JP2018538531A - マイクロ流体デバイス、そのキット、及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
生物科学及び関連分野では、マイクロ流体デバイス内で微小物体をアッセイ可能であることが有用であり得る。本開示の幾つかの実施形態は、マイクロ流体捕捉構造をインサイチュー生成する装置及びプロセスを含む。
一態様では、基板及びマイクロ流体回路材料を有するエンクロージャを含む、微小物体をアッセイするマイクロ流体デバイスが提供され、エンクロージャは、エンクロージャ内に位置するフロー領域と、エンクロージャ内に配置される少なくとも1つの捕捉構造とを画定し、少なくとも1つの捕捉構造は、固化ポリマー網目構造を含み、固化ポリマー網目構造は、アッセイ試薬及び/又はアッセイ検体を含む。様々な実施形態では、マイクロ流体デバイスのエンクロージャは、少なくとも1つの隔離ペンを含み得、及び少なくとも1つの捕捉構造は、少なくとも1つの隔離ペン内に配置され得る。少なくとも1つの隔離ペンは、分離領域及び接続領域を有し得、接続領域は、フロー領域への基端開口部及び分離領域への先端開口部を有し得る。幾つかの実施形態では、複数(例えば、2つ、3つ、4つ等)の捕捉構造が隔離ペンの分離領域内に配置される。様々な実施形態では、マイクロ流体デバイスはカバーを含み得る。
本明細書は、本発明の例示的な実施形態及び用途を記載する。しかし、本発明は、これらの例示的な実施形態及び用途、又は例示的な実施形態及び用途が動作する様式若しくは本明細書に記載される様式に限定されない。更に、図は、簡易化された図又は部分図を示し得、図中の要素の寸法は、強調されることもあれば、又は他の方法で一定の比率ではないことがある。加えて、「上」、「付着される」、「接続される」、「結合される」、又は同様の用語が本明細書において使用される場合、ある要素(例えば、材料、層、基板等)は、ある要素が他の要素の直接上にあるか、それに直接付着されるか、それに直接接続されるか、又はそれに直接結合されるか否かに関係なく、又はある要素と別の要素との間に1つ若しくは複数の介在要素があるか否かに関係なく、別の要素の「上」にあるか、別の要素に「付着される」か、それに「接続される」か、又はそれに「結合される」ことができる。また、文脈により別のことが示される場合を除き、方向(例えば、上方、下方、上部、下部、横、上、下、下の、上の、上部の、下部の、水平、垂直、「x」、「y」、「z」等)は、提供される場合、相対的なものであり、単に例として例示及び考察を容易にするために提供され、限定として提供されるものではない。加えて、要素のリスト(例えば、要素a、b、c)が言及される場合、そのような言及は、リスト自体に列挙された要素のいずれか1つ、列挙された要素の全て未満の任意の組合せ、及び/又は列挙された全ての要素の組合せを包含することが意図される。本明細書でのセクション分割は、検討を容易にすることのみを目的とし、考察されるいかなる要素の組合せも限定しない。
マイクロ流体デバイス内で微小物体に対してアッセイを実行する場合、そのようなアッセイが、隔離ペン、トラップ、又はマイクロ流体チャネルを含むがこれに限定されないフロー領域の一部等のマイクロ流体回路の特定のエリア及び/又は特徴に付着した(例えば、アッセイ検体若しくはアッセイ試薬を付着させるか、又はアッセイ検体若しくはアッセイ試薬の移動及び/又は拡散を制限することにより)アッセイ検体又はアッセイ試薬を組み込み得ることが有利であり得る。幾つかの場合、アッセイ検体又はアッセイ試薬は、ポリマー網目構造を使用してマイクロ流体デバイスの特定の部分(例えば、隔離ペンの一部)に付着し得る。固化ポリマー網目構造は、選択された位置においてインサイチューで生成し得る。例えば、構造化光を使用して、ポリマーを架橋して網目構造にすることによりポリマーを固化する重合化/架橋反応の光誘導を通して、ポリマーの固化された網目構造を生成し得る。固化ポリマー網目構造は、アッセイ試薬又はアッセイ検体と反応することができ(固化ポリマー網目構造の形成中又は形成後のいずれか)、それによりアッセイ試薬又はアッセイ検体を含むインサイチュー生成捕捉構造を形成することができる。アッセイ試薬又はアッセイ検体は、このようにして固化ポリマー網目構造内又は少なくとも固化ポリマー網目構造の表面の近くに維持され、それによりアッセイを最適化する(例えば、アッセイ信号を1つ又は複数の予め定義された位置に集中させることにより)ことができる。
マイクロ流体デバイス400、450の基板は、エンクロージャ(図示せず)内で泳動誘導(DEP)力を生成する構成を更に含み得る。DEP構成を有するマイクロ流体デバイス基板は、本明細書に記載される任意のDEP構成を含み得る。DEP力は光学的に作動され得る。他の実施形態では、マイクロ流体デバイス400、500の基板は、オプトエレクトロウェッティング構成(図示せず)を含むように構成し得る。幾つかの実施形態では、オプトエレクトロウェッティング基板は、光学的に作動され得る。更に他の実施形態では、マイクロ流体デバイス400、450は、DEP力を生成するように構成される基板と、エレクトロウェッティング力を生成するように構成される基板との組合せを含み得、これらは、それぞれ光学的に作動される。
インサイチュー生成捕捉構造404、406(図4A、図4B)の固化ポリマー網目構造は、光開始ポリマーを含み得、インサイチューで固化し得る。幾つかの実施形態では、固化ポリマー網目構造は、シリコーンポリマーを含まない。幾つかの実施形態では、固化ポリマー網目構造は、シリコンを含まない。固化ポリマー網目構造は、任意の適するポリマーから作られ得、本明細書に記載されるような任意のポリマーであり得る。
マイクロ流体デバイス400の少なくとも1つのインサイチュー生成捕捉構造404の固化ポリマー網目構造は、1つ又は複数の官能化部位を含み得る。幾つかの実施形態では、インサイチュー生成捕捉構造の固化ポリマー網目構造は、2つ以上の官能化部位を含み得る。官能化部位は、固化ポリマー網目構造に付着され得る(非特異的非共有結合を含み得るか、又は特定の結合対若しくはモチーフを介する非共有結合を含み得る)。他の実施形態では、固化ポリマー網目構造の官能化部位は、固化ポリマー網目構造のポリマーに共有結合的に結合され得る。
少なくとも1つのインサイチュー生成捕捉構造406の固化ポリマー網目構造は、アッセイ試薬及び/又はアッセイ検体(図4B、図4C、図4D)を更に含み得る。固化ポリマー網目構造に結合したアッセイ試薬又はアッセイ検体を既に含む、マイクロ流体デバイス450のインサイチュー生成捕捉構造406を提供し得る。代替的に、マイクロ流体デバイス400は、アッセイ試薬又はアッセイ検体と会合、結合、又は反応して、アッセイ試薬又はアッセイ検体(図4BのR/A)を含むインサイチュー生成捕捉構造406を提供するように構成され、図4Cにより詳細に示されるインサイチュー生成捕捉構造404(図4A)を有し得る。更に別の代替では、固化ポリマー網目構造及びそれに会合するアッセイ試薬又はアッセイ検体は、アッセイ実験自体の開始前に導入し得る。アッセイ試薬又はアッセイ検体は、固化ポリマー網目構造の1つ又は複数の官能化部位に共有結合的又は非共有結合的に結合されるように構成し得る。アッセイ試薬又はアッセイ検体は、例えば、流動性ポリマー溶液(例えば、プレポリマー内に既に組み込まれている)に共有結合的に結合することにより、インサイチュー生成捕捉構造の初期形成中に導入し得る。非限定的な一例は、標的生体細胞上のインテグリンにより認識し得る、RGDモチーフ等の認識モチーフの組み込みであり得る。
少なくとも1つのインサイチュー生成捕捉構造の固化ポリマー網目構造の準備は、図4C及び図4Dに概略的に示されるように様々に実行し得る。図4Cに示される一ルートでは、1つ又は複数のプレポリマー401は、反応部分Rfsを含む少なくとも1つの官能化部位を含むプレポリマー405を提供するように修飾し得る。この非固化プレポリマー405は、続けてマイクロ流体デバイスのエンクロージャに流入し得、インサイチューで固化して、インサイチュー生成捕捉構造404を提供し得、これは、任意選択的に、流動性プレポリマーを隔離ペンに導入することを含み得る。代替的に、反応部分Rfsを含む少なくとも1つの官能化部位を有するプレポリマー405は、官能部分Mfsを有するアッセイ検体と反応して、アッセイ検体を既に含むプレポリマー407Aを提供し得る。アッセイ検体が既に組み込まれたこのプレポリマー407Aは、続けてマイクロ流体デバイス及び任意選択的に隔離ペンに流入し得、インサイチューで固化して、アッセイ検体を有するインサイチュー生成捕捉構造406Aを提供し得る。
アッセイ試薬は、タンパク質、核酸、有機分子、及び/又はサッカリドを含み得る。アッセイ試薬は、対象となる核酸にハイブリダイズすることができるインサイチュー生成捕捉オリゴヌクレオチドを含み得る。オリゴヌクレオチドは、合成して生成してもよく、又は生体細胞により生成してもよい。オリゴヌクレオチドは、生物学的生成後、サイズについて又は他の官能基を導入するように更に処理し得る。タンパク質アッセイ試薬は、抗体、構造タンパク質、細胞表面マーカ、又はサイトカインを含み得るが、これに限定されない。有機分子アッセイ試薬は、約2000Da以下の分子重量を有する合成、半合成、又は生物学的に生成される有機分子を含み得る。有機分子は、キレート基質、キレートリガンド、ペプチド、又は非ペプチド有機分子を含み得る。幾つかの実施形態では、アッセイ試薬は、タンパク質、核酸、有機分子、又はサッカリドの2つ以上の組合せを含み得る。幾つかの実施形態では、アッセイ試薬は抗体又はその断片を含み得る。他の実施形態では、アッセイ試薬は抗原を含み得る。幾つかの実施形態では、抗原アッセイ試薬は、腫瘍壊死因子α(TNFα)、インターフェロンα(IFN−α)、インターロイキン2(IL−2)、又はIFNγを含むがこれに限定されないサイトカインであり得る。
アッセイ検体は、アッセイ試薬との共有結合又は非共有結合相互作用を介してインサイチュー生成捕捉構造の固化ポリマー網目構造に結合し得る。実施形態のいくつかでは、アッセイ検体がインサイチュー生成捕捉構造に結合/構造内に組み込まれる場合、アッセイ検体は、蛍光、比色、又は目視可能な色の染料の標識等の検出可能な標識も含む。アッセイ検体は、タンパク質、核酸、有機分子(上述したような)、及び/又はサッカリドを含み得る。幾つかの実施形態では、アッセイ検体は、タンパク質、核酸、有機分子、又はサッカリドの2つ以上の組合せを含み得る。タンパク質アッセイ検体は、抗体、構造タンパク質、細胞表面マーカ、又はサイトカインを含み得るがこれに限定されない。
アッセイ試薬(又は検体)とその意図される標的との相互作用の結果は、検出試薬により検出し得る。検出試薬は検出可能な標識を含み得る。検出試薬の検出可能な標識は、蛍光、比色、又は発光標識を含み得る。幾つかの実施形態では、検出試薬は、少なくとも第1の抗体を含み得る。検出試薬は、検出可能に標識される第1の抗体を含み得る。幾つかの実施形態では、検出試薬は第2の抗体を含み得、第2の抗体は検出可能な標識を組み込み得る。幾つかの実施形態では、標識された第2の抗体が二次抗体であり、少なくとも第1の抗体に結合する。第1及び/又は第2の抗体はIgG抗体であり得る。第1及び/又は第2の抗体は、抗体の断片であり得る。他の実施形態では、検出試薬は挿入染料を含み得る。更に他の実施形態では、検出試薬はFRET標識オリゴヌクレオチドを含み得、これは、限定ではなく、分子ビーコン、デュアルハイブリダイゼーションプローブ、Scorpion(登録商標)プローブ、又はEclipse(登録商標)プローブを含み得る。FRET標識オリゴヌクレオチドプローブ又はプローブ対は、ハイブリダイゼーションイベントが行われるまで蛍光しない蛍光標識を含み得る。検出試薬は、限定ではなくフェナントリジン又はアクリジン染料を含む挿入染料であり得る。
任意選択的にマイクロ流体デバイス400、450の少なくとも1つの隔離ペン内に配置され得る、エンクロージャ内の少なくとも1つのインサイチュー生成捕捉構造は、2つ以上の相互作用を検出するように構成し得(例えば、インサイチュー生成捕捉構造に結合した2つ、3つ、又はそれを超える異なるアッセイ試薬又は検体を有し得)、それにより、多重アッセイを行う1つのモードを提供する。幾つかの実施形態では、エンクロージャ又は少なくとも1つの隔離ペンの1つのインサイチュー生成捕捉構造は、2つの異なる検体(例えば、細胞の生物学的産物)を検出する2つのアッセイ試薬を含むように構成し得る。
インサイチュー生成捕捉構造がエンクロージャ内及び任意選択的にフロー領域内に位置する場合、インサイチュー生成捕捉構造のサイズは、フロー領域を流体媒体が流れ得る任意の適するサイズを有し得る。幾つかの実施形態では、インサイチュー生成捕捉構造は、フロー領域の幅の80%未満、70%未満、60%未満、50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、10%未満、5%未満、1%未満、又はそれを下回る、フロー領域(マイクロ流体チャネルであり得る)にわたる寸法を有し得る。マイクロ流体デバイスの隔離ペンの分離領域は、約50μm〜約250μmの幅を有し得、その中に生成されるインサイチュー生成捕捉構造の幅は、分離領域の幅の約1/8〜約3/4の範囲又はそれらの間の任意の値であり得る。分離領域にわたるインサイチュー生成捕捉構造の幅は、約50μmの幅を有する分離領域では約5μm〜約35μmの範囲(又はそれらの間の任意の値)又は約250μmの幅を有する分離領域では約60μm〜約190μmの範囲(又はそれらの間の任意の値)であり得る。様々な実施形態では、インサイチュー生成捕捉構造は、生物学的微小物体(例えば、生体細胞又は胚)又は微小ビーズを含むがこれに限定されない微小物体が隔離ペンから出られるようにするように構成され得る。
マイクロ流体デバイスは、本明細書に記載される任意のマイクロ流体デバイスであり得、以下に説明する任意の構成要素、特徴、又は寸法を任意の組合せで含み得る。
インサイチュー生成捕捉構造の固化ポリマー網目構造の様々な実施形態では、固化ポリマー網目構造は、合成ポリマー、修飾合成ポリマー、又は光若しくは温度活性化可能な生体ポリマーであり得る。固化ポリマー網目構造の形成に使用される官能化プレポリマーは、固化ポリマー網目構造内での使用について本明細書に記載される任意のポリマーであり得る。生体ポリマーは、温度又は光により活性化可能であり、それにより固化ポリマー網目構造を形成するように構成し得る。幾つかの実施形態では、生体ポリマーは、温度又は光活性化可能である能力を提供する部分を組み込むように修飾し得る。合成ポリマー修飾は、サイズ変更モチーフ、切断モチーフ、反応末端モチーフ、及び/又は細胞認識モチーフを含み得る。
PEGポリマーは、様々な条件下で膨張可能であり得、元の媒体/温度に戻すことにより元に戻し得る。ポリN−イソプロピルアクリルアミド(PNIPAm)は、温度を上げることにより膨張し、冷却により収縮し得る。
ポリN−イソプロピルアクリルアミド(PNIPAm)又はポリアクリルアミド(PAM)を含む幾つかのヒドロゲルは、官能化ポリマーの表面が光に露出されると、シス/トランス配向を変化させるアゾベンゼン等の特定の部分を組み込むこともできる。このシフトは、ペン内のインサイチュー生成捕捉構造等のポリマーの部分のサイズの大幅な変更を提供することができる。これらのポリマーは、代替的に、UV光に露出されると架橋する桂皮酸官能基を含み得、これは光をなくすと元に戻すことができる。架橋ポリマーは、非架橋状態と比較して細長い。これらのポリマーに導入し得る別の部分は、トリフェニルロイコメタン(triphenyl leucomethane)を含み、これは、光の適用時、光に露出されると可逆的にイオン対を形成する。活性化光の波長は、三ナトリウム銅クロロフィリンがポリマーに組み込まれる場合、可視範囲にすることができる。
ポリマー(例えば、PEG)は、(PEG)ポリマーの末端の一方又は両方に官能基を組み込むことにより修飾し得、これは、チオール、マレイミド、カルボキシル、アミン、メトキシ、アジド、ビニルスルホン、アセチレン、又はアクリレート官能基を含み得る。導入される官能基は同じであっても又は異なってもよい。部分がポリマー上の対応する官能基と特定的に反応可能なように、所望のペプチドモチーフ、抗体、又は適切な化学的技巧による他の定義された分子官能化を導入し得る。ビオチン化を導入して、ストレプトアビジンにリンクされた別の種と後に反応し得、又はこの逆を行い得る。
インサイチュー生成捕捉構造に関する更なる目的がない場合、インサイチュー生成捕捉構造を除去又は縮小する幾つかのメカニズムを使用し得る。例えば、アッセイが完了し、望ましい生体細胞が識別されると、望ましい活動又は特性を示している生体細胞を引き続き培養し増殖させるために、インサイチュー生成捕捉構造を除去することが有用であり得る。
マイクロ流体デバイスは、基板のインサイチュー生成捕捉構造の位置に配置された金属パッドを更に含み得る。金属パッドは、連続金属形状又は金属形状のパターンを基板上に堆積させることにより作製し得る。熱パッドは、光源により励起して、発熱することができる任意のタイプの金属を含むことができる。適する金属としては、クロム、金、銀、アルミニウム、インジウムスズ酸化物、又はそれらの任意の組合せが挙げられる。複数の金属、例えば、クロムの層、チタンの層、金の層は、多層熱パッドにおいて組み合せ得る。他の金属(及び合金)も当技術分野で既知である。熱パッドは、連続金属表面を含むこともでき、又は金属のパターン(例えば、ドット、正方形、線、円錐、不規則形等の金属形状)を含むこともできる。幾つかの実施形態では、金パッドを基板のインサイチュー生成捕捉構造が生成されることになる/生成された位置に配置し得る。熱パッドを使用して、インサイチュー生成捕捉構造をゲル化、膨張、縮小、又は除去するための熱を生成し得る。熱は、そのようなゲル化、膨張、縮小、又は除去が望まれるマイクロ流体デバイスの位置に光を向けることにより生成し得る。幾つかの実施形態では、固化ポリマー網目構造は感熱性ポリマーを含み得る。インサイチュー生成捕捉構造の固化ポリマー網目構造が感熱性ポリマーを含む場合、デバイスは、基板の、少なくとも1つのインサイチュー生成捕捉構造が導入されることになる位置の下に配置された熱パッドを更に含み得る。
少なくとも第1のインサイチュー生成捕捉構造を有するマイクロ流体デバイスにおいて、微小物体(例えば、生体細胞若しくは胚)又は微小物体によって生成される生物学的産物をアッセイする方法が提供され、この方法は、マイクロ流体デバイス内において、第1のインサイチュー生成捕捉構造への基端にある領域に微小物体を配置するステップであって、インサイチュー生成捕捉構造は、固化ポリマー網目構造を含み、更に、固化ポリマー網目構造は、アッセイ試薬又はアッセイ検体を含む、ステップと、アッセイ試薬又はアッセイ検体を微小物体又は微小物体の生物学的産物に接触させるステップと、アッセイ試薬又はアッセイ検体と微小物体又は生物学的産物との相互作用を検出するステップとを含む。様々な実施形態では、少なくとも第1のインサイチュー生成捕捉構造を有するマイクロ流体デバイスにおいて、微小物体(例えば、生体細胞)をアッセイする方法が提供され、この方法は、マイクロ流体デバイス内において、インサイチュー生成捕捉構造への基端にある領域に微小物体を配置するステップであって、インサイチュー生成捕捉構造は、固化ポリマー網目構造を含み、更に、固化ポリマー網目構造は、アッセイ検体を含む、ステップと、アッセイ検体を微小物体の生物学的産物に接触させるステップと、アッセイ検体と生物学的産物との相互作用を検出するステップとを含む。
1つ又は複数の微小物体(例えば、生体細胞又は胚)をアッセイする方法の様々な実施形態では、多重アッセイを実行し得る。一実施形態では、エンクロージャ内又は任意選択的に隔離ペン内に位置する少なくとも1つの捕捉構造は、2つ以上のアッセイ試薬又はアッセイ検体を含み得る。他の実施形態では、エンクロージャ又は任意選択的にその内部の隔離ペンは、第1の捕捉構造及び第2の捕捉構造を含み得る。第1の捕捉構造は、上述したようなものであり得、第1のアッセイ試薬又は第1のアッセイ検体を含み得る。第2の捕捉構造は、第2の固化ポリマー網目構造を含み得、第2の固化ポリマー網目構造は、第2のアッセイ試薬又は第2のアッセイ検体を含み得る。第2の固化ポリマー網目構造及び第2のアッセイ試薬又は第2のアッセイ検体は、上述した任意の特徴を任意の組合せで含み得る。幾つかの実施形態では、第1及び第2の捕捉構造のそれぞれは、異なるアッセイ試薬又はアッセイ検体を含む。幾つかの実施形態では、第1及び第2の捕捉構造は、互いに異なる第1のアッセイ試薬及び第2のアッセイ試薬を含み得る。他の実施形態では、第1及び第2の捕捉構造は、互いに異なる第1のアッセイ検体及び第2のアッセイ検体を含み得る。更に他の実施形態では、第1の捕捉構造及び第2の捕捉構造は、一方の捕捉構造にアッセイ試薬を含み、第2の捕捉構造にアッセイ検体を含み得る。多重アッセイの幾つかの実施形態では、第1の捕捉構造及び第2の捕捉構造は、エンクロージャ又は代替的に隔離ペン内の区別可能な位置に配置し得る。第1及び第2の捕捉構造の区別可能な位置は、エンクロージャの同じ壁若しくはその内部の隔離ペンの同じ壁に隣接してもよく、又はエンクロージャの異なる壁若しくはその内部の隔離ペンの異なる壁に隣接してもよい。
マイクロ流体デバイス内に少なくとも1つの捕捉構造を準備する方法が提供される。インサイチュー生成捕捉構造は、細胞をマイクロ流体(又はナノ流体)デバイスに導入する前又は後に導入し得る。インサイチュー生成捕捉構造は、一時的であるように設計してもよく、又は実験/アッセイ/ソート/培養プロセスの終わりまで定位置に維持し得る。
更に別の態様では、基板、マイクロ流体回路材料、及び任意選択的にカバーを含むエンクロージャであって、フロー領域を画定する、エンクロージャと、制御可能に活性化されて、固化ポリマー網目構造を形成することができる官能化プレポリマーとを有するマイクロ流体デバイスを含むキットが提供される。キットはアッセイ試薬又はアッセイ検体を更に含むことができ、アッセイ試薬又はアッセイ検体は、官能化プレポリマーの一部であり得るか、官能化プレポリマーと混合され得るか、又は官能化プレポリマーとは別個に提供され得る(例えば、別個のバイアル、管等内で)。代替的に、基板、マイクロ流体回路材料、及び任意選択的にカバーを含むエンクロージャであって、フロー領域を画定する、エンクロージャと、エンクロージャ内に配置される少なくとも1つのインサイチュー生成捕捉構造であって、固化ポリマー網目構造を含む(例えば、マイクロ流体デバイス400、700)、少なくとも1つのインサイチュー生成捕捉構造とを有するマイクロ流体デバイスを含むキットが提供される。キットはアッセイ試薬を更に含むことができ、アッセイ試薬は、インサイチュー生成捕捉構造と一体であり得るか若しくはそれに会合し得、又は別個に(例えば、バイアル、管内等で)提供され得る。いずれのキットでのマイクロ流体デバイスも、エンクロージャ内に少なくとも1つの隔離ペンを含むことができる。インサイチュー生成捕捉構造がマイクロ流体デバイス内に既に配置されているキットでは、インサイチュー生成捕捉構造は、フロー領域、マイクロ流体デバイスの隔離ペン(例えば、隔離ペン内の分離領域)、又は両方内に位置することができる。固化ポリマー網目構造は、1つ又は複数の官能化部位を更に含み得る。固化ポリマー網目構造の官能化部位は、本明細書に記載される任意の官能化部位であり得、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、又はそれらの任意の組合せを含み得る。
T細胞。1ビーズ/1細胞の割合で抗CD3/抗CD28磁性ビーズ(Dynabeads(登録商標)、ThermoFisher Scientific、カタログ番号11453D)と混合した、AllCells Inc.からのCD3+細胞。混合物を培養実験自体と同じ媒体中で48時間にわたり5%CO2培養器内において37℃で培養した。培養後、T細胞/ビーズ混合物を使用に向けて再懸濁した。
1.0.01μL/秒で2時間灌流し、2μL/秒で64秒間灌流し、及び繰り返す。
2.0.02μL/秒で100秒間灌流し、フローを500秒間停止し、2μL/秒で64秒間灌流し、及び繰り返す。
図1Aは、卵子、及び/又は卵母細胞、及び/又は精子の選択及び評価を含め、インビトロでの胚の生成に使用することができるマイクロ流体デバイス100及びシステム150の例を示す。カバー110を一部切り欠き、マイクロ流体デバイス100内の部分図を提供するマイクロ流体デバイス100の斜視図を示す。マイクロ流体デバイス100は、一般に、流路106を含むマイクロ流体回路120を含み、流路106を通って流体培地180が流れることができ、任意選択的に1つ又は複数の微小物体(図示せず)をマイクロ流体回路120内及び/又はマイクロ流体回路120を通して搬送する。1つのマイクロ流体回路120が図1Aに示されているが、適するマイクロ流体デバイスは、複数(例えば、2又は3個)のそのようなマイクロ流体回路を含むことができる。それに関係なく、マイクロ流体デバイス100はナノ流体デバイスであるように構成され得る。図1Aに示されるように、マイクロ流体回路120は、複数のマイクロ流体隔離ペン124、126、128、及び130を含み得、ここで、各隔離ペンは、流路106に流体接続する1つ又は複数の開口部を有し得る。図1Aのデバイスの幾つかの実施形態では、隔離ペンは、流路106と流通する1つのみの開口部を有し得る。更に以下で考察するように、マイクロ流体隔離ペンは、培地180が流路106を通って流れているときであっても、マイクロ流体デバイス100等のマイクロ流体デバイスに微小物体を保持するように最適化された様々な特徴及び構造を含む。しかし、上記を参照する前に、マイクロ流体デバイス100及びシステム150の概説を提供する。
上述したように、システムの制御及び監視機器は、マイクロ流体デバイスのマイクロ流体回路において微小物体又は液滴等の物体を選択し移動させる原動モジュールを含むことができる。マイクロ流体デバイスは、移動される物体のタイプ及び他の考慮事項に応じて様々な原動構成を有することができる。例えば、誘電泳動(DEP)構成を利用して、マイクロ流体回路において微小物体を選択し移動させることができる。したがって、マイクロ流体デバイス100の支持構造体104及び/又はカバー110は、マイクロ流体回路120内の流体培地180内の微小物体に対してDEP力を選択的に誘導し、それにより個々の微小物体又は微小物体群の選択、捕捉、及び/又は移動を行うDEP構成を含むことができる。代替的に、マイクロ流体デバイス100の支持構造体104及び/又はカバー110は、マイクロ流体回路120内の流体培地180内の液滴に対して電子ウェッティング(EW)力を選択的に誘導し、それにより個々の液滴又は液滴群の選択、捕捉、及び/又は移動を行う電子ウェッティング(EW)構成を含むことができる。
理論による限定を意図せずに、マイクロ流体デバイス(例えば、DEP構成及び/又はEW構成マイクロ流体デバイス)内での生物学的微小物体(例えば、生体細胞)の維持は、マイクロ流体デバイスの少なくとも1つ又は複数の内面が、マイクロ流体デバイスと内部に維持される生物学的微小物体との間の主な界面を提供する有機分子及び/又は親水性分子の層を提示するように調整又は被覆される場合に促進し得る(すなわち、生物学的微小物体は、マイクロ流体デバイス内で生存率の増大、より大きい増殖、及び/又はより大きい可搬性を示す)。幾つかの実施形態では、マイクロ流体デバイスの内面の1つ又は複数(例えば、DEP構成マイクロ流体デバイスの電極活性化基板の内面、マイクロ流体のカバー、及び/又は回路材料の表面)は、有機分子及び/又は親水性分子の所望の層を生成するように、被覆溶液及び/又は被覆剤により処理又は修飾し得る。
限定ではなく、血清又は血清因子、ウシ血清アルブミン(BSA)、ポリマー、洗剤、酵素、及びそれらの任意の組合わせを含む任意の従来の被覆剤/被覆溶液を使用することができる。
少なくとも1つの内面は、ポリマーを含む被覆材料を含み得る。ポリマーは、少なくとも1つの表面に共有結合又は非共有結合し得る(又は非特異的に付着し得る)。ポリマーは、ブロックポリマー(及びコポリマー)、星型ポリマー(星型コポリマー)、並びにグラフト又は櫛形ポリマー(グラフトコポリマー)に見られる等の多種多様な構造モチーフを有し得、これらは全て本明細書に開示される方法に適し得る。
幾つかの実施形態では、少なくとも1つの内面は、マイクロ流体デバイス内の生物学的微小物体の維持/増殖に適した有機分子及び/又は親水性分子の層を提供して、そのような細胞に調整面を提供する共有結合分子を含む。
調整された表面の組成以外で、疎水性材料の物理的厚さ等の他の要因がDEP力に影響し得る。調整された表面が基板に形成される様式(例えば、蒸着、液相堆積、スピンコーティング、フラッディング、及び静電コーティング)等の様々な要因が調整された表面の物理的厚さを変更し得る。幾つかの実施形態では、調整面は、約1nm〜約10nm、約1nm〜約7nm、約1nm〜約5nm、又はそれらの間の任意の個々の値の厚さを有する。他の実施形態では、共有結合部分により形成される調整面は、約10nm〜約50nmの厚さを有し得る。様々な実施形態では、本明細書において記載されるように準備される調整面は、10nm未満の厚さを有する。幾つかの実施形態では、調整面の共有結合部分は、マイクロ流体デバイスの表面(例えば、DEP構成基板表面)に共有結合した場合、単層を形成し得、10nm未満(例えば、5nm未満又は約1.5nm〜3.0nm)の厚さを有し得る。これらの値は、約30nmの範囲の厚さを有するCYTOP(登録商標)(Asahi Glass Co., Ltd.、日本)フルオロポリマースピンコーティングの厚さとは対照的である。幾つかの実施形態では、調整面は、DEP構成マイクロ流体デバイス内での動作に適宜機能的であるために、完全に形成された単層を必要としない。
共有結合被覆材料は、後述するように、マイクロ流体デバイスにおける生物学的微小物体の維持/増殖に適した有機分子及び/又は親水性分子の層を提供するように構成される部分を既に含む分子の反応により形成し得る。代替的には、共有結合被覆材料は、生物学的微小物体の維持/増殖に適した有機分子及び/又は親水性分子の層を提供するように構成される部分を、それ自体が表面に共有結合した表面修飾リガンドに結合することにより、2部シーケンスで形成し得る。
幾つかの実施形態では、マイクロ流体デバイスの表面(例えば、隔離ペン及び/又はフロー領域の少なくとも1つの表面を含む)に共有結合した被覆材料は、式1又は式2の構造を有する。被覆材料は、表面に1ステップで導入される場合、式1の構造を有し、一方、被覆材料は、複数ステッププロセッサで導入される場合、式2の構造を有する。
細胞集団の成長及び/又は増殖を促進するために、システムの追加の構成要素により、機能的な細胞の維持を促す環境状況を提供し得る。例えば、そのような追加の構成要素は、栄養素、細胞成長シグナリング種、pH調整、ガス交換、温度制御、及び細胞からの老廃物の除去を提供することができる。
Claims (89)
- 基板及びマイクロ流体回路材料を含むエンクロージャであって、それぞれ前記エンクロージャ内に位置するフロー領域及び少なくとも1つの隔離ペンを画定する、エンクロージャと、
前記少なくとも1つの隔離ペン内に配置される少なくとも1つのインサイチュー生成捕捉構造であって、固化ポリマー網目構造を含む、少なくとも1つのインサイチュー生成捕捉構造と
を含む、マイクロ流体デバイス。 - 前記固化ポリマー網目構造は、1つ又は複数の官能化部位を含む、請求項1に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記固化ポリマー網目構造は、アッセイ試薬又はアッセイ検体を含む、請求項1又は2に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記少なくとも1つの隔離ペンは、分離領域及び接続領域を含み、前記接続領域は、前記フロー領域への基端開口部及び前記分離領域への先端開口部を有する、請求項1に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記少なくとも1つのインサイチュー生成捕捉構造は、前記隔離ペンの前記分離領域内に配置される、請求項4に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記アッセイ試薬は、前記固化ポリマー網目構造に非共有結合的に付着される、請求項3に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記アッセイ試薬は、ビオチン/ストレプトアビジン複合体を介して前記固化ポリマー網目構造に非共有結合的に付着される、請求項6に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記アッセイ試薬は、タンパク質、核酸、有機分子、及び/又はサッカリドを含む、請求項3に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記アッセイ試薬は、抗体を含む、請求項8に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記アッセイ試薬は、抗原を含む、請求項8に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記アッセイ検体は、前記少なくとも1つのインサイチュー生成捕捉構造の前記固化ポリマー網目構造に非共有結合的に結合される、請求項3に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記アッセイ検体は、抗体又はサイトカインを含む、請求項11に記載のマイクロ流体デバイス。
- 2つ以上のインサイチュー生成捕捉構造は、前記少なくとも1つの隔離ペンに配置される、請求項1又は2に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記2つ以上のインサイチュー生成捕捉構造の第1のインサイチュー生成捕捉構造は、第1のアッセイ試薬又は第1のアッセイ検体に結合し、及び前記2つ以上の捕捉構造の第2のインサイチュー生成捕捉構造は、第2のアッセイ試薬又は第2のアッセイ検体に結合し、前記第1のアッセイ試薬又は前記第1のアッセイ検体は、前記第2のアッセイ試薬又は前記第2のアッセイ検体と異なる、請求項13に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記2つ以上のインサイチュー生成捕捉構造のそれぞれは、前記少なくとも1つの隔離ペン内の異なる位置に配置される、請求項13に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記マイクロ流体デバイスのカバーは、前記1つ又は複数の捕捉構造からの蛍光信号、比色信号、又は発光信号を実質的に透過する、請求項1又は2に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記固化ポリマー網目構造は、光開始ポリマーを含む、請求項1又は2に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記固化ポリマー網目構造は、合成ポリマー、修飾合成ポリマー、生体ポリマー、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項1又は2に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記固化ポリマー網目構造は、ポリエチレングリコール、修飾ポリエチレングリコール、ポリ乳酸(PLA)、修飾ポリ乳酸、ポリグリコール酸(PGA)、修飾ポリグリコール酸、ポリアクリルアミド(PAM)、修飾ポリアクリルアミド、ポリ−N−イソプロピルアクリルアミド(PNIPAm)、修飾ポリ−N−イソプロピルアクリルアミド、ポリビニルアルコール(PVA)、修飾ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸(PAA)、修飾ポリアクリル酸、ポリカプロラクトン(PCL)、修飾ポリカプロラクトン、フィブロネクチン、修飾フィブロネクチン、コラーゲン、修飾コラーゲン、ラミニン、修飾ラミニン、ポリサッカリド、修飾ポリサッカリド、又はそれらの任意のコポリマーの組合せの少なくとも1つを含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載のマイクロ流体デバイス。
- 複数の隔離ペンを含む、請求項1又は2に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記基板は、前記エンクロージャ内で誘電泳動(DEP)力を生成するように構成される、請求項1又は2に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記DEP力は、光学的に作動される、請求項21に記載のマイクロ流体デバイス。
- 少なくとも第1のインサイチュー生成捕捉構造を含むマイクロ流体デバイスにおいて微小物体をアッセイする方法であって、
前記マイクロ流体デバイス内において、固化ポリマー網目構造を含む前記少なくとも第1のインサイチュー生成捕捉構造への基端にある領域に微小物体を配置することであって、前記固化ポリマー網目構造は、アッセイ試薬又はアッセイ検体を含む、配置することと、
前記アッセイ試薬又は前記アッセイ検体を前記微小物体又は前記微小物体の生物学的産物に接触させることと、
前記アッセイ試薬又は前記アッセイ検体と前記微小物体又は前記生物学的産物との相互作用を検出することと
を含む方法。 - 前記マイクロ流体デバイスは、基板及びマイクロ流体回路材料を含むエンクロージャを含み、前記エンクロージャは、フロー領域及び少なくとも1つの隔離ペンを画定し、
前記少なくとも第1のインサイチュー生成捕捉構造は、前記少なくとも1つの隔離ペン内に配置される、請求項23に記載の方法。 - 前記少なくとも1つの隔離ペンは、分離領域及び接続領域を含み、前記接続領域は、前記フロー領域への基端開口部及び前記分離領域への先端開口部を有する、請求項24に記載の方法。
- 前記少なくとも第1の捕捉構造は、前記隔離ペンの前記分離領域内に配置される、請求項25に記載の方法。
- 前記アッセイ試薬又は前記アッセイ検体は、前記固化ポリマー網目構造に非共有結合的に付着される、請求項23又は24に記載の方法。
- 前記固化ポリマー網目構造は、アッセイ試薬を含み、前記アッセイ試薬は、タンパク質を含む、請求項23又は24に記載の方法。
- 前記アッセイ試薬は、抗原又は抗体を含む、請求項28に記載の方法。
- 前記生物学的産物は、タンパク質、オリゴヌクレオチド、有機分子、又はサッカリドを含む、請求項23又は24に記載の方法。
- 前記微小物体の前記生物学的産物は、抗体又は抗原である、請求項23又は24に記載の方法。
- 前記微小物体は、生体細胞である、請求項23又は24に記載の方法。
- 前記生体細胞は、ハイブリドーマ細胞、B細胞、又はT細胞である、請求項32に記載の方法。
- 前記少なくとも第1の捕捉構造は、前記隔離ペンの第1の壁に隣接する第1の位置に配置される、請求項24に記載の方法。
- 前記アッセイ試薬又は前記アッセイ検体を前記生物学的産物又は前記微小物体に接触させる前記ステップは、非共有結合複合体を形成することを更に含む、請求項23又は24に記載の方法。
- 前記相互作用を検出する前記ステップは、検出可能な標識を有する検出試薬を、前記少なくとも第1のインサイチュー生成捕捉構造への基端にある前記領域に導入することを更に含む、請求項23又は24に記載の方法。
- 前記検出可能な標識は、前記アッセイ試薬又は前記アッセイ検体が前記生物学的産物又は前記微小物体と相互作用するとき、前記少なくとも第1のインサイチュー生成捕捉構造へ集中されるように構成される、請求項36に記載の方法。
- 前記検出試薬の前記検出可能な標識は、蛍光性、比色性、又は発光性である、請求項36に記載の方法。
- 前記検出試薬は、少なくとも第1の抗体を含む、請求項36に記載の方法。
- 前記検出するステップは、前記少なくとも第1のインサイチュー生成捕捉構造からの蛍光信号を検出することを含む、請求項23又は24に記載の方法。
- 前記蛍光信号を検出する前記ステップは、前記蛍光信号を定量化することを更に含む、請求項40に記載の方法。
- 前記マイクロ流体デバイスは、前記少なくとも1つの隔離ペン内に配置される第2のインサイチュー生成捕捉構造を更に含み、前記第2のインサイチュー生成捕捉構造は、第2の固化ポリマー網目構造を含む、請求項24に記載の方法。
- 前記第2の固化ポリマー網目構造は、第2のアッセイ試薬又は第2のアッセイ検体を含み、前記第1のインサイチュー生成捕捉構造及び前記第2のインサイチュー生成捕捉構造のそれぞれは、異なるアッセイ試薬又はアッセイ検体を含み、前記検出するステップは、前記微小物体の第1の生物学的産物及び前記微小物体の第2の生物学的産物を検出することを含み、前記第1の生物学的産物は、前記第2の生物学的産物と異なる、請求項42に記載の方法。
- 前記相互作用を検出する前記ステップは、前記第1のインサイチュー生成捕捉構造及び前記第2のインサイチュー生成捕捉構造への基端にある前記領域に第1の検出試薬及び第2の検出試薬を導入することを更に含み、前記第1の検出試薬及び前記第2の検出試薬は、検出可能な標識を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記相互作用を検出する前記ステップは、第1の検出可能な標識から第1の蛍光信号を、且つ第2の検出可能な標識から第2の蛍光信号を検出することを更に含む、請求項44に記載の方法。
- 前記第1の蛍光信号及び前記第2の蛍光信号は、スペクトルが別個である、請求項45に記載の方法。
- 前記第1の蛍光信号及び前記第2の蛍光信号は、位置によって区別可能である、請求項45に記載の方法。
- 前記マイクロ流体デバイスは、前記少なくとも1つの隔離ペンに配置される第3以上のインサイチュー生成捕捉構造を更に含み、前記第3以上のインサイチュー生成捕捉構造のそれぞれは、固化ポリマー網目構造を含み、更に、前記第3以上の固化ポリマー網目構造のそれぞれの前記固化ポリマー網目構造は、アッセイ試薬又はアッセイ剤を含む、請求項42に記載の方法。
- 前記検出するステップは、前記少なくとも隔離ペン内で位置が別個であるか、検出可能にスペクトルが別個であるか、又はそれらの組合せである第1、第2、及び第3以上の検出可能な信号を検出することを更に含む、請求項48に記載の方法。
- 前記マイクロ流体デバイス内において、前記少なくとも第1のインサイチュー生成捕捉構造への基端にある前記領域に前記微小物体を配置する前記ステップは、誘電泳動力を使用して前記微小物体を移動させることを含む、請求項23又は24に記載の方法。
- 前記誘電泳動力は、光学的に作動される、請求項50に記載の方法。
- 基板及びマイクロ流体回路材料を含むエンクロージャであって、フロー領域及び少なくとも1つの隔離ペンを画定する、エンクロージャと、
制御可能に活性化されて、固化ポリマー網目構造を形成することができる官能化プレポリマーと
を含むマイクロ流体デバイスを含むキット。 - 基板及びマイクロ流体回路材料を含むエンクロージャであって、フロー領域及び少なくとも1つの隔離ペンを画定する、エンクロージャと、
前記少なくとも1つの隔離ペン内に配置される少なくとも1つのインサイチュー生成捕捉構造であって、固化ポリマー網目構造を含む、少なくとも1つのインサイチュー生成捕捉構造と
を含むマイクロ流体デバイスを含むキット。 - 前記固化ポリマー網目構造は、1つ又は複数の官能化部位を含む、請求項52又は53に記載のキット。
- アッセイ試薬又はアッセイ検体を更に含む、請求項52又は53に記載のキット。
- 前記アッセイ試薬又は前記アッセイ検体は、前記固化ポリマー網目構造の前記1つ又は複数の官能化部位に会合又は結合するように構成される部分を含む、請求項55に記載のキット。
- 前記固化ポリマー網目構造は、前記アッセイ試薬又は前記アッセイ検体を含む、請求項55に記載のキット。
- 検出試薬を更に含む、請求項52又は53に記載のキット。
- 前記固化ポリマー網目構造は、合成ポリマー、修飾合成ポリマー、又は生体ポリマーを含む、請求項52又は53に記載のキット。
- 前記固化ポリマー網目構造は、修飾合成ポリマーを含み、前記修飾は、サイズ変更モチーフ、切断モチーフ、反応末端モチーフ、又は細胞認識モチーフを含む、請求項59に記載のキット。
- 前記固化ポリマー網目構造は、ポリエチレングリコール、修飾ポリエチレングリコール、ポリ乳酸(PLA)、修飾ポリ乳酸、ポリグリコール酸(PGA)、修飾ポリグリコール酸、ポリアクリルアミド(PAM)、修飾ポリアクリルアミド、ポリ−N−イソプロピルアクリルアミド(PNIPAm)、修飾ポリ−N−イソプロピルアクリルアミド、ポリビニルアルコール(PVA)、修飾ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸(PAA)、修飾ポリアクリル酸、ポリカプロラクトン(PCL)、修飾ポリカプロラクトン、フィブロネクチン、修飾フィブロネクチン、コラーゲン、修飾コラーゲン、ラミニン、修飾ラミニン、ポリサッカリド、修飾ポリサッカリド、又は任意の組合せのコポリマーの少なくとも1つを含む、請求項52又は53に記載のキット。
- 前記アッセイ試薬又は前記アッセイ検体は、前記固化ポリマー網目構造に非共有結合的に付着される、請求項55に記載のキット。
- 前記アッセイ試薬又は前記アッセイ検体は、ビオチン/ストレプトアビジン複合体を介して前記固化ポリマー網目構造に非共有結合的に付着される、請求項62に記載のキット。
- 前記アッセイ試薬又は前記アッセイ検体は、タンパク質、核酸、有機分子、又はサッカリドである、請求項55に記載のキット。
- 前記アッセイ試薬又は前記アッセイ検体は、抗体を含む、請求項55に記載のキット。
- 前記アッセイ試薬又は前記アッセイ検体は、抗原を含む、請求項55に記載のキット。
- 前記検出試薬は、検出可能な標識を含む、請求項58に記載のキット。
- 前記検出試薬は、少なくとも第1の抗体を含む、請求項58に記載のキット。
- 前記少なくとも1つの隔離ペンは、その中に配置される2つ以上のインサイチュー生成捕捉構造を含み、第1のインサイチュー生成捕捉構造の第1の固化ポリマー網目構造は、第1のアッセイ試薬を含み、及び第2のインサイチュー生成捕捉構造の第2の固化ポリマー網目構造は、第2のアッセイ試薬を含み、更に、前記第1のアッセイ試薬は、前記第2のアッセイ試薬と異なる、請求項53に記載のキット。
- 前記第1の捕捉構造及び前記第2の捕捉構造は、前記隔離ペン内の異なる位置に配置される、請求項69に記載のキット。
- 第1の検出試薬及び第2の検出試薬を更に含み、前記第1の検出試薬は、前記第2の検出試薬と異なる、請求項69又は70に記載のキット。
- 前記第1の検出試薬の検出可能な標識及び前記第2の検出試薬の検出可能な標識は、スペクトルが別個である、請求項71に記載のキット。
- 前記マイクロ流体デバイスは、複数の隔離ペンを更に含み、前記複数の隔離ペンのそれぞれは、前記フロー領域に流体的に接続される、請求項52又は53に記載のキット。
- 前記複数の隔離ペンのそれぞれは、固化ポリマー網目構造を含む少なくとも1つの捕捉構造を含む、請求項73に記載のキット。
- 少なくとも第1のインサイチュー生成捕捉構造を含むマイクロ流体デバイスを準備する方法であって、
前記マイクロ流体デバイスを提供することであって、前記マイクロ流体デバイスは、基板及びマイクロ流体回路材料を含むエンクロージャを含み、前記エンクロージャは、フロー領域及び前記フロー領域に流体的に接続される少なくとも1つの隔離ペンを画定する、提供することと、
第1の流動性官能化プレポリマーを前記フロー領域に導入することと、
前記少なくとも1つの隔離ペンの少なくとも1つの選択されたエリアにおいて前記第1の流動性官能化プレポリマーの固化を活性化し、それにより、その中で前記少なくとも第1のインサイチュー生成捕捉構造を形成することと
を含む方法。 - 前記少なくとも第1のインサイチュー生成捕捉構造は、1つ又は複数の官能化部位を含む固化ポリマー網目構造を含む、請求項75に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の官能化部位は、ビオチン部分、アビジン部分、又はストレプトアビジン部分を含む、請求項76に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の官能化部位は、前記第1の流動性官能化プレポリマーの少なくとも1つの成分に共有結合的に結合される、請求項76又は77に記載の方法。
- 前記マイクロ流体デバイスの前記フロー領域を通して第1の容量の第1の流体媒体を流し、それにより、固化しなかった第1の流動性官能化プレポリマーを前記少なくとも1つの隔離ペン外に拡散させることを更に含む、請求項75又は76に記載の方法。
- 第1の官能化アッセイ試薬又はアッセイ検体を前記少なくとも1つの隔離ペン内の前記少なくとも第1のインサイチュー生成捕捉構造に導入することと、
前記第1の官能化アッセイ試薬又はアッセイ検体を前記少なくとも第1のインサイチュー生成捕捉構造の前記固化ポリマー網目構造の前記官能化部位に会合させることと
を更に含む、請求項76に記載の方法。 - 前記マイクロ流体デバイスを通して第2の容量の前記第1の流動性媒体を流し、それにより、会合しなかった第1の官能化アッセイ試薬又はアッセイ検体を前記少なくとも1つの隔離ペン外に拡散させることを更に含む、請求項80に記載の方法。
- 前記第1の官能化アッセイ試薬又はアッセイ検体は、抗体、抗原、有機分子、又はオリゴヌクレオチドを含む、請求項80に記載の方法。
- 前記第1の官能化アッセイ試薬又はアッセイ検体は、前記第1の官能化アッセイ試薬又はアッセイ検体を前記少なくとも第1のインサイチュー生成捕捉構造の前記固化ポリマー網目構造の前記官能化部位に会合させるように構成される部分を更に含む、請求項80に記載の方法。
- 前記第1の官能化アッセイ試薬又はアッセイ検体を会合させるように構成される前記部分は、ビオチン結合パートナー、アビジン結合パートナー、又はストレプトアビジン結合パートナーを含む、請求項83に記載の方法。
- 第2の官能化アッセイ試薬又はアッセイ検体を導入することを更に含む、請求項80に記載の方法。
- 前記第2の官能化アッセイ試薬又はアッセイ検体は、前記第1の官能化アッセイ試薬又はアッセイ検体から検出可能に区別可能である、請求項85に記載の方法。
- 前記第2以上の官能化アッセイ試薬又はアッセイ検体は、前記少なくとも1つの隔離ペン内の第2以上のインサイチュー生成捕捉構造上の第2以上の官能化部位に会合する、請求項85に記載の方法。
- 前記第2の捕捉構造を前記少なくとも1つの隔離ペン内に導入することを更に含み、前記第2以上の捕捉構造を導入することは、
第2の流動性官能化プレポリマーを前記フロー領域に導入するステップと、
前記少なくとも1つの隔離ペンの少なくとも第2の選択されたエリアにおいて前記第2の流動性官能化プレポリマーの固化を活性化し、それにより、その中に前記第2のインサイチュー生成捕捉構造を形成するステップと
を含む、請求項87に記載の方法。 - 前記第2の官能化アッセイ試薬又はアッセイ検体は、前記第1の官能化アッセイ試薬と異なる、請求項85に記載の方法。
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