投与した。これらのマウスモデルのいずれも、セラストロール投与によって食欲の有意な減少を示さなかった(ob/obマウス、図3;db/dbマウス、図4)。ob/obおよびdb/dbマウスの両方において、対照(ビヒクル処置)群と同様に体重は増加し続けた(ob/ob、図3A;db/db、図4A)。さらに、セラストロールは、ob/ob(図3C)、およびdb/db(図4C)マウスにおいて、2週間の薬物注射の後、6時間空腹時血中グルコースを減少させなかった。
グルコース恒常性に対するセラストロール投与の効果
上記のように、セラストロールのi.p.および経口投与は、HFD摂食肥満マウスにおける血中グルコースレベルのロバストな減少をもたらす。グルコース恒常性に対するセラストロールの効果を分析するために、慢性i.p.セラストロール投与(100μg/kg)に続いて、グルコース耐性試験(GTT)およびインスリン耐性試験(ITT)を行った。
肝臓、腎臓、および甲状腺機能に対するセラストロール投与の効果
肝機能に対するセラストロール投与の効果を調査するために、アラニントランスアミナーゼ(ALT)およびアスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)の血清レベルを、3週間のセラストロール処置(100μg/kg、i.p.)に続いてマウスにおいて測定した。ALTおよびASTを、酵素連結免疫吸着アッセイ(ELISA)キット(Bio
Scientificから)を使用して測定した。
セラストロール誘導体の調製および活性
セラストロールはマイケルアクセプターであり、求核試薬、例えば、タンパク質のシステイン残基と共にマイケル付加体を形成することができる。セラストロールの反応性位置(式IのC6−炭素原子)においてマイケル付加体の形成をブロックする置換基を含有する、セラストロールの4種の誘導体(mCS1〜mCS4)を調製した。これらの誘導体は、マイケルアクセプターとして機能することがもはや予想されない。
20mg(0.0378mmol)のセラストロールを、1mLのエタノールに室温で溶解した。50μLの2−メルカプトエタノール(mercaptothanol)を加え、反応物を室温で30分間撹拌した。反応時間の間に、反応混合物の色は、明るいオレンジ色から無色に変化した。出発材料の完全な消費が、LC/MSによって確認された。次いで、溶媒を減圧下で除去し、mCS1mlを定量的収率でかすかなオレンジ色の膜として得た。さらなる精製は、シリカゲル上で行うことができる。
10mg(0.0189mmol)のセラストロールを、1mLのエタノールに室温で溶解した。3mgのシスタミンを加え、反応物を撹拌した。明るいオレンジ色から殆ど無色への色の変化が10分以内に観察された。室温での一晩の撹拌に続いて、mCS2が沈殿し、濾過によって単離し、減圧下で乾燥させた。
10mg(0.0189mmol)のセラストロールを、1mLのエタノールに室温で溶解した。5μLの3−メルカプトプロピオン酸を加え、反応物を撹拌した。室温で撹拌しながら、明るいオレンジ色から殆ど無色への色の変化が1時間以内に観察された。溶媒を減圧下で除去し、定量的収率のmCS3をかすかなオレンジ色の膜として得た。
mCS4の調製
4種のセラストロール誘導体(mCS1〜mCS4)を、HFD摂食肥満マウスに投与した(100μg/kg/日、25日間、i.p.)。図13に示すように、mCS1〜mCS4は、セラストロールと同様の効力を伴い体重および食物摂取量を減少させた。
セラストロールおよびレプチンの共投与
セラストロールおよびレプチンを共投与して、肥満マウスの体重を減少させた。C57Bl/6Jマウスに高脂肪食摂食を16週間与えた。それに続いて、セラストロールを40日の期間投与した(100μg/kg/日、i.p.)。
肥満を予防するセラストロールの投与
4群のC57BL/6マウスを、3週齢で離乳させた。群の2つは通常の固形飼料の食餌を与え、2群は高脂肪食を与えた。各食餌からの1つの群に、毎日のセラストロール注射(100μg/kg/日、i.p.)を受けさせ、各食餌からの他の群に、ビヒクル注射(1日当たり25μLのDMSO、i.p.)を対照として6カ月に亘り受けさせた。体重を研究に亘り測定し、添付の図において報告した。図15に示すように、ビヒクル−HFD群は肥満を発症し、一方、他の群はそうではなかった。
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- 明細書に記載の発明。
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