JP2019032329A - 広範囲の疎水性を有する被検成分の精製及び検出のためのlc−ms構成 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2010年10月29日出願の米国仮特許出願第61/408,266号、発明の名称“広範囲の疎水性を有する被検成分の精製及び検出のためのLC−MS構成(LC-MS CONFIGURATION FOR PURIFICATION AND DETECTION OF ANALYTES HAVING A BROAD RANGE
OF HYDROPHOBICITIES)”、発明者:Joseph L.Herman、Robert
DeWitte、及びDayana Argotiに基づく利益及び優先権を主張し、その全文を引用によって本明細書に援用する。本願はまた、2010年10月29日出願の米国仮特許出願第61/408,385号、発明の名称“ビタミンD代謝産物のLC−MS分離及び検出(LC-MS SEPARATION AND DETECTION OF VITAMIN D METABOLITES)”、発明
者:Joseph L.Herman及びDayana Argotiも参照し、その全文を引用によって本明細書に援用する。
本発明は、被検成分(analyte)のLC−MS分離及び検出のための方法、システム、装
置、及びキットに関する。
それ自体、典型的にはあまり平均的な病院の臨床検査室又は医学研究所の技師向きではない。概して、これらの検査室はLC−MS診断法を採用しておらず、代わりに、一般的には自動イムノアッセイなどの代替の診断技術を使用するか、又はサンプルを分析のためにレファレンス・ラボラトリー(基準研究所)に出している。さらに、レファレンス・ラボラトリー又はその他のタイプの試験研究所(工業又は環境サンプルを試験するための研究所などであるが、これらに限定されない)でさえ、手順が単純化され、実質的に自動化されれば、LC−MSのより幅広い利用が進むであろう。
とを困難にしている。その結果、サンプルは、それらのバッチが分析されるまでに数時間又はさらには数日間も保持され、複数の関心被検成分を含有するサンプルは別個に分取されるか、又は異なる被検成分のアッセイのたびにバッチの待ち行列に戻されねばならない。病院がLC−MS装置を所有している主要なレファレンスラボに近くなければ、サンプルをラボに輸送してやり取りせねばならず、さらにおそらくは数日の遅れが生じる。一刻を争う分析の場合(例えば、救急科の患者の場合、又は不安定な被検成分を含有するサンプルの場合)、そのような遅れは容認しがたい。より日常的な試験の場合、そのような遅延及び追加費用のゆえに、多くの有力なLC−MS診断試験は単に今日多くの病院及び診断研究所で利用されなくなっている。
Spectrom.16:421−426,2002)。Hermanの方法は、確立された臨床参考範囲内での検出及び/又は臨床標準への準拠が必要とされない約4の対数分配係数(logP)単位にわたる疎水性を有する化合物には適用可能である。しかしながら、Hermanの方法は、極めて親水性の化合物(すなわちlogPが約1未満)又は極めて疎水性の化合物(すなわちlogPが約5より大)には適用できない。
相緩衝溶液、及び液体クロマトグラフィーシステムの一つの実質的に非水性の移動相緩衝溶液を用いて精製し、そして(3)第一及び第二の群からの被検成分を質量分析計を用いて分析することを含む。一態様において、質量分析計は液体クロマトグラフィーシステムと流体連結されていてよい。別の態様において、質量分析計は、液体クロマトグラフィーシステムに対して“オフライン”であってもよい。
分は約0〜約5の範囲のlogPを有し、第三の被検成分は約5より大きく、約6以下のlogPを有している。全体として、これはほぼ全実用範囲のlogPを表している。すなわち、第一の被検成分は非常に親水性であり、第三の被検成分は非常に疎水性であり、そして第二の被検成分は本質的にその間のどこかである。
に特異的な一つ又は複数の親イオン又はプロダクトイオンのイオン化、フラグメント化、及び検出ができる質量分析計と、複数のサンプルを管理するように構成されたサンプル管理装置(sample handling device)と、そして液体クロマトグラフィーシステム及び質量分析計のそれぞれに結合され、少なくとも一つのLC−MSシステムパラメーター(すなわち、ソフトウェア制御パラメーターであってハードウェアパラメーターではない)を制御又は変化させるように構成された制御システムとを含む。
本発明は、液体クロマトグラフィー−質量分析(LC−MS)による、広範囲の疎水性を有する被検成分の精製及び検出のための方法、システム、及びキットに関する。単一の液体クロマトグラフィーカラム(例えば、単一の分析用液体クロマトグラフィーカラム)又は単一組の液体クロマトグラフィーカラム(例えば、単一の分析用液体クロマトグラフィーカラムと、その上流にあってそれと流体連結されている単一のサンプル浄化用液体クロマトグラフィーカラム)、一組の移動相緩衝液、及び任意に単一のイオン化法(例えば、エレクトロスプレーイオン化(“ESI”)、大気圧化学イオン化(“APCI”)及び当該技術分野で公知のその他のイオン化法)を用いて、広範囲の被検成分を液体クロマトグラフィー−質量分析(LC−MS)システムで精製及び分析することができる。広範囲の疎水性を有する被検成分のLC−MS精製及び分析は、異なる被検成分に特別なLC運転パラメーター(例えば、流速、一つの緩衝液対別の緩衝液の比率、温度など)及びMSシステムパラメーター(例えば、イオン化電圧、脱溶媒和温度など)を選択することによって、カラムもしくは緩衝液の変更又はLC−MSシステムに対する何らかのその他のハードウェア構成の変更をする必要なしに達成される。異なる被検成分タイプを用いる実験の間にカラム、緩衝液などを変更する必要がないという事実のために、本明細書中に記載の方法、システム、及びキットは、これまでに報告された方法と比べて、個別の被検成分に対する特異性に本質的な妥協をすることなく、広範囲の被検成分に対して実質的に増大された速度及び使いやすさを提供する。
従って、第一の近似として、LogPは、化学物質がいかに親水性(hydrophilic又は"water loving")であるか又は疎水性(hydrophobic又は"water fearing")であるかの尺度とな
る。logPは指数関数であるので、一般に、1単位の変化は疎水性における10倍の差を表すことに注意すべきである。
その他の指向性装置から放出される。これは帯電されていてもいなくてもよい。分子イオン(例えば[M+H]+)は、液相で、又は被検成分周囲の溶媒シェル(solvent shell)
の蒸発中に発生する物理化学的過程に応じて、又は気相で形成されうる。
本明細書において定量的測定に関連して使用されている“約”という用語は、表示値のプラス又はマイナス10%を意味する。
図1を参照すると、広範囲の化学クラスからの被検成分のLC−MS精製及び検出のためのシステム100が図式的に示されている。システム100は、広範囲の化学クラスからの被検成分の精製を実行できる液体クロマトグラフィーシステム102と、各関心被検成分に特異的な一つ又は複数のプリカーサーイオン又はプロダクトイオンのイオン化、フラグメント化、及び検出ができる質量分析計150を含む。
て設計できる。また、制御システム160は、使用者を無関係な情報で圧倒することを避けるために、最も関係のあるデータのみを使用者に戻すように構成することもできる。
ーでき、完了したら、データ処理を開始して、使用者が選択したアッセイタイプに特異的な結果を生み出す。
示することができる。
ii.システムに入るサンプル中の関心被検成分の識別;
iii.関心被検成分に基づいてアッセイプロトコルの選択;
iv.サンプル管理装置及び/又は制御システムに、サンプル中の関心被検成分の分析を開始するよう指示;
v.制御システムに、関心被検成分のために選択されたアッセイプロトコルに基づいて一つ又は複数の試薬を選択するよう指示;
vi.制御システムに、関心被検成分のために選択されたアッセイプロトコルに基づいて液体クロマトグラフィーの移動相条件を選択し、液体クロマトグラフィーシステムに関心被検成分を精製するよう指示;
vii.制御システムに、関心被検成分のために選択されたアッセイプロトコルに基づい
て質量分析計の設定を選択し、質量分析計に選択された関心被検成分に関連する質量スペクトルデータを生み出すよう指示;又は
viii.制御システムに、関心被検成分の存在及び/又は濃度を同定するために、選択された関心被検成分に関連する質量スペクトルデータを分析するよう指示。
A.Zondermanに見出すことができ、この全文は引用によって本明細書に組み込まれる。
モードを選択することもできる。例えば、液体クロマトグラフィーは、グラジエントモード、アイソクラチック(定組成)モード、又は多型(polytyptic)(すなわち混合)モードを用いて実施することができる。
a/eに比例する力を経験する。電圧及び振幅を、特定のDa/eを有するイオンのみが四重極の長さを通過し、他のすべてのイオンは屈折(偏向)するように選べばよい。こうして、四重極装置は、装置に注入されたイオンの“マス(質量)フィルター”、“マスセパレーター(質量分離器)”又はイオンレンズとして働くことができる。
サンプル中の関心被検成分(一つ又は複数)の濃度は、典型的には、ピーク下面積を検量線と比較するか、又は内部標準(例えばジュウテリウム化25−ヒドロキシビタミンD3)対試験サンプルの比を比較するかのいずれかによって決定される。
一態様において、少なくとも一つの関心被検成分を含有するサンプルのLC−MSを実施するためのキットを開示する。該キットは、LC−MSシステムを用いて複数の関心被検成分を精製、溶出及び分析するための試薬と、LC−MSシステムを用いて約−1〜約6の範囲の分配係数(logP)を有する複数の関心被検成分を精製及び分析するための説明書を含むプロトコルとを含む。
少なくともまたがる限界のことを言い、定量下限は参考範囲の下限より高くなく、定量上限は参照範囲の上限より低くない。ここで言う参考範囲は、これらに限定されないが、臨床的、工業的及び環境的適用を含む特定の適用に関連している。
こともある。同様に、本明細書中に記載の方法及び装置によって提供できる濃度範囲の上限は、上限臨床参考範囲よりずっと高いこともある。
現性のことを言い、単一サンプルの繰り返し測定の変動係数によって測定される。精度は、慣例的にアッセイ開発の一段階として決定されており、変動係数は、同じ日における、異なる日にまたがる、などの繰り返し測定から誘導される。精度の要件は、現在の医療行為に応じて被検成分ごとに変動するが、一般的に15%未満の変動係数が好適であると理解されている。
ィーは逆相である。適切な逆相カラムは、C−4、C−8、C−18、Hypersil
Gold PFP、Accucore PFP(登録商標)、Haloなどであるが、これらに限定されない。
次に図2を参照すると、広範囲の疎水性を有する被検成分を液体クロマトグラフィー−質量分析(LC−MS)を用いて精製及び分析するための方法200が図示されている。図示された方法200は、第一の化学クラスから少なくとも第一の被検成分を準備する行為210及び第一の化学クラスとは異なる第二の化学クラスから少なくとも第二の関心被検成分を準備する行為220を含む。第一及び第二の関心被検成分は、約−1.2〜約6の範囲にわたる対数分配係数(logP)を有している。方法はさらに、第一及び第二の関心被検成分のそれぞれを少なくとも部分的に精製するように構成された単一の分析カラムと、質量分析計(MS)と、単一の水性移動相緩衝溶液と、そして単一の実質的に非水性の移動相緩衝溶液とを含むLC−MSシステムを準備する行為230を含む。一態様において、移動相緩衝溶液は、それぞれアンモニウムイオン源を含有する。方法はさらに、MSでの分析のために第一の関心被検成分を精製及び溶出する行為240と、MSでの分析のために第二の関心被検成分を精製及び溶出する行為250を含む。
ogPは、少なくとも約4.5logP単位離れうる。方法200を用いて精製及び分析できる関心被検成分の適切な例は、ビタミンD、ステロイドホルモン、免疫抑制剤、化学療法薬、三環系抗うつ薬、アゾール系抗真菌薬、抗てんかん薬、抗レトロウィルス薬、オピエート(アヘン剤)及び/又はオピオイド、乱用薬物、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、それらの代謝産物、及びそれらの組合せなどであるが、これらに限定されない。これらの被検成分は、約−1.2(ブスルファン)から約6(25−OHビタミンD2)の範囲のlogPを有する(表1参照)。
アンモニウムイオンは、各関心被検成分に特異的なイオンの形成に関与できる。一部の被検成分の場合、アンモニウムイオンは、液相又は気相いずれかの被検成分にプロトンを供与することによって関心被検成分のプロトン化イオン形の形成を促進できる。一部の他の被検成分の場合(例えばステロイド)、アンモニウムイオンはアンモニア化イオンの形成を促進できる。一般に、プロトン化及び/又はアンモニア化分子イオンは、一部のイオン化技術によく見られる脱水イオン(water loss ions)よりも好ましい。なぜならば、関心
被検成分は、水を失う多くの可能性ある経路を有しているがゆえに、質量分析計で脱水イオンの追跡が困難になりうるからである。
25−ヒドロキシビタミンD3及び25−ヒドロキシビタミンD2をSigma社(ミズーリ州セントルイス)から購入した。25−ヒドロキシビタミンD3及び25−ヒドロキシビタミンD2をメタノールに溶解することによって2mg/mLのストック溶液を製造した。他のすべての濃度は、メタノール(原液)又は活性炭処理(charcoal-stripped)
ウシ胎仔血清(Sigma Aldrich社、カタログ番号F6765)もしくは抗体処理(antibody-stripped)ヒト血清のような処理血清(stripped serum)(マトリックス)
中への連続希釈によって製造した。標準及びQCは処理血清中に製造した。標準は、1〜300ng/mLの範囲で、QCは、2、120及び240ng/mLで製造した。ヘキサジュウテリウム化25−ヒドロキシビタミンD3(d6−25−OH D3)をMedical Isotopes社(カタログ番号D2831)から購入し、内部標準(IS)として使用した。1mg/mLのISストック溶液をメタノール中に製造し、メタノールで140ng/mLに希釈して、使用ISストック溶液(working IS stock solution)とした。ストック溶液及び使用溶液(working solution)はすべて−80℃で保管した。
を利用している。質量スペクトルは、Thermo Scientific Vantageトリプル四重極型質量分析計(Thermo Fisher Scientific社)で取得した。移動相Aは、水中10mMギ酸アンモニウムと0.01%ギ酸であった。移動相Bは、メタノール中10mMギ酸アンモニウムと0.01%ギ酸であった。移動相Cは、カラムの洗浄に使用される45:45:10のイソプロパノール:アセトニトリル:アセトンであった。
見るためにフルスキャンQ1データを取得し、定量的比較のために選択反応モニタリング(SRM)を用いた。
プロダクトイオン。25−ヒドロキシビタミンD2:91.089、95.158、105.104、159.149 プロダクトイオン。d6−25−OH D3:407.380 親、107.115、133.105、147.199、159.190 プロダクトイオン。四重極1(Q1)(半値全幅、FWHM)を0.2に設定し、四重極3(Q3)(FWHM)を0.7に設定した。スキャン幅(Da/e)0.01、スキャン時間(s)0.05。衝突ガス圧は1.5mTorrに設定した。
用いたビタミンD2の[M+H−H2O]+イオンのフルスキャンデータの比較を図4A〜4Bに示す。アンモニウム源の添加は検出の感度を著しく増大し、信号対雑音比を著しく改良することに注意する。また、[M+H]+イオンは、アンモニウムイオンなしでは検出されないことにも注意する。
iに見出すことができる。その全文は引用によって本明細書に援用する。
図6〜15に、純サンプル中の40の別個の関心被検成分の、Cyclone P浄化カラムとその後のHypersil Gold PFP分析カラムでの精製及び分析を示すMRMクロマトグラムを示す。様々な量の有機移動相のアイソクラチック溶離を用いて、各被検成分のリテンション特性を特徴付けした。これらの結果に基づいて、選択された最終移動相は、溶液A:10mMのギ酸アンモニウム、0.01%のギ酸、水、及び溶液B:10mMのギ酸アンモニウム、0.01%のギ酸、メタノールであった。図6〜15に、約7logPにわたる疎水性を有する化合物のベースライン分離が、本明細書中に記載の方法、システム、及びキットを用いて達成できることが示されている。logPがこれほど広範囲の化合物を、本明細書中に記載の方法システム及びキットを用いて分離できたことは予期せぬことであった。様々な化合物によって変えたパラメーターは、LC運転パラメーター(例えば、流速、一つの緩衝液対別の緩衝液の比率、温度など)及びMSシステムパラメーター(例えば、イオン化電圧、脱溶媒和温度など)だけであった。カラムと緩衝液は変えなかった。
ーター(例えば、イオン化電圧、脱溶媒和温度など)だけであった。カラムと緩衝液は変えなかった。
図21〜26に、マトリックス(例えば血液又は血清)中の免疫抑制剤、25−ヒドロキシビタミンD2及びD3、並びに化学療法薬ドセタキセル及びブスルファンの結果を示す。生体マトリックス溶液中の免疫抑制剤、25−ヒドロキシビタミンD2及びD3、ドセタキセル又はブスルファンに関し、リカバリー又はマトリックス効果(すなわち、“純”サンプルと比較した場合のマトリックス由来の干渉)は検出されなかった。ブスルファン(logP≒−1.15)及び25−ヒドロキシビタミンD2(logP≒5.69)は、本明細書中に記載の方法を用いて試験した被検成分の下限及び上限のlogP範囲を表していることに気付くのは興味深い。ブスルファンと25−ヒドロキシビタミンD2ほど異なる化合物を本明細書中に記載の方法システム及びキットを用いて分離できるとは予想外であった。ブスルファンから25−ヒドロキシビタミンD2までに変えたパラメーターは、LC運転パラメーター(例えば、流速、一つの緩衝液対別の緩衝液の比率、温度など)及びMSシステムパラメーター(例えば、イオン化電圧、脱溶媒和温度など)だけであった。カラムと緩衝液は変えなかった。
表3〜11に、本明細書中に記載された各種関心被検成分の精製及び分析に関する様々な方法詳細を示す。
と(化合物を乱流カラムから妥当な時間枠で得るために必要なこと)は、ループは最適に予備充填されているので、移送に顕著な効率をもたらしたことが分かった。この値は、各化合物のクラスに特有であることも分かった。
102 液体クロマトグラフィーシステム
110 サンプル
115 サンプル管理装置
120 試薬
130 ポンプ
140 カラム
150 質量分析計
160 制御装置
170a リンケージ
170b リンケージ
170c リンケージ
170d リンケージ
200 方法
210 第一の被検成分を準備する行為
220 第二の被検成分を準備する行為
230 LC−MSシステムを準備する行為
240 第一の被検成分を精製及び溶出する行為
250 第二の被検成分を精製及び溶出する行為
300 方法
310 複数の被検成分を精製及び分析するように構成されたLC−MSシステムを準備する行為
320 被検成分を選択する行為
330 選択された被検成分に基づいて分析プロトコルを選択する行為
340 選択された被検成分をLC−MSによって精製及び分析する行為
態様1 方法であって、
第一の群及び第二の群から選ばれた二つ以上の被検成分を準備し、ここで、第一の群及び第二の群から選ばれた二つ以上の被検成分の対数分配係数(logP)は、少なくとも約4.5logP単位離れており;
第一及び第二の群のそれぞれからの少なくとも一つの被検成分を、液体クロマトグラフィーシステムの単一の分析用液体クロマトグラフィーカラム、液体クロマトグラフィーシステムの一つの水性移動相緩衝溶液、及び液体クロマトグラフィーシステムの一つの実質的に非水性の移動相緩衝溶液を用いて精製し;そして
第一及び第二の群からの被検成分を質量分析計を用いて分析する
ことを含む方法。
態様2 二つ以上の被検成分が異なるサンプルに含有されている、態様1に記載の方法。
態様3 二つ以上の被検成分が単一のサンプルに含有されている、態様1に記載の方法。
態様4 二つ以上の被検成分が異なる時間に精製及び分析される、態様1に記載の方法。
態様5 二つ以上の被検成分が単一の実験で精製及び分析される、態様1に記載の方法。
態様6 液体クロマトグラフィーシステムが、二つ以上の被検成分のそれぞれを、各選択被検成分に特別な一つ又は複数の液体クロマトグラフィーシステムパラメーターを変えることによって精製するように構成されている、態様1に記載の方法。
態様7 液体クロマトグラフィーシステムパラメーターが、移動相緩衝液の流速、水性移動相緩衝溶液対非水性移動相緩衝溶液の比率、水性及び非水性移動相緩衝溶液のグラジエント変動比率、及びそれらの組合せからなる群から選ばれる、態様6に記載の方法。
態様8 液体クロマトグラフィーシステムが、単一の分析用液体クロマトグラフィーカラムの上流にあって、それと流体連結されている単一のサンプル浄化用液体クロマトグラフィーカラムをさらに含む、態様1に記載の方法。
態様9 第一の群及び第二の群から選ばれた二つ以上の被検成分が、約4.5〜6logP単位離れている、態様1に記載の方法。
態様10 第一の群及び第二の群から選ばれた二つ以上の被検成分が、約6〜7logP単位離れている、態様1に記載の方法。
態様11 一つの水性移動相緩衝溶液及び一つの実質的に非水性の移動相緩衝溶液がそれぞれアンモニウムイオン源を含む、態様1に記載の方法。
態様12 アンモニウムイオン源がギ酸アンモニウム又は酢酸アンモニウムである、態様9に記載の方法。
態様13 質量分析計が、エレクトロスプレーイオン化(ESI)又は大気圧化学イオン化(APCI)のイオン源を含む、態様1に記載の方法。
態様14 液体クロマトグラフィーが高速液体クロマトグラフィー(“HPLC”)である、態様1に記載の方法。
態様15 液体クロマトグラフィーが超高速液体クロマトグラフィー(“UHPLC”)である、態様1に記載の方法。
態様16 液体クロマトグラフィーシステムが、移動相緩衝液の流速、水性移動相緩衝溶液対非水性移動相緩衝溶液の比率、水性及び非水性移動相緩衝溶液のグラジエント変動比率、及びそれらの組合せの少なくとも一つを制御又は変化させるように構成された制御システムをさらに含む、態様1に記載の方法。
態様17 方法であって、
液体クロマトグラフィー−質量分析(LC−MS)システムの単一の分析用液体クロマトグラフィーカラム、LC−MSシステムの一つの水性移動相緩衝溶液、及びLC−MSの一つの実質的に非水性の移動相緩衝溶液を準備し、
ここで、LC−MSシステムは、約−1.2〜約6の範囲にわたる対数分配係数(logP)を有する複数の被検成分を、下記からなる群から選ばれる少なくとも一つのLC−MSシステムパラメーター:すなわち
移動相緩衝液の流速、水性移動相緩衝溶液対非水性移動相緩衝溶液の比率、水性及び非水性移動相緩衝溶液のグラジエント変動比率、イオン化電圧、脱溶媒和温度、電極電圧、衝突ガス温度、衝突ガス圧、衝突エネルギー、及びそれらの組合せ
を変えることによって精製及び分析するように構成され;
対数分配係数の範囲が約−1.2〜約6にわたる少なくとも二つの被検成分を選択し;
選択された被検成分に基づいて少なくとも一つの分析プロトコルを選択し、ここで、少なくとも一つの分析プロトコルの選択は、少なくとも一つのLC−MSシステムパラメーターを変えることを含み;そして
選択された被検成分を、LC−MS及び少なくとも一つの選択された分析プロトコルを用いて、二つの被検成分それぞれについて診断品質基準が満たされるように精製及び分析する
ことを含む方法。
態様18 少なくとも二つの被検成分が、ビタミンD、ステロイドホルモン、タンパク質ホルモン、タンパク質、ペプチドホルモン、ペプチド、細菌毒素、免疫抑制剤、化学療法薬、三環系抗うつ薬、アゾール系抗真菌薬、抗てんかん薬、抗レトロウィルス薬、オピエート及び/又はオピオイド、乱用薬物、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、それらの代謝産物、及びそれらの組合せからなる群から選ばれる、態様17に記載の方法。
態様19 LC−MSシステムが、
HPLC、UHPLC、HTLC、及びそれらの組合せからなる群から選ばれるLCシステム、及び
シングル四重極型、トリプル四重極型、イオントラップ型、飛行時間型(TOF)、四重極−飛行時間型(Q−TOF)、フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴型(FTICR)、静電トラップ型、磁場セクター型及びそれらの組合せからなる群から選ばれる質量分析計
を含む、態様17に記載の方法。
態様20 LC−MSシステムが、単一の分析用液体クロマトグラフィーカラムの上流にあって、それと流体連結されている単一のサンプル浄化用液体クロマトグラフィーカラムをさらに含む、態様17に記載の方法。
態様21 LC−MSシステムが、複数のサンプルを管理するために構成されたサンプル管理装置をさらに含む、態様17に記載の方法。
態様22 LC−MSシステムが、LC−MSシステムに結合され、LC−MSシステムパラメーターを制御又は変化させるように構成された制御システムをさらに含む、態様17に記載の方法。
態様23 方法であって、
ビタミンD、ステロイドホルモン、タンパク質ホルモン、タンパク質、ペプチドホルモン、ペプチド、細菌毒素、免疫抑制剤、化学療法薬、三環系抗うつ薬、アゾール系抗真菌薬、抗てんかん薬、抗レトロウィルス薬、オピエート及び/又はオピオイド、乱用薬物、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、又はそれらの代謝産物からなる群から選ばれる第一の被検成分及び第二の被検成分を準備し、ここで、第一及び第二の被検成分の対数分配係数(logP)は、少なくとも約4.5logP単位離れており;
第一の被検成分及び第二の被検成分を、液体クロマトグラフィーシステムの単一の分析用液体クロマトグラフィーカラム、液体クロマトグラフィーシステムの一つの水性移動相緩衝溶液、及び液体クロマトグラフィーシステムの一つの実質的に非水性の移動相緩衝溶液を用いて精製し;そして
第一の被検成分及び第二の被検成分を、液体クロマトグラフィーシステムと流体連結されている質量分析計を用いて分析する
ことを含む方法。
態様24 液体クロマトグラフィーシステムが、第一の被検成分及び第二の被検成分を、第一の被検成分及び第二の被検成分に特別な一つ又は複数の液体クロマトグラフィーシステムパラメーターを変えることによって精製するように構成されており、ここで液体クロマトグラフィーシステムパラメーターは、移動相緩衝液の流速、水性移動相緩衝溶液対非水性移動相緩衝溶液の比率、水性及び非水性移動相緩衝溶液のグラジエント変動比率、及びそれらの組合せからなる群から選ばれる、態様23に記載の方法。
態様25 ビタミンD、ステロイドホルモン、免疫抑制剤、化学療法薬、三環系抗うつ薬、アゾール系抗真菌薬、抗てんかん薬、抗レトロウィルス薬、オピエート及び/又はオピオイド、乱用薬物、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、及びそれらの代謝産物からなる群が約−1.2〜約6の範囲のlogPを有する、態様23に記載の方法。
態様26 質量分析計が、エレクトロスプレーイオン化(ESI)又は大気圧化学イオン化(APCI)のイオン源を含む、態様23に記載の方法。
態様27 液体クロマトグラフィーが高速液体クロマトグラフィー(“HPLC”)である、態様23に記載の方法。
態様28 液体クロマトグラフィーが超高速液体クロマトグラフィー(“UHPLC”)である、態様23に記載の方法。
態様29 方法であって、
第一の被検成分、第二の被検成分、及び第三の被検成分を準備し、ここで、第一の被検成分は約−1.2〜約0の範囲の対数分配係数(logP)を有し、第二の被検成分は約0〜約5の範囲のlogPを有し、そして第三の被検成分は約5より大きく、約6以下のlogPを有しており;
液体クロマトグラフィー−質量分析(LC−MS)システムの単一の分析用液体クロマトグラフィーカラム、LC−MSシステムの一つの水性移動相緩衝溶液、及びLC−MSの一つの実質的に非水性の移動相緩衝溶液、及び質量分析計を準備し;
第一の被検成分をLC−MSシステムで精製及び分析し;
第二の被検成分をLC−MSシステムで精製及び分析し;そして
第三の被検成分をLC−MSシステムで精製及び分析する
ことを含む方法。
態様30 液体クロマトグラフィーシステムが、第一、第二、及び第三の被検成分を、各選択被検成分に特別な一つ又は複数の液体クロマトグラフィーシステムパラメーターを変えることによって精製するように構成されており、ここで液体クロマトグラフィーシステムパラメーターは、移動相緩衝液の流速、水性移動相緩衝溶液対非水性移動相緩衝溶液の比率、水性及び非水性移動相緩衝溶液のグラジエント変動比率、及びそれらの組合せからなる群から選ばれる、態様29に記載の方法。
態様31 第一及び第二の被検成分が、ビタミンD、ステロイドホルモン、タンパク質ホルモン、タンパク質、ペプチドホルモン、ペプチド、細菌毒素、免疫抑制剤、化学療法薬、三環系抗うつ薬、アゾール系抗真菌薬、抗てんかん薬、抗レトロウィルス薬、オピエート及び/又はオピオイド、乱用薬物、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、それらの代謝産物、及びそれらの組合せからなる群から選ばれる、態様29に記載の方法。
態様32 ビタミンD、ステロイドホルモン、タンパク質ホルモン、タンパク質、ペプチドホルモン、ペプチド、細菌毒素、免疫抑制剤、化学療法薬、三環系抗うつ薬、アゾール系抗真菌薬、抗てんかん薬、抗レトロウィルス薬、オピエート及び/又はオピオイド、乱用薬物、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、及びそれらの代謝産物からなる群が約−1.2〜約6の範囲のlogPを有する、態様29に記載の方法。
態様33 関心被検成分をLC−MSによって精製及び分析するためのシステムであって、
液体クロマトグラフィーシステムの単一の分析用液体クロマトグラフィーカラム、液体クロマトグラフィーシステムの一つの水性移動相緩衝溶液、及び液体クロマトグラフィーシステムの一つの実質的に非水性の移動相緩衝溶液を含み、
ここで、液体クロマトグラフィーシステムは、ビタミンD、ステロイドホルモン、免疫抑制剤、化学療法薬、三環系抗うつ薬、アゾール系抗真菌薬、抗てんかん薬、抗レトロウィルス薬、オピエート及び/又はオピオイド、乱用薬物、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、それらの代謝産物、及びそれらの組合せのそれぞれの精製及び溶離を、単一の分析用液体クロマトグラフィーカラム、一つの水性移動相緩衝溶液、及び一つの実質的に非水性の移動相緩衝溶液を用いて実行することができるシステム。
態様34 液体クロマトグラフィーシステムが、HPLC、UHPLC、HTLC、及びそれらの組合せからなる群から選ばれ、
システムはさらに、
液体クロマトグラフィーシステムから精製及び溶出された各被検成分に特異的な一つ又は複数の親イオン又はプロダクトイオンをイオン化、フラグメント化、及び検出することができる質量分析計を含み、
質量分析計は、シングル四重極型、トリプル四重極型、イオントラップ型、飛行時間型(TOF)、四重極−飛行時間型(Q−TOF)、フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴型(FTICR)、静電トラップ型、磁場セクター型及びそれらの組合せからなる群から選ばれる、態様33に記載のシステム。
態様35 液体クロマトグラフィーシステムが、単一の分析用液体クロマトグラフィーカラムの上流にあって、それと流体連結されている単一のサンプル浄化用液体クロマトグラフィーカラムをさらに含む、態様33に記載のシステム。
態様36 被検成分が約−1.2〜約6の範囲の対数分配係数(logP)を有する、態様33に記載のシステム。
態様37 複数のサンプルを管理するために構成されたサンプル管理装置と;
液体クロマトグラフィーシステム及び質量分析計のそれぞれに結合され、移動相緩衝液の流速、水性移動相緩衝溶液対非水性移動相緩衝溶液の比率、水性及び非水性移動相緩衝溶液のグラジエント変動比率、イオン化電圧、脱溶媒和温度、レンズ振幅、衝突ガス温度、衝突ガス圧、及びそれらの組合せの少なくとも一つを制御又は変化させるように構成された制御システムとをさらに含む、態様33に記載のシステム。
態様38 サンプル管理装置及び/又は制御システムと動作的に結合されたサンプル検出装置をさらに含み、サンプル検出装置は、
i.システムに入るサンプルの識別;
ii.システムに入るサンプル中の被検成分の識別;
iii.被検成分に基づいてアッセイプロトコルの選択;
iv.サンプル管理装置及び/又は制御システムに、サンプル中の被検成分の分析を開始するよう指示;
v.制御システムに、被検成分のために選択されたアッセイプロトコルに基づいて一つ又は複数の試薬を選択するよう指示;
vi.制御システムに、被検成分のために選択されたアッセイプロトコルに基づいて液体クロマトグラフィーの移動相条件を選択し、液体クロマトグラフィーシステムに被検成分を精製するよう指示;
vii.制御システムに、被検成分のために選択されたアッセイプロトコルに基づいて質量分析計の設定を選択し、質量分析計に選択された被検成分に関連する質量スペクトルデータを生み出すよう指示;又は
viii.制御システムに、被検成分の存在及び/又は濃度を同定するために、選択された被検成分に関連する質量スペクトルデータを分析するよう指示
の少なくとも一つを行うように構成されている、態様37に記載のシステム。
態様39 関心被検成分を液体クロマトグラフィー-質量分析(LC−MS)によって精製及び分析するためのキットであって、
少なくとも一つの分析用液体クロマトグラフィーカラムと;
液体クロマトグラフィーシステムを用いて複数の被検成分を精製するための試薬(試薬は、少なくとも一つの水性移動相緩衝溶液及び少なくとも一つの実質的に非水性の移動相緩衝溶液を含む)と;そして
質量分析計を用いて複数の被検成分を分析するためのプロトコルと
を含み、
プロトコルは、約−1.2〜約6の範囲の分配係数(logP)を有する被検成分を、単一の分析用液体クロマトグラフィーカラム、単一の水性移動相緩衝液、及び単一の実質的に非水性の移動相緩衝液を用いて精製及び分析するための説明書を含むキット。
態様40 プロトコルが、約−1.2〜約6の範囲のlogPを有する被検成分を、約−1.2〜約6のlogP範囲の各被検成分について診断品質基準が満たされるように精製及び分析するための説明書をさらに含む、態様39に記載のキット。
態様41 単一の分析用液体クロマトグラフィーカラムの上流に、それと流体連結して配置されるように構成された単一のサンプル浄化用液体クロマトグラフィーカラムをさらに含む、態様39に記載のキット。
態様42 複数の被検成分の精製及び/又は質量分析を追跡するための少なくとも一つの品質管理基準をさらに含む、態様39に記載のキット。
態様43 一つの水性移動相緩衝溶液及び一つの実質的に非水性の移動相緩衝溶液がそれぞれアンモニウムイオン源を含む、態様39に記載のキット。
態様44 アンモニウムイオン源がギ酸アンモニウム又は酢酸アンモニウムである、態様43に記載のキット。
態様45 複数の被検成分が、ビタミンD、ステロイドホルモン、タンパク質ホルモン、タンパク質、ペプチドホルモン、ペプチド、細菌毒素、免疫抑制剤、化学療法薬、三環系抗うつ薬、アゾール系抗真菌薬、抗てんかん薬、抗レトロウィルス薬、オピエート及び/又はオピオイド、乱用薬物、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、それらの代謝産物、及びそれらの組合せからなる群から選ばれる、態様39に記載のキット。
態様46 関心被検成分を精製及び分析するための装置であって、
液体クロマトグラフィーシステムの単一の分析用液体クロマトグラフィーカラム、液体クロマトグラフィーシステムの一つの水性移動相緩衝溶液、及び液体クロマトグラフィーシステムの一つの実質的に非水性の移動相緩衝溶液と、
ここで、液体クロマトグラフィーシステムは、約−1.2〜約6の対数分配係数(logP)範囲にわたる被検成分の精製及び溶出を、単一の分析用液体クロマトグラフィーカラム、一つの水性移動相緩衝溶液、及び一つの実質的に非水性の移動相緩衝溶液を用いて実行することができ;
液体クロマトグラフィーシステムから精製及び溶出された各被検成分に特異的な一つ又は複数の親イオン又はプロダクトイオンをイオン化、フラグメント化、及び検出することができる質量分析計と;
複数のサンプルを管理するために構成されたサンプル管理装置と;そして
液体クロマトグラフィーシステム及び質量分析計のそれぞれに結合され、移動相緩衝液の流速、水性移動相緩衝溶液対非水性移動相緩衝溶液の比率、水性及び非水性移動相緩衝溶液のグラジエント変動比率、イオン化電圧、脱溶媒和温度、レンズ振幅、衝突ガス温度、衝突ガス圧、及びそれらの組合せからなる群から選ばれる少なくとも一つのLC−MSシステムパラメーターを制御又は変化させるように構成された制御システムと
を含む装置。
態様47 液体クロマトグラフィーシステムが、HPLC、UHPLC、HTLC、及びそれらの組合せからなる群から選ばれ、
質量分析計が、シングル四重極型、トリプル四重極型、イオントラップ型、飛行時間型(TOF)、四重極−飛行時間型(Q−TOF)、フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴型(FTICR)、静電トラップ型、磁場セクター型及びそれらの組合せからなる群から選ばれる、態様46に記載の装置。
態様48 液体クロマトグラフィーシステムが、単一の分析用液体クロマトグラフィーカラムの上流にあって、それと流体連結されている単一のサンプル浄化用液体クロマトグラフィーカラムをさらに含む、態様46に記載の装置。
態様49 約−1.2〜約6のlogP範囲にわたる被検成分が、ビタミンD、ステロイドホルモン、免疫抑制剤、化学療法薬、三環系抗うつ薬、アゾール系抗真菌薬、抗てんかん薬、抗レトロウィルス薬、オピエート及び/又はオピオイド、乱用薬物、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、それらの代謝産物、及びそれらの組合せからなる群から選ばれる、態様46に記載の装置。
本発明は、その精神又は本質的特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で実施することもできる。記載された態様は、全ての点において単なる例示であって、制限ではないと見なされるべきである。従って、本発明の範囲は、前述の説明によってではなく添付の特許請求の範囲によって示される。特許請求の範囲の意味及び等価の範囲内に入るすべての変更は、本発明の範囲内に包含されるものとする。
Claims (49)
- 方法であって、
第一の群及び第二の群から選ばれた二つ以上の被検成分を準備し、ここで、第一の群及び第二の群から選ばれた二つ以上の被検成分の対数分配係数(logP)は、少なくとも約4.5logP単位離れており;
第一及び第二の群のそれぞれからの少なくとも一つの被検成分を、液体クロマトグラフィーシステムの単一の分析用液体クロマトグラフィーカラム、液体クロマトグラフィーシステムの一つの水性移動相緩衝溶液、及び液体クロマトグラフィーシステムの一つの実質的に非水性の移動相緩衝溶液を用いて精製し;そして
第一及び第二の群からの被検成分を質量分析計を用いて分析する
ことを含む方法。 - 二つ以上の被検成分が異なるサンプルに含有されている、請求項1に記載の方法。
- 二つ以上の被検成分が単一のサンプルに含有されている、請求項1に記載の方法。
- 二つ以上の被検成分が異なる時間に精製及び分析される、請求項1に記載の方法。
- 二つ以上の被検成分が単一の実験で精製及び分析される、請求項1に記載の方法。
- 液体クロマトグラフィーシステムが、二つ以上の被検成分のそれぞれを、各選択被検成分に特別な一つ又は複数の液体クロマトグラフィーシステムパラメーターを変えることによって精製するように構成されている、請求項1に記載の方法。
- 液体クロマトグラフィーシステムパラメーターが、移動相緩衝液の流速、水性移動相緩衝溶液対非水性移動相緩衝溶液の比率、水性及び非水性移動相緩衝溶液のグラジエント変動比率、及びそれらの組合せからなる群から選ばれる、請求項6に記載の方法。
- 液体クロマトグラフィーシステムが、単一の分析用液体クロマトグラフィーカラムの上流にあって、それと流体連結されている単一のサンプル浄化用液体クロマトグラフィーカラムをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 第一の群及び第二の群から選ばれた二つ以上の被検成分が、約4.5〜6logP単位離れている、請求項1に記載の方法。
- 第一の群及び第二の群から選ばれた二つ以上の被検成分が、約6〜7logP単位離れている、請求項1に記載の方法。
- 一つの水性移動相緩衝溶液及び一つの実質的に非水性の移動相緩衝溶液がそれぞれアンモニウムイオン源を含む、請求項1に記載の方法。
- アンモニウムイオン源がギ酸アンモニウム又は酢酸アンモニウムである、請求項9に記載の方法。
- 質量分析計が、エレクトロスプレーイオン化(ESI)又は大気圧化学イオン化(APCI)のイオン源を含む、請求項1に記載の方法。
- 液体クロマトグラフィーが高速液体クロマトグラフィー(“HPLC”)である、請求項1に記載の方法。
- 液体クロマトグラフィーが超高速液体クロマトグラフィー(“UHPLC”)である、請求項1に記載の方法。
- 液体クロマトグラフィーシステムが、移動相緩衝液の流速、水性移動相緩衝溶液対非水性移動相緩衝溶液の比率、水性及び非水性移動相緩衝溶液のグラジエント変動比率、及びそれらの組合せの少なくとも一つを制御又は変化させるように構成された制御システムをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 方法であって、
液体クロマトグラフィー−質量分析(LC−MS)システムの単一の分析用液体クロマトグラフィーカラム、LC−MSシステムの一つの水性移動相緩衝溶液、及びLC−MSの一つの実質的に非水性の移動相緩衝溶液を準備し、
ここで、LC−MSシステムは、約−1.2〜約6の範囲にわたる対数分配係数(logP)を有する複数の被検成分を、下記からなる群から選ばれる少なくとも一つのLC−MSシステムパラメーター:すなわち
移動相緩衝液の流速、水性移動相緩衝溶液対非水性移動相緩衝溶液の比率、水性及び非水性移動相緩衝溶液のグラジエント変動比率、イオン化電圧、脱溶媒和温度、電極電圧、衝突ガス温度、衝突ガス圧、衝突エネルギー、及びそれらの組合せ
を変えることによって精製及び分析するように構成され;
対数分配係数の範囲が約−1.2〜約6にわたる少なくとも二つの被検成分を選択し;
選択された被検成分に基づいて少なくとも一つの分析プロトコルを選択し、ここで、少なくとも一つの分析プロトコルの選択は、少なくとも一つのLC−MSシステムパラメーターを変えることを含み;そして
選択された被検成分を、LC−MS及び少なくとも一つの選択された分析プロトコルを用いて、二つの被検成分それぞれについて診断品質基準が満たされるように精製及び分析する
ことを含む方法。 - 少なくとも二つの被検成分が、ビタミンD、ステロイドホルモン、タンパク質ホルモン、タンパク質、ペプチドホルモン、ペプチド、細菌毒素、免疫抑制剤、化学療法薬、三環系抗うつ薬、アゾール系抗真菌薬、抗てんかん薬、抗レトロウィルス薬、オピエート及び/又はオピオイド、乱用薬物、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、それらの代謝産物、及びそれらの組合せからなる群から選ばれる、請求項17に記載の方法。
- LC−MSシステムが、
HPLC、UHPLC、HTLC、及びそれらの組合せからなる群から選ばれるLCシステム、及び
シングル四重極型、トリプル四重極型、イオントラップ型、飛行時間型(TOF)、四重極−飛行時間型(Q−TOF)、フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴型(FTICR)、静電トラップ型、磁場セクター型及びそれらの組合せからなる群から選ばれる質量分析計
を含む、請求項17に記載の方法。 - LC−MSシステムが、単一の分析用液体クロマトグラフィーカラムの上流にあって、それと流体連結されている単一のサンプル浄化用液体クロマトグラフィーカラムをさらに含む、請求項17に記載の方法。
- LC−MSシステムが、複数のサンプルを管理するために構成されたサンプル管理装置をさらに含む、請求項17に記載の方法。
- LC−MSシステムが、LC−MSシステムに結合され、LC−MSシステムパラメーターを制御又は変化させるように構成された制御システムをさらに含む、請求項17に記載の方法。
- 方法であって、
ビタミンD、ステロイドホルモン、タンパク質ホルモン、タンパク質、ペプチドホルモン、ペプチド、細菌毒素、免疫抑制剤、化学療法薬、三環系抗うつ薬、アゾール系抗真菌薬、抗てんかん薬、抗レトロウィルス薬、オピエート及び/又はオピオイド、乱用薬物、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、又はそれらの代謝産物からなる群から選ばれる第一の被検成分及び第二の被検成分を準備し、ここで、第一及び第二の被検成分の対数分配係数(logP)は、少なくとも約4.5logP単位離れており;
第一の被検成分及び第二の被検成分を、液体クロマトグラフィーシステムの単一の分析用液体クロマトグラフィーカラム、液体クロマトグラフィーシステムの一つの水性移動相緩衝溶液、及び液体クロマトグラフィーシステムの一つの実質的に非水性の移動相緩衝溶液を用いて精製し;そして
第一の被検成分及び第二の被検成分を、液体クロマトグラフィーシステムと流体連結されている質量分析計を用いて分析する
ことを含む方法。 - 液体クロマトグラフィーシステムが、第一の被検成分及び第二の被検成分を、第一の被検成分及び第二の被検成分に特別な一つ又は複数の液体クロマトグラフィーシステムパラメーターを変えることによって精製するように構成されており、ここで液体クロマトグラフィーシステムパラメーターは、移動相緩衝液の流速、水性移動相緩衝溶液対非水性移動相緩衝溶液の比率、水性及び非水性移動相緩衝溶液のグラジエント変動比率、及びそれらの組合せからなる群から選ばれる、請求項23に記載の方法。
- ビタミンD、ステロイドホルモン、免疫抑制剤、化学療法薬、三環系抗うつ薬、アゾール系抗真菌薬、抗てんかん薬、抗レトロウィルス薬、オピエート及び/又はオピオイド、乱用薬物、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、及びそれらの代謝産物からなる群が約−1.2〜約6の範囲のlogPを有する、請求項23に記載の方法。
- 質量分析計が、エレクトロスプレーイオン化(ESI)又は大気圧化学イオン化(APCI)のイオン源を含む、請求項23に記載の方法。
- 液体クロマトグラフィーが高速液体クロマトグラフィー(“HPLC”)である、請求項23に記載の方法。
- 液体クロマトグラフィーが超高速液体クロマトグラフィー(“UHPLC”)である、請求項23に記載の方法。
- 方法であって、
第一の被検成分、第二の被検成分、及び第三の被検成分を準備し、ここで、第一の被検成分は約−1.2〜約0の範囲の対数分配係数(logP)を有し、第二の被検成分は約0〜約5の範囲のlogPを有し、そして第三の被検成分は約5より大きく、約6以下のlogPを有しており;
液体クロマトグラフィー−質量分析(LC−MS)システムの単一の分析用液体クロマトグラフィーカラム、LC−MSシステムの一つの水性移動相緩衝溶液、及びLC−MSの一つの実質的に非水性の移動相緩衝溶液、及び質量分析計を準備し;
第一の被検成分をLC−MSシステムで精製及び分析し;
第二の被検成分をLC−MSシステムで精製及び分析し;そして
第三の被検成分をLC−MSシステムで精製及び分析する
ことを含む方法。 - 液体クロマトグラフィーシステムが、第一、第二、及び第三の被検成分を、各選択被検成分に特別な一つ又は複数の液体クロマトグラフィーシステムパラメーターを変えることによって精製するように構成されており、ここで液体クロマトグラフィーシステムパラメーターは、移動相緩衝液の流速、水性移動相緩衝溶液対非水性移動相緩衝溶液の比率、水性及び非水性移動相緩衝溶液のグラジエント変動比率、及びそれらの組合せからなる群から選ばれる、請求項29に記載の方法。
- 第一及び第二の被検成分が、ビタミンD、ステロイドホルモン、タンパク質ホルモン、タンパク質、ペプチドホルモン、ペプチド、細菌毒素、免疫抑制剤、化学療法薬、三環系抗うつ薬、アゾール系抗真菌薬、抗てんかん薬、抗レトロウィルス薬、オピエート及び/又はオピオイド、乱用薬物、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、それらの代謝産物、及びそれらの組合せからなる群から選ばれる、請求項29に記載の方法。
- ビタミンD、ステロイドホルモン、タンパク質ホルモン、タンパク質、ペプチドホルモン、ペプチド、細菌毒素、免疫抑制剤、化学療法薬、三環系抗うつ薬、アゾール系抗真菌薬、抗てんかん薬、抗レトロウィルス薬、オピエート及び/又はオピオイド、乱用薬物、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、及びそれらの代謝産物からなる群が約−1.2〜約6の範囲のlogPを有する、請求項29に記載の方法。
- 関心被検成分をLC−MSによって精製及び分析するためのシステムであって、
液体クロマトグラフィーシステムの単一の分析用液体クロマトグラフィーカラム、液体クロマトグラフィーシステムの一つの水性移動相緩衝溶液、及び液体クロマトグラフィーシステムの一つの実質的に非水性の移動相緩衝溶液を含み、
ここで、液体クロマトグラフィーシステムは、ビタミンD、ステロイドホルモン、免疫抑制剤、化学療法薬、三環系抗うつ薬、アゾール系抗真菌薬、抗てんかん薬、抗レトロウィルス薬、オピエート及び/又はオピオイド、乱用薬物、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、それらの代謝産物、及びそれらの組合せのそれぞれの精製及び溶離を、単一の分析用液体クロマトグラフィーカラム、一つの水性移動相緩衝溶液、及び一つの実質的に非水性の移動相緩衝溶液を用いて実行することができるシステム。 - 液体クロマトグラフィーシステムが、HPLC、UHPLC、HTLC、及びそれらの組合せからなる群から選ばれ、
システムはさらに、
液体クロマトグラフィーシステムから精製及び溶出された各被検成分に特異的な一つ又は複数の親イオン又はプロダクトイオンをイオン化、フラグメント化、及び検出することができる質量分析計を含み、
質量分析計は、シングル四重極型、トリプル四重極型、イオントラップ型、飛行時間型(TOF)、四重極−飛行時間型(Q−TOF)、フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴型(FTICR)、静電トラップ型、磁場セクター型及びそれらの組合せからなる群から選ばれる、請求項33に記載のシステム。 - 液体クロマトグラフィーシステムが、単一の分析用液体クロマトグラフィーカラムの上流にあって、それと流体連結されている単一のサンプル浄化用液体クロマトグラフィーカラムをさらに含む、請求項33に記載のシステム。
- 被検成分が約−1.2〜約6の範囲の対数分配係数(logP)を有する、請求項33に
記載のシステム。 - 複数のサンプルを管理するために構成されたサンプル管理装置と;
液体クロマトグラフィーシステム及び質量分析計のそれぞれに結合され、移動相緩衝液の流速、水性移動相緩衝溶液対非水性移動相緩衝溶液の比率、水性及び非水性移動相緩衝溶液のグラジエント変動比率、イオン化電圧、脱溶媒和温度、レンズ振幅、衝突ガス温度、衝突ガス圧、及びそれらの組合せの少なくとも一つを制御又は変化させるように構成された制御システムとをさらに含む、請求項33に記載のシステム。 - サンプル管理装置及び/又は制御システムと動作的に結合されたサンプル検出装置をさらに含み、サンプル検出装置は、
i.システムに入るサンプルの識別;
ii.システムに入るサンプル中の被検成分の識別;
iii.被検成分に基づいてアッセイプロトコルの選択;
iv.サンプル管理装置及び/又は制御システムに、サンプル中の被検成分の分析を開始するよう指示;
v.制御システムに、被検成分のために選択されたアッセイプロトコルに基づいて一つ又は複数の試薬を選択するよう指示;
vi.制御システムに、被検成分のために選択されたアッセイプロトコルに基づいて液体クロマトグラフィーの移動相条件を選択し、液体クロマトグラフィーシステムに被検成分を精製するよう指示;
vii.制御システムに、被検成分のために選択されたアッセイプロトコルに基づいて質
量分析計の設定を選択し、質量分析計に選択された被検成分に関連する質量スペクトルデータを生み出すよう指示;又は
viii.制御システムに、被検成分の存在及び/又は濃度を同定するために、選択された被検成分に関連する質量スペクトルデータを分析するよう指示
の少なくとも一つを行うように構成されている、請求項37に記載のシステム。 - 関心被検成分を液体クロマトグラフィー-質量分析(LC−MS)によって精製及び分析
するためのキットであって、
少なくとも一つの分析用液体クロマトグラフィーカラムと;
液体クロマトグラフィーシステムを用いて複数の被検成分を精製するための試薬(試薬は、少なくとも一つの水性移動相緩衝溶液及び少なくとも一つの実質的に非水性の移動相緩衝溶液を含む)と;そして
質量分析計を用いて複数の被検成分を分析するためのプロトコルと
を含み、
プロトコルは、約−1.2〜約6の範囲の分配係数(logP)を有する被検成分を、単一の分析用液体クロマトグラフィーカラム、単一の水性移動相緩衝液、及び単一の実質的に非水性の移動相緩衝液を用いて精製及び分析するための説明書を含むキット。 - プロトコルが、約−1.2〜約6の範囲のlogPを有する被検成分を、約−1.2〜約6のlogP範囲の各被検成分について診断品質基準が満たされるように精製及び分析するための説明書をさらに含む、請求項39に記載のキット。
- 単一の分析用液体クロマトグラフィーカラムの上流に、それと流体連結して配置されるように構成された単一のサンプル浄化用液体クロマトグラフィーカラムをさらに含む、請求項39に記載のキット。
- 複数の被検成分の精製及び/又は質量分析を追跡するための少なくとも一つの品質管理基準をさらに含む、請求項39に記載のキット。
- 一つの水性移動相緩衝溶液及び一つの実質的に非水性の移動相緩衝溶液がそれぞれアンモニウムイオン源を含む、請求項39に記載のキット。
- アンモニウムイオン源がギ酸アンモニウム又は酢酸アンモニウムである、請求項43に記載のキット。
- 複数の被検成分が、ビタミンD、ステロイドホルモン、タンパク質ホルモン、タンパク質、ペプチドホルモン、ペプチド、細菌毒素、免疫抑制剤、化学療法薬、三環系抗うつ薬、アゾール系抗真菌薬、抗てんかん薬、抗レトロウィルス薬、オピエート及び/又はオピオイド、乱用薬物、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、それらの代謝産物、及びそれらの組合せからなる群から選ばれる、請求項39に記載のキット。
- 関心被検成分を精製及び分析するための装置であって、
液体クロマトグラフィーシステムの単一の分析用液体クロマトグラフィーカラム、液体クロマトグラフィーシステムの一つの水性移動相緩衝溶液、及び液体クロマトグラフィーシステムの一つの実質的に非水性の移動相緩衝溶液と、
ここで、液体クロマトグラフィーシステムは、約−1.2〜約6の対数分配係数(logP)範囲にわたる被検成分の精製及び溶出を、単一の分析用液体クロマトグラフィーカラム、一つの水性移動相緩衝溶液、及び一つの実質的に非水性の移動相緩衝溶液を用いて実行することができ;
液体クロマトグラフィーシステムから精製及び溶出された各被検成分に特異的な一つ又は複数の親イオン又はプロダクトイオンをイオン化、フラグメント化、及び検出することができる質量分析計と;
複数のサンプルを管理するために構成されたサンプル管理装置と;そして
液体クロマトグラフィーシステム及び質量分析計のそれぞれに結合され、移動相緩衝液の流速、水性移動相緩衝溶液対非水性移動相緩衝溶液の比率、水性及び非水性移動相緩衝溶液のグラジエント変動比率、イオン化電圧、脱溶媒和温度、レンズ振幅、衝突ガス温度、衝突ガス圧、及びそれらの組合せからなる群から選ばれる少なくとも一つのLC−MSシステムパラメーターを制御又は変化させるように構成された制御システムと
を含む装置。 - 液体クロマトグラフィーシステムが、HPLC、UHPLC、HTLC、及びそれらの組合せからなる群から選ばれ、
質量分析計が、シングル四重極型、トリプル四重極型、イオントラップ型、飛行時間型(TOF)、四重極−飛行時間型(Q−TOF)、フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴型(FTICR)、静電トラップ型、磁場セクター型及びそれらの組合せからなる群から選ばれる、請求項46に記載の装置。 - 液体クロマトグラフィーシステムが、単一の分析用液体クロマトグラフィーカラムの上流にあって、それと流体連結されている単一のサンプル浄化用液体クロマトグラフィーカラムをさらに含む、請求項46に記載の装置。
- 約−1.2〜約6のlogP範囲にわたる被検成分が、ビタミンD、ステロイドホルモン、免疫抑制剤、化学療法薬、三環系抗うつ薬、アゾール系抗真菌薬、抗てんかん薬、抗レトロウィルス薬、オピエート及び/又はオピオイド、乱用薬物、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、それらの代謝産物、及びそれらの組合せからなる群から選ばれる、請求項46に記載の装置。
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